ES2386173A1 - Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina - Google Patents

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Abstract

Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina.Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato, donde: R1 es -CH2CH2OH o -CH2CH2R2; R2 es -O-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -O-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes. El proceso comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu, donde se introduce por el que se introduce el grupo OR1.

Description

PROCESO DE PREPARACIÓN DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA.
5
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso de preparación de 6-(2hidroxietoxi)-pirimidinas mediante un acoplamiento tipo Mitsunobu. Por lo tanto, la presente invención estaría comprendida dentro del campo de la química.
1 O
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
15
Bosentan en su forma monohidrato es el principio activo del fármaco Tracleer®, un antagonista del receptor de la endotelina de administración oral, para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bosentan es un derivado de sulfonamida con nombre químico 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida y posee la fórmula estructural (1),
20 Bosentan fue dado a conocer por primera vez en la solicitud de patente EP0526708-A1. En el mismo documento se describen diferentes procesos para su obtención. Uno de estos procesos describe la reacción de 4-terc-butii-N-[6-cloro5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con
25 etilenglicol sódico según lo descrito en el Esquema 1.
NLov.t
N.
~..Jl.v
~~ -N Cl
Dihaluro
Esquema 1
5 Desde una perspectiva industrial este tipo de reacción es poco adecuada, ya que el etilenglicol sódico a parte de ser tóxico e irritante, se obtiene, según lo descrito en el proceso, mediante reacción de etilenglicol con sodio metal, que es un reactivo peligroso y explosivo debido a su elevada reactividad frente al agua formando entre otros compuestos H2. Por otro lado se requieren condiciones de
1 O reacción enérgicas, como son temperatura elevada, pH de reacción muy básico, el uso de etilenglicol sódico que es un compuesto muy reactivo y tiempos de reacción prolongados. Además, estas condiciones tan drásticas necesarias para conseguir la sustitución del cloro, hace que se produzcan subproductos o impurezas difíciles de separar.
15 Por ejemplo se forman productos de dimerización, del tipo 1 ,2-diheteroetilen bissulfonamidas, que requieren de complejos sistemas de purificación para su eliminación. Cabe recordar que el nivel de impurezas de los compuestos farmacéuticos es sumamente bajo, y por ejemplo el limite superior que
20 normalmente se acepta de impurezas para un producto sea válido para el consumo humano es inferior al O, 1 O %. También se debe considerar que se genera como subproducto de reacción un gas muy corrosivo como es el HCI.
La solicitud de patente W02001 055120 propone una modificación de esta ruta

25 sintética, de acuerdo con el Esquema 2, que solventa los problemas de dimerización mediante el uso de etilenglicol monoprotegido.
NLov.t
N.
~..Jl.v
~~ -N Cl
Dihaluro
Esquema 2
5 La principal problemática de este proceso de obtención de bosentan es que al igual que el proceso propuesto EP0526708-A 1, se emplean reactivos que son agentes sensibilizantes potenciales, como son el dihaluro y el monohaluro de los esquemas 1 y 2. De igual forma se requieren unas condiciones de reacción sustancialmente enérgicas como en el proceso descrito en la EP0526708-A 1.
10 Las solicitudes de patente W02009095933 y W02009112954 proponen diferentes procesos de obtención de bosentan. Sin embargo, ambas coinciden en un mismo procedimiento consistente en la reacción de 4-terc-butii-N-[6-hidroxi-5-(2metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con un 2
15 haloetanol, según lo descrito en el Esquema 3.
Esquema 3
20 Esta ruta de síntesis presenta la ventaja de poder evitar el uso agentes potencialmente sensibilizantes, como son el dihaluro y el monohaluro de los esquemas 1 y 2. No obstante, este proceso alternativo presenta un problema de complicada solución técnica ya que el producto de partida, 4-terc-butii-N-[6hidroxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida,

