FI104898B

FI104898B - Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv metallkomplexförening

Info

Publication number: FI104898B
Application number: FI953708A
Authority: FI
Inventors: William A Fordyce; David A Wilson; Joseph R Garlich; Jaime Simon; Garry E Kiefer; Kenneth Mcmillan; Roberta C Cheng; William F Goeckeler; Sharon Baughman; Richard Keith Frank; William J Kruper Jr
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1988-06-24
Filing date: 1995-08-03
Publication date: 2000-04-28
Also published as: FI953708A0; FI953708A

Claims

1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv metall- kömpiexförening med formeln (IA) 5 R2-// VS-(CH2)-C-M N'Q (IA) Q väri varje Q är självständigt väte eller (CHR5)pC02R,

2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat av att som förening enligt formeln IA an- 20 vänds 1-[2-(4-isotioeyanatofenyl)etyl]-1,4,7,-10-tetra-azacyklododekan-4,7,10-triättiksyra.

3. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds 1-(2-metoxi-5-aminobentsyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklo- ; 25 dodekan-4,7,10-triättiksyra.

3. Q1 och R2 är väte och *. R4 är nitro, eller (H) produkten frän steg (G) bringas att reagera med ett hydreringsämne, säsom Pd/C och väte, under för reak-tionen normala förhällanden, för att ästadkomma en fö- 35 rening enligt formeln IA, väri 104898 R3 är den samma som ovan definierade R3', n är definierad ovan, Q1, R, R2 och Rs är väte och R4 är amino, eller 5 (I) en förening med formeln H yOMe /—\ Q1 \ / 10 // \\-(CH2)-c-N H- H (VIHA) n h no2 H 15 vari Q1 är C02R, R är C-^-alkyl och n är ett heltal frän noli till fem, bringas att reagera med ett α-halogenkarboxylsyraderivat 20 med formeln BrCH2C02R : 25 väri R är definierad ovan, dä en organisk solvens och bas är närvarande vid en temperatur mellan 0 °C och äterflö-destemperaturen, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, vari Q1, Q och n är definierade ovan,

30 R2 är väte och R4 är nitro, eller (J) produkten frän steg (I) bringas att reagera med ett de-esterifieringsämne, säsom en stark syra, och däref-ter med ett hydreringsämne, säsom Pd/C och väte, under för 152 104898 reaktionen normala förhällanden, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, väri Q1, Q och n är definierade ovan, R, R2 och R5 är väte och 5 R4 är amino, eller (K) produkten frän steg (B) , (F) , (H) eller (J) bringas att reagera med tiofosgen för att ästadkomma mots-varande förening, väri R2 eller R4 är isotiocyanato; (L) föreningen möjligtvis enligt formeln IA bringas 10 genom kända förfaranden att reagera med en lämplig reagens för att ästadkomma kalium-, natrium-, litium-, ammonium-, kalcium-, magnesium- eller vätekloridadditioner av föreningen säsom farmaceutiskt godtagbara salter, och (M) en förening framställd enligt nägot av förfa- 15 randena (A) - (L) bringas att reagera med en metalljon, vilken metalljon är La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y eller Se.

3. R är C1-4 — alkyl och 104898 R2 är amino, eller (C) produkten frän steg (B) bringas att reagera med ett de-esterifieringsämne, säsom en stark syra, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, väri

4. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds 1-(2-hydroxi-5-aminobentsyl)-1,4,7,10-tetra-azacy-klododekan-4,7,10-triättiksyra. 30 5. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-[2-(4-aminofenyl)etyl]-1,4,7,10-tetra-azacyklodo-dekani-1-(R,S-ättika)-4,7,10-tris-(R-metylättik)syrans 1-isopropyl-4,7,10-trimetylester. 104898 153

5 R3, R4 och R är väte och R2 är amino, eller (G) en förening med formeln H (f 'N-(CH2)-c-N N- h (IVA) n H / SO 2

5 Q1 och n är definierade ovan, R3, R4 och R5 är väte, R är väte och R2 är amino, eller (D) en förening enligt ovan definierade formel VA 10 bringas att reagera med ett optiskt aktivt a-bensensul- fonat med formeln R* \^C°0R 15 ▼

0 H _ i ° —s=o ό väri R ja R5 är definierade ovan, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, väri Q1, R5 och n är definierade ovan, • ' 25 R3 och R4 är väte, R är Ci.4-alkyl och R2 är nitro, eller (E) produkten frän steg (D) bringas att reagera med ett hydreringsämne, säsom Pd/C och väte, under för reak- 30 tionen normala förhällanden, för att ästadkomma en fö-rening enligt formeln IA, väri Q1, R5 och n är definierade ovan, R3 och R4 är väte, R är C^-alkyl och 35 R2 är amino, eller 150 104898 (F) produkten frän steg (E) bringas att reagera med ett de-esterifieringsämne, säsom en stark syra, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, väri Q1, R5 och n är definierade ovan,

6. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-[2-(4-aminofenyl)etyl]-1,4,7,10-tetra-azacyklodo-dekan-1-(R,S-ättika)-4,7,10-tris-(R-metylättik)syra. 5

7. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a- [2-(4-isotiocyanatofenyl)etyl] -1,4,7,10-tetra-aza-cyklododekan-1-(R,S-ättika)-4,7,10-tris-(R-metylättik)syra. 10

8. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-(4-aminofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklododekan- 1,4,7-triättiksyra.

9. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - 15 tecknat av att som förening enligt formeln IA an- vänds a-(4-aminofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklododekan- 1.4.10- triättiksyra.

10. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an- 20 vänds a-(4-aminofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklododekan- 1.4.7.10- tetraättiksyra.

11. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-(4-isotiocyanatofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklodo- ;· 25 dekan-1,4,7,10-tetraättiksyra.

12. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-[2-(4-nitrofenyl)etyl] -1,4,7,10-tetra-azacyklodo-dekan-1,4,7,10-tetraättiksyrans 1,4,7,10-tetrametylester. 30

13. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - ·· tecknat av att som förening enligt formeln IA an- vänds a-[2-(4-aminofenyl)etyl]-1,4,7,10-tetra-azacyklodo-dekan-1,4,7,10-tetraättiksyrans 1,4,7,10-tetrametylester.

14. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - 35 tecknat av att som förening enligt formeln IA an- 104898 154 vänds o-[2-(4-aminofenyl)etyl]-1,4,7,10-tetra-azacyklodo-dekan-1,4,7,10-tetraättiksyra.

15. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an- 5 vänds a-[2-(4-isotiocyanatofenyl)etyl]-1,4,7,10-tetra-aza- cyklododekan-1,4,7,10-tetraättiksyra.

15 H väri R3' är C1_4-alkoxi, -0CH2C02H eller hydroxi och n är ett heltal frän noil till fem, 20 bringas att reagera med en a-halogenkarboxylsyra med formeln BrCH2C02H j' ' 25 dä en organisk solvens och bas är närvarande vid en tempe- ratur mellan 0 °C och äterflödestemperaturenen, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, väri R3 är den samma som ovan definierade R3', n är definierad ovan,

15 Q1 är väte eller C02R, varje R är självständigt väte eller C^-alkyl, under förutsättning, att ätminstone tvä av substituenterna Q och Q1 är annat än väte och att dä Q1 är väte, är R3 annat än väte, 20 varje R5 är självständigt väte eller C1.4-alkyl, n är ett heltal frän noil tili fem, p är 1 eller 2, R2 är väte eller en nitro-, amino-, isotiocyanato-, semi-karbazid-, tiosemikarbazid-, maleimid-, bromacetamid- el-1 25 ler karboxylgrupp, R3 är C^-alkoxi, -0CH2C02H, hydroxi eller väte, R4 är väte eller en nitro-, amino-, isotiocyanato-, semi-karbazid-, tiosemikarbazid-, maleimid-, bromacetamid- eller karboxylgrupp, 30 under förutsättning, att R2 och R4 icke vardera kan vara / väte men den ena av dem mäste vara väte, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav komplexerade med en metalljon, som är La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y tai Se, 35 kännetecknat av att 148 104898 (A) en förening med fortneln H 5 ?' \ / <VA) o2ft—r -(CH2)-c-n n-h " H H 10 vari Q1 är C02R, R är C^-alkyl och 15 n är ett heltal frän noil till fern, bringas att reagera med en a-halogenkarboxylsyraester med formeln BrCH2C02R 20 väri R är -alkyl, dä en organisk solvens och bas är när-varande vid en temperatur mellan 0 °C och äterflödestempe-raturen, för att ästadkomma en förening enligt formeln IA, vari ; · 25 Q1 och n är definierade ovan, • « R3, R4 och R5 är väte, R är C1.4-alkyl och R2 är nitro, eller (B) produkten frän steg (A) bringas att reagera med 3. ett hydreringsämne, säsom Pd/C och väte, under för reak- .* tionen normala förhällanden, för att ästadkomma en fö rening enligt formeln IA, vari Q1 och n är definierade ovan, R3, R4 och R5 är väte,

16. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds o-(2-metoxi-5-nitrofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklo- 10 dodekan-1,4,7,10-tetraättiksyra.

17. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds a-(2-metoxi-5-aminofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklo-dodekan-1,4,7,10-tetraättiksyra i form av tetra-ammonium- 15 sait.

18. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att som förening enligt formeln IA an-vänds o-(2-metoxi-5-isotiocyanatofenyl)-1,4,7,10-tetra-azacyklododekan-1,4,7,10-tetraättiksyra i form av tetra- 20 ammoniumsalt.

19. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-18, kännetecknat av att metalljonen är 153Sm, 166Ho, 90Y, 149Pm, 159Gd, 140La, 177Lu, 17SYb, 47Sc eller 142Pr.

20. Förfarande enligt patentkrav 19, k ä n n e- :· - 25 tecknat av att metalljonen är 153Sm, 177Lu eller 90Y.

21. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-20, kännetecknat av att föreningen enligt formeln IA bringas att reagera med en metalljon genom att hetta upp reaktionsblandningen. 30