FI122131B - Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn tai esikäsittelyyn - Google Patents

Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn tai esikäsittelyyn Download PDF

Info

Publication number
FI122131B
FI122131B FI962220A FI962220A FI122131B FI 122131 B FI122131 B FI 122131B FI 962220 A FI962220 A FI 962220A FI 962220 A FI962220 A FI 962220A FI 122131 B FI122131 B FI 122131B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
laminate
substance
solution
polyester film
parasympathomimetic
Prior art date
Application number
FI962220A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962220A (fi
FI962220A0 (fi
Inventor
Thomas Hille
Walter Mueller
Bodo Asmussen
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6504684&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI122131(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of FI962220A0 publication Critical patent/FI962220A0/fi
Publication of FI962220A publication Critical patent/FI962220A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI122131B publication Critical patent/FI122131B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

MENETELMÄ TRANSDERMAALISEN TERAPEUTTISEN JÄRJESTELMÄN VALMISTAMISEKSI, JOKA ON TARKOITETTU MYRKYLLISEN
ORGANOFOSFORIHERMOMYRKYN MYRKYTYKSEN ENNALTAEHKÄISYYN TAI ESIKÄSITTELYYN
5 Keksinnön kohteena on menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforikoliiniesteraasiestäjän myrkytyksen ennaltaehkäisemiseen tai esikäsittelemiseen.
10 Transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän sisältämä farmaseuttinen koostumuus voi kontrolloidulla tavalla ilman haitallisia sivuvaikutuksia vapauttaa organofosforikoliiniesteraasiestäjän myrkytyksen 15 ennaltaehkäisevään hoitoon sopivia aktiivisia aineita.
Organofosforikoliiniesteraasiestäj ien ryhmään kuuluvat tietyt fosforihappojohdannaisten esterit, kuten esim. nitrostigmiini (= dietyyli-(4-nitrofenyy-li)-tiofosfaatti), joka on paremmin tunnettu nimellä 20 parationi tai E 605, mutta myös tabuuni sekä fosforihappojohdannaiset Sariini, somaani ja VX.
Koliiniesteraasia estäviä fosforihappoestereitä käytetään mm. maanviljelyssä hyönteismyrkkyinä. Koska ne ovat myrkyllisiä myös 25 ihmisille, ne ovat periaatteessa haitaksi -1- maanviljelysalueiden työntekijöiden hengelle ja cm elämälle, joka haitta on sitäkin suurempi, koska i g orgaaniset fosforihappoesterit absorboituvat myös ihon i g kautta. Hyönteismyrkkyihin verrattuna niin sanotut x 30 hermotaisteluaineisiin laskettavat yhdisteet tabuuni, te “ sariini, somaani ja VX ovat erittäin myrkyllisiä.
^ Kaikki nämä yhdisteet ovat
CM
^ asetyylikoliiniesteraasin enemmän tai vähemmän vahvoja ^ estoaineita, entsyymin, joka fysiologisesti 2 tarkasteltuna estää tietyistä hermopäissä vapautuneen välitysaineen, asetyylikoliinin, vaikutuksen. Suurin osa koliiniesteraasiestäjän aiheuttamista myrkytysoireista johtuu keholle ominaisen 5 asetyylikoliinin ylivuotamisesta.
Sellaisen myrkytyksen lääkkeellinen perushoito koostuu parasympaattista hermostoa lamauttavan aineen, atropiinin, antamisesta, jolloin ylijäävä muskariininen asetyylikoliini-vaikutus (esim. 10 erityksen lisääntyminen hengitystiehyeissä, bronkospasmi, keskushermostollinen hengityskiihottimen estäminen) estetään. Ylimenevään nikotiiniseen asetyylikoliinivaikutukseen (esim. ärsytysvälitykseen motorisen hermon synapsiin hengitys- ja muihin luuston 15 lihaksistoon aina täydelliseen perifeeriseen lihashalvaukseen saakka estämiseen) ei ole olemassa mitään sopivaa vastavaikuttajaa. Perifeerisesti laukaistu lihaksiston halvaus voidaan parantaa vain oksiimeilla, kuten esim. pralidoksiimilla (PAM) tai 20 obidoksiimilla (Toxogonin®) , joiden vaikutusmekanismi koostuu estetyn asetyylikoliiniesteraasin uudelleen aktivoinnista.
Tällainen jälkialtistushoito ei kuitenkaan ole riittävä eloonjäämisen varmistamiseksi 25 kaksinkertaisen somaaniannoksen LD50 (LD50 = annos, joka on tappava 50 % altistetuista) myrkytyksen o jälkeen. Eloonjäämistodennäköisyys somaani-myrkytyksen jälkeen lisääntyy vasta silloin, kun jo ennen myrkylle o ^ altistamista annetaan karbamaattia, esim.
° 30 pyridostigmiinia tai fysostigmiinia ja sen lisäksi x £ välittömästi aloitetaan tavanomainen vasta-ainehoito o atropiinilla ja oksiimilla, niin pian kuin ensimmäiset
CM
c\j myrkytysoireet ilmaantuvat. Esikäsittelyyn annettavien cd co karbamaattien suhteen on vaatimuksena, että 35 mahdollisimman suurella, kauan kestävällä 3 suojavaikutuksella ei esiinny mitään merkitsevää ei-toivottua vaikutusta, erityisesti ettei se haittaa reaktiokykyä.