25 presenta al menos dos átomos nucleófilos susceptibles de reaccionar indistintamente con el 2-haloetanol. Los átomos que reaccionan competitivamente son el O del grupo OH y el N de la pirimidona. Además a medida que se forma bosentan, el alcohol libre de este puede reaccionar con el haloderivado. La presencia de esta reacción competitiva respecto a la deseada provoca la formación en elevados porcentajes de las impurezas, como por ejemplo el compuesto de fórmula (V).
La gran similitud estructural de esta impureza respecto a Bosentan hace que tenga un comportamiento físico-químico muy similar lo que hace que su 1O eliminación resulte extremadamente compleja e implique costosos procesos de purificación.
La solicitud de patente W0201 0015623 describe un proceso de preparación de bosentan empleando una química sustancialmente similar a la descrita en
15 W02009095933 y W02009112954, con la diferencia que ésta propone la indroducción del grupo hidroxietilen mediante reacción de la 4-terc-butii-N-[6hidroxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con un derivado de etilenglicol que presenta sustituido uno de los dos grupos OH por un buen grupo saliente, según lo descrito en el Esquema 4.
-
'/!el
";~::Ó ~o" ~~:'Ó

N GS: grupo saliente eN ~ OH
Esquema 4
Este proceso, al presentar un mecanismo de reacción muy similar al descrito en W02009095933 y W02009112954, presenta la misma desventaja técnica, es decir la formación de la impureza (V).
5
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
1O 15
El problema que soluciona la presente invención es proporcionar un proceso eficiente de obtención de 6-(2-hidroxietoxi)-pirimidinas, y en concreto bosentan. El procedimiento de la presente invención permite la obtención de 6-(2hidroxietoxi)-pirimidinas, y en concreto de bosentan, con un elevado grado de pureza en unas condiciones de reacción muy selectivas y muy poco drásticas, como son temperaturas moderadas, tiempo de reacción muy reducido y pH sustancialmente neutro, sin generación de gases corrosivos. Además este proceso reduce sustancialmente la formación de la impureza (V) y admite el evitar el empleo de reactivos que son agentes sensibilizantes potenciales, como son el dihaluro y el monohaluro de los Esquemas 1 y 2. El proceso de la presente invención se basa en un acoplamiento tipo Mitsunobu entre dos grupos OH.
20
Por lo tanto, un primer aspecto de la invención, es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:

25 donde: R1 es -CH2CH20H o -CH2CH2R2, preferiblemente R1 es -CH2CH20H; R2 es -0-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -0-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes; que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, preferiblemente HOCH2CH20H; y un compuesto de fórmula (11) o una de sal de un compuesto de fórmula (11):
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida;
1 O y, opcionalmente, si se desea y/o si es necesario, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y/o R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
15 Según lo referido en el primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula
(11) contienen un sustituyente R3, donde R3 es el grupo 4-tercbutilbencenosulfonamida o un grupo transformable en el grupo 4-tercbutilbencenosulfonamida. En la presente invención, se entiende por grupo transformable en el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida, un grupo que mediante
20 un proceso químico convencional genere el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida. El estado de la técnica citado describe diferentes procesos de obtención de compuestos de fórmula (11). El Esquema 5 representa diferentes posibles procesos de obtención de un compuesto de fórmula (lla) que corresponde a un compuesto de fórmula (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.

25 Según lo referido en el primer aspecto de la invención, opcionalmente, se puede transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y/o R3 en 4-tercbuti1bencenosu lfonam ida.
N~ov.(
N0.,A .V
e--: N~OH
(llb)
Esquema 5
5
En una realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula HO-R1 es HOCH2CH20H.
En otra realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de la invención, R1 es -CH2CH20H.
1 O
En una realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de la invención, R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.
15
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
donde: R1 es -CH2CH20H;
que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula 5 HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4
1 O terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato: 15
donde: 20 R1 es -CH2CH20H;

que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.
5 En otra realización preferida el proceso de la invención hace referencia a un proceso para al síntesis de bosentan, incluyendo un hidrato, que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-CH2CH2-0H; y un compuesto de fórmula (11) o una de sal de un compuesto de fórmula (11):
C1N. 1~Jc'Ó
-
N OH
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.
En el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo preferiblemente en presencia 15 de al menos una fosfina y de al menos un azodicarboxilato.
Las fosfinas útiles para la presente invención son preferiblemente un compuesto de fórmula (111):
donde cada uno de los tres grupos R4 pueden ser iguales o diferentes entre si, y son seleccionados independientemente de entre un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido , O(C1-C7 alquilo)

