FI117865B - Lääkeainesuoloja - Google Patents

Lääkeainesuoloja Download PDF

Info

Publication number
FI117865B
FI117865B FI964918A FI964918A FI117865B FI 117865 B FI117865 B FI 117865B FI 964918 A FI964918 A FI 964918A FI 964918 A FI964918 A FI 964918A FI 117865 B FI117865 B FI 117865B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
salt
compound
compound according
sulfonic acid
Prior art date
Application number
FI964918A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI964918A0 (fi
FI964918A (fi
Inventor
Hjarne Dyrsting
Torben Koch
Kim Voulund Petersen
Original Assignee
Dumex Alpharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9505021.7A external-priority patent/GB9505021D0/en
Application filed by Dumex Alpharma As filed Critical Dumex Alpharma As
Publication of FI964918A0 publication Critical patent/FI964918A0/fi
Publication of FI964918A publication Critical patent/FI964918A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117865B publication Critical patent/FI117865B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/232—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with at least three saccharide radicals in the molecule, e.g. lividomycin, neomycin, paromomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

117865 ,.. 1 Lääkeainesuoloj a li Tämä keksintö koskee suoloja, joita biologisesti aktiiviset orgaaniset molekyylit (lääkeaineet) muodostavat 5 sokerihappojen, erityisesti mono-, di- ja oligosakkaridi-poly-O-sulfoni- ja -poly-O-fosfonihappojen, kanssa.
Lääketeollisuudessa on yleisenä käytäntönä käyttää lääkeaineiden suolamuotoja, esimerkiksi fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten happojen ja 10 emästen, kuten vetykloridin, rikkihapon, maleiinihapon, etanoliamiinin, meglumiinin yms. kanssa muodostettuja suoloja. Emäksisiä ryhmiä, esimerkiksi amiiniryhmiä, sisältävien lääkeaineiden ollessa kyseessä voidaan käyttää orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostettuja 15 suoloja.
Usein käytetään mieluummin lääkeaineen suoloja kuin itse lääkeainetta esimerkiksi niiden suuremman liukoisuuden tai paremman biologisen siedettävyyden vuoksi.
Monet emäksiset lääkeaineyhdisteet aiheuttavat ku-20 dos- tai limakalvoärsytystä. Erityisesti suuri paikallinen pitoisuus voi aiheuttaa ruokatorven vakavaa ärsytystä ja ,·.·. haavautumista. Näillä yhdisteillä voi olla myös epämiel- * * * lyttävä maku, ja siten niitä voidaan antaa polymeerikal- M·*· • · ... volla varustettuina lääkkeen vapautumisen viivästämiseksi.
I « · ***t* 25 Mainitunlaiset päällysteet lisäävät kuitenkin kustannuksia • · Φ ···! ja monimutkaistavat formulointia.
« Tämä keksintö perustuu siihen havaintoon, että lää- • * : keaineiden sokerihappojen kanssa muodostamilla suoloilla on yllättäviä edullisia ominaisuuksia, erityisesti paran- ; :*: 30 tuneita ominaisuuksia soluunoton ja kontrolloidun vapautu- • · · misen suhteen. Erityisesti lääkeaineiden liukenemattomilla • · · *. tai niukkaliukoisilla sokerihapposuoloilla lääkeaineen va- ; ] pautumiskäyrän on havaittu olevan sellainen, että se ei ' ole epätoivottavalla tavalla riippuvainen ympäröivän eli- 3 5 mistönesteen, esimerkiksi mahanesteen, pH:sta.
* · • · · • · · * ·
• · ' · I
117865 2
Aiemmassa patenttihakemuksessamme PCT/DK94/00 341 on yhden sokerihapon, sakkaroosiokta-O-sulfonihapon (SOS), aminoglykosidisuoloilla kuvattu olevan edullisia ominaisuuksia, erityisesti H. pyloriin liittyvien maha- ja poh-5 jukaissuolihaavojen oraalisessa hoidossa. Olemme nyt havainneet, että vesiliukoisten sokerihappojen orgaanisten lääkeaineyhdisteiden kanssa muodostamilla niukkaliukoisil-la tai liukenemattomilla suoloilla (vastakohtana liukoisille lääkeaine-sokerihappokomplekseilie tai orgaanisten 10 lääkeaineiden komplekseille liukenemattomien sokerihappo-hartsien kanssa) on yleisesti ottaen myös edullisia ominaisuuksia.
Termillä "sokerihapot" tarkoitetaan tässä hiilihyd- , raatteja, esimerkiksi syklitoleja (kuten inositoli) tai 15 mono-, di-, oligo- ja polysakkarideja (kuten ksyloosi, fruktoosi, glukoosi, sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sel-lobioosi, trehaloosi, sorbitoli, mannitoli ja dekstraani), joiden hiilihydraatti (esimerkiksi sakkaridi) -ryhmittymissä on rikin tai fosforin oksohappojen muodostamia ryh-20 miä (esimerkiksi oksohappojen, kuten fosforin ja rikin oksohappojen, esterit sokerin hydroksyyliryhmien kanssa), joissa sokerihapoissa polysakkaridien (ja edullisesti myös • · · oligosakkaridien, disakkaridien, monosakkaridien ja sykli- • · ... tolien) ollessa kyseessä happoryhmien suhde monosakkaridi- • · · ; : : . . 3 1 1 7865 (muu kuin aminoglykosidin sakkaroosiokta-O-sulfonihappo- suola), edullisesti moniemäksisen sokerihapon, erityisesti ^ mono- tai disakkaridipoly-O-sulfonihapon, kanssa muodos- tettu suola.
5 Keksinnön mukaisesti käytettävä sokerihappo, ts.
mono- tai oktasakkaridihappo, on edullisesti mono-, di-tai trisakkaridin sulfaatti- tai fosfonaattiesteri, erityisesti polyesteri tai peresteri, ts. yhdiste, jossa useampi kuin yksi ja mahdollisesti jokainen sokerin hyd-10 roksyyliryhmistä on esteröity, edullisesti yhdiste, jossa on vähintään 2 ja erityisesti vähintään 3 oksohapporyhmää sakkaridiyksikköä kohden.
Disakkaridisulfonihapot, erityisesti sakkaroosisul-fonihapot, kuten sakkaroosiokta-O-sulfonihappo (SOS), ovat 15 erityisen edullisia. Monosakkaridipolysulfoni- tai -poly-O-fosfonihapot, kuten fytiinihappo, ovat myös edullisia.
Lääkeaine voi olla mikä tahansa orgaaninen lääke-aineyhdiste, jolla on kyky muodostaa sokerihapposuola, erityisesti yhdiste, joka sisältää elektroneja luovuttavan 20 emäsryhmän, kuten emäksisen typpiatomin, esimerkiksi amiini-, imiini- tai rengastyppiatomin. Lääkeaineyhdisteet si-sältävät edullisesti yhden tai useamman käytettävissä ole- • · · van protonoituvan funktionaalisen amiini ryhmän, erityisen * · ... 1 edullisesti useita mainitunlaisia ryhmiä. Lääkeaineyhdis- • · · ' . 25 teisiin, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisten • · · ··*· veteen liukenemattomien tai niukkaliukoisten lääkeaineso- » • · · *·ϊ·* kerihapposuolojen valmistuksessa, kuuluvat antibakteeriset • · · * aineet (erityisesti tetrasykliinit, aminoglykosidit, gly- kopeptidit, polypeptidit ja makrolidit), antiviraaliset 30 aineet, antimykootit, amebojen vastaiset aineet, allergia-lääkkeet (kuten antihistamiinit), analgeetit, anksiolyy- ·♦· tit, sedatiivit, hypnootit, antiemeetit, migreenilääkkeet, * · . matkapahoinvointilääkkeet, depressiolääkkeet, erityisesti . * trisykliset depressiolääkkeet (kuten imipramiini, amitrip- 35 tyliini ja doksepiini), alkaloidit, sydäntä suojaavat ai- ·· t • * * · . '· ? a · • · 4 11 7865 neet (kuten kalsiumantagonistit, esimerkiksi diltiatseemi, ja atsepiinijohdannaiset), adrenergit, antikolinergit, antispasmodit, anoreksialääkkeet ja lihasrelaksantit, erityisesti trisykliset lihasrelaksantit (esimerkiksi syklo-5 bentsapriini ja bentsoktamiini).
Lääkeaineen sokerihapposuolan vesiliukoisuus on erityisen edullisesti pieni, esimerkiksi alle 10 g/1, edullisesti alle 1 g/1, edullisemmin alle 10-2 mmol/1, de-ionisoituun veteen ympäristön lämpötilassa. Tämä heikko 10 vesiliukoisuus antaa sekä suotuisia biovapautumisominai- suuksia että helpottaa suolojen valmistusta saostamalla vesipitoisesta liuoksesta.
Lääkeaineyhdiste voi olla, ja edullisesti on, moni-emäksinen, ja sokerihappo on, kuten edellä mainittiin, 15 edullisesti poly- tai peresteri, ja siten myös moniemäksi-nen. Niinpä keksinnön mukainen lääkeaineen suola voi sisältää lisäksi fysiologisesti siedettäviä vasta-ioneja.
Tässä suhteessa edullisia kationeja ovat alkali- ja maa-alkalimetallikationit (esimerkiksi natrium-, kalium-, mag-20 nesium- ja kalsiumkationit), alumiini- ja ammoniumkationit ja orgaanisista emäksistä, kuten etanoliamiinista, dieta-noliamiinista ja meglumiinista, johdetut kationit, kun • · taas edullisia anioneja ovat bromidi-, kloridi-, sulfaat- • ti-, maleaatti-, asetaatti-, fumaraatti-, sukkinaatti- ja I · · 25 muut fysiologisesti siedettävät anionit, jotka ovat peräi-"" sin epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista.
li· '**·’ Keksinnön mukaiset lääkeaineiden suolat ovat kiin-
Ml II· '·* * teässä tilassa amorfisia tai kiteisiä materiaaleja, jotka ovat esimerkiksi steriilissä, esimerkiksi steriilissä ki-30 teisessä, muodossa.
* * · ί ί Keksinnön mukaiset lääkeaineiden suolat voidaan • · · formuloida yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten kanto- * · tai jatkeaineiden kanssa, mahdollisesti yhdessä muiden • · . biologisesti aktiivisten aineiden kanssa, tavanomaisiksi ·· 35 farmaseuttisiksi antomuodoiksi, esimerkiksi jauheiksi, • · · ♦ · · • · • * 5 117865 kapseleiksi, tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, suspensioiksi, dispersioiksi, tipoiksi, aerosoleiksi, peräpuikoiksi, laastareiksi, tahnoiksi, voiteiksi, emulsioiksi jne. Nämä voivat olla steriilissä muodossa.
5 Niinpä yhdeltä muulta kannalta katsottuna keksin tö tarjoaa käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää biologisesti aktiivista orgaanista yhdistettä yhdessä vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän kanto-tai jatkeaineen kanssa ja jolle on tunnusmerkillistä, et-10 tä mainittu yhdiste, joka on muu kuin aminoglykosidin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuola, on läsnä mono- - ok-tasakkaridihapon muodostaman veteen liukenemattoman tai niukkaliukoisen suolan muodossa.
Vielä yhdeltä muulta kannalta katsottuna keksintö 15 koskee biologisesti aktiivisen orgaanisen yhdisteen vaikuttavan määrän käyttöä lääkeaineen valmistamiseen, jolla lääkeaineella vaikutetaan mainittuun yhdisteeseen reagoivan tilan vastaisesti, jolle käytölle on tunnusomaista, . että mainittu yhdiste annetaan mono- - oktasakkaridihapon 20 muodostamana veteen liukenemattomana tai niukkaliukoisena suolana sillä edellytyksellä, että mainittu suola on muu kuin aminoglykosidin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuola.
• · · **.1 2 Yhdeltä muulta kannalta katsottuna keksintö tarjoaa * 1 käyttöön myös biologisesti aktiivisen orgaanisen yhdisteen *·· V 1 25 veteen liukenemattoman tai niukkaliukoisen mono- - oktasak- .,1·1 karidihapposuolan, joka on muu kuin aminoglykosidin SOS- : suola, käytettäväksi tarapeuttisena aineena.
• · ♦ ;1;1j Sokerihappoja valmistetaan esteröimällä mono-, di- tai oligosakkaridi moniemäksisellä rikin tai fosforin . .·, 30 oksohapolla (esimerkiksi fosfoni- tai fosforihapolla tai • · · rikin oksohapolla, kuten rikkihapokkeella tai edullisem- * · *;1 min rikkihapolla) tai niiden aktivoidulla analogilla (ku- ten rikkitrioksidilla). Sokerin hydroksyyliryhmistä este-"**: röidään yksi tai useampia, edullisesti useimmat tai kaikki, 35 • · • · · 2 · • 1 t • · • ·
6 117865 J
.y niin että tulosena on happeen liittyneitä happoryhmiä, kuten O-sulfonihapporyhmiä.
Mono-, di- ja trisakkaridit ovat erityisen edullisia.
5 Sokerihapot ovat tunnettuja yhdisteitä, ja niitä käsitellään esimerkiksi julkaisuissa Ochi et ai., Chem.
Phar, Bull 28 (1980) 638 - 641 ja WO89/07 932 (Niels Bukh A/S) .
Tämän keksinnön mukaisesti käyttökelpoisten soke-10 rihappojen joukosta on edullinen sakkaroosin sulfaattiok-taesteri, β-D-fruktofuranosyyli-a-D-glukopyranosidiokta-kis(vetysulfaatti), josta käytetään jäljempänä nimitystä sakkaroosiokta-O-sulfonihappo eli SOS.
SOS voidaan valmistaa sulfatoimalla sakkaroosia 15 rikkitrioksidilla pyridiinissä. SOS muodostaa Ochin (supra) mukaan kiteisiä, veteen liukenevia natrium-, kalium-, cesium-, rubidium- ja ammoniumsuoloja.
SOS muodostaa myös alumiinisuolan, C12H54AI16O75S8, joka tunnetaan nimellä sukralfaatti. Tämä alumiinisuola 20 voidaan valmistaa SOS:n reaktiolla alumiinihydroksidin kanssa [katso US-patenttijulkaisu 3 432 489 (Chugai)] ja , , sitä käytetään laajasti mahahaavojen hoitoon; sen tehokkuu- lii *·1 2·[ den katsotaan olevan alumiinihydroksidi-ionien ansiota, 1 jotka toimivat hapon neutraloijina ja absorboivat pepsiiniä • · · V · 25 ja sappisuoloja [kato Nagashima, Clin. Gastroenterol. 3 ..il1 (Suppl. 2) (1981) 117 - 227]. >!
Kirjallisuudessa on ehdotettu tiettyjen sokeri-happojen liukoisten kompleksien käyttöä. Niinpä Koh et ai. (US-patenttijulkaisu 3 506 642) ovat ehdottaneet • 30 orgaanisten emästen hepariinihappokompleksien käyttöä * 1 1 .···. oraalisesti aktiivisina heparinoidikomplekseina, esi- • · *1 merkiksi antikoagulanttikäytössä, ja Yoshikawa et ai.
[J. Pharm. Dyn. 5 (1982) S-69] ovat ehdottaneet bleomy- ; siinin makromolekyylisten dekstraanisulfaattikompleksien 35 käyttöä edistämään bleomysiinin soluunottoa imukudoksessa.
2 • · · • 1 · • · • « 7 117865
Mihai et al. [Cellulose Chera. Technol. 27 (1993) 393 - 403] ovat sitä vastoin ehdottaneet liukenemattomien hiukkasmaisten polysakkaridikationinvaihtimien kuormit- , ! tamista propranololilla viivästetysti vapauttavan anto-5 välineen aikaansaamiseksi propranololille.
Tämä keksintö ei kuitenkan koske lääkeaineen liukoisia sokerihappokomplekseja eikä lääkeainemolekyy-leillä kuormitettuja liukenemattomia ioninvaihtohiuk-kasia vaan liukenemattomia tai niukkaliukoisia suoloja, 10 joita orgaaniset lääkeaineyhdisteet voivat muodostaa liukoisten sokerihappojen kanssa.
Vaikka bioaktiivisia orgaanisia vastaioneja sisältäville sokerihapposuoloille ei ole ehdotettu lääketieteellisiä käyttötarkoituksia, on esitetty muutamia 15 ehdotuksia sokerihappojen tai niiden metallisuolojen antamiseksi yhdessä bioaktiivisten aineiden kanssa.