Eräät organofosforikoiiiniesteraasiestäjät 5 ovat tunnettuja siitä, että ne kerrostuttuaan asetyylikoliiniesteraasiin pilkkovat pois alkyylijäännöksiä, jolloin sidos stabilisoituu ("vanhenee"). Vanhentunutta esteraasi-estoaine-kompleksia ei voida uudelleen aktivoida oksiimilla. 10 Hermotaisteluaine somaanin myrkytyksissä vanheneminen alkaa jo 2 - 5 minuutin jälkeen. Hoitoa atropiinilla ja oksiimeilla voidaan kuitenkin parantaa olennaisesti esikäsittelemällä välillisillä parasympaattista hermostoa kiihottavilla aineilla, esim.
15 karbamiinihappoestereillä, kuten pyridostigmiinillä ja fysostigmiinillä.
Karbamiinihappoesterit sitovat asetyylikoliiniesteraasia samalla tavalla kuin fosforihappo. Sidos on tosin lyhytaikaisempi ja täysin 20 reversiibeli. Karbamaattien suojavaikutusta varten lienee ratkaisevaa, että ne sopivana annoksena estävät osan asetyylikoliiniesteraasista ja siten estävät vahvan jatkuvan estävän fosfori- ja fosforihappoesterin saannin, kun esikäsittely tapahtuu 25 oikeaan aikaan.
Myös fosforia sisältävän hyönteismyrkyn o myrkytyksen käsittely vaatii joka tapauksessa lääkärin g hoitoa, joka on aloitettava nopeasti. Koska nopea ^ lääkärin apu ei aina ole saatavissa sadonkorjuuväen o 30 tapauksessa, tarvitaan lääkkeitä, jotka vaikuttavat £ ennaltaehkäisevästi myrkytystä vastaan, o Karbamiinihappoestereiden antaminen tätä tarkoitusta c\j varten on esitetty julkaisussa (Leadbeater, L. Chem.
CD
05 in Brit. 2A, 683, 1988) . Sama pätee myös 35 karbamiinihappoestereiden vaikutuksesta 4 somaanimyrkytyksen esihoidossa eläinkokeissa, julkaisut (Fleischer, J.H.; Harris, L.W. Biochem. Pharmacol. 1_4, 641, 1965; Berry, W.K., Davies, D.R.
Biochem, Pharmacol. 1_9, 927, 1970) .
5 Ennaltaehkäisevästi käytettävä lääkeaine ei tehokkaina annoksina saa haitata reaktiokykyä eikä suorituskykyä. Karbamiinihappoestereiden terapeuttinen vaikutus on kuitenkin pieni. Fysostigmiinillä saadaan tosin suurempi suojavaikutus kuin pyridostigminillä mutta 10 sivuvaikutukset ovat kuitenkin suuremmat.
Karbamaattien ei toivottua parasympaattista hermostoa kiihottavaa vaikutusta voidaan periaatteessa estää yhdistämällä niitä parasympaattista hermostoa lamauttavaan aineeseen (esim. atropiiniin, 15 skopolamiiniin).
Patenttijulkaisussa DE 41 15 558 on esitetty ennaltaehkäisevä vasta-aine, joka koostuu pyridostigmiinin tai fysiostigmiinin ja N-metyyli-4- piperidyyli-l-fenyylisyklopentaanikarboksylaatti- 20 hydrokloridin tai arpenaalin, sykotroolin, karmifeenin tai benaktytsiininyhdistelmästä ja lisäksi välttämättömästä rauhoittavasta aineesta, nimittäin diatsepaamista tai klonatsepaamista. Siksi fysostigmiinin tai pyridostigmiinin ei-toivottua 25 vaikutusta ei voida estää ainoastaan lueteltujen parasympaattista hermostoa lamaavien lääkkeiden o avulla, minkä takia lisäksi täytyy antaa rauhoittavaa ainetta, jonka sivuvaikutusprofiili myös on o ^ ongelmallinen. Siksi on tarpeellista, että ° 30 ennaltaehkäisevää karbamiinihappoesteriannosta tai
X
£ muita välillisesti parasympaattista hermostoa o kiihottavia aineita voidaan antaa annoksena, joka
(M
^ antaa riittävän suojan cd organof osf orikoluniesteraasiestaj aa vastaan 35 vaikuttamatta ei toivottuihin lieveilmiöihin.
5
Keksinnön tarkoitus on tuoda esiin menetelmä transdelmaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi. Tavoitteena on erityinen farmaseuttinen aktiivisten aineiden koostumus 5 transdermaalista käyttöä varten, käytettäväksi iholaastarina erittäin myrkyllisen organofosforikoliiniesteraasiestäjän myrkytyksen mahdollisimman sivuvaikutuksetonta ennaltaehkäisyä tai esikäsittelyä varten, jolle koostumukselle on asetettu 10 seuraava päämäärä: jatkuva samansuuruinen aktiivisten aineiden vapautuminen 72 tunnin aikana, aktiivisten aineiden suojavaikutuksen tulee olla suurempi kuin atropiinin ja uudelleen aktivoivan 15 oksiimin suojavaikutus, valitulla annostuksella ei saa esiintyä ei-toivottuja vaikutuksia, esim. vaikutusta suorituskykyyn.