25 y O(C1-C7 alquilo sustituido. Los compuestos de fórmula (111) preferidos son trifenilfosfina, tributilfosfina y la difenilpiridilfosfina.
Azodicarboxilatos útiles para la presente invención son compuestos de fórmula
(IV):
donde los dos grupos Rs pueden ser iguales o diferentes entre si, y son seleccionados independientemente de entre O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo) sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7
1 O alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo)2, sustituido. En una realización preferida el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto seleccionado entre el azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo y 1,1 '(azodicarbonil)dipiperidina, preferiblemente es azodicarboxilato de diisopropilo.
15 En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:

donde: R1 es -CH2CH20H; que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N~o;(
~~.A .U
N.'f -N OH N
C
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida;
5 y, opcionalmente, transformar R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un 1 O compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
15 donde: R1 es -CH2CH20H;
que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo: 20
N.1~Jcú
C1
-
N OH

(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un 5 compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
1 O donde: R1 es -CH2CH20H;
que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo: 15
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida;
20 y, opcionalmente, transformar R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):

(111)
5
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; y donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o R5)lN',NI(R5 o (IV)
1 O
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.
15
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
20 donde: R1 es -CH2CH20H;

que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; y donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NT(R5
o
(IV)
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.

Normalmente el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos útiles para la presente invención son por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y diclorometano y cualquiera de sus mezclas. Preferiblemente tiene lugar en acetonitrilo.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
donde: R1 es -CH2CH20H;
1O que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
15 donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)

donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, 25 O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o R5)lN',NT(R5 o (IV)
5 1O
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo.
15
En una realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de la invención, donde Rprot es un grupo protector de alcoholes que preferiblemente se selecciona entre los siguientes grupos protectores de alcoholes como acetales, éteres silílicos, éteres, ésteres, carbonatos y derivados de ácidos sultánicos.
20
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
donde: 25 R1 es -CH2CH20H;

que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N~o;(
~~.AOH.U
eN.'[ -N N
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
5 y
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un 1 O compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
15 donde: R1 es -CH2CH20H; que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N~o;(
N.
~~.AOH.U
e'[ -N
N

(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;
donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; y donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NI(R5
o
(IV)
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo 15 sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:

donde: 25 R1 es -CH2CH20H;
que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NI(R5
o
(IV)

donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo.
La temperatura de reacción a la que puede tener lugar el acoplamiento de tipo Mitsunobu puede variar de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC. En una realización más preferiblemente el acoplamiento tiene lugar a una
5 temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aun más preferiblemente entre 60 ºC y 90 ºC.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato: 10
donde: 15 R1 es -CH2CH20H;
que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y

25 donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un 5 compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
1 O donde: R1 es -CH2CH20H; que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;

20 donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4
son independientemente un grupo arilo,
arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido,
O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido;
donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
5
o
R5)lN',NT(R5
o
(IV)
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo
1O
sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7
alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre
aproximadamente
20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una
temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
15
más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y
aproximadamente 90ºC.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
20
donde: 25 R1 es -CH2CH20H;

que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NT(R5
o
(IV)

donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una
temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.
5
El proceso de la presente invención es útil particularmente para la síntesis de bosentan, es decir, donde el compuesto de fórmula (1) es Bosentan. En especial es útil para la síntesis de bosentan monohidrato.
1O
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC'! -N OH
15 20
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC'! -N OH

25 (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
10 (11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida;
15 donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
20 (111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; y

25 donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NI(R5
o
(IV)
donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
10 (11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;
15 donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
20 donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido,
O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; y donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
Rs)lN',NT(Rs

25 o
(IV)
donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.
5 En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
10 (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
15 bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
C1N. 1~Jc'Ó
-
N OH
20 (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar-CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y

25 donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
5 bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
10 (11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;
15 donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
20 donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido,
O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NT(R5