Niinpä esimerkiksi julkaisussa WO89/07 932 (Niels Bukh A/S) kuvataan sokerihappojen metallisuoloja hampaiden ympäryskudoksen hoitoon tarkoitetun paikallisvalmisteen 20 aineosina, julkaisussa EP-A 403 048 (Warner Lambert) . esitetään sukralfaatin seoksia muiden ulkuslääkkeiden .. kanssa, ja julkaisussa W092/18 143 (Smith Kline Neecham : * *, Plc) esitetään sukralfaatin seoksia erilaisten antibi oottien kanssa.
· « • · · *·* * 25 Keksinnön mukaiset lääkeaineiden suolat sovel- tuvat yleisesti ottaen käytettäviksi toivottaessa ak-·,·.* tiivisen lääkeaineen kontrolloitua vapautumista, esi- ίΤ: merkiksi paikalliseen antoon, erityisesti limakalvoi hin, tai antoon maha-suolikanavaan, edullisesti pero- • ·*· 30 raalisesti.
·· .·*·. Keksinnön mukaisten suolojen yksi erityisen ar- ·«* • 4 vokas ominaispiirre on niiden kyky vapauttaa lääkeaine ···*· sijoitettuina ioneja sisältävään vesipitoiseen ympä- • * ristöön, kuten ruuansulatusnesteeseen; se tapahtuu olen- .**·. 35 • * • • · * • · * • * • · 8 117865 naisesti seurauksena ioninvaihdosta elimistön nesteessä olevien kilpailevien kationien, kuten natrium- tai mag-nesiumkationien, kanssa.
Yksi erityisen sopiva ryhmä lääkeaineyhdisteitä 5 käytettäväksi keksinnön mukaisesti ovat antibiootit, erityisesti emäksisen typpiatomin sisältävät antibiootit, kuten aminoglykosidit, tetrasykliinit, polypeptidit, makroli-dit ja glykopeptidit.
Yksi edullinen ryhmä antibioottisia lääkeaineita, 10 joiden kanssa keksinnön mukaisia lääkeaineiden sokerihap-posuoloja voidaan muodostaa, on tetrasykliiniantibiootit, joista yksi edullinen esimerkki on doksisykliini.
Tetrasykliinejä on käytetty yli 50 vuotta antibiootteina. Termillä "tetrasykliini" tarkoitetaan sellaiseen 15 ryhmään kuuluvaa antibioottia, joka sisältää itse tetrasyk-liinin fuusioituneen tetrasyklisen rengasjärjestelmän: ™ ™ N(CH3)2 HO. ,.CH3 ;
OH O OH O O
*·'·.' * · · ♦ · * * · · f ·!. 20 Tetrasykliinit kuuluvat sellaiseen ryhmään antibi- *··· . .·. ootteja, joita valmistetaan fermentoimalla erilaisia Strep- ,···4 tomyces-lajeja. Laajimmin käytettyjä ovat doksisykliini, • * · oksitetrasykliini, klooritetrasykliini ja tetrasykliini.
. Tunnetaan joukko puolisynteettisiä tetrasykliinejä, esimer- • · · **j·* 25 kiksi metasykliini ja minosykliini. Laajimmin käytetty • · *···* näistä puolisynteettisistä tetrasykliineistä on α-6-deoksi- ····· 5-hydroksitetrasykliini (doksisykliini) . Tämä laajakirjoi- nen antibiootti syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1962, ja sitä markkinoi Pfizer nimellä VibramycinR.
30 e·'.·· • · * • « • · 9 : 117865
Doksisykliiniä on saatavana muutamassa erilaisessa muodossa: doksisykliinimonohydraattina, doksisyk-liinihydrokloridina (hyklaatti), doksisykliinikarrage-naattina, kalsiumdoksisykliininä ja doksisykliinifos-5 faattina (fosfateksi).
Doksisykliinillä on muiden tetrasykliinien kanssa yhteinen vaikutustapa, nimittäin bakteerien proteiinisynteesin esto. Tämä saadaan aikaan sitä kautta, että estetään aminoasyyli-tRNA:n sitoutuminen pääasias-10 sa 70S-ribosomeihin mutta myös 30S-ribosomeihin. Tämä johtaa bakteriostaattiseen vaikutukseen. Tetrasykliinit ovat aktiivisia monia erilaisia sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia, aerobisia samoin kuin anaerobisia bakteereja vastaan.
15 Bakteerien tetrasykliiniresistenssi on yleistä sekä in vitro että in vivo, ja tämän resistenssin välittäjänä on plasmidi. Bakteriostaattisen vaikutuksensa vuoksi tetrasykliinejä ei yleensä voida yhdistää muihin solysyklispesifisiin antimikrobisiin aineisiin, koska 20 lepäävien solujen solusykli ei muutu.
Useimmat tetrasykliinit imeytyvät epätäydelli- .. sesti, ja niiden imeytyminen riippuu samanaikaisesta
* * J
* ', ravinnon nauttimisesta. Doksisykliinin imeytyminen on * ··· · kuitenkin lähes täydellistä (73 - 95 %) ja riippumaton- • » · *·* ’ 25 ta ravinnon nauttimisesta [katso Saivin et ai., Clin.
Pharmacokinetics 15 (1988) 355 - 366].
*
Doksisykliinin eri suolojen (hyklaatti, mono- ·*· ί#ί : hydraatti, karragenaatti jne.) farmakokineettiset para metrit eivät eroa merkittävästi standardiolosuhteissa : 30 [katso Saivin et ai., supra ja Grahn^n, Effect of inc- ·· .···, reasing gastric pH on the relative bioavailability of * * · • doxycyclin carageenate tablets 100 mg (Kabi Pharmacia) on comparison, Internal Study Report, PCB, Ruotsi • •m * * 1991].
35 ··· • · * • · · • · • · 10 1 1 7865
Kahden tekijän on raportoitu vaikuttavan doksi-sykliinin farmakokinetiikkaan. Ne ovat mahalaukussa vallitseva pH (katso Grahnen, supra) ja oraalisten an-tasidien samanaikainen anto [katso Nguyen, Antimicrob.
5 Agents Chemother. 33 (1989) 434 - 436] .
Mahalaukussa vallitsevan pH:n kohoaminen [katso Bogardus et ai., J. Pharm. Sei. 68 (1979) 1183 - 1184] heikentää doksisykliinimonohydraatin biologista hyöty-osuutta, kun taas doksisykliinihyklaatin ja doksisyk-10 li inikarragenaatin hajoaminen ja imeytyminen ovat riippumattomia pH:sta.
Mahalaukussa omepratsolin annon jälkeen vallitsevan kohonneen pH: n odotetaan siten hidastavan doksisykliinimonohydraatin liukenemista ja vähentävän siten sen 15 imeytymistä.
Doksisykliini tuotiin kliiniseen käyttöön vuonna 1968 aluksi hydrokloridisuolana, doksisykliinihyk-laattina. Tämä suola formuloitiin tableteiksi tai kapseleiksi. Pian kuitenkin osoitettiin, että näillä for-20 muloilla oli vakavia sivuvaikutuksia. Antibioottien aiheuttamia haitallisia lääkereaktioita koskevassa tut- . . kimuksessa 35 doksisykliinihyklaatilla hoidettua poti- » * * * *, lasta 113:sta (31 %) kuvasi kyselyssä pahoinvointia ja oksentelua, samalla kun 24 potilasta 373:sta (6,4 %) • * * *·* 25 kuvasi spontaania pahoinvointia ja oksentelua. Nämä esiintymistiheydet olivat kolme kertaa suurempia kuin ·.·,· muiden antibioottien yhteydessä raportoidut.
··· l/· i Doksisykliinihyklaatin toinen sivuvaikutus on ruokatorven haavautuminen, jota voi esiintyä, jos kap- ; 30 selit eivät jostakin syystä saavuta mahalaukkua vaan * * * .*·*. jäävät ruokatorveen.
Φ · * * * .
*, Näitä ongelmia on yritetty ratkaista tuomalla i ·· · * · ] markkinoille doksisykliinihydraatti (emäs). Tämä uusi * ’ formula eliminoi edellä mainitut sivuvaikutukset, :***· 35 mutta pian kävi ilmi, että biologinen hyötyosuus heikkeni • · « »i i I i « • Φ • · n ’ 117865 merkittävästi joukolla potilaita, joita hoidettiin myös antasideilla yms. Tämä voidaan selittää mahalaukun hapon-tuotannon puuttumisella, joka on syynä doksisykliinihydraa-tin heikentyneeseen liukenemiseen.
5 Kun otetaan huomioon, että suurella osalla po pulaatiosta mahan pH on koholla joko mahalaukun suola-hapottomuuden tai antasidien, H2-salpaajien, omepratso-lin tms. nauttimisen vuoksi, antibioottihoito, jossa käytetään doksisykliinihydraattia, antaa tulokseksi hy-10 väksyttävää heikomman biologisen hyötyosuuden.
Yhtä ratkaisua tähän ongelmaan on ehdotettu vähän aikaa sitten tuomalla markkinoille doksisyk- liinikarragenaatti, jolla on tyydyttävä biologinen hyö-tyosuus potilailla, joiden mahalaukun pH on koholla.
15 Potilailla, joiden mahalaukussa vallitsevat pH-olo- suhteet ovat normaalit, doksisykliinikarragenaatin käytöstä ei ole etua, koska doksisykliinikarragenaatti pilkkoutuu spontaanisti doksisykliini-H+: ksi ja karra- y genaatti-ioniksi. / 20 Käyttämällä erilaisia farmaseuttisia doksisyk- liinivalmisteita on yritetty saavuttaa kontrolloitu vapau- * . tuminen.
f · · • · · * *. Yksi ratkaisu on ollut kalvopäällysteisten tab- ... lettien käyttäminen. On kehitetty päällystetty doksi- • · · ***4* 25 sykliinihyklaattiformula, jolla on ollut pienempi tai- * · · •••ί pumus hajota ruokatorvessa [katso Dephre et ai., Diges- tive Disease and Sciences 34 (1989) 197 - 800]. On ke- • · · V * hitetty enteropäällystetty doksisykliinipellettiformula (jota myydään nimillä DoryxR ja DoxyletsR) estämään koko 30 doksisykliinihyklaattiannoksen liukeneminen pienellä :"*· alueella mahalaukussa. On osoitettu, että mainitunlais- * · · *. ten formuloiden yhteydessä pahoinvoinnin ja oksentelun s [ esiintymistiheys on pienentynyt (vähentyminen noin 50 %) ja biologinen hyötyosuus on muuttumaton. Pellet- ··· ^ r :i : : 35 ··· • · · ··· • · • · 12 1 1 7 865 tiformulan biologinen hyötyosuus ei kuitenkaan ole automaattisesti muuttumaton. Kiinassa Nankingin yliopistossa kehitetyn doksisykliinipellettiformulan kohdalla on havaittu, että· 200 mg pellettiformulaa vastasi biologisesti ' 5 100 mg:aa tavanomaista doksisykliinihyklaattiformulaa [katso Qiu et ai., Acta Pharm. Sinica 21 (1986) 370 - 376].
Siksi on edelleen olemassa tarvetta tetrasykliini- ja erityisesti doksisykliiniformuloille, joilla on kontrolloidut vapautusominaisuudet.
10 Julkaisussa EP-A 91 409 (Kabi Vitrum) kuvataan kar- rageenin ja kolmen lääkeaineyhdisteen komplekseja. Karra-geeni on sulfatoitunut polysakkaridi, jonka moolimassa on 100 - 1000 kD ja jossa sulfaattiryhmätiheys sakkaridiyksik-köä kohden on pieni. On esitetty Aubygum x2.*n (kappa- ja 15 lambda-karrageenien seos) komplekseja doksisykliinin, eme- proniumin ja propranololin kanssa. Doksisykliinikompleksi n on veteen liukenematon, mutta doksisykliiniä vapautuu mahanesteessä samalla nopeudella kuin liukoista doksisyk-liinihyklaattia. Lääkeaineen vapautumisprofiili on kuiten-20 kin voimakkaasti pH-riippuvainen.
Julkaisussa GB-A 1 305 860 (Alfa Farmaceutici) ku- , . vataan doksisykliinisulfosalisylaattia. Tämä suola on ve- • · « ***** teen niukkaliukoinen, ja sitä käytetään doksisykliinin vai-
Mlk» ’ * mistusprosessissa. Sulfosalisyylihapposuolalla ei kuiten- • · · *.* * 25 kaan ole kliinistä käyttöä, koska sulfosalisyylihappoa ei ,,*** hyväksytä lääketieteelliseen käyttöön.
Σ.ϊ.Σ Nyt on yllättävästi osoitettu, että doksisykliinit muodostavat niukkaliukoisia suoloja sokerihappojen kanssa, joita suoloja voidaan käyttää doksisykliiniantibiootin . ,·. 30 kontrolloituun vapauttamiseen maha-suolikanavassa.
• · · .···, SOS:n kanssa muodostetut suolat ovat kiteisiä ja > • * *** erityisen edullisia.
* * Keksinnön mukaisia lääkeaineiden sokerihapposuoloja ***** voidaan kuvata yleisellä kaavalla, .***. 35 • # ··· • · * • · · • * • · 13 : 1 1 7865 (D) a (SA) b (CA) c jossa D, SA ja CA ovat lääkeainemolekyyli (tai sen kationi) , sokerihappo (tai sen anioni) ja vastaavasti fysiolo-5 gisesti siedettävä vasta-ioni, a ja b ovat positiivisia lukuja (ei välttämättä kokonaislukuja) ja c on nolla tai positiivinen luku.
Niinpä esimerkiksi tetrasykliini-SOS-suoloja voidaan kuvata seuraavalla kaavalla: 10 [sakkaroosiokta-O-sulfaatti8-] - [TC H+]8, xH20 jossa TC on tetrasykliinimolekyyli ja x on luku 0 - 20, joka osoittaa vesimäärän, joka muodostaa hydraatin tämän 15 uuden suolan kanssa tai on fysikaalisesti sitoutuneena tähän uuteen suolaan.
Yksi toinen esimerkki ryhmästä lääkeaineyhdisteitä, jotka voivat esiintyä keksinnön mukaisesti sokerihapposuo- loinaan, ovat aminoglykosidit. Esimerkkeihin sopivista 20 aminoglykosideista kuuluvat amikasiini, apramysiini, arbe- kasiini, bambermysiinit, butirosiini, debekasiini, dihyd- ;*;*· rostreptomysiini, fortimisiini, gantamisiini, isepamisii- * · ni, kanamysiini, mikronimisiini, neomysiini, netilmisiini, paromysiini, ribostamysiini, sisomisiini, streptomysiini * * * 25 ja tobramysiini. Amikasiini, gentamisiini, kanamysiini, '**; neomysiini, streptomysiini ja tobramysiini ovat erityisen • · · "** edullisia.
* · · • * · *·* * Aminoglykosidien sokerihapposuolat ovat erityisen sopivia käytettäviksi haavojen, erityisesti maha- ja pöh-30 jukaissuolihaavojen, ja erityisesti Helicobacter pyloriin • I» liittyvän haavautumisen, hoidossa.
Helicobacter pylori (aiemmin tunnettu nimellä Cam- • · #444· pylobacter pylori) on kierteinen gramnegatiivinen organis- • « . mi, jota esiintyy mahalaukun limakalvoilla. Monet viime- ♦ ·· :...· 35 aikaiset testit ovat osoittaneet selvän korrelaation H.
* · · • · t • * • · 14 117865 pylorin mahalaukun limakalvoilla esiintymisen ja histolo-gisesti osoitetun gastriitin välillä. Tämä näyttää osoit- - tavan, että tämä organismi on kokonaan tai osittain syynä gastriitin kehittymiseen ja sen aiheuttamiin haavautumiin 5 [katso Scand. J. Gastroenterol. 23, suppl. 142 (1988) 93 -3.00] .
H. pylori on herkkä joukolle tunnettuja antimikro-bisia aineita in vitro. Lisäksi muutamissa julkaisuissa esitetään, että gastriitin hoito antimikrobisilla aineil-10 la, kuten β-laktaameilla (esimerkiksi amoksisilliini) tai vismuttisuoloilla, voi johtaa H. pylorin häviämiseen in vivo [katso Antimicrobial Agents and Chemother. (1993) 1184 - 1186].