Tämä päämäärä saavutetaan keksinnön 20 mukaisesti transdermaalisen terapeuttisen järjestel män, joka sisältää aktiiviaineyhdistelmän, jossa on ainakin yksi parasympaattista hermostoa kiihottava ja yksi parasympaattista hermostoa lamaava aine valmistusmenetelmällä. Tämä ratkaisu on sitäkin 25 yllättävämpi, kun keksinnön mukaisesti voidaan osoittaa, että parasympaattista hermostoa lamaava aine δ ei ainoastaan lisää suojavaikutusta, vaan myös estää
(M
parasympaattista hermostoa kiihottavien aineiden ei-o 1 toivottuja vaikutuksia.
° 30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle x £ transdelmaalisen terapeuttisen järjestelmän o valmistamiseksi on tunnusomaista se mitä on esitetty
CM
patenttivaatimuksessa 1.
σ> Lääkemuodot, kuten transdermaaliset 35 terapeuttiset järjestelmät, jotka kontrolloidusti 6 vapauttavat aktiivisia aineita pitkähkön aikavälin aikana, ovat ennestään tunnettua tekniikkaa.
Yhdisteiden transdermaalista luovutusta varten, farmaseuttiset aineet voi olla järjestetty 5 matriisiin, josta ne toivotulla yleensä, vakioidulla ja kontrolloidulla tavalla vapautuvat. Matriisin läpäisykyky yhdisteiden vapautuksessa riippuu diffuusiosta. Tällainen järjestelmä on esitetty patenttijulkaisussa DE 33 15 472. Tämä järjestelmä 10 koostuu läpäisemättömästä peitekerroksesta, tämän kanssa yhdistetystä erityisesti rakennetusta ylikyllästetystä aktiivisten aineiden säiliöstä, joka on polymeerimatriisi, yhdestä säiliön kanssa yhdistetystä aktiivista ainetta läpäisevästä liima-15 ainekerroksesta ja yhdestä liima-ainekerroksen peittävästä käyttöön uudelleen irrotettavasta suojakerroksesta. Myös järjestelmät, joissa säiliökerroksella on niin suuri itseliimautuvuus, että se samanaikaisesti muodostaa liima-ainekerroksen, ovat 20 mahdollisia. Patenttijulkaisussa DE 38 43 239 on esitetty tällainen järjestelmä. Periaatteessa on myös mahdollista laittaa päälle kaksi erillään olevaa TTS, jossa kummassakin on yhtä aktiivista ainetta.
Keksinnön mukaisesti voidaan 25 laastarijärjestelmä rakentaa siten, että se sisältää kaksi erillistä säiliötä parasympaattista hermostoa o kiihottavaa ja parasympaattista hermostoa lamaavaa lÖ ainetta varten, so. "kaksi yhdessä TTS" tai voidaan o ^ myös kehittää yksi TTS, jonka yhdessä säiliössä on ° 30 kaksi aktiivista ainetta. Kun aktiivinen aine x £ absorboituu ihon kautta saa hoidettava tällä tavalla o kontrolloidun ja edeltä määrätyn aktiivisten aineiden C\l annoksen.
CD
σ> Muita sopivia transdermaalisia koostumuksia 35 on esitetty patenttijulkaisuissa US 3 742 951, US 3 7 797 494, US 3 996 934 ja US 4 031 894. Nämä koostumukset koostuvat periaatteessa yhdestä takaetupuolesta, joka muodostaa yhden pinnan, yhdestä aktiivista ainetta läpäisevästä liimakerroksesta, joka 5 muodostaa toisen pinnan ja lopuksi säiliöstä, joka pitää sisässään aktiiviset aineet kummankin pinnan muodostavan kerroksen välissä. Vaihtoehtoisesti aktiivinen aine voi myös olla sisällytettynä suureen määrään mikrokapseleita, jotka on jaettu läpäisevään 10 liima-ainekerrokseen. Joka tapauksessa aktiivista ainetta vapautuu jatkuvasti säiliöstä tai mikrokapseleista membraanin läpi aktiivisia aineita läpäisevään liima-ainekerrokseen, joka on kosketuksessa hoidettavan ihon tai limakalvon kanssa. 15 Mikrokapseleiden tapauksessa voi kapseliaine myös toimia membraanina.
Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti esimerkillä:
20 ESIMERKKI
I. Aktiivisesta aineesta vapaa laminaatti Sekoitetaan - 887,0 kg hapanta polyakrylaattiliuosta (50 %) 10,1 kg emäksistä metakrylaattia 25 - 50,4 kg triasetiinia 0,508 kg alumiiniasetyyliasetonaattia o ja 37,8 kg etanolia,
Ovi ^ ja tällä liuoksella päällystetään silikonoimalla ^ irrotettavissa olevaksi tehty polyesterikalvo.