25 o
(IV)
donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre
5 aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.
10 En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar-CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos
20 una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)

donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NT(R5
o
(IV)
5
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo
sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7
alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un
disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre
1O
acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo; y
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre
aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una
temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
15
más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y
aproximadamente 90ºC.
El proceso no está limitado a la reacción de tipo Mitsunobu, si no que puede
incluir otras etapas adicionales como una etapa de reducción del diámetro medio
20
de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm. El tamaño de
partícula de bosentan monohidrato puede ser ajustado empleando técnicas
convencionales conocidas por el experto en la materia tales como la molturación o
la micronización.
25
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de
fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'ÓC'! -N OH

(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida;
5 donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
1 O En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
(11)
15 donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y
20 que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de 25 fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH

(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NI(R5
o
(IV)
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.

En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o
R5)lN',NI(R5
o
(IV)

donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; y que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
5 1O
N.1~Jc'ÓC1 -N OH (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H; y que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
15
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'ÓC1 -N OH
20 25
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC; y
que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula
de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
5 bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jcú
C1
-
N OH
10 (11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
y, opcionalmente, transformar -CH2CH2 R2 en -CH2CH20H;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; 15 donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
20 donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo,
arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
o

R5)lN',NI(R5 25 o
(IV)
5 1O
donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC; y que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
15
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC1 -N OH
20
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
25
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo,
arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido,
O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido;
donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
5
o
R5)lN',NT(R5
o
(IV)
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo
1O
sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7
alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un
disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre
acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
15
diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre
aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una
temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y
20
aproximadamente 90ºC; y
que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula
de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
25
bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de
fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC1 -N OH

(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4
terc-buti1bencenosu lfonam ida;
y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y
R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida;
5
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos
una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;
que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula
de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm; y
que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente
1 O
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición
farmacéutica.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de
15
fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'ÓC1 -N OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida;
y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H;
20
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos
una fosfina y de al menos un azodicarbonilo;
que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula
de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡.tm; y
que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente
25
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición
farmacéutica.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de
bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de
30
fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; y donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
(IV)

donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 100 ¡.tm; y
que además incluye mezclar el bosentan obtenido con farmacéuticamente aceptable para la preparación farmacéutica.
al menos de una un excipiente composición
5
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC1 -N OH
1 O 15
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
20
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
25
o R5)lN',NT(R5 o (IV)
5
donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡.tm; y que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
1 O
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.t~JcúC1 -N OH
15 20
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H; que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡.tm; y que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
25
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~Jc'Ó
C1 -N
OH
(11)
donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H;
5 donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
1O más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC; que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡.tm; y que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente
15 farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende 20 un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
C1N. 1~Jc'Ó
-
N OH
(11)

25 donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar -CH2CH2R2 en -CH2CH20H;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
5
(111)
1O
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
15 20 25
o R5)lN',NT(R5 o (IV) donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC; que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡..tm; y que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
30
En otra realización, la invención se refiere a un proceso para la preparación de bosentan, o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato que comprende
un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
N.1~JcúC1 -N OH
5 1 O
(11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar-CH2CH2R2 en -CH2CH20H; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo; donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
(111)
15
donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido; donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
20
o R5)lN',NT(R5 o (IV)
25
donde los dos grupos R5 son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2; donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico, y preferiblemente el disovente orgánico se selecciona entre
acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo;
donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre
aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC, preferiblemente a una
5
temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, y aún
más preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 60 ºC y
aproximadamente 90ºC;
que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula
de bosentan mono hidrato por debajo de 1 00 ¡.tm; y
1 O
que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición
farmacéutica.
Bosentan y sus hidratos, preferiblemente bosentan monohidrato, son adecuados
15
para la preparación de una composición farmacéutica. Una forma farmacéutica
preferida es una forma de administración oral, siendo la más preferida un
comprimido de cubierta pelicular. El núcleo del comprimido puede ser obtenido
mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia
como pueden ser la compresión directa, o la granulación bien sea por vía seca o
20
vía húmeda. Por ello el proceso de la presente invención también puede incluir la
etapa de mezclar el bosentan monohidrato obtenido con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición
farmacéutica.
25
Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de las
realizaciones particulares y preferidas descritas anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere a un proceso seleccionado de los
procesos descritos en los ejemplos 1 a 5.
30

En la presente invención bosentan debe ser ententido como 4-terc-butii-N-[6-(2hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida,
sus solvatos, incluyendo hidratos, y sus sales; preferiblemente debe ser entendido
como Bosentan monohidrato.
En la presente invención por "acoplamiento tipo Mitsunobu" se entiende una
5
reacción orgánica que permite la alquilación de compuestos acídicos, tales como
ácidos carboxílicos, fenoles, imidas, oximas y metilenos activos, entre otros,
empleando alcoholes como agentes alquilantes, en un medio orgánico y en
presencia de un sistema fosfina/ azodicarboxilato. El sistema fosfina/
azodicarboxilato se puede considerar como un sistema redox en que el
1 O
azodicarboxilato se reduce y la fosfina se oxida al correspondiente óxido
(Mitsunobu, O.; Y amada, Y. Hierve. Chem. Zoco. Japan 1967, 40, 2380-2382).
En el contexto de la presente invención un "grupo protector de alcoholes" se
refiere a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger a los grupos de alcohol
15
en contra de las reacciones adversas durante los procedimientos sintéticos y
incluyen, pero no se limitan a, acetales, éteres silílicos, éteres, ésteres carbonatos
y derivados de ácidos sultánicos. Ejemplos específicos de grupos protectores de
alcoholes son (trimetilsilil)ethoximetilo (SEM), terc
metoximethil butilo, (MOM).
20
Por "precusor de -OH" se entiende cualquier grupo que mediante las reacciones
quimicas necesarias se puede transformar en un grupo -OH, sin quedar
restringido a los ejemplos citados, pueden ser grupo ésteres, aldehidos,
carbonatos, aminas o amidas.
25
Por "precusor de -0-Rprot" se cualquier grupo que mediante las reacciones
químicas necesarias se puede transformar en un grupo -0-Rprot·
Por "precursor del grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida" debe ser entendido
30
cualquier grupo que mediante las reacciones químicas necesarias se puede
transformar en un 4-terc-butilbencenosulfonamida; estos grupos pueden ser, sin
quedar limitados a los mencionados, -OR6, -NR7 R8 , -NR9SAr, N-con un grupo
saliente, o halógeno; donde R6 es H, R10, -COOR10, -COR10, -S02R10 o -
C(=NR11)NR12R13; R7 y Rs son independientemente H o R10, R11, R12 y R13 son independientemente H o R10; R10 es grupo C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, un grupo arilo un grupo arilo sustituido.
5 1 O
En la presente invención un grupo C1-C7 alquilo debe entenderse como un grupo alquilo, lineal o ramificado, el cual contiene hasta 7 átomos de carbono. De este modo, como ejemplo, comprende el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2dimetilpropilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,3dimetilbutilo, 1-etil-2-metilpropilo y 1-metil-2-etilpropilo. Opcionalmente pueden encontrarse como parte de un radical de tipo cíclico. Estos grupos opcionalmente pueden estar sustituidos.
15
Se define el uso del término "arilo" (Ar) en cada caso como aquellos que contienen desde 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 6-12 átomos de carbono como por ejemplo ciclopropenilo, fenilo, tropilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo etc, preferiblemente fenilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido.
20 25
En la presente invención, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a que un grupo, tal como C1-C7 alquilo, grupo arilo o halógeno, puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1, 2 ó 3 sustituyentes y aún más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, con la condición de que dicho grupo tiene suficientes posiciones susceptibles de ser sustituidas. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible.
30
En la presente invención entre F, Cl, Br e l. se entiende por halógeno un elemento seleccionado

En la presente invención se entiende por fosfina a aquellos derivados de fósforo con estado de oxidación 111 sustituidos, con estructura P(Rh donde los
sustituyentes pueden ser de manera independiente, sin quedar restringidos a los grupos citados, grupo C1-C7 alquilo o arilo.
5
En la presente invención se entiende por azodicarboxilato a aquellos compuestos que presentan el grupo funcional azodicarbonilo, -CO-N=N-CO-. En la presente invención se entiende por un proceso químico convencional a aquellas transformaciones químicas rutinarias y perfectamente descritas en el campo de la técnica.
1O
En la presente invención se temperaturas inferiores a 1 00 ºC. entiende por temperaturas moderadas, a
15 20
Como se utiliza aquí, el término "disolvente orgánico" se refiere a cualquier compuesto orgánico, o mezclas de compuestos orgánicos útiles para llevar a cabo el acoplamiento tipo Mitsunobu de la invención. Los ejemplos representativos incluyen alcoholes, tales como etanol o isopropanol, hidrocarburos, compuestos halogenados, éteres y acetona. Ejemplos de disolventes orgánicos son benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), acetonitrilo (MeCN), dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), disolventes polares próticos, n-butanol, isopropanol (IPA), npropano!, etanol, metanol y diclorometano.
EJEMPLOS
25 30
Procedimiento de obtención del producto de partida; Obtención de 4-tercbutii-N-[6-hidroxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4il]bencenosulfonamida. En un balón de 250 mL se introdujeron 5 g (9,51 mmol) de 4-terc-butii-N-[6-cloro5-(2-metoxifenoxi)-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-benceno sulfonamida y 90 mL de tolueno. Se agitó el contenido durante 5 minutos y se añadieron 7,60 g de NaOH (190, 1 mmol) y 2,45 g de bromuro de tetrabutilamonio (7,60 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 48 h. Transcurrido este tiempo se destilaron 45 mL de tolueno y se añadieron 17 mL de H20. Tras la adición de H20 se sometió a reflujo
durante 1 h la mezcla y posteriormente se añadieron 33 ml de HCI 6 M. Se filtró
la suspensión resultante. El sólido obtenido se lixivió durante 30 minutos a 50 ºC
con 30 ml de H20. El sólido lixiviado se purificó con una mezcla acetonitrilo y
tolueno. Se obtuvieron 3,71 g del producto con una pureza superior al 95 %
5
según HPLC.
Ejemplo 1: Obtención de 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirim id i nil)pirimi di n-4-i l]bencenosu lfonamida, bosentan.
A una suspensión de 1O g (1 ,97 mmol) de 4-terc-butii-N-[6-(hidroxi)-5-(2
1O
metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida y 7,75 g (29,6
mmol) de trifenilfosfina en 60 ml de acetonitrilo se añadieron 2,2 ml (39,5 mmol)
de etilenglicol y se calentó hasta temperatura de reflujo. Seguidamente se
adicionaron 5,8 ml de azodicarboxilato de isopropilo (29,6 mmol) y finalizada la
adición la mezcla de reacción se dejó en agitación a esa temperatura durante 2h.
15
Pasado este tiempo la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo
obtenido se cristalizó en 1O ml de metanol, obteniéndose 3,3 g del producto
deseado como sólido amarillento (81 ,3 % Bosentan, 0,8 % Impureza V según
HPLC).
20
Ejemplo 2: Obtención de 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirim id i nil)pirimi di n-4-i l]bencenosu lfonamida, bosentan.
A una suspensión de 1 g (1 ,97 mmol) 4-terc-butii-N-[6-(hidroxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida en 6 ml de diclorometano, se
añadieron 0,6 ml (2,36 mmol) de tributilfosfina y O, 1 ml de etilenglicol (1 ,97
25
mmol) y se llevó a temperatura de reflujo. A esa temperatura se adicionaron 0,60
g (2,36 m mol, 1 ,2 Eq) de 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina. Finalizada la adición la
reacción se mantuvo a esa misma temperatura durante 20 h. Pasado ese tiempo
la mezcla de reacción se concentró a sequedad, obteniéndose un crudo con un
24,5% de bosentan y un 0,9% Impureza V según HPLC.
30
Ejemplo 3: Obtención de 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirim id i nil)pirimi di n-4-i l]bencenosu lfonamida, bosentan.
En un balón se suspendieron 2 g (3,94 mmol) 4-terc-butii-N-[6-(hidroxi)-5-(2
metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida, 1,55 g (5,91
mmol) trifenilfosfina y 1 g (3,94 mmol) tereftalato de bis-(2-hidroxietilo) en 8 mL de
acetonitrilo, se calentó a reflujo y se añadieron 1,16 mL DIAD (5,91 m mol).
5
Terminada la adición la disolución resultante se dejó en agitación a esa
temperatura durante 24 h. Pasado ese tiempo se añadieron 3 mL agua, se enfrió
a O ºC y se añadieron 3 mL de disolución acuosa 2 N KOH. La mezcla se agitó
durante 30 min, se añadieron 6 mL tolueno y se dejó en agitación. Se separaron
las fases, la orgánica se llevó a temperatura ambiente y se extrajo con 24 mL de
1O
disolución H20:acetonitrilo (5:1 ). La fase acuosa se trató con 20 mL tolueno y
disolución acuosa 6N HCI a 40 ºC durante 30 min. La fase toluénica resultante se
concentró a sequedad, proporcionando un residuo crudo conteniendo un 7,3 %de
bosentan según HPLC.
15
Ejemplo 4: Obtención de 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-piri midinil)piri midi n-4-i l]bencenosu lfonamida, bosentan.
A una suspensión de 1 g (1 ,97 mmol) 4-terc-butii-N-[6-(hidroxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida en 6 mL de acetonitrilo, se
adicionaron 0,62 g (2,36 mmol) de trifenilfosfina y O, 1 mL de etilenglicol (1 ,97
20
m mol) y se llevó a temperatura de reflujo. A esa temperatura se adicionaron 1,1
mL (2,36 mmol) de azodicarboxilatode dietilo. Finalizada la adición la reacción se
mantuvo a esa misma temperatura durante 20 h. Pasado ese tiempo la mezcla de
reacción se concentró a sequedad, obteniéndose un crudo con un 49,3 % de
bosentan y 1,4% Impureza V según HPLC.
25
Ejemplo 5: Obtención de 4-terc-butii-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)
2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida, bosentan monohidrato.
a) Obtención de Bosentan técnico.
A una suspensión de 800 g (1 ,58 mol) de 4-terc-butii-N-[6-(hidroxi)-5-(2
30
metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida en 2,4 L de
acetonitrilo, se adicionaron 620 g (2,36 mol) de trifenilfosfina y 176 mL de
etilenglicol (3, 15 mol) y se llevó a temperatura de reflujo. Seguidamente se
adicionaron 480 mL (2,44 mol) de azodicarboxilato de isopropilo y finalizada la
adición la mezcla de reacción se dejó en agitación a esa temperatura durante 1 O
minutos y posteriormente se enfrió agitando durante 1 ,5 horas más.
Los sólidos
generados se eliminan por filtración y las aguas de filtrado se basificaron con KOH
1N.
Se realizaron dos extracciones con tolueno y la fase acuosa obtenida se trató
5
con HCI 6N. El medio acuoso se dejó en agitación durante 12 horas
produciéndose abundante precipitación.
El sólido obtenido se filtró y lavó con
agua, secándose posteriormente a 30 º C de
temperatura. Se obtuvieron 337 g
de Bosentan técnico (74,3% Bosentan y 7,2% Impureza V según HPLC).
b) Obtención de bosentan monohidrato.
1O
El producto obtenido en el apartado a) se recristalizó tres veces en una mezcla
etanol/
agua (1 :1 ), obteniéndose 190 g de Bosentan mono hidrato (94,2 %
Bosentan y 0,1 %Impureza V según HPLC). Kari-Fisher: 2,5-3,5% H20.
1H-NMR
(CDCI3, 300 M Hz) 8 9,04, d, 2 H, J= 4,9 Hz; 8,43, d, 2 H, J= 8,1 Hz; 7,40-7,50, m;
7,44, d, 2 H, J= 8,4 Hz; 7, 13, t, J= 7,7 Hz; 7,07, d, J= 8 Hz; 6,99, d, J= 7,6 Hz;
15
6,88, t, J= 7,5 Hz; 4,61, t, 2H J= 3,9 Hz; 3,94, s, 3 H; 3,86, t, 2H J= 3,9 Hz; 1 ,29, s,
9 H.
Ejemplo
6: Composición farmacéutica de bosentan bonohidrato,
comprimido de cubierta pelicular.
20
Una posible composición de un comprimido de cubierta pelicular de Bosentan
podría estar formada por los siguientes excipientes en los rangos propuestos.
Compuesto
%Peso en comprimido
Almidón de maíz
25-35
Almidón pregelatinizado
7-15
Glicolato sódico de almidón
2-8
Povidona
1-5
Dibehenato de glicerol
1-5
Estearato de magnesio
0,2-1,0
Bosentan monohidrato
40-65
La cubierta pelicular podría estar formada por excipientes convencionales para
este fin
como son hipromelosa, triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio,
oxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, etilcelulosa, suponiendo entre 1 y 4
%en peso del comprimido.
5
El Bosentan monohidrato empleado, opcionalmente puede tener un diámetro
medio de partícula por debajo de 100 ¡..tm.
Esta composición farmacéutica
se puede preparar mediante un procedimiento
habitual para el experto en la materia, como podría ser la granulación húmeda.
1 O
Análisis de distribución de tamaño de partícula: mediante un equipo Malvern de
difracción láser (Malvern Mastersizer 2000) fue empleado para caracterizar la
distribución de tamaño de partícula de Bosentan.
Las condiciones empleadas
fueron: Presentación: Partícula Rl
= (1 ,529, 1 ), dispersante Rl = 1,330 (Water);
Configuración: General purpose; Recirculación: 2,500 rpm; Dispersante: Agua +
15
Nonidet P40 al 0,2% (20:0,5).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:
    donde:
    1 O R1 es -CH2CH20H o -CH2CH2R2, preferiblemente R1 es -CH2CH20H; R2 es -0-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -0-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes;
    que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula 15 HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:
    N~o;(
    ~~.A .U
    N.'f -N OH N
    C
    (11)
    donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4
    20 terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida.
  2. 2.-El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula H025 R1 es HOCH2CH20H.
  3. 3.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1 es CH2CH20H.
  4. 4.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.
  5. 5.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo.
  6. 6.-El proceso según la reivindicación anterior donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111):
    (111)
    donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O(C1-C7 alquilo) y O(C1-C7 alquilo sustituido.
  7. 7.-El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula (111) es un compuesto seleccionado entre trifenilfosfina, tributilfosfina y difenilpiridilfosfina, preferiblemente es trifenilfosfina.

  8. 8.-El proceso según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores, donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV):
    o
    R5)lN',NI(R5
    o
    (IV)
    donde los dos grupos Rs son independientemente O(C1-C7alquilo), O(C1-C7alquilo sustituido), 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N(C1-C7 alquilo)2 y N(C1-C7 alquilo substitido)2.
    5
    9.-El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto seleccionado entre azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo y 1,1 '-(azodicarbonil)dipepiridina, preferiblemente es azodicarboxilato.
    1O
    10.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico.
    15
    11.-El proceso según la reivindicación anterior, donde el disovente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo.
    20
    12.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 11, donde Rprot es un grupo seleccionado entre acetales, éteres silílicos, éteres, ésteres, carbonatos y derivados de ácidos sultánicos.
    25
    13.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC.
    30
    14.El proceso según la reivindicación anterior, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, preferiblemente entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.
  9. 15.-El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (1) es bosentan.
  10. 16.El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (1) es bosentan monohidrato.
    5
    17.El proceso según la reivindicación anterior, que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan monohidrato por debajo de 1 00 ¡..tm.
    1 O
    18. El proceso según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.
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ES2152222T3 (es) * 1991-06-13 2001-02-01 Hoffmann La Roche Sulfonamidas, su preparacion y su uso como medicamento e intermedio.
WO2009004374A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Generics [Uk] Limited Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
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