Ihmisen mahalaukussa tai pohjukaissuolessa esiinty-15 vien haavaumien perinteisessä hoidossa annetaan happoa neutraloivia aineita tai H2-inhibiittorityyppisiä antihistamiineja (esimerkiksi ranitidiinia, simetidiiniä jne.), jotka vähentävät hapontuotantoa, ja happopumppuinhibiitto-reita, kuten omepratsolia. Tämä hoito on sellaisenaan te-20 hokas, mutta sillä on vain lyhytaikainen vaikutus, koska lähes jokaisessa tapauksessa tapahtuu uusiutuminen edel- .·,·, leen läsnä olevan H. pylori -infektion vuoksi.
« · · 1 *. Nykyisen H. pylorin aiheuttaman haavautumisen opti- ... maalisessa hoidossa annetaan yhdistelmänä vismuttisubsit- • * · • φ 25 raattia, amoksisilliinia ja metronidatsolia. Tämä hoito ·«· ··" parantaa 60 - 90 % potilaista [katso Ann. Rev. Med. 43 :.i.: (1992) 142] .
• « · V · Tähän hoitoon liittyy kuitenkin tiettyjä sivuvaiku tuksia; vismuttisubsitraatti saattaa aiheuttaa ummetusta : 30 ja olla suurina annoksina neurotoksista; amoksisilliini ja ;***; metronidatsoli ovat systeemisesti vaikuttavia antibiootte- ··· * . ja, jotka saattavat aiheuttaa allergian tai resistenssin ) kehittymisen ja vaikuttaa paksusuolen pieneliöstöön.
·«·*·
Niinpä on edelleen olemassa tarve valmisteelle tna- ;***: 35 halaukun ja pohjukaissuolen H. pylori -infektion hoitami- • · · j*.‘; seksi paikallisesti.
• ♦ 15 117865
Aminoglykosidit ovat ryhmä antibiootteja, joilla on hyvä in vitro -vaikutus H. pyloriin. Kirjallisuudesta tunnetaan seuraavia MIC-arvoja: 5 Taulukko 1
Keskimääräinen MIC 90 -alue
Ami kasiini 0,5
Gentamysiini 0,04-1 10 Kanamysiini .0,04-2
Streptomysiini 0,04-1,28
Tobramysiini 0,04 - 0,64 (Katso Antimicrobial Agents and Chemother. (1986) 510 - 15 511, J. Antimicrobial Chemother. 17 (1986) 309 - 314 ja
Scand. J. Gastroeneterol. 23, suppl. 142 (1988) 93 - 100.] Tähän mennessä aminoglykosidien ei kuitenkaan ole havaittu soveltuvan käytettäviksi H. pylori -infektioiden hoidossa, koska ne eivät imeydy terapeuttisten annosten 20 peroraalisen annon jälkeen. Kun helppoliukoisia aminogly- kosidisuoloja annetaan oraalisesti, ne eivät vaikuta maha-laukun ja pohjukaissuolen limakalvoihin, koska ne tunkeu- • · · ,,,.· tuvat heikosti kodokseen eivätkä siten pysty hävittämään • * ... H. pyloria. Niillä on sen sijaan huomattava vaikutus pak- • · · w * · * * , 25 susuolen pieneliöstöön, ja ne saattavat aiheuttaa ripulia.
• · · •**j Aminoglykosideja voitaisiin antaa parenteraalisesti ulkus- t · · ’•I·* hoidossa, mutta tämä on epäkäytännöllistä, koska niillä on • · * * tunnettuja oto- ja nefrotoksisuusominaisuuksia.
Aminoglykosidit kuuluvat ryhmään sokereita, joissa 30 on jokin määrä aminoryhmiä, edullisesti 4, 5 tai 6 amino- : *; ryhmää. Niitä saadaan fermentoimalla erilaisia Streptomy- it|4· ces- tai Microspora-lajeja. Useiden hydrofiilisten hydrok- • · . syyli- tai aminoryhmiensä ansiosta aminoglykosidit ja nii den normaalisti käytettävät farmaseuttiset suolat ovat ve- ··* 35 teen helppoliukoisia.
♦ · · « « · ··''··· • · 16 117865
Koska aminoglykosidit ja sokerihapot ovat yleensä moniemäksisiä, ei ole välittömästi ennustettavissa, että ne muodostaisivat yhdessä veteen niukkaliukoisia suoloja.
Aminoglykosidi-SOS-suoloja voidaan kuvata esimer-5 kiksi kaavalla I, { (sakkaroosiokta-O-sulfonihappo8") - [R-(NH3+) x] y-Mzn+} (I) jossa R(NH2)xon aminoglykosidi (edullisesti mono-, di- tai 10 trisakkaridi), Mn+ on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, edullisesti alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, alumiini- tai ammoniumioni, x on kokonaisluku 1 - 6, n on kokonaisluku 1-3, z on nolla tai positiivinen luku, joka on korkeintaan 4, ja y on sellainen positiivinen luku, 15 että y:n ja x-.n tulo on 4 - 8 ja x:n ja y.n tulon ja n:n ja z:n tulon summa on 8.
On havaittu, että on mahdollista muodostaa sakka-roosiokta-O-sulfonihapon ja aminoglykosidin välisiä tarkasti määriteltyjä yhdisteitä ja sitten sekasuoloja tuo-20 maila mukaan kationeja. Seuraavat farmaseuttisesti hyväksyttävät kationit ovat edullisia: alkalimetalli-ionit, kuten Na+ ja K+; ammoniumioni; maa-alkalimetalli-ionit, • · « . kuten Ca2+ ja Mg2+; alumiini.
···· ^ ' * · ... Keksinnön mukaiset uudenlaiset lääkeaineiden soke- • « · • · · *. 25 rihapposuolat ovat edullisesti veteen suhteellisen niukka- • · · ···· liukoisia, niin että ne veteen sekoitettuina muodostavat • I · *·ί·* öljymäisiä tai tahmeita geelejä, joiden affiniteetti säi- • * * : liön sisäpintaan on suuri. Niillä on edullisesti tämä af finiteetti myös biologisiin pintoihin, kuten mahalaukun 30 tai pohjukaissuolen limakalvoihin.
:***: Lisäksi nämä uudenlaiset suolat vapauttavat edulli- *·* * . sesti lääkeaineyhdisteen vesipitoisiin liuoksiin pH:n oi- i • · . lessa alhainen. Siksi aminoglykosidisuolat soveltuvat esi merkiksi H. pylorin mahalaukussa ja phjukaissuolessa ai- ; *: 35 heuttaman haavautumisen hoitoon.
*·· • · * • · * • * • · 17 1 1 7865
Annettaessa peroraalisesti sopivana farmaseuttisena formulana nämä uudenlaiset aminoglykosidisuolat tuottavat geeliä, joka peittää mahalaukun ja/tai pohjukaissuolen limakalvot, kun pH on neutraali tai hieman neutraalin ala-5 puolella.
Mahalaukku erittää vetykloridihappoa ravinnon nauttimisen jälkeen. H. pylori on herkkä hapolle, kuten maha- v; hapolle, mutta sille on kehittynyt suojakeino. Tämä suojakeino koostuu siitä, että H. pylori tuottaa entsyymiä, 10 ureaasia, joka pilkkoo ureaa ammoniakiksi ja C02:ksi. Siten muodostunut ammoniakki neutraloi mahahapon.
Kun H. pylorin infektoimat mahalaukun alueet joutuvat kosketukseen keksinnön mukaisten aminoglykosidisuolo-jen kanssa, muodostunut ammoniakki aiheuttaa aminoglykosi-15 din vapautumisen, joka sitten tappaa H. pylorin.
Jos muodostuu riittämättömästi ammoniakkia mahahapon neutraloimiseksi, itse mahahappo vapauttaa aminoglyko-sidin näistä uudenlaisista suoloista. -
Muihin esimerkkeihin aminoryhmän sisältävistä anti-20 biooteista, joita voidaan käyttää lääkeaineiden keksinnön mukaisten niukkaliukoisten sokerihapposuolojen muodostami-seen, kuuluvat polypeptidit (kuten basitrasiini ja poly- • · myksiini) , glykopeptidit (kuten vankomysiini) , makrolidit Φ · (kuten erytromysiini ja oleandomysiini) , streptomysiinit • « · *. 25 ja penisilliinit.
t·· Näitä veteen niukkaliukoisia suoloja voidaan puo- * * · *;“* lestaan käyttää edullisesti saamaan aikaan antibakteerisen • · · *·* * aineen kontrolloitu vapautuminen maha-suolikanavassa esi merkiksi peroraalisen annon jälkeen.
30 Tällä tavalla käytettävissä olevat lääkeaineet ei- * * * !,#<ϊ vät rajoitu antibiootteihin, ja veteen niukkaliukoisia suoloja voidaan itse asiassa tuottaa monista erilaisista • · . happosuoloja muodostavista lääkeaineyhdisteistä, esimer- • · . kiksi neurolepteistä, depressiolääkkeistä, esimerkiksi ··· 35 trisyklisistä depressiolääkkeistä (kuten imipramiinista) , • · * • · · • · • · 18 117865 niille rakenteellisesti sukua olevista trisyklisistä lihasrelaksanteista (kuten syklobentsapriinista), antikolin-ergeistä, antihistamiineista, anoreksialääkkeistä, sydäntä suojaavista atsepiinijohdannaisista (kuten bentsotiatsepi-5 noneista, kuten diltiatseemista) ja alkaloideista (kuten antitussiivi noskapiinista).
Muihin ajateltavissa oleviin lääkeryhmiin kuuluvat antiviraaliset aineet (kuten asykloviiri, idoksuridiini ja tromantadiini), antimykootit (kuten mikonatsoli, ketoko-10 natsoli, flukonatsoli, itakonatsoli, ekonatsoli, terkonat-soli ja polyeenit, kuten amfoterisiini B tai nystatiini), amebalääkkeet (kuten metronidatsoli ja tinidatsoli), antihistamiinit (kuten difenyylihydramiini, klooripromatsiini, pyrilamiini ja fenyylitoloksamiini), kalsiumantagonistit 15 (kuten verapamiili ja nifedipiini), anksiolyytit, sedatii-vit ja hypnootit (kuten bentsodiatsepiinit, diatsepaami, nitratsepaami, fluratsepaami, estatsolaami, flunitratse- ! paami, triatsolaami, alpratsolaami, midatsolaami, tematse-paami, lormetatsepaami, brotitsolaami, klobatsaami, klo-20 natsepaami, loratsepaami ja oksatsepaami), migreenilääkkeet (kuten sumatriptaani), matkapahoinvointilääkkeet (ku-ten sinnaritsiini) , antiemeetit (kuten ondansetroni, tro- • · pisetroni ja granisteroni) , adrenergit (kuten amfetamii-ni) , antispasmodit (kuten aminopentamidi, metikseeni ja • « · 25 disyklomiini) , ataraktit (kuten benaktytsiini) , verenpai- **" netta alentavat aineet (kuten heksametoniurni ja pentameto- • · * ·*·’ niumi) , analgeetit ja alkaloidit (kuten 2,6-diamino-3-fe- • · · : *·* * nyyliatsopyridiini, morfiini, papaveriini ja etaveriini) , antitussiivit (kuten dihydrokodeiini, fenyylipropanoli-30 amiini, guaiakoli, kloperastiini ja dekstromorfeeni) , • · · ί.,.ϊ keuhkoputkia laajentavat aineet (kuten dimetyyliefedrii- ni) , antipsykootit (kuten imipramiini) , sepelvaltimoa laa- » · ....· jentävät aineet (kuten etafenoni) , rytmihäiriölääkkeet • * . (kuten prokaiiniamidi), verenpainetta alentavat aineet ··· • · f · ··· ·· · • · ♦ • · • * 19 117865 (kuten hydralatsiini ja klonidiini) ja periferiset vaso-konstriktorit (kuten tolatsoliini).
Muihin esimerkkeihin amiiniryhmiä sisältävistä lää-keaineyhdisteistä kuuluvat asetofenatsiini, amitriptylii-5 ni, bromifeniramiini, karbinoksamiini, kloorisyklitsiini, syklitsiini, desipramiini, deksbromifeniramiini, dekskloo-rifeniramiini, ergotamiini, nortriptyliini, kinidiini, bentstropiini, flunaritsiini, flufenatsiini, hydroksiklo-rokiini, meklitsiini, mesoridatsiini, metdilatsiini, mety- ’ 10 sergidi, feniramiini, pyrilamiini, tripelennamiini, tri-prolidiini, promatsiini ja kinidiini.
Näitä uusia lääkeaineiden sokerihapposuoloja voidaan valmistaa erityisen yksinkertaisesti saattamalla lääkeaineen vesiliukoinen muoto, joko vapaa emäs tai sen ve-15 siliukoinen suola (esimerkiksi hydrokloridi), kosketukseen sokerihapon vesiliukoisen muodon kanssa, mahdollisesti sellaisten muiden vasta-ionien läsnä ollessa, joiden toivotaan saostuvan osana lääkeaineen ja sokerihapon muodostamaa sekasuolaa. Saattaminen kosketukseen tehdään yleensä ; , 20 liuotteessa tai liuoteseoksessa, mahdollisesti veteen sekoittuvassa liuotejärjestelmässä, johon lääkeaine, sokeri-happo ja suola kaikki liukenevat, missä tapauksessa suolan * · saostus voidaan toteuttaa lisäämällä vettä.
• ·
Erilaiset emäksiset lääkeaineyhdisteet eivät muo- • 1 # 25 dosta veteen liukenemattomia sokerihapposuoloja; on luon- **** nollisesti kuitenkin helppo määrittää yksinkertaisesti • · · *·1·1 kokeilemalla, muodostuuko niukka liukoinen suola vai ei.
·1· * · 1 *·1 1 Yleisesti esitettynä, jos liuos, joka sisältää 100 mmol/1 lääkeaineen hydrokloridia ionivaihdetussa vedessä, \·.Σ 30 sekoitetaan ekvinormaalisen määrän kanssa sokerihappoa • · ♦ itt<i (ts. suhde happoryhmä: lääkeainemolekyyli on 1:1), joka on myös liuotettuna ionivaihdettuun veteen, jonka tilavuus on • · esimerkiksi noin 3/4 lääkeaineliuoksen tilavuudesta, saos- • · . tuisi niukkaliukoinen lääkeaineen sokerihapposuola.
• ·· * · • » • 1 1 · · • · · • · • 1 : 20 117865 Näitä uudenlaisia suoloja valmistetaan erityisen edullisesti, kun annetaan lääkeaine-emäksen vesipitoisen liuoksen reagoida sokerihapon vesipitoisen liuoksen kanssa titraamalla, niin että saadaan haluttu stoikiometrinen 5 suhde.
Jos halutaan tuottaa suoloja suhteessa 1:1, voi olla välttämätöntä neutraloida sokerihapossa olevat ylimääräiset happoryhmät sopivilla kationeilla, kuten Na+-, ;
Ca2+-, Mg2+- tai Al3+-ioneilla. Monissa tapauksissa siten 10 muodostuvat suolat kiteytyvät spontaanisti. Ellei näin tapahdu, suola voidaan saada aikaan haihduttamalla, mahdollisesti kuiviin, kylmäkuivaamalla tai lisäämällä veteen sekoittuvaa liuotetta, kuten metanolia tai etanolia.
Liukoinen aminoglykosidi (esimerkiksi kanamysiini 15 A) voidaan liuottaa esimerkiksi veteen ja lisätä tähän liuokseen SOS-liuos. Lääkeaineen sokerihapposuola erottuu siirappina, joka voidaan kiteyttää etanolista.
Lisäesimerkkinä mainittakoon, että tetrasykliinin (esimerkiksi doksisykliinin) liuokseen vetykloridihapossa 20 voidaan lisätä SOS-natriumsuolan vesiliuos. Lääkeaineen sokerihapposuola saostuu.
Kun halutaan sisällyttää alumiinia vastaioniksi, • ♦ * alkuperäisen alumiinia sisältävän vesipitoisen liuoksen • ... pH:n tulisi olla alhainen, esimerkiksi noin 4, ja saostus • · · • » · *, 25 tehdään nostamalla pH:ta, esimerkiksi arvoon 5,5 - 6. Alu- «·· *··· miinisuolaliuos voidaan saattaa kosketukseen lääkeaineen • * * *·!·* tai lääkeaineen suolan kanssa ennen sokerihapon lisäämis- : tä, jos lääkeaine tai lääkeaineen suola pysyy stabiilina liuoksessa kyseisessä ympäristössä. Muuten voidaan kaikki 30 kolme komponenttia saattaa yhteen samanaikaisesti, mahdol-lisesti lisäten sen jälkeen emästä pH:n nostamiseksi, niin että saostuminen menee loppuun.