Ovi ° 30 Liuottimen haihdutuksen jälkeen on liimapäällystyksen T Λ dc paino 120 g/m . Laminaatti peitetään pituus- ja 0 poikittaissuunnassa joustavalla polyesteristä
CM
cm koostuvalla kantajakudoksella (aktiivisesta aineesta vapaa laminaatti) .
35 8 II. Skopolamiinipitoinen laminaatti
Sekoitetaan - 918,75 kg hapanta polyakrylaattiliuosta (50 %) 84,38 kg 1-dodekanolia 5 - 3,68 kg asetyyliasetonia 3,38 kg asetyyliasetonaattia ja - 18,0 kg skopolamiiniemästä ja tällä liuoksella päällystetään silikonoimalla irrotettavissa olevaksi tehty polyesterikalvo. 10 Liuottimen haihdutuksen jälkeen on liimapäällystyksen paino 150 g/m2. Laminaatti peitetään 23 μιη paksulla polyesterikaIvo11a.
III. Fysostigmiinipitoinen laminaatti 15 Sekoitetaan - 542,2 kg hapanta polyakrylaattiliuosta (50 %) - 125,8 kg 1-dodekanolia 83.3 kg fysostigmiinia 83.3 kg emäksistä metakrylaattia 20 - 16,6 kg alumiiniasetyyliasetonaattia ja - 166,6 kg etanolia ja tällä liuoksella päällystetään silikonoimalla irrotettavissa olevaksi tehty PE-kalvo. Liuottimen haihdutuksen jälkeen on liimapäällystyksen paino 240 25 g/m2. Seuraavanlaisia kapeita rullia leikattiin: δ PE-kalvo, silikonoimalla: 87 mm leveä (I)
(M
u-) Aktiivisesta aineesta vapaa o ^ laminaatti: 87 ° 30 mm leveä (II) x £ Skopolamiinipitoinen laminaatti: 15 mm leveä(III) o Fysostigmiinipitoinen laminaatti: 50 mm leveä (IV)
CM
CM
CD
05 Irrotettava silikonoitu PE-kalvo poistettiin 35 skopolamiini- ja fysostigmiinipitoisista laminaateista 9 (II ja III) ja 15 x 50 mm2 tai vast. 50 x 50 mm2 suuri suorakaide siirrettiin tarttuvalla puolella PE-kalvon keskelle ja reunat samansuuntaisesti (I).
Nyt poistetaan aktiivisesta aineesta vapaasta 5 laminaatista (I) uudestaan irrotettavissa oleva PE-kalvo ja laminaatti (II) kätketään tarttuvalla puolella reunat tasan suorakulmalla varustetun kalvon (I) päälle. Soikealla meistityökalulla erotellaan järjestelmät erilleen. Kuvassa 1 on esitetty 10 järjestelmät suojakerroksen poistamisen jälkeen päältäpäin nähtynä.
Kuvassa 1 on esitetty säiliöosa 1, jossa on skopolamiinia, säiliöosa 2, jossa on fysostigmiiniä, ja aktiivisista aineista vapaa oleva liimareuna 3.
15 Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty aktiivisten aineiden kontrolloitu vapautuminen sekä fysiologiseen keittosuolaliuokseen että jyrsijän poisleikatun ihon läpi.
20 Taulukko 1:
Kumuloitu vapautuminen 2h 4h 8h 24h jälkeen
Skopolamiini [mg/cm2] 0,1 0,14 0,20 0,33
Fysostigmiini [mg/cm2] 0,5 0,69 1,02 1,71 25 Taulukko 1: Skopolamiinin ja fysostigmiinin in vitro -r- vapautuminen
^ Vapautuslaite: pyörivä sylinteri US
ιό PXXII mukaan o ^ Vapautusväliaine: fysiolooginen keitto- 0 30 suolaliuos o- Pitoisuuden määritys HPLC:n avulla o C\l cm Taulukko 2 CD - 05 Kumuloitu vapautuminen 2h 4h 8h 24h jälkeen 35 Skopolamiini 5,6 67,6 200 10 [μg/2r 54 cm2]
Fysostigmiini 95 850 2160 3430 |^g/2,54 cm2] 5 Taulukko 2: Skopolamiinin ja fysostigmiinin penetraationopeus
Vapautuslaite Franz-Zelle (ihomalli pyöriäiseniho)
Vapautusväliaine: fysiologinen 10 keittosuolaliuos
Pitoisuuden määritys HPLC:n avulla
Taulukossa 2 olevat tulokset kattavat keksinnön mukaisen transdermaalisen terapeuttisen 15 järjestelmän toimintakyvyn kahden - kolmen kokonaisen päivän aikana.
Eläinkokeellinen vaikutuskoe
Tutkittiin pyridostigmiinin ja fysostigmiinin suojavaikutus yksinään samoin kuin yhdistettynä 20 skopolamiiniin marsuilla somaanimyrkytyksen yhteydessä. Kulloinkin 6-10 eläimelle laitettiin 24 h ennen somaanille altistusta pyristigmiini- (3 cm /kg) tai fysostigmiini-iholaastari (1,5 cm /kg) .
Fysostigmiini-iholaastarin 24 h käytön jälkeen 25 mitattiin plasmapitoisuus, joka oli 0,9 ± 0,3 ng/ml (keskiarvo + SEM; n = 4). Koliiniesteraasiaktiviteetin o esto kokoveressä oli, käytettäessä suurempaa ^ pyridostigmiini-iholaastaria, noin 38 ± 4 %, ja o ^ käytettäessä pienempää fysostigmiini-iholaastaria noin ° 30 48 ± 10 %. Skopolamiinin lisäsuojavaikutuksen
X
£ tutkimiseksi käytettiin joko kaupan olevaa o transdermaalia terapeuttista järjestelmää (Scopoderm® c^j TTS) tai eläimiin asennettiin subkutaanisesti
CD
σ> osmoottisia minipumppuja (Alzet®) , joilla oli 35 vapautusnopeus 9 - 10 ng skopolamiinihydrobromidia 11 ruumiin painon kg ja tuntia kohden. Taulukossa 1 on esitetty pyrostigmiini- tai vast. fysostigmiini- iholaastarin käytön ja somaani-altistuksen, joka oli 1,5 LD50 lihaksensisäisesti, jälkeen saadut tulokset.
5 Fysostigmiinikäsittely ei ole toimiva ainoastaan somaani- vaan myös sariinimyrkytyksessä: transdermaalisen fysostigmiini-Scopoderm®-TTS- esikäsittelyn ja 1,5 LD50 Sariini altistuksen jälkeen jäivät yhdeksän kymmenestä marsusta eloon ilman 10 lisäjälkialtistushoitoa.
Lisäkoesarjassa marsuilla määritettiin fysostigmiiniesikäsittelyn vaikutus skopolamiinin kanssa ja ilman suhteessa somaaniin lisäjälkialtistushoidossa atropiinisulfaatilla samoin 15 kuin myös obidoksiimikloridilla vaikutusindeksien avulla (suojaava suhde = osamäärä LD50 käsittelyllä ja LD5o ilman käsittelyä) . (Taulukko 2) .
Taulukko 1 20 Eri esikäsittelyjen suojavaikutus marsuilla suhteessa altistukseen 1,5 LD5o somaania i.m. ilman lisäjälkialtistushoitoa.
Esikäsittely 25 Kuolleisuus (24h) δ Ei mikään
CM
uS 10/10 o . , , ^ Pyridostigmnni transdermaalisesti (3 cm /kg) 6/6 ° 30 Pyridostigmiini transdermaalisesti(1,5 cm2/kg) £ + Alzet®-skopolamiini 10 ng kg_1h_1 o 5/6
CM
Pyrostigmiini transdermaalisesti (1,5 cm2/kg) 6/20
CD
σ> Pyridostigmiini transdermaalisesti(1,5 cm2/kg) 35 + Alzet®-skopolamiini 9 ng kg_1h_1 12 0/10 fysostigmiini transdermaalisesti (1,5 cm2/kg)
+ Scopoderm®-TTS
1/10 5
Taulukko 2
Fysostigmiinin ja vast. yhdistetty fysostigmiini-skopolamiini-esikäsittelyn vaikutus marsuissa suhteessa somaanialtistukseen ja 10 atropiinisulfaatilla ja obidoksiimikloridilla tapahtuneen lisäjälkialtistushoidon vaikutukset( kulloinki 10 mg/kg ruumiinpainoa i.m. 1 min somaanin j aikeen) 15 Esikäsittely
Vaikutusindeksi*) (Luottoraja) 20 Fysostigmiini transdermaalisesti (1,5 cm2/kg) 3, 45 (3,00; 3,95)
Pyridostigmiini transdermaalisesti(1,5 c2/kg) 25 3, 70 + Alzet®-skopolamiini 4,5 ng kg_1h_1 (3,65; o 4,50)
CM
LO--
O
CM
° 30 LD50 käsittelyn kanssa
Er *) Vaikutusindeksi = CL '-- 0 LD50 ilman käsittelyä
CM
CM
CM
σ> Yhdistetty esikäsittely transdermaalisella 35 fysostigmiinilla ja Scopoderm®-TTS:llä ilman 13 jälkialtistushoitoa antoi kahdessa koesarjassa kahdella eri fysostigmiini-koostumuksella vaikutusindeksin, joka oli 2,11 (1,71; 2,60) ja vast.
2,27 (1, 86; 2,79) .
5 Fysostigmiinin ja skopolamiinin transdermaalisen vapautuksen farmakokinetiikka tutkittiin sioilla. 5-6 tunnin sisällä plasmapitoisuus nousi tasolle, joka säilyi 72 h ajan. Vaikutuskokeissa sioissa suonensisäisessä 10 somaanialtistuksessa käytettiin fysostigmiini- iholaastaria (0,5 cm2/kg) , joka 48 h jälkeen johti plasmapitoisuuksiin, jotka olivat 1,1 ± 0,1 ng/ml (16 ± 3 % koliiniesteraasiaktiviteetin esto kokoveressä). Scopoderm®-TTS:llä saatiin plasmassa 15 skopolamiinipitoisuuksia, jotka olivat 0,18 ± 0,0g ng/ml (n = 9) 24 h jälkeen. 2,5 LD5o somaanialtistuksessa saatiin ilman lisäjälkialtistushoitoa seuraavat tulokset (Taulukko 3) : 20
Taulukko 3
Fysostigmiinin- tai fysostigmiini-skopolamii-ni-esikäsittelyn suojavaikutus sioissa 2,5 LD5o somaani i.v. altistuksessa ilman lisäjälkialtistushoitoa 25 _
Esikäsittely o Kuolleisu
CM
LO US
O
1 paranemis
CM
° 30 ajan keskiarvo f *) min o _ cm Scopoderm®-TTS 4/4
CD
CD --- 35 Fysostigmiini transder- 14 maalisesti (0,5 cm2/kg) 1/4 146
Fysostigmiini transder- maalisesti (0,5 cm2/kg) 2/5 5 29
+ Scopoderm®-TTS
*) Parantumisaika = aika, kunnes hengissä pysyneet eläimet pysyivät jaloillaan ja pystyivät juoksemaan.
Jos sikoja transdermaalisen fysostigmiini-skopolamiini-esikäsittelyn jälkeen ei altistettu 2,5 LD50, vaan 4 LD50 somaanilla i.v. ja jos 20 s myöhemmin suoritettiin jälkialtistushoito (0,5 mg atropiinisulfaattia sekä 3 mg obidoksiimikloridia/kg 15 ruumiinpainoa i.m.), jäi kolme viidestä eläimestä eloon, jolloin eloonjäävillä oli korkeammat fysostigmiini- ja skopolamiinipitoisuudet kuin ei eloonjääneillä. Jos jälkialtistushoitoon lisäksi kuului loprazolaamia (0,2 mg/kg i.m.), niin kaikki 5 20 eläintä jäivät eloon, toipuminen oli epäilemättä kahdessa eläimessä riittämätöntä, mikä esimerkinomaisesti osoittaa bentsodiatsepiiniannoksen epäkohdan.
Kliinisiä siedettävyyskokeita 25 Fysostigmiini-iholaastarien siedettävyys kokeiltiin 11 vapaaehtoisella koehenkilöllä (ikä 29 + o 2 vuotta) kaksoissokkokokeessa placebolla ja lisäksi lq käyttämällä Scopoderm®-TTS. Plasman o ^ fysostigmiinipitoisuuksilla noin 0,3 ± 0,1 ng/ml 48 0 30 tunnin jälkeen ja skopolamiinipitoisuuksilla noin 0,07 x £ ±0,01 ng/ml, osoittautui skopolamiini tehokkaaksi o estämään fysostigmiinin aiheuttamia ei-toivottuja
CM
vaikutuksia, erityisesti huonovointisuutta ja <Ω oksentelua. Tilastollisesti merkittäviä reaktio- ja 35 suorituskykymuutoksia ei yhdistetyllä fysostigmiini- 15 skopolamiini-käsittelyllä voitu osoittaa. Siten keksinnön mukainen tehtävä, johon kuului lääkkeen, joka sisältää ainakin yhden parasympaattista hermostoa kiihottavan ja yhden parasympaattista hermostoa 5 lamaavan aineen ilman, että sillä on näille lääkkeille tyypillisiä sivuvaikutuksia, kehittäminen on ratkaistu.
δ
(M
tn o i
(M
O
X
en
CL
O
(M
(M
(M
CD
<J>

Claims (11)

1. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn 5 tai esikäsittelyyn, valmistamiseksi, mainittujen transdermaalisten terapeuttisten järjestelmien käsittäessä kaksi erillistä säiliötä parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta ja parasympaattista hermostoa lamauttavaa ainetta varten, t u n n e tt u 10 siitä, että A) valmistetaan laminaatti, jossa ei ole aktiivista ainetta seuraavasti - valmistetaan liuos sekoittamalla 89,98 p-% hapanta polyakrylaattiliuosta (50 15 %) , 1,02 p-% emäksistä metakrylaattia, 5,11 p-% triasetiiniä, 0,06 p-% alumiiniasetyyliasetonaattia, ja 3,83 p-% etanolia; 20. polyesterikalvo, joka on tehty irrotettavaksi silikonoimalla päällystetään mainitulla liuoksella; liuottimet haihdutetaan; ja laminaatti peitetään kantajakudoksella, joka on tehty polyesteristä ja joka on pituus- ja 25 poikittaissuunnassa joustava; ^ B) valmistetaan parasympaattista hermostoa lamauttavaa o ainetta sisältävä laminaatti seuraavasti o - valmistetaan liuos sekoittamalla ^ 89,36 p-% hapanta polyakrylaattiliuosta (50 x 30 %), cc α 8,21 p-% 1-dodekanolia, o c\j 0,36 p-% asetyyliasetonia, to 0,33 p-% asetyyliasetonaattia, ja σ> 1,75 p-% parasympaattista hermostoa lamauttavaa ainetta; polyesterikalvo, joka on tehty irrotettavaksi silikonoimalla päällystetään mainitulla liuoksella; liuottimet haihdutetaan; ja 5 - laminaatti peitetään polyesterikerroksella; C) valmistetaan parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta sisältävä laminaatti seuraavasti valmistetaan liuos sekoittamalla 53,27 p-% hapanta polyakrylaattiliuosta (50 10 %) , 12.36 p-% 1-dodekanolia, 8.18 p-% parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta, 8.18 p-% emäksistä metakrylaattia, 15 1,63 p-% alumiiniasetyyliasetonaattia, ja 16.37 p-% etanolia; polyesterikalvo, joka on tehty irrotettavaksi silikonoimalla päällystetään mainitulla liuoksella; liuottimet haihdutetaan;
20 D) - irrotettavissa olevat silikonoidut polyesterikalvot poistetaan parasympaattista hermostoa lamauttavaa ainetta sisältävästä laminaatista ja parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta sisältävästä laminaatista; 25. mainittujen laminaattien tarttuvat puolet siirretään polyetyleenikalvon keskelle ja samansuuntaisesti sen q reunojen kanssa; (M . - irrotettavissa oleva PE-kalvo poistetaan m r laminaatista, jossa ei ole aktiivista ainetta; CVJ 30. laminaatti, jossa ei ole aktiivista ainetta Ϊ laminoidaan reunojen suuntaan polyesterikalvolle, 0 joka on varustettu aktiivisen aineen sisältävillä c\i laminaateilla; ja cu - siitä erotetaan yksittäiset järjestelmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista hermostoa lamaava aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu tropaanialkaloidit, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja raseemiset seokset.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista hermostoa lamaava aine on skopolamiini.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista hermostoa kiihottava aine on epäsuorasti parasympaattista hermostoa kiihottava.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista 15 hermostoa kiihottava aine on asetyylikoliiniesteraasiestäjä, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu fysostigmiinistä, heptyylifysostigmiinistä, neostigmiinistä, pyridostigmiinistä, galantamiinista, 20 tetrahydroakridiinistä ja velnakridiinistä samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ja raseemisista seoksista.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 25 liuos laminaatille, jossa ei ole aktiivista ainetta päällystetään polyesterikalvolle siten, että o päällystyspaino nousee 120 g/m2:een liuottimen ti) haihduttamisen jälkeen, o ^ 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 ° 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että x £ liuos parasympaattista hermostoa lamaavaa ainetta o sisältävälle laminaatille päällystetään (M c\] polyesterikalvolle siten, että päällystyspaino nousee co „ 150 g/m :een liuottimen haihduttamisen jälkeen.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta sisältävälle laminaatille päällystetään polyesterikalvolle siten, että päällystyspaino nousee 5 240 g/m2:een liuottimen haihduttamisen jälkeen.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista hermostoa lamaavaa ainetta sisältävän laminaatin, joka siirretään polyesterikalvolle, koko 10 on 15 x 50 mm2.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että parasympaattista hermostoa kiihottavaa ainetta sisältävän laminaatin, joka siirretään 15 polyesterikalvolle, koko on 50 x 50 mm2.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksittäiset järjestelmät erotetaan meistityökalulla. δ CM LO o CM O X cc CL O CM CM CM CO <J>
FI962220A 1993-12-10 1996-05-27 Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn tai esikäsittelyyn FI122131B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342174A DE4342174C1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung
DE4342174 1993-12-10
PCT/EP1994/004048 WO1995015755A1 (de) 1993-12-10 1994-12-06 Transdermales therapeutisches system zur prophylaxe einer vergiftung durch phosphororganische nervengifte bestehend aus einer wirkstoffkombination von einem parasympathikomimetikum und einem parasympathikolytikum
EP9404048 1994-12-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962220A0 FI962220A0 (fi) 1996-05-27
FI962220A FI962220A (fi) 1996-06-27
FI122131B true FI122131B (fi) 2011-09-15

Family

ID=6504684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962220A FI122131B (fi) 1993-12-10 1996-05-27 Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn tai esikäsittelyyn

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5939095A (fi)
EP (1) EP0732924B1 (fi)
JP (1) JP3739789B2 (fi)
KR (1) KR100397361B1 (fi)
AT (1) ATE433339T1 (fi)
CA (1) CA2178603C (fi)
CZ (1) CZ291057B6 (fi)
DE (2) DE4342174C1 (fi)
ES (1) ES2329426T3 (fi)
FI (1) FI122131B (fi)
HU (1) HUT74432A (fi)
IL (1) IL111942A (fi)
MY (1) MY111715A (fi)
NO (1) NO962405L (fi)
NZ (1) NZ277492A (fi)
PL (1) PL314914A1 (fi)
SK (1) SK284356B6 (fi)
WO (1) WO1995015755A1 (fi)
ZA (1) ZA949842B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19743484C1 (de) * 1997-10-01 1999-01-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Schutz vor oraler Applikation und Verfahren zum Schutz einer Person vor Kontamination infolge unzulässiger oraler Applikation toxischer Inhaltsstoffe eines transdermalen therapeutischen Systems
US7011843B2 (en) * 1997-10-01 2006-03-14 Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system
PL349501A1 (en) * 1998-12-24 2002-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Controlled release galantamine composition
AU2003228796A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
DE10301851A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmer, sowie hierfür geeignete Wirkstoffe und Arzneimittel
US20050013869A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Chaw Cheng Shu Sustained release formulation for carbamates and a method therefor
US8299062B2 (en) * 2003-09-17 2012-10-30 Franklin Volvovitz Pharmaceutical compositions and methods for preventing, treating, or reversing neuronal dysfunction
WO2005027905A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 The Secretary Of State For Defence Pharmaceutical compositions for the treatment of organophosphate poisoning
CA2583439C (en) * 2004-09-24 2016-05-10 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
AU2012200612B2 (en) * 2004-09-24 2014-11-20 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Army Method of treating organophosphorus poisoning
US9132135B2 (en) 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
WO2008022365A2 (de) * 2006-08-24 2008-02-28 Sanochemia Ltd. Mittel zum beeinflussen der wirkungen von organophosphorverbindungen und verwendung von galanthamin, dessen derivaten und analoga zum herstellen solcher mittel
GB0809905D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Secr Defence A Transdermal drug delivery device
RU2612506C2 (ru) 2011-03-03 2017-03-09 Импел Ньюрофарма Инк. Устройство для назальной доставки лекарственных средств
US20200163952A1 (en) * 2018-11-26 2020-05-28 Steven Hoffman Compositions and methods for treating nerve agent exposure
KR20220098682A (ko) 2019-05-14 2022-07-12 타임, 인크. 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
AR207805A1 (es) * 1975-02-06 1976-10-29 Alza Corp Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4278679A (en) * 1980-05-01 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound
US4952586A (en) * 1982-08-27 1990-08-28 The Regents Of The University Of California Edrophonium-atropine composition and therapeutic uses thereof
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US5106831A (en) * 1987-08-13 1992-04-21 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Pharmaceutical composition comprising a spiro oxathiolon/quinuclidine and method of treating senile dementia
US4981858A (en) * 1987-08-13 1991-01-01 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Optical isomers
DE3843238C1 (fi) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (fi) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
WO1991015176A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-17 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine
DE4115558A1 (de) * 1991-05-13 1992-11-19 Dresden Arzneimittel Prophylaktisches antidot gegen phosphororganische gifte
GB9118028D0 (en) * 1991-08-21 1991-10-09 Secr Defence Brit Improved transdrmal formulations

Also Published As

Publication number Publication date
ATE433339T1 (de) 2009-06-15
DE4342174C1 (de) 1995-05-11
AU1273395A (en) 1995-06-27
IL111942A (en) 1998-02-08
ZA949842B (en) 1995-09-01
PL314914A1 (en) 1996-09-30
NO962405D0 (no) 1996-06-07
CA2178603C (en) 2005-08-09
ES2329426T3 (es) 2009-11-25
HUT74432A (en) 1996-12-30
SK284356B6 (sk) 2005-02-04
AU703692B2 (en) 1999-04-01
US5939095A (en) 1999-08-17
NO962405L (no) 1996-08-07
KR100397361B1 (ko) 2004-03-24
FI962220A (fi) 1996-06-27
NZ277492A (en) 1998-01-26
HU9601569D0 (en) 1996-08-28
KR960706339A (ko) 1996-12-09
JP3739789B2 (ja) 2006-01-25
SK73996A3 (en) 1997-01-08
JPH09506360A (ja) 1997-06-24
DE59410461D1 (de) 2009-07-23
FI962220A0 (fi) 1996-05-27
CZ168496A3 (en) 1996-11-13
CA2178603A1 (en) 1995-06-15
MY111715A (en) 2000-11-30
WO1995015755A1 (de) 1995-06-15
EP0732924B1 (de) 2009-06-10
IL111942A0 (en) 1995-03-15
EP0732924A1 (de) 1996-09-25
CZ291057B6 (cs) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI122131B (fi) Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu myrkyllisen organofosforihermomyrkyn myrkytyksen ennaltaehkäisyyn tai esikäsittelyyn
US6673363B2 (en) Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US4031894A (en) Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US6562368B2 (en) Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6602912B2 (en) Transdermal administration of phenylpropanolamine
SI20360A (sl) Sredstva in metode za zdravljenje motenj v zvezi z neuravnovešenostjo ter hiperaktivnih motenj v zvezi z neuravnovešenostjo s pomočjo metilfenidata
US20020192243A1 (en) Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer&#39;s disease using basic enhancers
KR20120072796A (ko) 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
WO1997020582A3 (en) Transdermal patch for comparative evaluations
EP3434267B1 (en) Patch preparation having misuse prevention characteristics
US6709664B2 (en) Methods for treating photodamaged skin by administering selegiline or desmethylselegiline
US6114347A (en) Pharmaceutical formulation for the prophylaxis and pretreatment of a poisoning caused by organophosphorus cholinesterase inhibitors
US20080287502A1 (en) Transdermal Administration of Proton Pump Inhibitors
US20060183796A1 (en) Method for the medicinal prophylaxis of cholinesterase inhibitor intoxication, and active substances and medicaments suitable therefor
KR100334372B1 (ko) 원치않는진통작용을억제하고,조산을억제하고,진통작용을조절하기위한경피투여용의약품
US20020192242A1 (en) Transdermal and topical administration of bone density regulators using basic enhancers

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 122131

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed