FI102354B - Menetelmä farmaseuttisen jodikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

102354

Menetelmä farmaseuttisen jodikoostumuksen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten jodikoostumusten valmis-5 tamiseksi. Erityisesti menetelmällä valmistetaan pysyviä, mikro-organismeja tappavia jodikoostumuksia, joissa alkuainejodin konsentraatiotasoa pidetään yllä lisäämällä jodaatti-ionia.

On havaittu, että vettä sisältävissä jodikoostumuksissa, joissa jodi on formuloitu or-10 gaanisten aineiden kanssa, joiden kanssa se reagoi, kuten esimerkiksi vesiliukoisten orgaanisten liuottimien, jodin kanssa komplekseja muodostavien polymeerien tai pinta-aktiivisten aineiden kanssa, alkuainejodin konsentraatio laskee varastoitaessa, mikä johtaa alentuneeseen mikro-organismeja tappavaan tehoon sekä tulosten toistettavuuden puuttumiseen.

15

Alkuainejodin pysyvyyden ongelman ratkaisemiseksi eräs menetelmä, jota on ehdotettu, sisältää jodaatin tai jodidi-ionien lisäyksen vesiliuokseen. Esimerkiksi Yhdistyneen kuningaskunnan patentti no 2060385 kuvaa vettä sisältäviä, mikro-organismeja tappavia jodikoostumuksia, jotka sisältävät alkuainejodin vesiliuosta ja 20 ainakin yhtä orgaanista ainetta, joka reagoi hitaasti jodin kanssa, jolloin jodin häviäminen varastoinnin aikana, joka johtuu reaktiosta orgaanisen aineen kanssa, on säädelty antaen käyttöön jodidi-ionin tasapainotettuja lähteitä alueella, joka on noin 0,025-0,5 prosenttia, ja jodaatti-ionin ollessa kysymyksessä alueella, joka on noin 0,005-0,2 prosenttia, sekä säätämällä pH alueelle 5-7. Tällä tavalla jodin häviö jodi-25 koostumuksessa on tasapainotettu jodilla, joka muodostuu reagoivista jodaatti-, jodi-di-ja vetyioneista, valitun pH.n säädellessä jodin muodostumisen nopeutta.

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat havainneet, että lisäämällä vettä sisältäviin jodi-koostumuksiin jodaatti-ioneja noin 0,01-0,04 painoprosentin alueella saadaan py-3 0 syviä jodikoostumuksia, j oilla on yllättävän alentunut ärsyttävyys.

Täten esillä oleva keksintö antaa käyttöön menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää alkuainejodin vesiliuoksen ja ainakin yhtä orgaanista ainetta, joka reagoi jodin kanssa, jolloin jodin häviötä säädel-35 lään antamalla käyttöön riittävä jodaatti-ionien lähde antamaan 0,01-0,04 painoprosenttia jodaatti-ioneja, mieluummin 0,02-0,03 painoprosenttia jodaatti-ioneja. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

2 102354

Sopivia orgaanisia aineita käytettäviksi esillä olevassa keksinnössä ovat aineet, joita käytetään tavanomaisesti tällä alalla. Niihin sisältyy esimerkiksi vesiliukoisia liuottimia (kuten etanoli, propanoli, polyetyleeniglykoli); jodin liuottajia; jodin kanssa komplekseja muodostavia polymeerejä, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidoni tai 5 ionittomia, kationisia tai anionisia detergenttikantaja-aineita tai pinta-aktiivisia aineita (kuten esimerkiksi nonoksinoli tai natriumlauryylisulfaatti).

Esillä olevan keksinnön mukaisesti alkuainejodia on mieluummin läsnä 0,1-1,4 painoprosenttia, mieluiten 0,75-1,25 painoprosenttia. Esillä olevan keksinnön mukai-10 nen koostumus sisältää edullisesti jodin kompleksin orgaanisen, jodin kanssa kompleksin muodostavan aineen kanssa, mieluummin polyvinyylipyrrolidoni-jodikompleksin. Milloin polyvinyylipyrrolidiini-jodia käytetään, tätä on mieluummin 1-12 painoprosenttia, jotta liuoksessa on saatavissa 0,1-1,4 prosenttia jodia.

15 Jodaatti-ionit esillä olevan keksinnön mukaista käyttöä varten voidaan saada mistä tahansa sopivasta lähteestä, esimerkiksi natrium- tai kaliumjodaatista.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumusten pH-alue pidetään ; mielellään pH-alueella 3-7, mieluummin pH 4-6. PH pidetään sopivasti halutulla 20 alueella lisäämällä tavanomaista puskuria, kuten esimerkiksi sitraatti- tai fosfaatti-puskuria.

Koostumukset voidaan formuloida annosteltaviksi käyttäen mitä tahansa sopivaa tapaa, joka on alalla tunnettu. Sellaiset koostumukset ovat mieluummin muodossa, jo-25 ka on sovellettu lääketieteessä, erityisesti humaanilääketieteessä tapahtuvaa käyttöä varten ja joka voidaan mukavasti formuloida tavanomaisella tavalla käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta tai täyteainetta. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset formuloidaan sopivasti paikallista tai limakalvon kautta tapahtuvaa antamista varten liuoksen, saippuoiden, 30 voiteiden, geelien tai siveltävien lääkkeiden muodossa.

• ·

Lisänäkökohtana on antaa käyttöön menetelmä farmaseuttisen jodikoostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää jodin sekä ainakin yhden orgaanisen aineen, jonka kanssa jodi reagoi, liuoksen muodostamisen sekä jodaatti-ionien lisäyk-35 sen alueella, joka on 0,01-0,04 painoprosenttia.

102354 3

Keksinnön mukaisella menetelmällä saatua jodikoostumusta voidaan käyttää nisäkkään, ihminen mukaan luettuna, hoitomenetelmässä mikro-organismien tappamiseksi. On ymmärrettävä, että viittaus hoitoon tarkoittaa, että se sisältää myös ennaltaehkäisyn.

5

Seuraavat esimerkit annetaan ainoastaan keksintöä valaisemaan.

Esimerkki

Valmistettiin seuraavat jodikoostumukset.

10

Aineosa I II (vertailu) III (vertailu) % paino/paino % paino/paino % paino/paino 15 Povidoni-jodi 10,00 10,00 10,00 (ylijäämä-%) (0) (20) (0)

Glyseroli 1,0 1,0 1,0 20 Nonoksinoli 9 0,25 0,25 0,25

Kaliumjodaatti 0,03 - 0,225

Sitraatti/fosfaatti- 25 puskuri (arviolta) 1,11 0,20 1,1

Natriumhydroksidia riittävä määrä riittävä määrä riittävä määrä Puhdistettua 30 vettä 100,00:aan 100,00:aan 100,00:aan

Erä puhdistettua vettä (60%) asetettiin sopivaan astiaan. Lisättiin glyserolia, ja sekoitettiin, kunnes liuos oli tasainen. Povidoni-jodia lisättiin, kunnes se liukeni. Ka-liumjodaattia liuotettiin erillisessä pienessä määrässä puhdistettua vettä ja lisättiin 35 povidoni-jodiliuokseen. Sitraatti/fosfaatti liuotettiin veteen ja lisättiin liuokseen sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin Nonoksinoli 9:ää. Liuos täytettiin jäljelle jääneellä puhdistetulla vedellä, ja pH säädettiin halutulle alueelle.

4 102354

Kolmen koostumuksen aiheuttama ihonärsytys määritettiin 12 normaalin vapaaehtoisen henkilön ryhmällä.

Kukin henkilö sai seitsemän annosta kutakin ainetta suojaavan laastarin alle eri 5 kohtiin selkään. Käsittelyt annettiin 21 kohtaan selän alempiin ja ylempiin osiin käyttämällä 12 mm:n mittaisia alumiinisia Finn-kammioita Scanpor-teipin pinnalla, sisään sijoitetulla suodatinpaperilla varustettuina. Suodatinpaperille pipetoitiin 50 μΐ liuosta. Kammio ja suodatinpaperi asetettiin sitten selän yhteen kohtaan, ja menettely toistettiin kaikilla 21 kohdalla.

10 Käsittelyä kohti yksi kammio poistettiin 1, 2, 3, 4, 5, 6, ja 8 tunnin kuluttua, ja iho arvioitiin. Arvioinnit suoritettiin 30 minuutin kuluttua kammioiden poistamisesta, kammion poistamisesta johtuvan punoituksen rauhoittumiseksi.

15 Kammioiden poistamisen jälkeen ärsytys määritettiin käyttämällä kolmea menettelytapaa.

Kohdat arvioitiin punoituksen/turvotuksen suhteen käyttämällä seuraavia kategoria-asteikoita: 20 0 - ei reaktiota 0,5 - vähäistä laastarin aiheuttamaa punoitusta 1 - vähäistä, tasaista punoitusta 2 - kohtuullista punoitusta 25 3 - voimakasta punoitusta 4 - voimakasta punoitusta, leviten laastarin ulkopuolelle 5 - voimakasta punoitusta, leviten laastarin ulkopuolelle, mihin liittyy joko turvotusta tai rakkuloita 30 6 - voimakas reaktio, johon liittyy sierettymää

Kun jonakin ajankohtana tietty kohta arvioitiin asteeksi 3 (voimakas punoitus) tai enemmäksi, silloin annostelut poistettiin tältä henkilöltä tuon liuoksen kaikilta jäljelle jääneiltä kohdilta. Tässä tilanteessa kohdat arvioitiin samoina ajankohtina kuin 35 alunperin oli määrätty, ikään kuin mitään pahempia reaktioita ei olisi tapahtunut.

Punoitus arvioitiin myös käyttämällä punoitusmittaria.

102354 5

Dion verenvirtaus mitattiin käyttämällä Laser Doppler -verenvirtauksen mittauslaitetta (Periflux-verenvirtausmittari, Perimed, Ruotsi).

Kliinisessä tutkimuksessa tulokset olivat luonteeltaan joko ei-parametrisiä tai ei-5 normaalisti jakaantuneita tai varianssiltaan eriarvoisia. Sen tähden päätettiin, että ei- parametrinen menetelmä oli sopivin.

Koska tulokset pohjautuvat henkilövertailuun (kunkin henkilön saadessa kaikkia kolmea hoitoa) Friedmanin ei-parametrisen varianssianalyysin arvioitiin sopivan. 10 Vertailut suoritettiin kolmelle mitatulle parametrille käsittelyjen, t=l, t=3 ja t=4 tuntia, välillä.

Jos koestatistiikalle saatiin merkittävä arvo, silloin suoritettiin moninkertainen ver-tailumenettely yksilöllisten käsittelyerojen määrittämiseksi. Merkittävyyden kyn-15 nysarvoksi asetettiin 5 prosenttia.

Analyysiä ei suoritettu myöhempinä ajankohtina eikä jollakin henkilöllä, jolta hoidot oli poistettu.

• · « 20 Kuvissa 1-3 esitetään tulokset (keskiarvot ja standardipoikkeamat) näköhavainnoin todetulle punoituksen arvioinnille, punoituksen mittauslukemille sekä verenvirtauksen mittauksille.

Arvioinnin tulokset kaikkien kolmen menetelmän suhteen osoittavat selvää eroa 25 kolmen liuoksen ärsyttävyyden mahdollisuudessa. Tuloksista voidaan nähdä, että koostumus m on kaikista ärsyttävin, aiheuttaen määritettyjen parametrien nousun suurimman nopeuden sekä korkeimmat keskiarvot. Il tuotti toiseksi korkeimmat arvot, kun taas I aiheutti vähiten ärsytystä. Statistinen analyysi varmisti nämä erot 2, 3 ja 4 tunnin kohdalla. Arvioidaan, että nämä aikajaksot ovat tärkeitä toiminnan klii-30 nisessä tilanteessa.

In vitro -tutkimus liuosten I, II ja III bakteriostaattisen aktiivisuuden tutkimiseksi, käyttäen mikrobiologisia standardi laimennustekniikoita koebakteeria Staphylococcus aureus NCTC 29213 :a vastaan, ei osoittanut mitään eroa kolmen liuoksen bak-35 teriostaattisessa aktiivisuudessa.

Claims (4)

102354

1. Förfarande för framstäHning av en farmaceutisk sammansättning, känneteck- ': - 25 nat av att sammansättningen innefattar en vattenhaltig lösning av elementär jod in- nehällande 0,75-1,25 vikt-% jod samt ätminstone en jodkomplexbildande polymer, nonjonisk, katjonisk eller anjonisk detergentbärare eller ett ytaktivt medel, varvid jodförlusten kontrolleras med en jodatjonkälla, som är tilhäcklig for att tillhan-dahälla 0,01-0,04 vikt-% jodatjoner, varvid förfarandet innefattar bildande av en 30 lösning av en jod och ätminstone en jodkomplexbildande polymer, en nonjonisk :. katjonisk eller anjonisk detergentbärare eller ytaktivt medel och tillsats av jodatjoner inom intervallen 0,01 -0,04 viktprocent.

1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että koostumus käsittää alkuainejodin vesiliuoksen, jossa on jodia 0,75-1,25 paino-% se- 5 kä ainakin yhtä jodia kompleksoivaa polymeeriä, ionitonta, kationista tai anionista detergenttikantajaa tai pinta-aktiivista ainetta, jolloin jodin häviötä säädellään jo-daatti-ionien lähteellä, joka on riittävä antamaan käyttöön 0,01-0,04 prosenttia jo-daatti-ioneja, menetelmän sisältäessä jodin ja ainakin yhden jodia kompleksoivan polymeerin, ionittoman kationisen tai anionisen detergenttikantajan tai pinta-aktiivi-10 sen aineen liuoksen muodostamisen ja jodaatti-ionien lisäyksen alueella, joka on 0. 01.0,04 painoprosenttia.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att mängden jodatjoner ligger 35 inom intervallen 0,02-0,03 viktprocent. 102354

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jodaatti-ionien määrä on alueella 0,02-0,03 painoprosenttia. 15

3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det jodkomplexbildande medlet innefattar polyvinylpyrrolidon.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jodia komp-leksoiva aine käsittää polyvinyylipyrrolidonin.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyvinyyli-20 pyrrolidonin määrä on alueella 1-12 painoprosenttia.

4. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att mängden polyvinylpyrro-5 lidon är i intervallen 1-12 viktprocent.