• ·φ·« CJ~ • · . Yhtenä lisämahdollisuutena on tehdä ioninvaihto liukenemattomassa alumiinisokerihapposuolassa olevan alu- lii : ! 35 miinin ja lääkeainekationien välillä. Tämä vaatii huolel-
··· J
• · * • · · ··''' * • · 117865 21 lista pH:n säätämistä, esimerkiksi suunnilleen arvoon 4, sen takaamiseksi, että vaihtoreaktio tapahtuu.
Siten on mahdollista käyttää sukralfaattia lähtöaineena. Tässä tapauksessa valittu happo esimerkiksi liuote- - 5 taan veteen ja pH säädetään arvoon 4,0. Tähän liuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä sukralfaattia voimakkaasti sekoittaen. Tapahtuu ioninvaihtoreaktio, jossa lääkeaine muodostaa ionisidoksia sakkaroosiokta-O-sulfonihapon yhden tai useamman sulfonihapon kanssa ja vastaava määrä alumii- ϊ 10 nia menee vesifaasiin. Kun reaktio on mennyt loppuun, uudet suolat erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä.
Tämä reaktio tapahtuu ainoastaan hyvin kapealla pH-alueella, ts. lähellä pH-arvoa 4. Jos pH on korkeampi kuin :: 4, Al-ioni ei liukene eikä sitä siten voida erottaa reak-15 tiotuotteesta suodattamalla. Jos pH on alempi kuin 4, tapahtuu geelinmuodostus, mikä myös tekee erotuksen mahdottomaksi. Lisäksi tasapaino saattaa liian alhaisen pH:n vallitessa siirtyä siten, että lääkeaine pysyy liuenneena.
Niinpä yhdeltä lisäpuolelta katsottuna keksintö 20 tarjoaa käyttöön menetelmän bioaktiivisten orgaanisten yhdisteiden veteen niukkaliukoisten sokerihapposuolojen •Vj valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää mainitun yhdis- • 1 2 teen tai sen suolan saattamisen reagoimaan mainitun hapon • · t...t tai sen suolan kanssa liuotejärjestelmässä ja mainitun • · · ' *, 25 suolan erottamisen mainitusta järjestelmästä esimerkiksi ··· ·3 suodattamalla.
Iti *·1·1 Suoloja voidaan saada aikaan suoraan tai uudelleen- • " 1 1 *.1 1 kiteytyksen kautta yllättävän niukkaliukoisena, hyvin kiteytyneenä materiaalina. ' ·,·.· 30 Uusien suolojen heikon vesiliukoisuuden ansiosta ! ϊ pääosa aktiivisesta lääkeaineesta sitoutuu sokerihapporyh- mittymään ja pysyy siten biologisesti inaktiivisena kul- • » . kiessaan ruokatorven läpi. Tämä vähentää suuresti ruoka- , 1 torven limakalvojen kanssa tapahtuvan epäsuotuisan vuoro-
Ml ϊ i 35 vaikutuksen vaaraa.
··· 1 f • · · 2 • · 3 • · 22 117865
Kun valmistetaan oraaliseen käyttöön eli peroraali-seen antoon tarkoitettuja farmaseuttisia formuloita, jotka sisältävät tätä uutta suolaa, suola voidaan sekoittaa kiinteän hienoksi jauhetun kantajan, kuten kalsiumkarbo-5 naatin, kalsiumfosfaatin, kalsiumkrospovidonisulfaatin, mikrokiteisen selluloosan, selluloosadekstraattien, deks-triinin, dekstroosijatkeaineen, fruktoosin, laktoosin, mannitolin, sorbitolin, tärkkelyspovidonin, esigelatinoi- ,: dun tärkkelyksen, sakkaroosin, kokoonpuristuvan sokerin 10 tai pölysokerin kanssa, ja se voi sisältää myös voiteluaineita, kuten kalsiumstearaattia, magnesiumstearaattia, po-lyeteeniglykolia, steariinihappoa, talkkia tai sinkkistea-raattia. Voidaan valmistaa tabletointiseos ja sekoittaa se muiden apuaineiden kanssa ennen puristamista tableteiksi. , 15 Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, edellä esitetyllä tavalla valmistettu ydin voitaisiin päällystää natriumkar- . boksimetyyliselluloosalla, selluloosa-asetaatilla, sellu-loosa-asetaattiftalaatilla, etyyliselluloosalla, gelatii- i nilla, farmaseuttisella kuorrutteella, hydroksipropyyli-20 selluloosalla, hydroksipropyylimetyyliselluloosalla, hyd- roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatilla, metakryylihap-pokopolymeerillä, metyyliselluloosalla, polyeteeniglyko-lilla, polyvinyyliasetaattiftalaatilla, sellakalla, sak- .··♦. karoosilla, titaanidioksidilla, karnaubavahalla, mikroki- • · ♦ 25 teisellä vahalla tai zeiinillä, joka liuotetaan ensin ve-
• •a 9 J
**" teen, orgaaniseen liuotteeseen tai liuoteseokseen. Tähän • t * *·;·* liuokseen voidaan lisätä värjäysaineita, niin että vahvuu- • · · *·* deltaan erilaiset tabletit ovat identifioitavissa.
Voidaan valmistaa jauheita ja rakeita, jotka sisäl- · - 30 tävät uutta suolaa yksinään tai sekoitettuna kiinteään i*· !tjt! jauhemaiseen kantajaan, kuten kalsiumkarbonaattiin, kai- s siumfosfaattiin, kalsiumkrospovidonisulfaattiin, mikroki- . f * · . teiseen selluloosaan, selluloosaan, dekstraaniin, deks- • * . triiniin, dekstroosijatkeaineeseen, fruktoosiin, laktoo- 35 siin, mannitoliin, sorbitoliin, tärkkelykseen, povidoniin, • · · • · · • · • · Ύ „ 117865 i 23 esigelatinoituun tärkkelykseen, sakkaroosiin, kokoonpuristuvaan sokeriin tai pölysokeriin, ja ne voivat sisältää myös voiteluaineita, kuten kalsiumstearaattia, magnesium-stearaattia, polyeteeniglykolia, steariinihappoa, talkkia 5 tai sinkkistearaattia. Loppuosa voi koostua esimerkiksi makeutteista, kuten sokerista, aspartaamista, dekstraanis-ta, dekstroosista, fruktoosista, mannitolista, sakariinis-ta, kalsiumsakariinista, natriumsakariinistä, sorbitolista tai sakkaroosista.
10 Jauheet tai rakeet voidaan liuottaa ja/tai disper- goida ennen käyttöä. Ne voidaan myös sekoittaa ruoan kanssa ennen antoa.
Voidaan valmistaa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät suolan ja/tai kasviöljyn seosta. Kovat 15 gelatiinikapselit voivat sisältää suolarakeita yhdistettyinä kiinteään jauhemaiseen kantajaan, kuten kalsiumkar-bonaattiin, kalsiumfosfaattiin, kalsiumkrospovidonisul-faattiin, mikrokiteiseen selluloosaan, selluloosaan, deks-traaniin, dekstriiniin, dekstroosijatkeaineeseen, fruktoo-20 siin, laktoosiin, mannitoliin, sorbitoliin, tärkkelykseen, povidoniin, esigelatinoituun tärkkelykseen, sakkaroosiin, iV; kokoonpuristuvaan sokeriin tai pölysokeriin, tai uutta ·;··· suolaa yksinään; ne voivat sisältää myös voiteluaineita, ·*ί\ kuten kalsiumstearaattia, magnesiumstearaattia, polyetee- • * ,·. 25 niglykolia, steariinihappoa, talkkia tai sinkkistearaat- ···· . tia.
• · · * · * *" Nestemäiset formulat, joita voidaan käyttää oraali- • * · * sesti eli antaa peroraalisesti, voidaan valmistaa siirappien, suspensioiden, emulsioiden tai seosten muotoon, jot- * · » β·ί·* 30 ka voivat sisältää korkeintaan noin 20 % uutta suolaa.
* · · *...· Loppuosa voi koostua esimerkiksi makeutteista, kuten soke- ....J rista, aspartaamista, dekstraanista, dekstroosista, fruk- toosista, mannitolista, sakariinista, kalsiumsakariinista, * · • natriumsakariinista, sorbitolista tai sakkaroosista, ja t · ♦ ·· ·· * • · · · • · • · 24 1 1 7865 laimennusaineiden, kuten etanolin, veden, glyserolim ja propeeniglykolin, seoksesta.
Annos, jona uutta suolaa annetaan, riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi lääkeaineyhdisteen 5 luonteesta ja yksilöllisistä tarpeista ja antomieltymuk-sistä kunkin potilaan kohdalla. Annostukset ovat yleisesti ottaen samalla tasolla kuin kyseisen lääkeaineyhdisteen yhteydessä normaalisti käytettävät. ;
Edullisia ovat esimerkiksi annosteluyksiköt, jotka 10 sisältävät 1-1 000 mg, mielellään 50 - 200 mg ja edullisesti noin 100 mg lääkeaineyhdistettä yksikköä kohden.
Esimerkiksi doksisykliinisuolojen ollessa kyseessä normaalisti tarvitaan lääkeaineyhdisteannostusta 100 - 400 j mg/d. Lisäesimerkkinä mainittakoon, että amiiniglykosidien i 15 ollessa kyseessä on edullisesti antaa uusia suoloja tabletteina tai kapseleina, jotka hajoavat mahalaukussa tai pohjukaissuolessa ja joista kukin sisältää 50 - 250 mg, ^ edullisesti noin 100 mg, aminoglykosidia yhdessä tavanomaisten apu- ja/tai kantoaineiden kanssa.
20 Keksinnön mukaisten uusien suolojen liukenemisomi- naisuudet voidaan osoittaa helposti jäljempänä esimerkeis- ;V: sä kuvattavalla menetelmällä.
• ·
Muuntamalla keksinnön mukaisten uusien suolojen koostumusta on mahdollista muuttaa liukenemisominaisuuksia • · · 25 koostumusten optimoimiseksi toivotun liukenemisprofiilin *’** suhteen.
• · · “* Keksinnön mukaisia uusia suoloja voidaan käyttää • · * *·* myös paikallisesti iholla tai limakalvoilla voiteiksi, lotioneiksi, salvoiksi tai geeleiksi formuloituina. Esi- 11 30 merkiksi doksisykliinisakkaroosioktasulfaatti soveltuu hy- * * · :..,ί vin sijoitettavaksi periodontiittia potevan yksilön ien- : taskuun tai sen lähelle. Tässä tapauksessa vehikkeli, jota kuvataan US-patenttijulkaisussa 5 143 934 (Dumex) , on eri- » · . tyisen edullinen käytettäväksi kantajana.
• · ·· ·.. ··· ·· « \£ • ♦ · • · • * j . '* 25 117865
Oheisissa piirustuksissa kuvio 1 on käyrä, joka esittää keksinnön mukaisen doksisykliini-SOS-suolan liuke-nemisnopeutta verrattuna kaupalliseen tuotteeseen, Vibamy-ciniin, kuvio 2 esittää kaaviomaisesti laitetta, jota käy-5 tetään määritettäessä lääkeaineen retentio maha-suolikänä-van limakalvolla, ja kuvio 3 on laite, jota voidaan käyttää bioadheesion määrittämiseen tensiometrisesti.
Keksinnön mukaisten lääkeaineiden sokerihapposuolo-jen bioadheesio-ominaisuuksia voidaan testata in vitro 10 testijärjestelmillä, joita kuvataan jäljempänä viitaten oheisten piirustusten kuvioihin 2 ja 3.
1. In vitro -järjestelmä bioadheesion testaamiseksi kaniinin tyhjäsuolikalvojen avulla
Seuraavassa kuvattava bioadheesiotestijärjestelmä 15 on muunnettu Ranga Raon ja Burin (1989) kuvaaman menetelmän mukainen järjestelmä.
Urosalbiinokaniineja (3-4 kg) (New Zealand white rabbit SSC:CPH) pidettiin paastolla 20 tuntia, ennen kuin i ne lopetettiin natriumpentobarbitaali-injektiolla. Kanii- 20 nien suolet leikattiin irti ja sijoitettiin isotoniseen 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen, joka oli huo- neenlämpötilassa (noin 18 °C) , Tyhjäsuolet leikattiin 30 minuutin kuluessa ja pestiin 0,9-prosenttisella nat- riumkloridiliuoksella. Suolten ontelolta huuhdottiin varo- 25 vasti fysiologisella suolaliuoksella, kunne suolet olivat **" puhtaat. Tyhjäsuolet leikattiin 8-9 cm:n pituisiksi pa- • · · loiksi ja pakastettiin välittömästi (-20 °C). Suolia säi- • * '·* lytettiin korkeintaan 3 kuukautta ennen käyttöä. Ennen testausta tyhjäsuolipala sulatettiin varovasti.
30 Tyhj äsuolipala leikattiin auki pituussuunnassa. Se • · > sijoitettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetulle • ·;>Η tuelle (putki, jonka läpimitta on 2 cm ja joka on halkais- • · tu keskeltä pituussuunnassa) limakalvokerros ylöspäin, • · . levitettiin ja pidettiin paikallaan tuella itse suolen ·«· ·...* 35 liimautumisvaikutuksen kautta. Tuki tyhjäsuolineen sijoi- • · · • · · • · • · 26 117865 tettiin kulmaan -7° - -21° lieriömäiseen kennoon, jonka lämpötila pidettiin termostaatin avulla 37 °C:na. Kuvio 2 esittää kaaviomaisesti kennoa. Termostaatilla varustetussa kennossa vallitseva suhteellinen kosteus pidettiin 5 100 %:na. Suolia huuhdottiin sitten isotonisella fosfaat- tipuskuriliuoksella (0,02 mol/1, pH 6,5, 37 °C) 5 minuuttia virtausnopeudella 10 ml/min käyttämällä peristalttista pumppua, suolen tasapainottamiseksi puskurin kanssa ja irtonaisen limakalvon huuhtomiseksi pois. Tarkasti punnit- :- 10 tu määrä bioadheesiotestin kohteena olevaa näytettä (noin 50 - 150 mg) laitettiin tasaisesti tyhjäsuolen limakalvolle (0,8 x 6 cm). Näytteelle tiputettiin varovasti noin 1 ml puskuriliuosta tasaisesti kostumisen takaamiseksi.
Heti sen jälkeen palojen annettiin seistä 10 minuuttia 15 kennossa, niin että näyte pääsi vuorovaikutukseen tyhjä-suolen glykoproteiinien kanssa ja estettiin limakalvon kuivuminen. Paloja huuhdottiin 10 minuutin kuluttua yhtenäisesti isotonisella fosfaattipuskuriliuoksella (0,02 ..
mol/1, pH 6,5, 37 °C) 30 minuutin ajan vakiovirtausnopeu-20 della 5-15 ml/min. Puskuriliuosta kuljettavan putken kärki sijoitettiin 3 - 4 mm tyhjäsuolen yläpuolelle, jotta taattiin nesteen tasainen virtaus limakalvon yli. Ef- ; »1· ^ • · fluentti kerättiin dekantterilasiin. Tyhjäsuolelle jäänyt • · bioadhesiivisen komponentin määrä laskettiin mittaamalla • · 1 25 joko tyhjäsuolella jäljellä olevan yhdisteen määrä tai • · · ***j vastaanottoastiässä oleva määrä HPLC:llä. Voidaan käyttää * 1 · *···’ muitakin kudoksia kuin kaniinin tyhjäsuolta, esimerkiksi * · · *.1 1 suuontelon limakalvoa, mahalaukkua tai suolta, joka on peräisin esimerkiksi siasta, rotasta ja kaniinista.
30 2. In vitro - järjestelmä bioadheesion testaamiseksi tensiometrisesti ·1
Seuraavassa kuvattava bioadheesiotestijärjestelmä • ♦ . on muunnettu Tobynin, Johnsonin ja Gibsonin [Use of a ·1··« . 1 TA.XT2 Texture Analyser in Mucoadhesive Research, Inter- ·1· * · .
* · * 1 1 · · ' * · • 1 ’ 117865 27 national LABMATE XVII (numero VI) (1992) 35 - 38] kuvaaman menetelmän mukainen järjestelmä.
Tässä testijärjestelmässä mitataan vetävä voima, joka tarvitaan murtamaan adheesiosidos mallikalvon ja tes- ? 5 tattavan näytteen (ts. näytteen, jonka bioahdeesio-ominai-suuksia mitataan) välillä.
Seuraavassa käytettävä testilaite on TA.XT2 Texture analyser (Stable Micro System Ltd., Haslemere, UK) (kuvio 3) . Tämä testi antaa mahdollisuuden mitata sellaisen ad-10 heesiosidoksen lujuus, joka muodostuu saatettaessa malli-kalvo, tässä tapauksessa kaniinin suolipala, ja tutkittava näyte kosketukseen toistensa kanssa. Voidaan käyttää myös jotakin analogista testilaitetta.
TA.XT2 Texture analyser -laite on varustettu mit-15 tauspäällä 7 (katso kuvio 3), joka on liukutelineellä 14, jota voidaan liikuttaa pystysuunnassa säädettävissä olevalla nopeudella moottorilla ja siirtymämuuntimellä 15, joiden toimintaa ohjaavat ohjausyksikkö 17 ja tietokone :' 17. Testin niin kutsutun ylösvetovaiheen aikana mittaus-20 päätä liikutetaan ylöspäin vakionopeudella, kunnes tapahtuu irtoaminen (katso jäljempänä). Laite on varustettu li-säksi paikallaan olevalla alustalla 8, jolle sijoitetaan * * ensimmäinen pidin 9. Mallikalvo 10 on ennen koetta ja sen • · aikana kiinnitettynä tälle pitimelle, esimerkiksi kannen, ♦ · · * . 25 kaksipuolisen teipin tai liiman avulla. Pidin on raken- ·«· ♦ **** teeltaan sellainen, että kokeissa käytetään tarkasti mää- • * · *·”* rättyä mallikalvon pinta-alaa (noin 0,5-9 cm2) . Paljaan • · · *·' * · pinnan tarkkaa kokoa käytetään tarttumislujuuden laskemi seen (katso jäljempänä).
ϊ.·.ί 30 Kuten edellä mainittiin, testissä käytetään malli- kalvoa, pääasiassa eläinperäistä kalvoa. Kalvo voisi olla f * * * esimerkiksi kaniinin, rotan tai sian mahalaukun limakal- •»II* ' • · . voa; pala kaniinin, rotan tai sian suolta, esimerkiksi pa- . la kaniinin tyhjäsuolta; pala kaniinin, rotan tai sian • * * if>>: 35 suolta, josta on poistettu limakalvokerros ennen testaus- • · · • · * • · • » ta; eläimen ihoa (olennaisesti kaiken ihonalaisen rasvan poistamisen jälkeen); tai keinotekoista tai kaupallisesti saatavissa olevaa musiinia. Ϊ 28 117865 Jäljempänä kuvattavassa testissä on käytetty malli-5 kalvona palaa kaniinin suolesta, ts. kaniinin tyhjäsuoli-palaa. Ymmärretään kuitenkin, että kalvon vaihtaminen voi joissakin tapauksissa olla edullista, esimerkiksi tarvittaessa suhteellisen suurta mallikalvopinta-alaa. Jos tu- h loksia, joita saadaan käyttämällä jotakin muuta kalvoa 10 kuin kaniininsuolimallikalvoa, käytetään erilaisten aineiden tai yhdistelmien bioadheesio-ominaisuuksien vertaamiseen, voitaisiin mukaan sisällyttää vertailuyhdisteellä saadut tulokset. Kuten jäljempänä käsitellään, vertailu-näytteen testaaminen voidaan tehdä myös rutiinitoimenpi- 5 15 teenä. Polykarbophil ja Carbopol 934 on havaittu sopiviksi vertailuyhdisteinä.
Tutkittava näyte (noin 50 - 500 mg) levitetään yhtenäiseksi kerrokseksi joko . -.j.
i) ensimmäiselle pitimelle 9 sijoitetun mallikalvon i 20 10 ontelopuolelle tai ii) suoraan mittauspäälle 7, tarvittaessa mittaus- ;*.*· päälle ennen tutkittavan näytteen levittämistä sijoitetun t * ♦ kaksipuolisen teipin tai liiman avulla. |
Tapauksissa, joissa ei ole mahdollista kiinnittää ·#···· * . 25 tutkittavaa näytettä mittauspäähän, laite voidaan varustaa **** toisella pitimellä 11, jolle kiinnitetään toinen mallikal- • · · **j·* vo. Mainitunlaisissa tapauksissa kyseisillä kahdella piti- t · · ’·* mellä käytettävät mallikalvot ovat tavallisesti samaa " tyyppiä (ts. kaniinin tyhjäsuolipaloja). On myös mahdol-30 lista kiinnittää toinen mallikalvo suoraan mittauspäähän * · esimerkiksi kaksipuolisen teipin tai liiman avulla.
Kokeet tehdään tavallisesti vesipitoisessa väliai- • · neessa ja lämpötila pidetään 37 °C:na käyttämällä termo- • · . staattisäätöistä lämmitin-sekoitinta 12. Ennen testausta ··· ·...· 35 mallikalvon ja tutkittavan näytteen annetaan tasapainottua • · · • * · * * * * 2 9 117865 vesipitoisen väliaineen kanssa noin 5-30 minuuttia. Vesipitoinen väliaine lisätään tavallisesti testin alkuvai- | heen aikana, jossa kyseiset kaksi substraattia (ts. malli- j kalvo ja tutkittava näyte) saatetaan varovasti kosketuk-5 seen toistensa kanssa laskemalla mittauspäätä, tai sen jälkeen. Vesipitoisena väliaineena käytetään isotonista fosfaattipuskuri 1iuosta (0,02 mol/1, pH 6,5), mutta se voidaan korvata muilla vesipitoisilla liuoksilla.
Joissakin tapauksissa on toivottavaa välttää tes-10 taamista vesipitoisessa väliaineessa (esimerkiksi tapauksissa, joissa tutkittavan näytteen dynaaminen viskositeetti on suhteellisen alhainen); jotta kuitenkin vältetään mallikalvon kuivuminen, voidaan käyttää liuotteen haihtu- ' misen estävää loukkua, missä yhteydessä lämpötilaa (noin 15 37 °C) ja kosteutta (vähintään noin 80 %) säädellään testaamisen aikana. Tapauksissa, joissa tutkittava näyte voi " muodostaa nestekidefaasin, voi olla myös välttämätöntä ..· lisätä riittävä määrä vettä mainitunlaisen nestekidefaasin t muodostumisen indusoimiseksi. 'f 20 Kokeet toteutetaan seuraavasti:
Mittauspäätä (varustettuna toisella pitimellä 11 tai ilman sitä) lasketaan mallikalvon ja tutkittavan näyt- • · teen saattamiseksi keskenään kosketukseen vakiovoiman alaisina (esikuormitus 0,05 - 2 N) . Kontaktiajan, noin * ♦ 1 25 30 s - 3 min, kuluttua aloitetaan ylösvetovaihe aiheutta- "" maila pystysuoraan vaikuttava voima nostamalla mittauspää- * · · tä ylöspäin vakionopeudella noin 0,1 - 0,2 mm/s, kunnes • · · *·1 1 kyseiset kaksi substraattia (ts. mallikalvo ensimmäisenä substraattina ja tutkittava näyte toisena substraattina) • · ' *.·.· 30 irtoavat täysin toisistaan. Irrotukseen tarvittava voima • · · ί Σ rekisteröidään. Tuloksia kerätään jatkuvasti ja laskenta tehdään ohjelmalla "XTRA Dimension software package", jota • 1 myy Stable Micro Systems, UK. Irrottamiseen tarvittava * · ry maksimivoima edustaa adheesiolujuutta (N/cm ) , ja voima-
Ml • 1 • m ·2 · · • · 2 • · i ' 3° ; 117865 aika (tai voima-etäisyys) -käyrän alle jäävää pinta-alaa pidetään adheesiotyönä (mJ).
Tutkittavan näytteen bioadheesio-ominaisuuksien li; määrittäminen 5 Sen määrittämiseksi, onko tutkittava näyte bioadhe- siivinen, tehdään kaksi koetta: 1. Koe, jossa ei käytetä ollenkaan tutkittavaa näytettä (tulos: adheesiolujuus T0) ; 2. Koe, jossa käytetään tutkittavaa näytettä (tu- 10 los: adheesiolujuus T) .
Kummassakin tapauksessa lasketaan adheesiolujuus ja tutkittavan näytteen katsotaan olevan bioadhesiivinen, jos T/T0· 100 % on vähintään 115 %, kuten 125, 135, 150, 175 tai 200 %.
15 Vaihtoehtoisesti tehdään koe käyttämällä tutkitta vaa näytettä ja verrataan tuloksia tuloksiin, joita saadaan testaamalla tunnettuja bioadheesioaineita, kuten po- ">/ lykarbofiiliä (voimakas bioadheesioaine) tai kitosaania, f traganttia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC), 20 hydroksipropyyliselluloosaa (HPC), karaijakumia, karboksi- metyyliselluloosaa (CMC), gelatiinia, pektiiniä, arabiku-mia, PEG 6000 :a, povidonia tai DEAE-deks traani a (heikompi bioadheesio kuin polykarbofiilillä) .
• ·
Polykarbofiili (Noveon™ AA-1, BF Goodrich, Houn- • · · 25 slow, UK) on suurimoolimassainen akryylihappokopolymeeri, ··· **** joka on silloitettu löyhästi divinyyliglykolilla. Tämä • * · '*··* polymeeri toimii vertailuaineena tunnettujen erinomaisten • · · *.** mukoadheesio-ominaisuuksiensa ansiosta. Ennen testaamista edellä mainitussa tensiometrisessä testissä valmistetaan ϊ.·.Σ 30 polykarbof iiligeeli sekoittamalla polykarbof iili veden kanssa (tuloksena oleva pitoisuus noin 10 - 20 mg/ml) ja seoksen annetaan hydratoitua lämpötilassa 37 °C 24 tuntia.
. Polymeeriliuosta sekoitetaan ajoittain. pH säädetään ar- • # voon 5,2 käyttämällä joko laimeaa natriumhydroksidia tai ·«» ί###ί 35 vetykloridihappoa. Tuloksena oleva geeli testataan edellä • · · • · · • · • « 31 117865 kuvatulla tavalla ja saatua tulosta käytetään erinomaisia bioadheesioaineita edustavana vertailuarvona. Samalla tavalla testataan muita tunnettuja bioadheesioaineita ja valitsemalla testiaineita, joilla on eriasteinen bioadhee-5 siokyky, niin että voidaan laatia arviointiasteikko, voidaan arvioida tutkittavan näytteen toimintakyky bioadhee-sion suhteen. Ajatellaan, että seuraava asteikko on käyttökelpoinen (erotuskyky voiman mittauksessa 0,1 g): 10 Bioadheesio-ominaisuudet Adheesiovoima (mN/cm2)
Ei adheesio-ominaisuuksia alle 0,1 mN/cm2
Heikot noin 0,1 - noin 1 mN/cm2
Keskinkertaiset noin 1 - noin 4 mN/cm ;,· 15 Hyvät noin 4 - noin 10 mN/cm2
Erinomaiset yli 10 mN/cm2
Joissakin tapauksissa, esimerkiksi bioadheesio-omi-naisuuksiltaan erinomaisten tablettien ollessa kyseessä, 20 adheesiovoima voi olla jopa 25 - noin 700 mN/cm2 tai jopa suurempi.
3. Tn vitro - järjestelmä bioadheesion testaamiseksi * * * J J
• I
tensiometrisesti - adheesion kestoajan määrittäminen • · S*.' Seuraavassa kuvattava testij ärjestelmä on muunnettu * · · 25 Smartin [Int. J. Pharm. 73 (1991) 69 - 74] kuvaaman mene- ··· ·*·* telmän mukainen järjestelmä.
• t t **:·* Tässä testijärjestelmässä käytettävät laitteet ja *.* * olosuhteet ovat samat kuin edellä testin 2 yhteydessä ku vatut .
ί ϊ ί 30 Adheesion kestoaika mitataan kohdistamalla vakiove- * · * tovoima, noin 0,25 - 2 N/cm2, kuten 1 N/cm2, adheesiosidok- ; • · · ;., seen alkukontaktiajan (katso edellä: 0,5-3 min) jälkeen • · . ja antamalla sen vaikuttaa korkeintaan 8 tuntia, tai kun- « , nes sidos pettää. Adheesiosidokseen vaikuttava vetovoima ··· • ί 35 tarkistetaan tunnin väliajoin ja säädetään tarvittaessa ·♦ ♦ • * · • ♦ • · 32 117865 alkuperäiseen arvoon (esimerkiksi 1 N/cm2) . Mitataan 8 tunnin kuluttua adheesiosidoksen murtamiseen tarvittava voima. v:
Kaikki julkaisut, joihin edellä viitataan, maini-5 taan tässä viitteinä.
Keksintöä kuvataan nyt seuraavin, sitä rajoittamattomin esimerkein.
Esimerkki 1
Sakkaroosiokta-0-sulfonihappo 10 Liuotetaan 60 g (50 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfoni- hapon natriumsuolaa [valmistettu julkaisun J. Chem. Soc.
Faraday Trans. 77 (1981) 629 - 639 mukaisesti] 200 ml:aan vettä ja tehdään kationinvahto AmberliteR IR (H+) -vaihti-mella. Yhdistetyt eluaatit laimennetaan 1 l:ksi, mikä vas- , 15 taa liuosta, jonka konsentraatio on 0,05 mol/1.
Esimerkki 2
Doksisykliinisakkaroosiokta-O-sulfonihapposuola
Liuotetaan 18,5 g (40 mmol) doksisykliinimonohyd-raattia 400 ml:aan HCl-liuosta (0,1 mol/1), ja lisättäessä 20 6,5 g (5 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahyd- raattia liuotettuna 300 ml:aan vettä tapahtuu doksisyklii-nisakkaroosioktasulfaatin saostuminen. Reaktioseosta se- • · · • · koitetaan 60 minuuttia lämpötilassa 35 °C ja se suodate- • · taan, pestään kolmesti 50 ml :11a vettä dispergoimalla ja * · · . 25 suodattamalla uudelleen ja kuivataan alipaineessa [133 Pa **" (1 torr) ; 25 °C; SicapentR; 20 h] .
l1« *···1 Saanto: 23,5 g V 1 Sulamislämpötila: 150 °C (hajoaa)
Stoikiometriset suhteet: Valmistettujen erien vesi-Ϊ,·.’ 30 pitoisuuden havaittiin olevan noin 10 %. Doksisykliinipi- : i toisuuden havaittiin olevan noin 77 %, laskettuna kuiva- aineesta. Tämä doksisykliinipitoisuus osoittaa, että 8 mol • # . doksisykliiniä kompleksoituu 1 mol:n kanssa sakkaroosiok- • · . ta-O-sulfonihappoa.
• · · • · • · v·;’ ·1· ·· t • · · « .v 117865 * 33
Esimerkki 3
Doksisykliini-SOS-suola
Liuotetaan 20,5 g (40 mmol) doksisykliinihyklaattia 400 ml:aan vettä ja lisätään voimakkaasti sekoittaen 100 5 ml esimerkin 1 mukaista happoliuosta. pH säädetään 30 minuutin kuluttua arvoon 3,5 NaOH-liuoksella (0,1 mol/1).
Kun on sekoitettu vielä 30 minuuttia, sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan kuten esimerkissä 2.
Esimerkki 4 10 Doksisykliini-SOS-suola
Liuotetaan 18,5 g (40 mmol) doksisykliinimonohyd-raattia 400 ml:aan HCl-liuosta (0,1 mol/1), ja titrattaes-sa 100 ml :11a sakkaroosiokta-O-sulfonihappoliuosta (0,05 mol/1; 5 mmol) tapahtuu doksisykliinisakkaroosioktasulfaa- 15 tin saostuminen. Reaktioseosta sekoitetaan 60 minuuttia lämpötilassa 35 °C ja se suodatetaan, pestään kolmesti 50 ml :11a vettä (dispergoimalla ja suodattamalla uudelleen) ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr) ; 25 °C;
SicapentR; 20 h].
20 Esimerkki 5
Doksisykliini-SOS-suola ·*.·. Titraamalla 6,5 g (5 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfo-
I I
,„· nihappo-Nas-oktahydraattia, joka on liuotettu 300 ml:aan vettä, 18,5 g:11a (40 mmol) doksisykliinimonohydraattia * t · *. 25 liuotettuna 100 ml:aan HCl-liuosta (0,1 mol/1) tapahtuu "** doksisykliinisakkaroosioktasulfaatin saostuminen. Reaktio- • · · *”·* seosta sekoitetaan 60 minuuttia lämpötilassa 35 °C ja se • · · ** * suodatetaan, pestään kolmesti 50 ml :11a vettä (dispergoi malla ja suodattamalla uudelleen) ja kuivataan alipainees-:.·,ί 30 sa [133 Pa (1 torr); 25 °C; SicapentR; 20 h] .
! : Esimerkki 6 ···
Doksisykliinisakkaroosioktasulfaatin liukeneminen • · , Käytetään USP XXII:n, s. 1579 (laite II) mukaista , lapamenetelmää, jossa käytetään 900 ml HCl-liuosta (0,1 • · · ϊ,.,ϊ 35 ekv/1) . Liuotuslaitteeseen laitetaan yksi tabletti, joka e · t * · • « • * 34 117865 sisältää 150 mg doksisykliinisakkaroosioktasulfaattia (vastaa 105 mg:aa doksisykliiniä). Otetaan 5, 10, 20, 30 ja 60 minuutin kuluttua näytteitä ja laimennetaan ne.
Näytteet analysoidaan spektrofotometrisesti aallon-5 pituudella 345,9 nm Shimadzu 160 A -fotometrissä.
Tuloksia verrataan doksisykliinikarragenaattia sisältäville VibramycinR-näytteille (Pfizer) saatuihin tuloksiin.
Kuviossa 1 valaistaan graafisesti vapautumista ajan 10 funktiona. Se osoittaa, että ominaisuudet ovat viivästetyn vapautuksen suhteen samanlaiset huolimatta suurista eroista vasta-ionissa.
Kuviossa 1 Vibramycinille saadut datapisteet on merkitty umpinaisin neliöin () , doksisykliinille ilman 15 Tweeniä saadut pisteet avoneliöin (°) ja doksisykliinille Tweenin kera saadut pisteet umpinaisin vinoneliöin (♦) . Datapisteiden arvot esitetään alla olevassa taulukossa 2: ‘
Taulukko 2 20 Vibramycin- ja doksisykliini-SOS-tablettien (100 mg) vertaaminen • « • · · • · · * ·
Aika Vibramycin Doksisykliini Doksisykliini
Tweenin kera ilman Tweenia • * * ’ . 25 _ *»» ' —. ............. .................... I ^^ '··; o o o • · · 5 37,45 45,89 42,02 1 *·* * 10 56,06 : 56,12 57,22 20 76,75 73,31 79,54 30 30 88,08 81,42 91,06 60 98,67 94,76 104,29 f *\ ’ • ·
Esimerkki 7 • · . Keksinnön mukaisen lääkeainesokerihapposuolan reak- 35 tio veden kanssa on turpoamisreaktio, jossa muodostuu tah- • · · * · · • * • t . 35 117865 mea aine tai siirappi. Veden absorptiota tapahtuu tiettyyn pisteeseen asti, jossa hiukkasista on tullut öljymäistä, jäykkäliikkeistä nestettä, joka on veteen suhteellisen niukkaliukoista. Kun pisara tätä nestettä levitetään si-5 leälle iholle, muodostuu kalvo, joka on veteen niukkaliu-koinen ja poistettavissa vain voimakkaalla hankaamisella veden kera. Huuhdottaessa ionipitoisella vedellä kalvo liukenee asteittain, kunnes se häviää kokonaan.
Esimerkki 8 10 Limakalvopinnoilla tehtävä bioadheesiotesti
Keksinnön mukaisten uudenlaisten suolojen bioadhee-sio osoitetaan kuvion 2 esittämässä testijärjestelmässä, jossa 1 on vesivirtaus, jonka on säädetty 40 °C:n lämpö-tilaan termostaatilla, 2 on säiliö, joka sisältää pesu-15 liuosta, jonka lämpötila on 37 °C, 3 on peristalttinen pumppu, 4 on ruostumattomasta teräksestä valmistettu tuki, 5 on mallikalvo ja 6 on pesuliuosten keräämiseen tarkoi- f tettu säiliö.
Pala kaniinin tyhjäsuolta asetetaan tuelle 4 lima-20 kalvopuoli ylöspäin, levitetään ja pidetään paikallaan tuella itse suolen tarttumisvaikutuksen kautta. Tuki ja •V. tyhjäsuoli sijoitetaan kulmaan -7° lieriömäiseen kennoon, .¾.
jonka lämpötila pidetään termostaatin avulla 37 °C:na. · ^ • ·
Testattava näyte sijoitetaan tyhjäsuolelle ja sille tipu- i « « * , 25 tetaan 1 ml puskuria. Käytettävä puskuri on joko HC1-liuos **** (0,01 mol/1, pH 2; puskuri a) tai boraattipuskuri liuos • · · *···* (0,05 mol/1, pH 7,4; puskuri b) . Palojen annetaan olla • ♦ * *.* * 10 minuuttia kennossa, jotta tutkittava aine pääsee vuoro vaikutukseen limakalvon glykoproteiinien kanssa. 10 minuu- w ' ί,ϊ.ί 30 tin kuluttua tyhjäsuolta huuhdotaan 30 minuutin ajan joko puskurilla a tai b.
Puskuri kerätään säiliöön 6. Tyhj äsuolelle jääneen • · , tutkittavan aineen määrä lasketaan mittamalla vastaanotto- • « · · * *, astiassa oleva määrä HPLC:llä.
·Φ· • * • · •» · • · · ' • · • · ...... -- «
117865 I
36
Esimerkki 9
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon diltiatseemisuola
Liuotetaan 16,7109 g (37,0546 mmol) diltiatseemi-hydrokloridia 400 ml:aan ionivaihdettua vettä (pH 4,42), 5 ja lisättäessä 6,5281 g (5,6344 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia liuotettuna 200 ml:aan ionivaihdettua vettä tapahtuu saostuminen. Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr); 25 °C; 20 h; SicapentR].
10 Saanto: 19,1166g DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 170 °C alkaen. Vesipitoisuus: 3,9%.
Esimerkki 10
Sakkaroosiokta-O-sulfonihaponsyklobentsapriinisuo-15 la
Analoginen esimerkin 9 kanssa; käytetään 12,4763 g (40,0087 mmol) syklobentsapriinihydrokloridia 400 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 4,15) ja 5,8159 g (5,0198 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml:ssa 20 ionivaihdettua vettä.
Saanto: 4,5709 g DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 200 °C alkaen. :’Ί • * ····;,
Esimerkki 11 a ·
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon noskapiinisuola * · · 25 Analoginen esimerkin 9 kanssa; käytetään 17,9965 g "*; (40,0020 mmol) noskapiinihydrokloridia 400 ml:ssa ioni- • Il ’”·* vaihdettua vettä (pH 3,86) ja 5,7910 g (4,9983 mmol) sak- • * · *·* * karoosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
M.·’ 30 Saanto: 17,0296 g
DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 200 °C alkaen. H
Esimerkki 12 • · . Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon amitriptyliinisuola . Analoginen esimerkin 9 kanssa; käytetään 12,5245 g 35 (39,9009 mmol) amitriptyliinihydrokloridia 400 ml:ssa io- • · · • · * · 37 117865 nivaihdettua vettä (pH 3,73) ja 5,7715 g (4,9814 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 2,1166 g.
5 Esimerkki 13
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon klooridiatsepoksidi-suola •y;-
Analoginen esimerkin 9 kanssa; käytetään 13,4300 g (39,9370 mmol) klooridiatsepoksidihydrokloridia 400 ml-.ssa 10 ionivaihdettua vettä (pH 3,08) ja 5,7774 g (4,9865 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfonihappo-Nag-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 21,8657 g.
Esimerkki 14 15 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon erytromysiinisuola
Liuotetaan 9,9861 g (6,8941 mmol) erytromysiinilak- tobionaattia 400 ml:aan ionivaihdettua vettä (pH 6,74).
Liuoksen pH säädetään arvoon 4,00 HCl-liuoksella (1 mol/1; pH 4,33). Lisätään liuos, joka sisältää 1,0021 g (0,8649 20 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfonihappo-Nag-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaihdettua vettä, mikä johtaa saostumiseen.
•1 2 3.1j Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa : λ : .,.(1 torr) ; 25 °C; 20 h; SicapentR] .
* · ··. Saanto: 3,8896 g • · 1 *, 25 DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 200 °C alkaen.
• M
***; Esimerkki 15 • · · *·”1 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon imipramiinisuola I t · *·1 1 Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 3,9789 g (12,5573 mmol) imipramiinihydrokloridia 200 ml-.ssa ioni- :,·,ί 30 vaihdettua vettä (pH 5,46) ja 1,8809 g (1,6234 mmol) sak- : karoosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 100 ml:ssa t’mm· ionivaihdettua vettä.
• · . Saanto: 0,7618 g.
····· • · 2 ··· • « • · 3 «« · • · · • · • ·
Esimerkki 16 117865 : 38 .. .
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon nortriptyliinisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 0,7358 g : ' (2,4540 mmol) nortriptyliinihydrokloridia 100 ml:ssa ioni- % 5 vaihdettua vettä (pH 6,22) ja 0,3647 g (0,3148 mmol) sak-karoosiokta-O-sulfonihappo-Nag-oktahydraattia 100 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 0,7844 g.
DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 190 °C alkaen.
10 Esimerkki 17
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon kinidiinisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 3,8360 g (5,1357 mmol) kinidiinisulfaattia 400 ml:ssa ionivaihdet- ^ tua vettä (pH 6,29) ja 0,7505 g (0,6478 mmol) sakkaroosi-15 okta-O-sulfonihappo-Nag-oktahydraattia 100 ml: ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 1,4638 g.
DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 175 °C alkaen.
Esimerkki 18 20 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon bentstropiinisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 4,0353 g ? (9,5739 mmol) bentstropiinimesylaattia 300 ml:ssa ioni- t vaihdettua vettä (pH 6,23) ja 1,4011 g (1,2093 mmol) sak- • ♦ karoosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 150 ml: ssa • · « *. 25 ionivaihdettua vettä.
··· *·*; Saanto: 3,0020 g.
» · · *···* Esimerkki 19 ·*** *·* · Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon verapamiilisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 0,7512 g *.·.Σ 30 (1,5298 mmol) verapamiilihydrokloridia 200 ml:ssa ioniini vaihdettua vettä (pH 6,17) ja 0,2226 g (0,1921 mmol) sak- karoosiokta-0-sulfonihappo-Nae-oktahydraattia 100 ml: ssa * · ί . ionivaihdettua vettä.
• · · · t , Saanto: 0,2791 g.
·· • · • t • · · ··· • * ' ' * · . "f
Esimerkki 20 39 117865
Sakkaroosiokta-O-sulfonihaponklooripromatsiinisuo- la
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 11,8682 g 5 (33,3949 mmol) klooripromatsiinihydrokloridia 400 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 5,10) ja 4,9071 g (4,2354 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 8,2810 g.
10 Esimerkki 21
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon difenhydramiinisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 5,9032 g (20,2268 mmol) difenhydramiinihydrokloridia 200 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 5,42) ja 2,9330 g (2,5315 mmol) 15 sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 150 ml:ssa ionivaihdettua vettä.
Esimerkki 22
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon tobramysiinisuola
Analoginen esimerkin 14 kanssa; käytetään 18,6368 g 20 (39,8614 mmol) tobramysiiniä 400 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 10,36) ja 5,7753 g (4,9847 mmol) sakkaroosiokta-;*·*· 0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml: ssa ionivaihdettua ,« • e vettä.
• ·
Saanto: 9,5791 g.
• · · 25 Esimerkki 23 • ee **** Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon basitrasiinisuola
Liuotetaan 11,8176 g (8,3074 mmol) basitrasiinia • · · *·' * 400 ml:aan HCl-liuosta (0,1 mol/1, pH 2,16), ja lisättäes sä 5,7098 g (4,9282 mmol) sakkaroosiokta-O-sulfonihappo- e 30 Na8-oktahydraattia liuotettuna 300 ml:aan ionivaihdettua « ·« vettä tapahtuu saostuminen. Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr) ; 25 °C; 20 h; • ·
SicapentR] .
* · . Saanto: 7,5705 g ee 35 DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 150 °C alkaen.
·· · * · · • · • ·
Esimerkki 24 117865 40 :
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon polymyksiinisuola
Analoginen esimerkin 23 kanssa; käytetään 10,0453 g , (8,3711 mmol) polymyksiiniä 400 ml:ssa HCl-liuosta (0,1 5 mol/1, pH 1,60) ja 1,2384 g (1,0689 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 200 ml :ssa ionivaihdettua vettä. '
Saanto: 4,3644 g. ,J
DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 160 °C alkaen.
10 Esimerkki 25
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon vankomysiinisuola Analoginen esimerkin 23 kanssa; käytetään 7,6646 g (5,2888 mmol) vankomysiiniä 200 ml:ssa HCl-liuosta (0,1 mol/1, pH 1,58) ja 0,8011 g (0,6914 mmol) sakkaroosiokta-15 O-sulfonihappo-Nag-oktahydraattia 100 ml: ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 2,8677 g.
DSC osoitti hajoamisen lämpötilasta 135 °C alkaen.
Esimerkki 26 20 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon flunaritsiinisuola
Analoginen esimerkin 23 kanssa; käytetään 0,7635 g ;*;*· (1,5992 mmol) f lunaritsiinidihydrokloridia 200 ml: ssa HC1- liuosta (0,1 mol/1, pH 1,31) ja 0,2414 g (0,2084 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 100 ml:ssa * · * 25 ionivaihdettua vettä.
# · · •"i Saanto: 0,6669 g.
* * * '·1 Esimerkki 27 • · * • · * *·* * Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon doksisykliinisuola
Analoginen esimerkin 23 kanssa; käytetään 18,4004 g 30 (39,7838 mmol) doksisykliinimonohydraatt ia 400 ml: ssa HC1- liuosta (0,1 mol/1, pH 1,16) ja 6,5185 g (5,6262 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 mlrssa • · . ionivaihdettua vettä.
* · · · · . Saanto: 21,1633 g.
··· * · • · **· • · 4i 1 1 7865
Esimerkki 28
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon sinnaritsiinisuola
Analoginen esimerkin 23 kanssa; käytetään 7,3713 g (20,0035 mmol) sinnaritsiinia 400 ml:ssa HCl-liuosta (0,1 5 mol/1, pH 0,05) ja 2,9450 g (2,5419 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 250 ml: ssa ionivaihdettua vettä.
Saanto: 1,0216 g.
Esimerkki 29 10 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon ergotamiinisuola
Liuotetaan 1,0189 g (0,7758 mmol) ergotamiinitart-raattia 400 ml:aan HCl-liuosta (0,1 mol/1, pH 1,62). Yhdiste on lähes liukenematon, joten liuos on dekantoitava. ·.
Lisätään liuos, joka sisältää 0,1302 g (0,1124 mmol) sak-15 karoosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 100 ml:ssa ionivaihdettua vettä, mikä johtaa saostumiseen. Reaktio-seos suodatetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr); 25 °C; 20 h; SicapentR].
Saanto: 0,5549 g.
20 Esimerkki 30
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon furosemidisuola ·*.*· Liuotetaan 13,2759 g (40,1363 mmol) furosemidiä • · 400 ml:aan metanolia (pH 3,82), ja lisättäessä 5,8505 g • · .
(5,0496 mmol) sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahyd- • · · 't.# 25 raattia liuotettuna 300 ml:aan ionivaihdettua vettä tapah- **| . tuu saostuminen. Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan ali- * · · *;"* paineessa [133 Pa (1 torr) ; 25 °C; 20 h; SicapentR] .
**·: : Saanto: 9,9696 g.
Esimerkki 31 *.*.· 30 Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon syproheptadieenisuola • * ·
Analoginen esimerkin 30 kanssa; käytetään 0,4260 g (1,2141 mmol) syproheptadieenihydrokloridiseskvihydraattia • · 100 ml:ssa metanolia (pH 4,80) ja 0,1850 g (0,1597 mmol) • · . sakkaroosiokta-0-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 100 ml:ssa 35 ionivaihdettua vettä.
• · » • · * • * • t
Esimerkki 33 42 : 1 1 7865
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon karbamatsepiinisuola , Liuotetaan 9,4229 g (39,8836 mmol) karbamatsepiiniä 400 ml:aan metanolia (pH 7,70). Liuoksen pH säädetään ar-5 voon 4,00 HCl-liuoksella (1 mol/1, pH 2,03). Lisätään liuos, joka sisältää 5,7700 g (4,9801 mmol) sakkaroosiok-ta-O-sulfonihappo-Na8-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaih-dettua vettä, mikä johtaa saostumiseen. Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr); 25 °C; 10 20 h; SicapentR] .
Esimerkki 33
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon indometasiinisuola
Analoginen esimerkin 32 kanssa,- käytetään 14,3550 g (40,1191 mmol) indometasiinia 400 ml:ssa absoluuttista 15 etanolia (pH 5,02) ja 5,8419 g (5,0422 mmol) sakkaroosiok-ta-0-sulfonihappo-Naa-oktahydraattia 300 ml:ssa ionivaih-dettua vettä.
Esimerkki 34
Fytiinihapon amitriptyliinisuola 20 Liuotetaan 2,0466 g (6,5201 mmol) amitriptyliini- hydrokloridia 100 ml:aan ionivaihdettua vettä (pH 3,89), ja lisättäessä 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1) · ...„· tapahtuu saostuminen. Reaktioseos suodatetaan ja kuivataan ,·;·# alipaineessa [133 Pa (1 torr); 25 °C; 20 h; SicapentR] .
• · a . 25 Esimerkki 35 • · t **** Fytiinihapon klooridiatsepoksidisuola • · i *“·* Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 2,1999 g • · · *·* * (6,5419 mmol) klooridiatsepoksidihydrokloridia 200 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 3,34) ja 100 ml fytiinihappo-30 liuosta (0,01082 mol/1). ϊ : Saanto: 1,2698 g.
Esimerkki 36 * ·
Fytiinihapon klooripromatsiinisuola • · . Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 2,3396 g * · · .·! ί.,.ϊ 35 (6,5832 mmol) klooripromatsiinihydrokloridia 100 ml-.ssa • · · • * · • · • · 43 117865 ionivaihdettua vettä (pH 4,84) ja 100 ml fytiinihappo-liuosta (0,01082 mol/1).
Saanto: 0,9340 g.
Esimerkki 37 5 Fytiinihapon syklobentsapriinisuola
Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 2,0401 g (6,5421 mmol) syklobentsapriinihydrokloridia 100 ml:ssa ionivaihdettua vettä (pH 4,54) ja 100 ml fytiinihappo-liuosta (0,01082 mol/1).
10 Esimerkki 38
Fytiinihapon diltiatseemisuola
Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 2,9578 g (6,5586 mmol) diltiatseemihydrokloridia 100 ml:ssa ioni-vaihdettua vettä (pH 4,84) ja 100 ml fytiinihappoliuosta 15 (0,01082 mol/1).
Saanto: 1,5777 g.
Esimerkki 39
Fytiinihapon noskapiinisuola
Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 2,9277 g 20 (6,5083 mmol) noskapiinihydrokloridia 100 ml:ssa ioni- vaihdettua vettä (pH 4,46) ja 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1) .
* ·
Saanto: 2,4057 g.
Esimerkki 40 » · ‘ .t 25 Fytiinihapon vankomysiinisuola **" Analoginen esimerkin 34 kanssa; käytetään 9,6587 g *|j* (6,5008 mmol) vankomysiinihydrokloridia 200 ml: ssa ioni- * * · *·* vaihdettua vettä (pH 4,84) ja 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1).
30 Saanto: 6,4126 g.
• · · : : Esimerkki 41 • · *
Fytiinihapon difenhydramiinisuola • ·
Liuotetaan 1,8906 g (6,4780 mmol) difenhydramiini- , hydrokloridia 100 ml:aan ionivaihdettua vettä (pH 6,11).
• · · :.,.J 35 Liuoksen pH säädetään arvoon 4,00 HCl-liuoksella (1 mol/1, • · · • « · • · 44 , 117865 pH 4,01), ja lisättäessä 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1) tapahtuu saostuminen. Reaktioseos suoda- v tetaan ja kuivataan alipaineessa [133 Pa (1 torr) ; 25 °C; ϊ· 20 h; SicapentR] .
5 Esimerkki 42
Fytiinihapon kinidiinisuola
Analoginen esimerkin 41 kanssa; käytetään 4,8460 g (6,4879 mmol) kinidiinisulfaattia 600 ml:ssa ionivaihdet-tua vettä (pH 6,68) ja 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 10 mol/1).
Saanto: 1,4377 g.
Esimerkki 43
Fytiinihapon tobramysiinisuola
Analoginen esimerkin 41 kanssa; käytetään 3,0606 g 15 (6,5462 mmol) tobramysiiniä 100 ml:ssa ionivaihdettua vet tä (pH 10,51) ja 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1).
Saanto: 0,9609 g.
Esimerkki 44 20 Fytiinihapon verapamiilisuola
Analoginen esimerkin 41 kanssa; käytetään 3,1870 g ·*:*; (6,4903 mmol) verapamiilihydrokloridia 200 ml:ssa ioni- vaihdettua vettä (pH 6,90) ja 100 ml fytiinihappoliuosta (0,01082 mol/1) .
• * · .·, 25 Esimerkki 45 ***! Sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolojen analysointi • * ·
Seuraavat lääkeaineet ja näiden aineiden sakkaroo- • · * *·* * siokta-O-sulfonihapposuolat analysoitiin jäljempänä kuvat tavalla tavalla.
» 30 Aktiivisen aineen sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuo- • · · la liuotettiin 1-prosenttiseen natriumkloridilluokseen ja :-t analysoitiin HPLC:llä käyttämällä seuraavia parametrejä:
Liikkuva faasi: ammoniumsulfaatin vesiliuos, 132 • · mg/ml *·· :...· 35 Detektointi: taitekerroindetektori : «· · « * · « · * · : 45 : 117865
Koionni: kemiallisesti silikageeliin sidottu fenyy-li(5 %)metyyli(95 %)polysilaani, 3,9 mm x 30 cm.
Aktiivisten aineiden pitoisuus mitattiin UV:11a, kun se oli mahdollista, aktiivisen aineen sopivalla UVmax-5 arvolla.
Aktiivisen aineen sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuo-la analysoitiin DSC:llä. Määritettiin aktiivisen aineen sulamis- tai hajoamislämpötila. Aineen sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolan hajoamislämpötila löydettiin ja osoi-10 tettiin, ettei aktiivisen aineen sulamis- tai hajoamisläm- pötila ollut tunnistettavissa sakkaroosiokta-O-sulfonihap-posuolassa. Lisäksi osoitettiin, että sakkaroosiokta-O-sulfonihapon natriumsuolan haj oamislämpötila oli eri kuin aktiivisten aineiden sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolan 15 hajoamislämpötila.
Sakkaroosiokta-O-sulfonihapon natriumsuolan itsensä hajoamislämpötila on noin 125 °C.
Basitrasiini-SOS:
Basitrasiini: Ei analysoitu, koska läsnä ei ole > 20 kromoforisia ryhmiä.
DSC: Basitrasiinin sakkaroosiokta-O-sulfonihappo- suolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta se alkaa hajota suunnilleen lämpötilassa 150 °C. Sakkaroosiokta-O-sulfoni- • * .···. hapon natriumsuolan haj oamislämpötila on noin 125 °C; tämä • · * 25 osoittaa, että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja basitra- *“* siini saostuvat suolana.
• · ·
Syklobentsapriini-SOSs • · · *·* Syklobentsapriini: 32 % laskettuna kuivaamattomasta aineesta.
*,:/ 30 DSC: Syklobentsapriinin sulamislämpötilan havait- r. tiin olevan 214,9 °C. Syklobentsapriinin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta aine * · alkaa hajota suunnilleen lämpötilassa 200 °C. 214,9 °C:n • · . lämpötilassa ei havaittu endotermiä, mikä osoittaa, ettei 35 seoksessa ollut läsnä kiteistä syklobentsapriiniä. Tämä • · · • · · • · 4 6 117865 osoittaa, että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja syklo-bentsrapriini saostuvat suolana.
Diltiatseemi-SOS:
Diltiatseemi: 79 % laskettuna kuivaamattomasta ai- 5 neesta.
DSC: Diltiatseemin sulamislämpötilan havaittiin olevan 207,6 °C. Diltiatseemin sakkaroosiokta-O-sulfoni-happosuolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta aine alkaa hajota suunnilleen lämpötilassa 170 °C. 207,6 °C:n lämpö-10 tilassa ei havaittu endotermiä, mikä osoittaa, ettei seok sessa ollut läsnä kiteistä diltiatseemia. Tämä osoittaa, että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja diltiatseemi saostuvat suolana.
Vesipitoisuus: 3,9 %.
15 Erytromysiini-SOS:
Erytromysiini: Ei analysoitu, koska läsnä ei ole kromoforisia ryhmiä.
DSC: Hydratoituneet erytromysiinikiteet sulavat lämpötilassa 135 - 140 °C, jähmettyvät uudelleen ja sula-20 vat taas lämpötilassa 190 - 193 °C.
Erytromysiinin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolal-la ei ole sulamislämpötilaa, mutta aine alkaa hajota läm- * * pötilassa 200 °C. Pieni eksotermi ja endotermi havaitaan f t ,·;·# lämpötilassa 130 - 140 °C, mikä osoittaa, että suolassa I · * *, 25 voisi olla läsnä pieni määrä kiteistä erytromysiiniä. Suu- * rin osa erytromysiinistä ei kuitnkaan ole läsnä kiteinä * · · *··*’ seoksessa. Tämä osoittaa, että sakkaroosiokta-O-sulfoni- * · * • · · *·* * happo ja erytromysiini saostuvat suolana.
Nortriptyliini-SOS: 30 SOS: 38 % laskettuna kuivaamattomasta aineesta.
• M
ϊ J Nortnptyliini: 43 % laskettuna kuivaamattomasta ff|(; aineesta.
• · DSC: Nortriptyliinin sulamislämpötilan havaittiin olevan 213,3 °C. Nortriptyliinin sakkaroosiokta-O-sulfoni- ··· 35 happosuolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta se alkaa • a • · · • ♦ 47 117865 hajota lämpötilassa 190 °C. Lämpötilassa 213,3 °C ei havaittu endotermiä, mikä osoittaa, ettei seoksessa ollut läsnä kiteistä nortriptyliiniä. Tämä osoittaa, että sakka- . ..
roosiokta-O-sulfonihappo ja nortriptyliini saostuvat suo-5 lana.
Noskapiini-SOS:
Noskapiini: 87 % laskettuna kuivaamattomasta ai neesta.
DSC: Noskapiinin sulamislämpötilan havaittiin ole-10 van 203,7 °C. Noskapiinin sakkaroosiokta-O-sulfonihappo- suolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta se alkaa hajota lämpötilassa 200 °C. Lämpötilassa 203,7 °C ei havaittu endotermiä, mikä osoittaa, ettei seoksessa ollut läsnä kiteistä noskapiiniä. Tämä osoittaa, että sakkaroosiokta-15 O-sulfonihappo ja noskapiini saostuvat suolana.
Polymyksiini-SOS: SOS: 37,8 % laskettuna kuivaamattomasta aineesta.
'
Polymyksiini: Ei analysoitu, koska läsnä ei ole kromoforisia ryhmiä.
20 DSC: Polymyksiini alkaa hajota lämpötilassa 125 °C.
Polymyksiinin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolalla ei ole ·*;*. sulamislämpötilaa, mutta se ei ala hajota ennen lämpötilaa • · 160 °C. Tämä osoittaa, ettei seoksessa ole läsnä kiteistä • · .···. polymyksiiniä ja että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja po- • · · *. 25 lymyksiini saostuvat suolana.
*“* Kinidiini-SOS: • · « *:!*/ SOS: 39 % **·: : , Kinidiini: 69 % DSC: Kinidiini sulaa lämpötilassa 170 °C, kiteytyy *.·,· 30 uudelleen ja sulaa taas lämpötilassa 180 °C. Kinidiinin • ·· ' sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolalla ei ole sulamislämpö- tilaa, mutta se alkaa hajota lämpötilassa 175 °C. Endoter- • · miä ei havaittu lämpötilassa 170 °C eikä 180 °C, mikä • · . osoittaa, ettei seoksessa ole läsnä kiteistä kinidiiniä.
• ·· • · • · · *·· • · · • · ·* 48 : 1 1 7 8 6 5 Tämä osoittaa, että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja kini-diini saostuvat suolana.
Vankomysiini-SOS:
Vankomysiini: Ei analysoitu, koska läsnä ei ole 5 kromoforisia ryhmiä.
DSC: Vankomysiini alkaa hajota lämpötilassa 125 °C. Vankomysiinin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta se ei ala hajota ennen lämpötilaa 135 °C. Tämä osoittaa, ettei seoksessa ole läsnä kiteistä 10 vankomysiiniä ja että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja vankomysiini saostuvat suolana.
Verapamiili-SOS:
Verapamiili: 93 % laskettuna kuivaamattomasta aineesta.
15 DSC: Verapamiilin sulamislämpötilan havaittiin ole van 141,2 °C. Verapamiilin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuolalla ei ole sulamislämpötilaa, mutta se alkaa sen sijaan hajota. Lämpötilassa 141,2 °C ei havaittu endotermiä, mikä osoittaa, ettei seoksessa ole läsnä kiteistä verapa-20 miilia. Tämä osoittaa, ettei seoksessa ole läsnä kiteistä verapamiilia ja että sakkaroosiokta-O-sulfonihappo ja ve- ·1;2 rapamiili saostuvat suolana.
• 1 ....i Bentstropiini-SOS: SOS: 19,1 % laskettuna kuivaamattomasta aineesta.
« 2 « ,·, 25 Bentstropiini: 54 % laskettuna kuivaamattomasta ai- ·1·· .
, neesta.
• · · .’3 Esimerkki 46 11« *·1 Fytiinihapposuolojen analysointi Lääkeaine ja aineen fytiinihapposuola analysoitiin 30 esimerkeissä 120 - 124 kuvatulla tavalla.
• · 1
Diltiatseemin fytiinihapposuolas
Suolan diltiatseemipitoisuuden havaittiin olevan • i 82 % • · UV: Vertaamalla diltiatseemin fytiinihapposuolan 2 ··· 35 UV-käyrää diltiatseemin käyrään pääteltiin, että diltiat- Λ · · • · « • « 3 • · 49 ·, 117865 seemi on yksi suolan komponenteista (fytiinihapon absor-banssi on mitätön).
IR: Diltiatseemin, fytiinihapon ja diltiatseemin fytiinihapposuolan infrapuna-absorptiospektrit osoittavat, > 5 että suolassa on läsnä diltiatseemia ja fytiinihappoa.
DSC: Hajoaminen alkaa lämpötilassa 200 °C diltiatseemin fytiinihapposuolan termogrammissa. Fytiinihapon hajoamislämpötila on 125 - 130 °C, ja diltiatseemin hajoaminen lämpötilassa 187 - 188 °C puuttuu. Tämä osoittaa 10 että fytiinihappo ja diltiatseemi saostuvat suolana.
Kinidiinin fytiinihapposuola:
Suolan kinidiinipitoisuuden havaittiin olevan 75 %.
, UV: Vertaamalla kinidiinin fytiinihapposuolan UV- käyrää kinidiinin käyrään pääteltiin, että kinidiini on 15 yksi suolan komponenteista (fytiinihapon absorbanssi on v mitätön).
IR: Kinidiinin, fytiinihapon ja kinidiinin fytiinihapposuolan infrapuna-absorptiospektrit osoittavat, että suolassa on läsnä kinidiiniä.
20 DSC: Hajoaminen alkaa lämpötilassa 140 °C kinidii nin fytiinihapposuolan termogrammissa. Fytiinihapon hajoa-;*·*; mislämpötila on 125 - 130 °C, ja kinidiinin hajoaminen, jonka odotetaan tapahtuvan lämpötilassa 177 °C, puuttuu. if Tämä osoittaa, että fytiinihappo ja kinidiini saostuvat t · » 25 suolana.
***I Noskapiinin fytiinihapposuola: • · ·
Suolan noskapiinipitoisuuden havaittiin olevan :·** ·* 84 %.
UV: Vertaamalla noskapiinin fytiinihapposuolan UV- 9 30 käyrää noskapiinin käyrään pääteltiin, että noskapiini on • · · yksi suolan komponenteista (fytiinihapon absorbanssi on £ mitätön) .
• · IR: Noskapiinin, fytiinihapon ja noskapiinin fytii- • · . nihapposuolan infrapuna-absorptiospektrit osoittavat, että ··· Λ,.* 35 suolassa on läsnä noskapiinia.
·»· * * · • · * · ; 117865 ; 50 ; f DSC: Noskapiinin fytiinihapposuolan termogrammissa havaitaan noskapiinin sulaminen lämpötilassa 175 °C. (Noskapiinin odotettu sulamislämpötila on 176 °C.) Aine alkaa hajota lämpötilassa 180 - 190 °C. ' 5 Klooridiatsepoksidin fytiinihapposuola:
Suolan klooridiatsepoksidipitoisuuden havaittiin olevan 94 %.
UV: Vertaamalla klooridiatsepoksidin fytiinihappo-suolan UV-käyrää klooridiatsepoksidin käyrään pääteltiin, 10 että klooridiatsepoksidi on yksi suolan komponenteista (fytiinihapon absorbanssi on mitätön).
IR: Klooridiatsepoksidin, fytiinihapon ja klooridiatsepoksidin fytiinihapposuolan infrapuna-absorptio- spektrit osoittavat, että suolassa on läsnä klooridiats- 15 epoksidia.
DSC: Hajoaminen alkaa lämpötilassa 200 °C klooridiatsepoksidin fytiinihapposuolan termogrammissa. Kloori-diatsepoksidihydrokloridin odotettu sulamislämpötila on .Vi 213 °C. Fytiinihapon lämpötilassa 125 - 130 °C tapahtuva :- 20 hajoaminen ja klooridiatsepoksidin sulamisendotermi puut tuvat. Tämä osoittaa, että fytiinihappo ja klooridiats- ;*·*· epoksidi saostuvat suolana.
• ·
Esimerkki 47 • · .. / ,···, Ruokatorven ärsytyksen tutkiminen kissassa • · « 25 Lääkeaineiden, kuten doksisykliinin, haavanaiheu- • , , **** tusominaisuudet ovat hyvin dokumentoituja [katso esimer- • · « kiksi Delphre et ai., Digestive Diseases and Sciences 34 :·*’ : (1989) 797 - 800] .
Seuraava testi tehtiin neljässä erilaisessa anto-*,ί.ϊ 30 muodossa olevan doksisykliinin paikallisten haavanaiheu- λ
*M
ί,.,ϊ tusvaikutusten vertaamiseksi.
Neljälle ryhmälle, joista kukin koostui 4 kissasta, annettiin doksisykliinikarragenaattia, doksisykliinimono- • e . hydraattia, doksisykliinihyklaattia ja vastaavasti doksi- ··· 35 sykliinisakkaroosioktasulfaattia (1 tabletti/kissa) . .
·· · '.··'*%
♦ · e . -'··· 'V
• * • · ! 117865 51 .
Eläimet nukutettiin ja tabletti sijoitettiin ruokatorveen noin 5 cm ylemmän sulkijalihaksen alapuolelle. Limakalvosta tutkittiin leesiot välittömästi ennen tabletin antoa ja sen jälkeen käyttämällä endoskooppia.
5 Eläimet pidettiin jatkuvasti nukutettuina ja lope tettiin 8 tunnin kuluttua tabletin annosta.
Ruokatorvi paljastettiin ja tutkittiin ulkoisesti.
Ruokatorvi avattiin in situ ja limakalvo tutkittiin ja valokuvattiin.
10 Tablettien hajoamisaste ja mahdolliset muutokset ruokatorvessa pantiin merkille.
Otettiin kaksi ruokatorvinäytettä, toinen tabletin kohdalta ja toinen tabletin sijaintikohdan edeltä. Näytteet preparoitiin histologista tutkimista varten. Mikro-15 skooppiset muutokset rekisteröitiin.
Mikään tableteista ei ollut hajonnut kokonaan. Dok-sisykliinimonohydraattitabletit olivat lähes alkuperäisessä tilassa, ja doksisykliinikarragenaattitabletit olivat hajonneet välivaiheeseen, kun taas tetrasykliinihyklaatti- % 20 ja doksisykliinisakkaroosioktasulfaattitabletit olivat ha jonneet suurimmalta osin.
Ainoana makroskooppisena löydöksenä havaittiin kui- • · va alue ruokatorven limakalvolla viidessä kissassa.
• · t.,.4 Mikroskooppisesti ei havaittu muutoksia tabletin • · · ' , 25 sijaintikohdan edeltä otetussa näytteessä. Näytteessä, M» ··" joka oli otettu tabletin sijaintikohdasta kissoista, jotka • · · saivat doksisykliinimonohydraattia tai doksisykliinisakka-*.* * roosioktasulfaattia, ei havaittu muutoksia.
Yhdessä kissassa, joka sai doksisykiiinikarrage-30 naattia, havaittiin epiteelin ohentumista, jolle oli tun-nusmerkillistä ulomman kerroksen hilseily ja primaaristen ·· i:‘r *. neutrofiilien lievä paikallinen kerääntyminen epiteelin * · , alle ja epiteeliin.
• MM
Kaikissa neljässä doksisykliinihyklaattia saaneessa 35 kissassa havaittiin epiteelisolujen kohtuullista turpoa- • · · • * · • * • · 52 117865 mistä ja solunesteen kerääntymistä. Tyvikerros säilyi vahingoittumattomana kahdessa kissassa, kun taas kahdessa muussa esiintyi solunesteen kerääntymistä myös tyvikerrok-sen soluihin. Yhdessä kissassa havaittiin hyvin vähäistä 5 paikallista neutrofiilien kerääntymistä epiteeliin.
Tämä testi osoitti, että doksisykliinimonohydraat-ti- ja doksisykliinisakkaroosioktasulfaattitabletit eivät aiheuttaneet mitään vaurioita ruokatorven limakalvolle, kun taas vähäisiä leesioita havaittiin yhdellä neljästä 10 doksisykliinikarragenaattia saaneesta kissasta ja kaikilla neljällä doksisykliinihyklaattia saaneella kissalla.
• · • 1 · • 1 · • p a a a a a • · • ta * 1 1 aaa ♦ ··1 a ·1·· ·'· t a · a a a ··· a « a a a a aea a a • a a a a a aaa a a a a a a # ... · -> aaa ' : ? a v a a aaa a a a a aaaaa a a aaa aa aa aaa aa a ·'"· aaa aa·.'-.
aa

Claims (24)

53 117865
1. Veteen liukenematon tai niukkaliukoinen terapeuttinen yhdiste, tunnettu siitä, että se on bio- 5 logisesti aktiivisen orgaanisen yhdisteen mono- - oktasak-karidihapposuola, joka on muu kuin aminoglykosidin sakka-roosiokta-O-sulfonihapposuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on deionisoituun veteen liukene- 10 maton tai niukkaliukoinen.
3. Kumman tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu happo on poly-O-sulfonihappo.
4. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu-15 kainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu happo on disakkaridipoly-O-sulfonihappo.
5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu kainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu happo on sakkaroosiokta-O-sulfonihappo. ''?·
6. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu kainen yhdiste, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi fysiologisesti siedettävän vastaionin.
• · · * \ 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdis- ···· te, tunnettu siitä, että mainittuna vastaionina ·«· ' 9 • · · 25 tulevat kyseeseen alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammo- ··* nium- ja alumiini-ionit.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, • · · > ( V · tunnettu siitä, että mainittu vastaioni on alumii ni-ioni. • ·*· 30
9. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu- **♦ i***. kainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu or- • · · • , gaaninen yhdiste on emäksisen typpiatomin sisältävä yhdis- .; te.
··*·· ’ 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, * h ;***♦ 35 tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen yhdiste ή ··· 1 sisältää useita protonoitavissa olevia typpiatomeja. • φ 54 1 1 7865
11. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu- kainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittuna orgaanisena yhdisteenä tulevat kyseeseen antibakteeriset -j aineet, antiviraaliset aineet, antimykootit, amebojen vas- 5 täiset aineet, allergialääkkeet, sydäntä suojaavat aineet, analgeetit, anksiolyytit, sedatiivit, hypnootit, migreenilääkkeet, matkapahoinvointilääkkeet, antiemeetit, ad-renergit, antispasmodit, lihasrelaksantit, neuroleptit, depressiolääkkeet, antikolinergit, antihistamiinit, anorek-10 sialääkkeet ja alkaloidit.
12. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen yhdiste on antibakteerinen aine.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen yhdiste on aminoglykosidi, tetrasykliini, polypeptidi, glykopeptidi tai makrolidi.
14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen yhdiste on 20 tetrasykliini.
15. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittuna orgaanisena yhdis- • · · * 1[ teenä tulevat kyseeseen doksisykliini, diltiatseemi, syklo- bentsapriini, basitrasiini, noskapiini, erytromysiini, po- * 1 · ’·1 1 25 lymyksiini, vankomysiini, nortriptyliini, kinidiini, ergo- Φ tamiini, bentstropiini, verapamiili, flunaritsiini ja imi- * pramiini.
: : : 16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittuna orgaanisena yhdis- • .1. 30 teenä tulevat kyseeseen pindololi, diklofenakki, desipra- M · 1 .··1. miini, amitriptyliini, klooridiatsepoksidi, klooripromat- • 1 · • φ siini, difenhydramiini, tobramysiini, sinnaritsiini, fu- * rosemidi, syproheptadieeni, karbamatsepiini, indometasiini *"· ja propranololi. 35 • · * · · ,J : · · ' -ä *··''' • · • · 55 1 1 7865
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 14 - 16 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on mainitun orgaanisen yhdisteen sakkaroosiokta-O-sulfonihapp-osuola.
18. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-16 mu kainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu hap-. po on polysulfoni- tai polyfosfonihappo.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on doksisykliinin sakka- 10 roosiokta-O-sulfonihapposuola.
20. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-19 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu käytettäväksi terapeuttisena aineena.
21. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää biolo-15 gisesti aktiivista orgaanista yhdistettä yhdessä vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän kanto- tai jatkeaineen ; kanssa, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste, joka on muu kuin aminoglykosidin sakkaroosiokta-O-sulfoni-happosuola, on läsnä mono- - oktasakkaridihapon kanssa muo-20 dostetun veteen liukenemattoman tai niukkaliukoisen suolan :· muodossa.
.. 22. Biologisesti aktiivisen orgaanisen yhdisteen • · · * *# vaikuttavan määrän käyttö lääkeaineen valmistamiseen, jolla lääkeaineella vaikutetaan mainittuun yhdisteeseen reagoivan * 1 * *.1 * 25 tilan vastaisesti, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste annetaan mono- - oktasakkaridihapon muodostamana *.1.! veteen liukenemattomana tai niukkaliukoisena suolana sillä :§: : edellytyksellä, että mainittu suola on muu kuin aminogly- . ' kosidin sakkaroosiokta-O-sulfonihapposuola. • .*. 30
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen käyttö, * · » .·1·. tunnettu siitä, että mainittua suolaa annetaan pe- • · • roraalisesti.
’ * 24. Patenttivaatimuksen 22 mukainen käyttö, ***** tunnettu siitä, että mainittua suolaa annetaan pai- : .2. 35 kallisesti limakalvoon. • · *·· · 2 • · · φ · • · 56 1 1 7865
FI964918A 1994-06-10 1996-12-09 Lääkeainesuoloja FI117865B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK66794 1994-06-10
DK66794 1994-06-10
GB9505021 1995-03-13
GBGB9505021.7A GB9505021D0 (en) 1994-06-10 1995-03-13 Drag salts
EP9502254 1995-06-09
PCT/EP1995/002254 WO1995034571A2 (en) 1994-06-10 1995-06-09 Drug salts

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI964918A0 FI964918A0 (fi) 1996-12-09
FI964918A FI964918A (fi) 1997-02-07
FI117865B true FI117865B (fi) 2007-03-30

Family

ID=26064416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI964918A FI117865B (fi) 1994-06-10 1996-12-09 Lääkeainesuoloja

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0764169B1 (fi)
AT (1) ATE171456T1 (fi)
AU (1) AU702042B2 (fi)
CA (1) CA2192481C (fi)
DE (1) DE69504973T2 (fi)
DK (1) DK0764169T3 (fi)
ES (1) ES2121627T3 (fi)
FI (1) FI117865B (fi)
NO (1) NO307933B1 (fi)
NZ (1) NZ288612A (fi)
WO (1) WO1995034571A2 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007200916B2 (en) * 1998-10-05 2009-09-17 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Antibacterial agents and process for producing the same
KR100698232B1 (ko) 1998-10-05 2007-03-21 가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤 항균제 및 그것의 제조방법
IS6389A (is) * 2001-08-31 2003-03-03 Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg Reynsla af sýklalyfjahúðun skrokka, sem í eru örholrými, og einnig af þannig húðuðum skrokkum og notkun þeirra
US20040043072A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-04 Will Joanne Patricia Alleviation of upper gastrointestinal irritation
GB0400988D0 (en) * 2004-01-16 2004-02-18 Oxoid Ltd Therapeutically useful antibacterial compounds
CN103193835B (zh) * 2013-04-18 2015-06-24 安徽赛诺制药有限公司 一种蔗糖八磺酸酯钠合成及纯化的方法
DE102015214603B4 (de) * 2015-07-31 2019-01-24 Mathys Ag Bettlach Phosphorhaltige Aminoglycosid-Salze

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1227830A (fi) * 1968-07-18 1971-04-07
IT1201436B (it) * 1985-07-19 1989-02-02 Vincenzo Zappia Formulazioni topiche a lento rilascio
DK103493D0 (da) * 1993-09-14 1993-09-14 Dumex Ltd As Nye salte af aminoglykosider

Also Published As

Publication number Publication date
NO965258D0 (no) 1996-12-09
ES2121627T3 (es) 1998-12-01
WO1995034571A2 (en) 1995-12-21
AU702042B2 (en) 1999-02-11
NO965258L (no) 1997-02-06
NZ288612A (en) 1997-11-24
NO307933B1 (no) 2000-06-19
FI964918A0 (fi) 1996-12-09
AU2790795A (en) 1996-01-05
DE69504973D1 (de) 1998-10-29
CA2192481A1 (en) 1995-12-21
EP0764169A2 (en) 1997-03-26
CA2192481C (en) 2003-01-07
DE69504973T2 (de) 1999-02-18
FI964918A (fi) 1997-02-07
DK0764169T3 (da) 1999-06-14
ATE171456T1 (de) 1998-10-15
WO1995034571A3 (en) 1996-05-02
EP0764169B1 (en) 1998-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6077822A (en) Drug salts
US6835807B1 (en) Drug complex and drug delivery system
US5538954A (en) Salts of tetracyclines
JP5175553B2 (ja) 胃内滞留および制御放出型送達系
EP1302205B1 (en) Controlled release formulations of macrolide citrate salts
AU765409B2 (en) DDS compounds and method for assaying the same
EP0565301B1 (en) Prolonged-release liquid type of pharmaceutical preparation
IL107398A (en) Promote drugs, their preparation and use as drugs
JP2003518526A (ja) ポリ（エチレングリコール）の加水分解的に分解可能なカルバメート誘導体
KR20110120983A (ko) 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법
FI117865B (fi) Lääkeainesuoloja
JP2005504785A (ja) 結晶性クリンダマイシン遊離塩基
KR101047042B1 (ko) 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제
EP0701449B1 (en) Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac
CN108517003A (zh) 成胶因子、水凝胶以及药物组合物
US20070258969A1 (en) Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
CN102573921A (zh) 低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物
IE52397B1 (en) An orally administered drug form comprising a glycosidic antibiotic and an adjuvant
US4342750A (en) Method for treating benign prostatic hypertrophy with N-acyl amphotericin B
WO2000041710A9 (en) Glycopeptide antibiotics containing a desmethylvancosamine residue, combinatorial libraries of same and methods of producing same
US4173628A (en) Method of treating benign prostatic hypertrophy with candimycin
US4039661A (en) Antibiotic method of treating benign prostatic hypertrophy with sch-16656
US4117114A (en) Composition and method of treating benign prostatic hypertrophy with heptamycin
US3920813A (en) Method of treating benign prostatic hypertrophy with aureofacin
JPH0499731A (ja) 高分子キヤリアーおよびそれを用いた複合体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 117865

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed