ES3074798T3 - Nicotina para el uso en la reducción de la frecuencia de caídas en sujetos con enfermedad de Parkinson - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de los síntomas relacionados con las caídas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson o enfermedades relacionadas con esta. En algunas modalidades, la divulgación utiliza nicotina o una sal de la misma en combinación con tratamientos dopaminérgicos para reducir los síntomas relacionados con las caídas, tales como la disminución de la frecuencia, la reducción de las lesiones y la gravedad de las mismas, la congelación de la marcha, la mejora de la estabilidad postural, la mejora de la capacidad de locomoción y la mejora del equilibrio y la marcha. En algunas modalidades, los métodos predicen la frecuencia de las caídas y la tendencia a las caídas recurrentes en pacientes con enfermedad de Parkinson, en particular, en pacientes con la forma típica de la enfermedad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Nicotina para el uso en la reducción de la frecuencia de caídas en sujetos con enfermedad de Parkinson

[0004] Antecedentes

[0006] La enfermedad de Parkinson (también conocida como enfermedad de Parkinson, Parkinson, parkinsonismo idiopático, parkinsonismo primario, PD o parálisis agitans) es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central. Es el resultado de la muerte de células que contienen dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo; la causa de la muerte celular es desconocida. Al principio de la enfermedad, los síntomas más evidentes están relacionados con el movimiento y el equilibrio, que incluyen temblor, rigidez, caídas, congelamiento de la marcha, lentitud de movimiento y dificultad para caminar y andar. Los principales síntomas motores se denominan colectivamente parkinsonismo o un "síndrome parkinsoniano". La patología de la enfermedad se caracteriza por la acumulación de una proteína llamada alfa-sinucleína en inclusiones llamadas cuerpos de Lewy en las neuronas, y por la formación y actividad insuficientes de dopamina producida en ciertas neuronas de partes del mesencéfalo.

[0008] Breve resumen

[0010] En la presente descripción se describen composiciones que comprenden nicotina o una sal de esta en una cantidad de 8 mg al día a 24 mg al día para el uso en la reducción de la frecuencia de caídas en un sujeto en riesgo de caídas. El sujeto en riesgo de caída puede ser anciano y tener la enfermedad de Parkinson y se le administra levodopa y/o carbidopa. La nicotina o la sal de esta puede estar en una forma farmacéutica que suministra una dosis de nicotina de liberación inmediata y una segunda dosis de nicotina de liberación inmediata aproximadamente de 2 horas a aproximadamente 8 horas después de la administración. Una dosis de nicotina de sal de la misma puede administrarse al sujeto de una a seis veces al día. La dosis no puede ser superior a 1 mg, no superior a 2 mg, no superior a 4 mg, no superior a 6 mg o no superior a 8 mg. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un nivel de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml aproximadamente 180 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un nivel de nicotina en plasma máximo por encima de 10 ng/ml aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 50 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un pico de niveles de nicotina en plasma por encima de 10 ng/ml aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 50 minutos seguido de un nivel de nicotina en plasma de menos de aproximadamente 7,5 ng/ml aproximadamente 180 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un pico de niveles de nicotina en plasma por encima de 7,5 ng/ml aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 50 minutos seguido de un nivel de nicotina en plasma de menos de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 180 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un nivel de nicotina en plasma máximo por encima de 5 ng/ml aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 50 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina o sal de esta puede dar como resultado un nivel de nicotina en plasma máximo por encima de 10 ng/ml aproximadamente de 45 minutos a aproximadamente 90 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La administración de la nicotina de la sal de la misma puede dar como resultado un nivel plasmático de no más de 1,0 ng/ml aproximadamente 300 minutos después de la administración de la forma farmacéutica. La nicotina o sal de esta puede formularse para la administración oral, tópica, bucal, transdérmica o por inhalación. La frecuencia de caídas puede reducirse en al menos un 20 %. Las caídas pueden ser independientes del congelamiento de la marcha (FOG). Las caídas pueden estar relacionadas con el FOG o la discinesia inducida por levodopa (LID). FOG puede reducirse. Puede mejorarse la discinesia, la marcha, la marcha, el equilibrio o el control postural en el sujeto. Los síntomas relacionados con la cognición pueden mejorarse. Los síntomas relacionados con la cognición pueden estar relacionados con la demencia. El sujeto puede evaluarse mediante el uso de Caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)), Congelamiento al caminar de la pregunta 14 de UPDRS Parte II (ADL), subconjunto de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS), o sus combinaciones. El sujeto puede evaluarse además mediante el uso del elemento 30 del UPDRS Parte III. El Caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)) y el Congelamiento al caminar de la pregunta 14 de UPDRS Parte II (ADL) pueden no cambiarse en el sujeto, y el subconjunto de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS) puede mejorarse en el sujeto.

[0012] Breve descripción de las figuras

[0014] Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención se obtendrá con referencia a la siguiente descripción detallada que establece modalidades ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y las figuras adjuntas de las cuales:

[0015] La Figura 1 ilustra un método para tratar y evaluar síntomas relacionados con caídas en sujetos con enfermedad de Parkinson.

[0016] La Figura 2 ilustra un cronograma de la evaluación de la eficacia de la nicotina o una sal de esta en el tratamiento de síntomas relacionados con las caídas en sujetos con enfermedad de Parkinson.

[0017] La Figura 3 ilustra un perfil farmacocinético de diferentes modos de administración de nicotina, que incluye por parche transdérmico (15 mg/16 h), goma transbucal (4 mg, asumiendo administración por hora) o comprimido oral (3 mg, 4 mg o 6 mg).

[0018] La Figura 4 ilustra un gráfico de las calificaciones de discinesia/punto de tiempo en un eje Y y tiempo (min) en un eje X en monos tratados con nicotina y de control.

[0019] La Figura 5 ilustra un gráfico de las calificaciones parkinsonianas en un eje Y en un L-dopa desactivado (barras de la izquierda en el eje X) y L-dopa activado (barras de la derecha en el eje X) en monos tratados con control y nicotina.

[0020] La Figura 6A ilustra un esquema del diseño del ensayo de seguridad y tolerabilidad de la fase 2. La Figura 6B ilustra un esquema del cronograma del estudio de Fase 2.

[0021] La Figura 7 ilustra una forma farmacéutica independiente de PH multiparticulada. El sustrato de recubrimiento se muestra en blanco con la capa que contiene el fármaco. Un polímero controlador de velocidad se coloca en la parte superior de la capa que contiene el fármaco.

[0022] La Figura 8 ilustra un perfil de liberación del fármaco para una liberación inmediata (triángulos), liberación retardada (cuadrados) y un perfil de liberación del fármaco de 2 pulsos (círculos).

[0023] La Figura 9 ilustra un esquema del cronograma de muestreo de PK.

[0024] La Figura 10 ilustra un perfil de liberación del fármaco para una liberación inmediata (triángulos) y una liberación retardada (cuadrados).

[0025] La Figura 11A ilustra un gráfico de perfiles de PK de nicotina de dosis única.

[0026] La Figura 11B ilustra un perfil PK de nicotina hipotético de una forma farmacéutica modificada de 2 pulsos.

[0027] La Figura 12 es un gráfico de un perfil PK de 2 pulsos objetivo de una cápsula de liberación modificada de nicotina, 12 mg (6 mg IR y 6 mg DR).

[0028] La Figura 13 ilustra un árbol de decisiones para la evaluación de rendimiento de disoluciónin vitrode nicotina retrasado.

[0029] La Figura 14 ilustra la actividad de siete días que incluye diferentes tipos de actividades físicas.

[0030] La Figura 15 ilustra los movimientos sedentarios y activos durante un período de siete días.

[0031] La Figura 16 ilustra los niveles de actividad asociados con siete días que incluyen varias actividades tales como actividades ligeras, moderadas, vigorosas y muy vigorosas.

[0032] La Figura 17 ilustra varias actividades asociadas con el sueño.

[0033] La Figura 18 ilustra un gráfico de disminución de las caídas no relacionadas con el congelamiento de la marcha (FOG) evaluadas por la Parte II de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) en pacientes a los que se les administró NP002 (barra izquierda) o placebo (barra derecha) al final del período de tratamiento (semana 10, eje x). El eje Y muestra el porcentaje (%) de pacientes que experimentan disminución de las caídas.

[0034] La Figura 19 ilustra un gráfico de disminución de la congelamiento de la marcha (FOG) evaluada por la Parte II de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) en pacientes a los que se les administró NP002 (barra izquierda) o placebo (barra derecha) al final del período de tratamiento (semana 10, eje x). El eje Y muestra el porcentaje (%) de pacientes que experimentan disminución en FOG.

[0035] La Figura 20 ilustra un gráfico de disminución de la ambulación evaluada por la subprueba de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) en pacientes a los que se les administró NP002 (barra izquierda) o placebo (barra derecha) al final del período de tratamiento (semana 10, eje x). El eje Y muestra la mejora en la ambulación.

[0037] Descripción detallada

[0039] Como se usa en la presente, el término "inestabilidad postural" (PI) se refiere al equilibrio deteriorado.

[0041] Como se describe en la presente descripción, el término "equilibrio" se refiere a una función multisistema que busca mantener el cuerpo erguido mientras se está sentado o de pie y mientras se cambia de postura.

[0043] Como se usa en la presente, el término "liberación de orden cero" se refiere a una velocidad de liberación uniforme o casi uniforme de un fármaco de una forma farmacéutica durante un período de liberación dado, una velocidad de liberación que es independiente de la concentración de fármaco en la forma farmacéutica. Una forma farmacéutica con un perfil de liberación de orden cero se denomina en la presente descripción "forma farmacéutica de orden cero". Cualquier forma farmacéutica de orden cero tiene la ventaja de proporcionar el máximo valor terapéutico mientras minimiza los efectos secundarios.

[0045] El término “administración oral”, como se usa en la presente, se refiere a una forma de suministro de una forma farmacéutica de un fármaco a un sujeto, en donde la forma farmacéutica se coloca en la boca del sujeto y se traga.

[0046] El término "suministrable por vía oral" en la presente descripción significa adecuado para la administración oral. El término "recubrimiento entérico", como se usa en la presente, se refiere a un recubrimiento de comprimido que es resistente al jugo gástrico, y que se disuelve después de que una forma farmacéutica con el recubrimiento entérico sale del estómago, después de la administración oral a un sujeto.

[0047] Un "efecto terapéutico", como se usa ese término en la presente descripción, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente aún puede verse afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquiera de sus combinaciones. El término "excipiente", como se usa en la presente, significa cualquier sustancia, que no es en sí misma un agente terapéutico, usada como portador o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar su manejo, almacenamiento, desintegración, dispersión, disolución, liberación u organolépticas o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para la administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor o un olor desagradable, sabores, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición.

[0048] El término "liberación independiente del pH" se refiere a una velocidad de liberación de un fármaco de una forma farmacéutica que no cambia cuando cambia el pH del entorno en el que se encuentra la forma farmacéutica, por ejemplo, de un pH ácido a un pH más alto. El término "liberación dependiente del pH" se refiere a una velocidad de liberación de un fármaco de una forma farmacéutica que cambia cuando el pH del entorno en el que se encuentra la forma farmacéutica cambia de, por ejemplo, un pH ácido a un pH más alto. Los términos "NC001" y "NP002" como se usan en la presente descripción se refieren a bitartrato de nicotina y pueden usarse indistintamente.

[0049] El término "aproximadamente" a menos que se indique específicamente o sea obvio a partir del contexto, como se usa en la presente, se refiere a un número o intervalo de números que se entiende que significa el número y los números indicados /- 10 % de estos, o 10 % por debajo del límite inferior enumerado y 10 % por encima del límite superior enumerado para los valores enumerados para un intervalo.

[0050] Caídas y enfermedad de Parkinson

[0051] Las personas con enfermedades neurodegenerativas se caen con más frecuencia. Las caídas, especialmente las caídas recurrentes, son una de las principales causas de discapacidad en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson (Temlett y Thompson, "Reasons for admission to hospital for Parkinson's disease", Intern Med J 36:524-526, 7 de julio de 2006; Johnell y otros, "Fracture risk in patients with parkinsonism: a population-based study in Olmsted County, Minnesota", Age Aging 21: 32-38, enero de 1992). Las caídas ocurren debido a la locomoción y la estabilidad postural (equilibrio) afectadas y ralentizadas. Las caídas, las caídas simples, al principio de la PD (dentro de 1 - 5 años después del diagnóstico), generalmente se producen por una locomoción lenta y deficiente, y generalmente responden a los fármacos dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, agonistas de la dopamina e inhibidores de monoaminooxidasa tipo B). Las caídas, las caídas recurrentes, las caídas con lesiones, generalmente ocurren más tarde (5 o más años después del diagnóstico).

[0052] Las caídas son un riesgo importante para los pacientes con enfermedad de Parkinson (PD). Las caídas ocurren principalmente debido a la locomoción y el equilibrio o la estabilidad postural alterados o ralentizados. Investigaciones recientes muestran que las personas con PD a menudo tienen caídas únicas o caídas recurrentes (Lieberman y otros, "Comparison of Parkinson disease patients who fell once with patients who fell more than once (Recurrent fallers)", J. Alzheimers Dis Parkinsonism, 4(2), 15 de marzo de 2014; doi: 10,4172/2161-0460,1000140). Las caídas únicas, como las caídas que ocurren una vez al año, en personas mayores pueden estar relacionadas con enfermedades subyacentes o pueden ser accidentales. Las caídas recurrentes, tales como las caídas que ocurren más de una vez al año, tienen más probabilidades de estar relacionadas con la enfermedad subyacente. Las caídas recurrentes también pueden causar lesiones o aumentar la gravedad de las lesiones relacionadas con la caída.

[0053] Los que se caen con frecuencia, conocidos como personas que tienen caídas recurrentes, difieren significativamente de los que se caen una vez y los que no se caen, conocidos como personas que tienen una caída única o no caen, en la duración y gravedad de la PD. También difirieron significativamente de los que se caen una vez y los que no se caen en el congelamiento de la marcha (FOG), la inestabilidad postural (por ejemplo, la "prueba de tracción") y el equilibrio estático (por ejemplo, la incapacidad de estar de pie sobre una pierna < 3 segundos).

[0054] Las personas con PD se caen con más frecuencia que las personas sin PD. Las caídas únicas son comunes en personas con PD dentro de 1-5 años del diagnóstico. Generalmente, las caídas simples pueden tratarse con fármacos dopaminérgicos, por ejemplo, levodopa, carbidopa, agonistas de la dopamina, inhibidores de monoaminooxidasa tipo B y amantadina. Las caídas recurrentes son comunes en personas diagnosticadas con PD durante al menos 5 años.

[0055] Las caídas al principio de la PD probablemente se deben a una locomoción afectada y ralentizada. La locomoción ralentizada se corrige con fármacos dopaminérgicos, por lo que las caídas tempranas en la PD se disminuyen con tales fármacos. Más tarde en la PD (5 o más años después del diagnóstico) se producen caídas recurrentes a pesar de tales fármacos. Las caídas tardías en la PD se producen posiblemente debido a una estabilidad postural deficiente, y la estabilidad postural deficiente no responde a los fármacos dopaminérgicos o puede empeorar con tales fármacos (Chen R Paradoxical worsening of gait with levodopa in Parkinson disease Neurology 201278: 446- 447, Hely MA, Morris GL, Wayne GJ Sydney Multicenter Study of Parkinson's Disease: Non L-Dopa Responsive Problems Dominate at 15 Years Movement Disorders 20; 2005: 190- 199). En algunos casos, las personas que caen tarde en la PD tienen caídas recurrentes y ocasionalmente pueden empeorar con los tratamientos farmacológicos dopaminérgicos.

[0056] Los que se caen con frecuencia tienen PD más prolongada y están más discapacitados: tienen puntuaciones más altas en la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) que los que se caen una vez. Como ejemplo no limitativo, los que se caen con frecuencia tienen más probabilidades de no poder estar de pie sobre una pierna durante < 3 segundos. En algunos casos, la capacidad de estar de pie sobre un pie durante < 3 segundos puede usarse para predecir caídas recurrentes en pacientes con o sin congelamiento de la marcha. Los que se caen con frecuencia tienen más probabilidades de presentar congelamiento de la marcha, lo que puede servir como un buen predictor de caídas recurrentes, pero no tan bueno como la incapacidad de estar de pie sobre un pie durante < 3 segundos. En conjunto, la incapacidad de estar de pie sobre una pierna durante < 3 segundos y el congelamiento de la marcha son más propensos a predecir caídas recurrentes que las subpruebas de la marcha y la estabilidad postural (la "prueba de tracción") del UPDRS. Además de la prueba de pie de pie < 3 segundos y la prueba de congelamiento de la marcha, la escala de equilibrio del Instituto Neurológico Barrow puede ser una adición útil a la escala de UPDRS, especialmente para predecir caídas recurrentes.

[0057] La gravedad de las caídas puede clasificarse como caídas que requieren atención médica o caídas que no requieren atención médica. Típicamente, una caída grave es aquella que requiere atención médica, y puede definirse con los siguientes criterios: 1) la persona cae al suelo, sin pérdida de la conciencia, las 4 extremidades o el cráneo golpean el suelo; 2) la persona necesitó ayuda para levantarse; 3) la persona se torció una articulación o sufrió una fractura. Típicamente, las personas con PD pueden visitar una sala de urgencias o un centro de atención urgente.

[0058] Una caída única, aunque grave, puede estar solo parcialmente relacionada o incluso no relacionada con la PD. Sin embargo, algunas personas con PD caen repetidamente (Lieberman y otros, "Comparison of Parkinson disease patients who fell once with patients who fell more than once (Recurrent fallers)", J. Alzheimers Dis Parkinsonism, 4(2), 15 de marzo de 2014; doi: 10,4172/2161-0460,1000140; Lieberman A, "Falls in Parkinson disease: the relevance of short steps", J Nov Physiother 4(3), 18 de abril de 2014; doi:10,4172/2165-7025,1000209). En estos estudios, se destacó el papel de la estabilidad postural alterada. No se conocen los mecanismos subyacentes a la estabilidad postural alterada. Sin embargo, la atención se centra en el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS) (Chung KA, Lobb BM, Nutt JG, Horak FB, " Effects of a central cholinesterase inhibitor on reducing falls in Parkinson disease", Neurology 2010 75: 1263- 1269; 1 de septiembre de 2010).

[0059] La locomoción, por ejemplo, pasos cortos, disminuye significativamente en caídas recurrentes frente a caídas únicas y disminuye menos en caídas únicas frente a no caídas. El equilibrio deficiente, no la locomoción, es la principal causa de las caídas en la PD. Sin limitarse a ninguna teoría, los mecanismos colinérgicos relacionados con los centros colinérgicos en el prosencéfalo basal y el núcleo prepeduncular (PPN) pueden desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la estabilidad postural y pueden desempeñar un papel clave en la prevención o mejora de las caídas.

[0060] NP002, un agonista colinérgico central, se evaluó recientemente como un posible tratamiento para las discinesias inducidas por levodopa (LID) en la PD como se describe en Solicitud de patente de Estados Unidos 12/901,354, presentada el 8 de octubre de 2010. NP002 es una molécula pequeña, un agonista del receptor nicotínico disponible generalmente por vía oral que ha demostrado en estudios preclínicos que reduce los LID sin afectar los síntomas parkinsonianos. NP002 también puede ser útil en pacientes con PD con estabilidad postural alterada que se caen.

[0061] Inestabilidad postural y equilibrio

[0062] La inestabilidad postural (PI), o el equilibrio deficiente, es común en pacientes con PD, como la enfermedad de Parkinson idiopática (IPD), especialmente a medida que avanza la gravedad de la enfermedad (Bronte-Stewart y otros, "Postural instability in idiopathic Parkinson's disease: the role of medication and unilateral pallidotomy", Brain 125: 2100-2114, septiembre de 2002). Los mecanismos de equilibrio defectuosos pueden contribuir a las lesiones relacionadas con las caídas, la restricción de los patrones de marcha y la disminución de la movilidad. Estas discapacidades conducen a la pérdida de la independencia funcional y al aislamiento social.

[0063] Se necesita equilibrio para mantener el cuerpo orientado apropiadamente mientras se realiza la actividad voluntaria, durante las perturbaciones externas y cuando cambia la superficie de soporte o el entorno. Horak y otros. (Horak y otros, "Postural inflexibility in parkinsonian subjects", J Neurol Sci 111: 46-58; 1992) propuso que el equilibrio o la estabilidad postural requieren tres procesos distintos: (i) la organización sensorial, en la que uno o más de los sentidos orientadores (somatosensorial, visual y vestibular) se involucran e integran dentro del CNS; (ii) un proceso de ajuste motor involucrado con la ejecución de respuestas neuromusculares coordinadas y adecuadamente escaladas; y (iii) el tono de fondo de los músculos, a través del cual se producen los cambios en el equilibrio.

[0064] La organización de los sentidos orientacionales se entiende como un sistema jerárquico adaptativo. Existen dos marcos de referencia principales para la representación sensorial de la postura corporal con respecto al espacio. A un nivel inferior, una combinación ponderada de entradas orientacionales media directamente la actividad de los músculos posturales y controla principalmente la posición del centro de gravedad (COG) horizontal (la organización de abajo hacia arriba). A un nivel superior, las entradas vestibulares proporcionan la referencia de orientación, contra la cual se identifican los conflictos en la superficie de soporte y la orientación visual y la combinación de entradas adaptadas a las condiciones de la tarea (la organización de arriba hacia abajo). Para la estabilidad postural, la información del nivel inferior debe ser coherente con la referencia inercialgravitatoria del nivel superior, y cualquier entrada de orientación en conflicto debe suprimirse rápidamente a favor de aquellas congruentes con la referencia interna. Por lo tanto, en los adultos, el proceso de organización sensorial es específico del contexto debido al rápido ponderado y repesado de las entradas sensoriales hacia/desde el nivel inferior por el proceso adaptativo de nivel superior.

[0065] Las medidas clínicas del control postural en la PD se derivan típicamente de los elementos de las escalas de valoración clínica estandarizadas, tales como la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) (Fahn S, Elton RL, miembros del Comité de desarrollo del UPDRS. Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson. En: Fahn S, Marsden C, Calne D, editores. Recent developments in Parkinson's disease. Florham Park (NJ): Macmillan Healthcare Information; 1987. P. 153-163). La subpuntuación de inestabilidad postural y trastorno de la marcha (PIGD) comúnmente aceptado comprende preguntas históricas relacionadas con caídas, caminar y congelamiento, y calificaciones objetivas de la capacidad del paciente para cambiar de postura, caminar y mantener el equilibrio durante un tirón retropulsivo o propulsivo (Lozano y otros, "Effect of GPi pallidotomy on motor function in Parkinson's disease", Lancet 346: 1383-1387; 1995).

[0066] Existen limitaciones de la escala motora MDS-UPDRS en la evaluación de la estabilidad postural o el equilibrio, solo 24 de los 132 puntos se dedican a las pruebas axiales o de la línea media. Como enfoque complementario, la prueba que mejor refleja los problemas de estabilidad de la postura o equilibrio puede evaluarse adicionalmente mediante el uso de la prueba de Romberg, la prueba de giro, la prueba de estar de pie sobre una pierna y la prueba de marcha en tándem.

[0067] La inestabilidad postural (PI), o el equilibrio deficiente, es común en pacientes con PD, como la enfermedad de Parkinson idiopática (IPD), especialmente a medida que avanza la gravedad de la enfermedad (Bronte-Stewart y otros, "Postural instability in idiopathic Parkinson's disease: the role of medication and unilateral pallidotomy", Brain 125: 2100-2114, septiembre de 2002). Los mecanismos de equilibrio defectuosos pueden contribuir a las lesiones relacionadas con las caídas, la restricción de los patrones de marcha y la disminución de la movilidad. Estas discapacidades conducen a la pérdida de la independencia funcional y al aislamiento social.

[0068] Deterioro cognitivo

[0069] La relación entre la atención y el control de la postura y la marcha se ha descrito ampliamente en pacientes con enfermedad de Parkinson (PD). Hay evidencia de que los mecanismos colinérgicos relacionados con los centros colinérgicos en el prosencéfalo basal y el núcleo prepeduncular (PPN) desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la estabilidad postural. También desempeñan un papel clave en la prevención o mejora de las caídas. Se pueden observar alteraciones sutiles en la marcha en el envejecimiento y en subtipos de demencia (preclínicos) que no se conocen por alteraciones motoras prominentes, lo que respalda una relación estrecha entre la marcha y la cognición. Algunos ejemplos de estas demencias son deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo vascular, demencia vascular isquémica subcortical, deterioro cognitivo leve frontotemporal y demencia frontotemporal.

[0070] Los hallazgos de neuroimágenes cerebrales pueden relacionar la cognición, la marcha y el riesgo de caídas y los cambios en la sustancia blanca pueden relacionarse con la inestabilidad postural, las alteraciones de la marcha y las caídas en los adultos mayores. Si los déficits cognitivos están en la vía causal y exacerban el riesgo de caídas o impiden mecanismos compensatorios apropiados, la mejora de las habilidades cognitivas, al menos en ciertos aspectos, puede mejorar la marcha y reducir el riesgo de caídas, especialmente en condiciones más desafiantes que dependen de la función ejecutiva.

[0071] Muchos estudios de investigación muestran hallazgos que indican que todos los aspectos del control del equilibrio se deterioran con el aumento de la gravedad del deterioro cognitivo y que la función ejecutiva desempeña un papel importante en el control del equilibrio. Se ha establecido que los trastornos de la marcha predicen la cognición, y el deterioro cognitivo es un factor de riesgo para las caídas en la PD. Varias operaciones cognitivas dentro del cerebro son una función de los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales intactos (nAChR neuronales) localizados en vías neuroanatómicas discretas. La demencia del tipo Alzheimer ofrece un ejemplo de la correlación entre el deterioro cognitivo profundo y el deterioro de la función del nAChR neuronal. La nicotina regula la liberación de ACh de áreas involucradas en la cognición que son supuestamente defectuosas en la esquizofrenia. Existen amplias pruebas de que estos receptores están involucrados en las operaciones cognitivas normales dentro del cerebro.

[0072] La nicotina ofrece la capacidad de mejorar la cognición y proporcionar neuroprotección. Los agonistas de nACHR podrían actuar como agentes terapéuticos para tratar el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, y, sobre todo, en la enfermedad de Parkinson. A medida que avanza la PD, el tratamiento de los síntomas no motores tales como el deterioro cognitivo tiene prioridad sobre el tratamiento de los síntomas no motores tales como el deterioro cognitivo tiene prioridad sobre el tratamiento de los síntomas motores. La mayor parte de la morbilidad y la mortalidad asociadas con la PD están relacionadas con aspectos no motores, que incluyen la cognición, y la marcha y el equilibrio. Las caídas y la inestabilidad postural son problemas importantes en la enfermedad de Parkinson (PD) y, a diferencia de la marcha, son en gran medida insensibles al reemplazo dopaminérgico. Las caídas, las lesiones relacionadas con las caídas y el miedo a caer representan un gran problema en la PD. Mejorar la estabilidad postural y reducir las caídas mejora la vida de los pacientes con PD.

[0073] Nicotina

[0074] La presente descripción proporciona composiciones que utilizan nicotina o una sal de esta para tratar síntomas relacionados con la caída, así como también síntomas cognitivos en un sujeto con enfermedad de Parkinson. Los detalles de la descripción se describen en la presente descripción.

[0075] La nicotina puede aislarse y purificarse de la naturaleza o producirse sintéticamente de cualquier manera. Este término "nicotina" también pretende abarcar las sales que se producen comúnmente que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, alcanforato y pamoato. La nicotina es un líquido incoloro a amarillo pálido, fuertemente alcalino, aceitoso, volátil e higroscópico que tiene un peso molecular de 162,23. El nombre sistemático de nicotina es (S)-3-[1-metilpirrolidin-2-il]piridina y su estructura es:

[0078]

[0080] Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Todos los isómeros, incluidas las mezclas diastereoméricas tales como mezclas racémicas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención.

[0081] Sin limitarse a ninguna teoría, un mecanismo de acción puede ser que después de una exposición prolongada a agonistas del receptor nicotínico, los receptores nicotínicos del agonista del receptor nicotínico se desensibilizan y los agonistas del receptor nicotínico comienzan a funcionar como antagonistas del receptor nicotínico. En algunas modalidades, los agonistas del receptor nicotínico funcionan como antagonistas para reducir o eliminar un efecto secundario inducido por un agente dopaminérgico.

[0082] Agentes dopaminérgicos

[0083] La descripción proporciona composiciones para reducir o eliminar los efectos secundarios de un agente dopaminérgico. En algunas modalidades, las composiciones retienen o mejoran un efecto deseado del agente dopaminérgico, por ejemplo, efecto antiparkinsoniano. Las composiciones de la descripción se aplican a cualquier agente dopaminérgico para el cual se desee reducir uno o más efectos secundarios.

[0084] En algunas modalidades, las composiciones de la descripción utilizan uno o más agentes usados en la técnica en combinación con un tratamiento con agentes de dopamina para lograr un efecto terapéutico. Por ejemplo, en una modalidad ilustrativa, las composiciones de la invención utilizan levodopa en combinación con el agente carbidopa, que bloquea la conversión de levodopa a dopamina en la sangre.

[0085] Levodopa

[0086] La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto blanco, cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 197,2. Se designa L-3,4-dihidroxifenilalanina o ácido (S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico. Su fórmula estructural es:

[0089]

[0091] La levodopa se usa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo progresivo del sistema nervioso extrapiramidal que afecta la movilidad y el control del sistema muscular esquelético. Sus características incluyen temblor en reposo, rigidez y movimientos bradicinéticos. La evidencia actual indica que los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados con el agotamiento de dopamina en el cuerpo estriado. La administración de dopamina es ineficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, aparentemente porque no atraviesa la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, sí atraviesa la barrera hematoencefálica y, presumiblemente, se convierte en dopamina en el cerebro. Se cree que este es el mecanismo por el cual la levodopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

[0092] Sin embargo, aunque inicialmente es muy eficaz, el tratamiento a largo plazo con levodopa da lugar a múltiples complicaciones. El tratamiento con levodopa puede provocar náuseas, vómitos, movimientos involuntarios (por ejemplo, discinesias), alteraciones mentales, depresión, síncope y alucinaciones. Los mecanismos fisiopatológicos precisos de los efectos secundarios de levodopa aún son enigmáticos, pero se cree que se deben al aumento de la dopamina cerebral después de la administración de levodopa. Trabajos anteriores han demostrado que las discinesias inducidas por levodopa (LID) surgen debido a una estimulación intermitente mejorada de los subtipos de receptores de dopamina D1, D2 y/u otros. Esto da como resultado un desequilibrio en la actividad de las dos vías de salida estriatales principales, posiblemente a través de la activación de los receptores D1 y la inhibición de los receptores D2 en las vías dopaminérgicas directa e indirecta, respectivamente, aunque existe cierto solapamiento entre los eferentes estriatales. Los datos recientes sugieren que los receptores D1, a través del acoplamiento mejorado de proteínas G, pueden desempeñar un papel más destacado en la hipersensibilidad funcional asociada con las discinesias inducidas por levodopa, mientras que la activación del receptor D2 puede estar más estrechamente relacionada con la acción antiparkinsoniana de los fármacos dopaminérgicos.

[0093] Carbidopa

[0094] La carbidopa es un compuesto blanco, cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244,3. Se designa químicamente como monohidrato de ácido (-)-L-α-hidrazino-α-metil-β-(3,4-dihidroxibenceno) propanoico. Su fórmula estructural es:

[0097]

[0099] La carbidopa es un fármaco que se administra a personas con enfermedad de Parkinson y se usa junto con levodopa. La administración de carbidopa con levodopa puede aumentar la semivida plasmática de levodopa de 50 minutos a 1½ horas. La carbidopa típicamente no atraviesa la barrera hematoencefálica y puede inhibir la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos periféricos (DOPA descarboxilasa o DDC). Sin estar ligado a ninguna teoría, la carbidopa puede inhibir el metabolismo periférico de levodopa, evita la conversión de levodopa a dopamina periféricamente, y permite que una mayor proporción de levodopa periférico atraviese la barrera hematoencefálica para el efecto central, de esta manera se reducen los efectos secundarios causados por la dopamina en la periferia, así como también aumenta la concentración de levodopa y dopamina en el cerebro.

[0101] La carbidopa se usa comúnmente para inhibir la actividad de la descarboxilasa de dopamina, una enzima conocida por descomponer la levodopa en la periferia y convertirla en dopamina. Esto puede dar como resultado que la dopamina recién formada no pueda cruzar la barrera hematoencefálica y la eficacia de los tratamientos con levodopa disminuya en gran medida. La carbidopa puede reducir la cantidad de levodopa requerida para producir una respuesta dada en aproximadamente un 75 % y, cuando se administra con levodopa, aumenta tanto los niveles plasmáticos como la semivida plasmática de levodopa y disminuye la dopamina y el ácido homovanílico en plasma y orina. La carbidopa también puede eliminar la semivida de levodopa en aproximadamente 1,5 horas.

[0103] En algunos casos, la carbidopa y la levodopa se administran en una composición combinada. Los ejemplos de medicamentos disponibles comercialmente de la combinación de carbidopalevodopa incluyen los nombres de marca de Kinson, Sinemet, Parcopa y Atamet, mientras que Stalevo comprende además entacapona, que mejora la biodisponibilidad de carbidopa y levodopa.

[0106]

Efectos secundarios

[0108] Las principales reacciones adversas del agente dopaminérgico incluyen cefalea, diarrea, hipertensión, náuseas, vómitos, movimientos involuntarios (por ejemplo, discinesias), alteraciones mentales, depresión, síncope, alucinaciones y función renal anormal.

[0110] La descripción proporciona composiciones que utilizan nicotina o una sal de esta

[0112] Tratamiento

[0114] En un aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende nicotina o una sal de esta para el uso en el tratamiento de síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, la nicotina y la sal de esta se administran en una forma farmacéutica. La administración de nicotina o una sal de esta puede reducir la frecuencia de caídas, reducir la frecuencia de lesiones relacionadas con caídas y/o reducir la gravedad de las lesiones relacionadas con caídas en un sujeto con enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson. En algunas modalidades, el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson típica. En algunas modalidades, el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson pero no sufre de LID. En algunas modalidades, el sujeto se diagnostica de la enfermedad de Parkinson durante al menos 5 años. En algunas modalidades, el sujeto está en tratamiento con un agente dopaminérgico. En algunas modalidades, el sujeto se ha caído o ha tenido caídas recurrentes en el último año. En algunas modalidades, el método no da como resultado tolerancia o dependencia de la nicotina o sal de esta.

[0116] En la presente descripción se describe una forma farmacéutica de nicotina, en donde dicha administración puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 120 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. La administración de dicha forma farmacéutica puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 180 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 180 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 120 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 5 ng/ml de aproximadamente 45 a 90 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 minutos después de la administración.

[0117] En la presente descripción se describen composiciones para el uso en el tratamiento de síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa, los métodos pueden comprender administrar al sujeto una forma farmacéutica que comprende nicotina o una sal de esta. Los síntomas relacionados con las caídas pueden comprender la frecuencia de caídas. Un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina puede tener una frecuencia de caída reducida. Los síntomas relacionados con las caídas pueden estar relacionados con el congelamiento de la marcha (FOG). Los síntomas relacionados con las caídas pueden estar relacionados con las discinesias inducidas por levodopa (LID). Los síntomas relacionados con las caídas pueden no estar relacionados con las discinesias inducidas por levodopa (LID). Un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina o una sal de esta puede tener una frecuencia de caídas reducida, congelamiento de la marcha (FOG) reducida, discinesias inducidas por levodopa (LID) reducidas, estabilidad postural mejorada, o sus combinaciones. Las caídas pueden prevenirse en un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina o sal de esta. Las complicaciones relacionadas con las caídas pueden reducirse. Un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina puede tener una frecuencia de caídas reducida, una congelamiento de la marcha (FOG) reducida y una discinesia inducida por levodopa (LID) reducida. La frecuencia de caída reducida puede ser una reducción de al menos 10 %. La frecuencia de caída reducida puede ser una reducción de al menos o aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más del 90 %. La reducción del congelamiento de la marcha (FOG) puede ser una reducción de al menos o aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más del 90 %. La reducción del congelamiento de la marcha (FOG) puede ser una reducción de al menos el 10 %. La reducción del congelamiento de la marcha (FOG) puede ser una reducción de al menos o aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más del 90 %. Las discinesias inducidas por levodopa (LID) reducidas pueden ser una reducción de al menos el 10 %. Las discinesias reducidas inducidas por levodopa (LID) pueden ser una reducción de al menos o aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más del 90 %. La estabilidad postural mejorada puede ser una mejora de al menos 10 %. La estabilidad postural mejorada puede ser una mejora de al menos o aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más del 90 %. El sujeto puede tener al menos una reducción de 0,5 veces en la frecuencia de caídas. El sujeto puede tener al menos o aproximadamente una reducción de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o más de 8,0 veces en la frecuencia de caídas. El sujeto puede tener al menos una reducción de 0,5 veces en el congelamiento de la marcha (FOG). El sujeto puede tener al menos o aproximadamente una reducción de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o más de 8,0 veces en la congelamiento de la marcha (FOG). El sujeto puede tener al menos una reducción de 0,5 veces en las discinesias inducidas por levodopa (LID). El sujeto puede tener al menos o aproximadamente una reducción de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o más de 8,0 veces en las discinesias inducidas por levodopa (LID). El sujeto puede tener al menos una mejora de 0,5 veces en la estabilidad postural. El sujeto puede tener al menos o aproximadamente una mejora de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o más de 8,0 veces en la estabilidad postural.

[0119] La reducción de la frecuencia de caídas, la reducción del congelamiento de la marcha (FOG), la reducción de las discinesias inducidas por levodopa (LID), las mejoras en la estabilidad postural o sus combinaciones pueden compararse con un control. Las caídas pueden prevenirse en un sujeto en comparación con un control tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina o sal de esta. Las complicaciones relacionadas con las caídas pueden reducirse en un sujeto en comparación con un control tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina o sal de esta. El control puede ser un sujeto al inicio o un sujeto al que se le administra un placebo. En algunos casos, el control tiene enfermedad de Parkinson idiopática. El control puede tener LID. El control puede estar en un estado de "activado" máximo de levodopa.

[0121] La nicotina o una sal de esta puede no cambiar la actividad dopaminérgica. La nicotina o una sal de esta puede aumentar la actividad colinérgica. Los síntomas relacionados con las caídas pueden comprender la frecuencia de lesiones relacionadas con la caída. Un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina puede tener una frecuencia reducida de lesiones relacionadas con caídas. Los síntomas relacionados con las caídas pueden comprender la gravedad de la caída con lesiones. Un sujeto tratado con la forma farmacéutica que comprende nicotina puede tener una gravedad reducida de la caída con lesiones. El sujeto puede tener caídas recurrentes. El sujeto puede haber caído al menos una vez en el último año. La mejora de los síntomas puede comprender la utilización de una o más de las pruebas de evaluación seleccionadas del grupo que consiste en: Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS), evaluación de caídas del Instituto Neurológico Barrow (BNI), sistema de estadificación de Hoehn & Yahr, prueba de Romberg, prueba de giro, estar de pie sobre una pierna, marcha en tándem, longitud y velocidad de la zancada. La evaluación que utiliza la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) puede seleccionarse del grupo que consiste en: Caminar y equilibrio de las preguntas 2,12 de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), congelamiento de la marcha de las preguntas 2,14 de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), discinesias de las preguntas 32-35 de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (UPDRS), fluctuación de la respuesta de las preguntas 36-39 de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (UPDRS), alteración del sueño de la pregunta 40 de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (UPDRS), Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS) 142 puntos, parte axial, de la línea media de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), subprueba de marcha de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS, subprueba de estabilidad postural de la Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), y subprueba de congelamiento de la marcha (FOG) de la Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS). La evaluación puede comprender caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de la UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)), congelamiento al caminar de la pregunta 14 de la UPDRS Parte II (ADL), subgrupo de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS), o sus combinaciones. La evaluación puede comprender caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de la UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)), congelamiento al caminar de la pregunta 14 de la UPDRS Parte II (ADL), y subgrupo de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS). La mejora de los síntomas puede comprender la evaluación mediante el uso del Morivo de caída de la Evaluación de caídas del Instituto Neurológico Barrow (BNI). La mejora de los síntomas puede comprender la evaluación mediante el uso de la Gravedad de la caída de la Evaluación de caídas del Instituto Neurológico Barrow (BNI). La evaluación de un sujeto puede incluir pruebas de laboratorio, análisis de medicamentos concomitantes, exámenes físicos, evaluaciones mentales, evaluaciones físicas, electrocardiogramas (ECG), signos vitales, evaluaciones de control de impulsos, síntomas de abstinencia de nicotina, cambios en los síntomas de la enfermedad, Miniexamen del estado mental, exámenes mediante el uso de la Escala de Jay Midi, UDysRS, Escala de Hoehn y Yahr, Escala de impresión clínica global, Escala de impresión global del paciente, Escala de actividades diarias de Lang-Fahn, y Escala de abstinencia de nicotina de Minnesota revisada (MNWS-R). Las pruebas de laboratorio incluyen, entre otras, análisis de orina, análisis de cotinina en suero, análisis de cotinina en orina, análisis de nicotina en suero, hematología, química y embarazo.

[0123] En varias modalidades, la presente descripción proporciona una composición que comprende un modulador del receptor nicotínico para el uso en el tratamiento de síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, la composición se administra en una forma farmacéutica. En algunas modalidades, el modulador del receptor nicotínico es un agonista o antagonista del receptor nicotínico. La administración de la composición puede reducir la frecuencia de caídas, reducir la frecuencia de lesiones relacionadas con caídas y/o reducir la gravedad de las lesiones relacionadas con caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson. En algunas modalidades, el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson típica. En algunas modalidades, el sujeto no tiene LID.

[0125] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición que comprende administrar nicotina o una sal de esta para el uso en el tratamiento de síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson. La administración de nicotina o una sal de esta puede prevenir caídas. La administración de nicotina o una sal de esta puede reducir las complicaciones asociadas con las caídas. La administración de nicotina o una sal de esta puede reducir la frecuencia de caídas, reducir la frecuencia de lesiones relacionadas con caídas y/o reducir la gravedad de las lesiones relacionadas con caídas en el sujeto. En algunas modalidades, el sujeto está con levodopa y/o carbidopa

[0127] En varias modalidades, en la presente descripción se describen métodos y composiciones para reducir los síntomas relacionados con las caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson o enfermedad relacionada con Parkinson y que está con levodopa/carbidopa, los métodos y composiciones comprenden administrar nicotina o una sal de esta al sujeto. En algunas modalidades, el sujeto ha caído al menos o ha tenido caídas recurrentes en el último año. La administración de nicotina o una sal de esta en combinación con un agente dopaminérgico puede reducir los síntomas relacionados con las caídas, por ejemplo, la frecuencia de caídas, la frecuencia de lesiones relacionadas con caídas, la gravedad de las lesiones relacionadas con caídas. En varias modalidades, la utilización de los métodos y composiciones descritos reduce los efectos secundarios relacionados con el tratamiento con agentes dopaminérgicos, por ejemplo, reduce la discinesia y mejora las fluctuaciones de la respuesta: "desgaste y de la desactivación".

[0129] En un aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende nicotina o una sal de esta para el uso en la mejora de la estabilidad de la postura y la marcha en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar nicotina o una sal de esta al sujeto. En algunas modalidades, la nicotina y la sal de esta se administran en una forma farmacéutica. En algunas modalidades, la administración de nicotina o una sal de esta mejora la estabilidad de la postura, el equilibrio estático, la capacidad locomotora y/o la marcha en un sujeto con enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson o enfermedades relacionadas con Parkinson. En algunas modalidades, el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson típica. En algunas modalidades, el sujeto se diagnostica de la enfermedad de Parkinson durante al menos 5 años. En algunas modalidades, el sujeto está en tratamiento con un agente dopaminérgico. En algunas modalidades, el sujeto se ha caído o ha tenido caídas recurrentes en el último año.

[0130] En algunas modalidades, el presente método comprende evaluar a un sujeto con enfermedad neurodegenerativa bajo tratamiento con agente dopaminérgico, el método comprende: (a) un período "fuera" cuando el sujeto está aproximadamente 16 horas fuera del tratamiento con agente dopaminérgico, y (b) un período "activado" cuando el sujeto está aproximadamente 1 hora después de la dosis matutina habitual del tratamiento con agente dopaminérgico. En algunas modalidades, el sujeto está bajo tratamiento con un agente dopaminérgico tal como levodopa, y/o carbidopa, agonistas de la dopamina, inhibidores de monoaminooxidasa tipo B, y/o amantadina. En algunas modalidades, el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson o una enfermedad relacionada con Parkinson.

[0132] En la presente descripción se describen composiciones que comprenden nicotina o una sal de esta para el uso en el tratamiento de síntomas relacionados con la cognición en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa, los métodos pueden comprender administrar al sujeto una forma farmacéutica que comprende nicotina o una sal de esta. Los síntomas relacionados con la cognición pueden ser deficiencias en la memoria visoespacial, el funcionamiento ejecutivo, la memoria a corto plazo, la memoria de trabajo, la memoria a largo plazo, la atención, el lenguaje, la abstracción o la orientación espacial. La mejora de los síntomas puede comprender la utilización de una o más de las pruebas de evaluación de la Evaluación Cognitiva de Montreal. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson típica. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson durante al menos cinco años. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson durante al menos cuatro años. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson durante al menos tres años. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson durante al menos dos años. El sujeto puede tener la enfermedad de Parkinson durante al menos un año. El sujeto puede tener tratamiento con agentes dopaminérgicos. El agente dopaminérgico puede ser levodopa, carbidopa, agonista de la dopamina, amantadina, inhibidor de monoaminooxidasa B o una de sus combinaciones. El sujeto puede evaluarse en: un período "desactivado", en donde el sujeto puede estar aproximadamente 16 horas sin tratamiento con agente dopaminérgico; un período "activado", en donde el sujeto puede estar aproximadamente 1 hora después de la dosis matutina habitual del tratamiento con agente dopaminérgico; en donde el tratamiento dopaminérgico puede ser levodopa, carbidopa, agonista de la dopamina, amantadina, inhibidor de monoaminooxidasa B o una de sus combinaciones. El período "desactivado" puede ser de al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 o más de 75 horas. El período "desactivado" puede ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 o 75 horas. El período "activado" puede ser al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 o más de 75 horas. El período "activado" puede ser de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 o 75 horas. El sujeto puede tener una puntuación de la evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) de al menos 26. La forma farmacéutica puede comprender un agonista del receptor nicotínico. La forma farmacéutica puede comprender al menos 1 mg a 6 mg de nicotina o una sal de esta durante un período de 6 meses, en donde la forma farmacéutica puede aumentarse hacia arriba en los intervalos de tratamiento. La forma farmacéutica puede comprender al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más de 12 mg de nicotina o una sal de esta. El período puede ser de al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 meses. La forma farmacéutica puede comprender nicotina o una sal de esta puede aumentarse hacia arriba a intervalos de tratamiento de dos semanas. La forma farmacéutica puede comprender nicotina o una sal de esta que puede aumentarse en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 semanas de intervalos de tratamiento. La forma farmacéutica puede comprender nicotina o una sal de esta comprende: al menos 1 mg cada 6 horas; al menos 2 mg cada 6 horas; al menos 4 mg cada 6 horas; al menos 6 mg cada 6 horas; en donde la dosis puede aumentarse a intervalos de tratamiento de dos semanas; y en donde la dosis puede mantenerse en 6 mg cada 6 horas hasta la terminación del período de tratamiento de 6 meses. La forma farmacéutica puede comprender nicotina o una sal de esta de al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, o más de 60 mg. La forma farmacéutica puede comprender nicotina o una sal de esta administrada en un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, o más de 60 horas. La forma farmacéutica puede aumentarse en intervalos de tratamiento de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 semanas. La forma farmacéutica puede administrarse durante más de 12 semanas. La forma farmacéutica puede administrarse durante 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años o más de 8 años. La forma farmacéutica puede usarse para el tratamiento crónico. La dosis puede mantenerse al menos o aproximadamente en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 mg. La dosis puede mantenerse cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o más 24 horas. El período de tratamiento puede ser de al menos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o más de 24 meses. El período de tratamiento puede ser de más de 12 semanas. El período de tratamiento puede ser de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años o más de 8 años. El tratamiento puede ser un tratamiento crónico. La nicotina o una sal de esta puede administrarse en una cantidad menor a 24 mg en un período de 24 horas. La nicotina o una sal de esta puede administrarse al menos 4 veces en un período de 24 horas. La nicotina o una sal de esta puede administrarse aproximadamente cada 6 horas en un período de 24 horas. La nicotina o una sal de esta puede administrarse al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más de 20 veces. La nicotina o una sal de esta puede administrarse aproximadamente cada 6 horas en un período de 24 horas. La nicotina o una sal de esta puede administrarse aproximadamente cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, o 23 horas en un período de 24 horas. La dicha forma farmacéutica puede formularse para la administración oral, intravenosa, intraarterial, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, rectal, intramuscular, subcutánea, intraósea, transmucosa o intraperitoneal. La dicha forma farmacéutica puede formularse para la administración oral. La dicha forma farmacéutica puede formularse como una unidad de dosificación. La dicha forma farmacéutica puede formularse como una unidad de dosificación en forma líquida, gel, semilíquida, semisólida o sólida. La dicha forma farmacéutica puede formularse en un comprimido. La dicha forma farmacéutica puede formularse en una cápsula. Dicha forma farmacéutica puede formularse como un alimento. La dicha forma farmacéutica puede formularse como una bebida. La dicha forma farmacéutica puede formularse como un suplemento dietético. La administración de dicha forma farmacéutica puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 120 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. La dicha forma farmacéutica puede formularse como un suplemento dietético. La administración de dicha forma farmacéutica puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 180 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 180 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina por debajo de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 120 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 45 a 90 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 15 ng/ml aproximadamente 60 minutos después de la administración. La forma farmacéutica puede ser la formulación multiparticulada. La forma farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de nicotina de 1 ng/ml a 20 ng/ml aproximadamente 2 horas después de la administración de un agente dopaminérgico. La forma farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de nicotina de 1 ng/ml a 20 ng/ml aproximadamente 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas o 10 horas después de la administración de un agente dopaminérgico. La forma farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de nicotina de 1 ng/ml a 20 ng/ml de 1 hora a 8 horas, 1 hora a 7 horas, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 5 horas, 1 hora a 4 horas, 1 hora a 3 horas, 2 horas a 8 horas, 2 horas a 7 horas, 2 horas a 6 horas, 2 horas a 5 horas o 2 horas a 4 horas después de la administración de un agente dopaminérgico. La forma farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de nicotina de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35 o más de 35 ng/ml aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 horas después de la administración de un agente dopaminérgico.

[0134] En algunas modalidades, las composiciones para usar para administrar nicotina o una sal de esta comprenden una dosis de la nicotina o sal de esta equivalente a una dosis oral. Por ejemplo, la nicotina o sal de esta se administra como una dosis que es equivalente a 24 mg al día de una dosis oral. En algunas modalidades, la nicotina o sal de esta se administra como una dosis que es equivalente a al menos 8 mg al día, 10 mg al día, 12 mg al día, 14 mg al día, 16 mg al día, 18 mg al día, 20 mg al día, 22 mg al día, 24 mg al día de una dosis oral. En algunas modalidades, la nicotina o sal de esta se administra como una dosis que es equivalente a aproximadamente 8 mg al día, 10 mg al día, 12 mg al día, 14 mg al día, 16 mg al día, 18 mg al día, 20 mg al día, 22 mg al día, 24 mg al día de una dosis oral. En algunas modalidades, la nicotina o sal de esta se administra como una dosis que es equivalente a lo máximo 8 mg al día, 10 mg al día, 12 mg al día, 14 mg al día, 16 mg al día, 18 mg al día, 20 mg al día, 22 mg al día, 24 mg al día de una dosis oral. En algunas modalidades, la dosis de la nicotina o sal de esta es equivalente a una dosis para una vía de administración diferente. Por ejemplo, la vía de administración puede ser para la administración intravenosa, intraarterial, oral, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, rectal, intramuscular, subcutánea, intraósea, transmucosa, inhalación o intraperitoneal. La nicotina o sal de esta puede administrarse como una dosis que es equivalente a lo máximo 8 mg al día, 10 mg al día, 12 mg al día, 14 mg al día, 16 mg al día, 18 mg al día, 20 mg al día, 22 mg al día, 24 mg al día de una dosis formulada para la administración intravenosa, intraarterial, oral, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, rectal, intramuscular, subcutánea, intraósea, transmucosa, inhalación o intraperitoneal.

[0136] En algunas modalidades, se administra una pluralidad de dosis al sujeto. En algunas modalidades, 12, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 dosis diferentes de la nicotina o sal de esta. La dosis de nicotina o sal de esta puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg. La dosis puede ser al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg o más de 12 mg. La dosis puede ser al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg o más de 24 mg. La dosis puede estar en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg. La dosis puede estar en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg. El período de tiempo puede ser de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más de 12 semanas. El período de tiempo puede ser de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años o más de 8 años. La dosis de nicotina o sal de esta puede usarse para el tratamiento crónico.

[0138] En algunas modalidades, las composiciones para el uso en la administración de nicotina o una sal de esta comprenden aumentar la dosis de nicotina o sal de esta hacia arriba en los intervalos de tratamiento. Los métodos pueden proporcionar una pluralidad de dosis. Los métodos pueden proporcionar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 dosis diferentes de nicotina o sal de esta. La dosis de nicotina o sal de esta puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg. La dosis puede ser al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg o más de 12 mg. La dosis puede ser al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg o más de 24 mg. La dosis puede aumentarse en dos semanas de intervalos de tratamiento. La dosis puede aumentarse de 1 semana a 4 semanas de intervalos de tratamiento. La dosis puede aumentarse en 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o más de 8 semanas de intervalos de tratamiento. La dosis puede aumentarse hasta que se determine una dosis óptima seguida del uso de la dosis óptima para el tratamiento crónico.

[0140] Las composiciones para el uso como se describe en la presente descripción pueden comprender proporcionar una dosis inicial de nicotina o una sal de esta durante un período de tiempo, en donde la dosis inicial puede aumentarse hacia arriba hasta una primera dosis aumentada. La primera dosis aumentada puede ser 1,5 veces, 1,75 veces o 2 veces más alta que la dosis inicial. La primera dosis escalonada puede ser 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3,0 veces, 3,5 veces, 4,0 veces, 4,5 veces, 5,0 veces, 5,5 veces, 6,0 veces, 6,5 veces, 7,0 veces, 7,5 veces, 8,0 veces, 9,0 veces, 9,5 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces más alta que la dosis inicial. En algunas modalidades, la dosis inicial se incrementa a una segunda dosis incrementada. La segunda dosis aumentada puede ser 2,5 veces, 3,0 veces, 3,5 veces o 4 veces más alta que la dosis inicial. La segunda dosis aumentada puede ser 2,5 veces, 3,0 veces, 3,5 veces, 4,0 veces, 4,5 veces, 5,0 veces, 5,5 veces, 6,0 veces, 6,5 veces, 7,0 veces, 7,5 veces, 8,0 veces, 9,0 veces, 9,5 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces más alta que la dosis inicial. En algunas modalidades, la dosis inicial se incrementa a una tercera dosis incrementada. La tercera dosis aumentada puede ser 4,5 veces, 5,0 veces, 5,5 veces, 6,0 veces o 6,5 veces más alta que la dosis inicial. La cuarta dosis puede ser 4,5 veces, 5,0 veces, 5,5 veces, 6,0 veces, 6,5 veces, 7,0 veces, 7,5 veces, 8,0 veces, 9,0 veces, 9,5 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces tan alta como la dosis inicial. Los kits pueden proporcionar una pluralidad de dosis aumentadas a partir de una dosis inicial. Los métodos pueden proporcionar una pluralidad de dosis aumentadas diferentes o no idénticas a partir de una dosis inicial. Un número de dosis aumentadas diferentes o no idénticas puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 dosis aumentadas a partir de una dosis inicial. La dosis aumentada puede ser 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3,0 veces, 3,5 veces, 4,0 veces, 4,5 veces, 5,0 veces, 5,5 veces, 6,0 veces, 6,5 veces, 7,0 veces, 7,5 veces, 8,0 veces, 9,0 veces, 9,5 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces más alta que la dosis inicial.

[0142] En algunas modalidades, las composiciones para el uso como se describe en la presente descripción proporcionan una forma farmacéutica de nicotina o sal de esta que suministra una dosis de liberación inmediata de la nicotina o la sal de esta seguida de una segunda dosis de liberación inmediata aproximadamente de 2 horas a 8 horas después de la administración. La forma farmacéutica puede suministrar una dosis de liberación inmediata de la nicotina o la sal de esta seguida de una segunda dosis de liberación inmediata de aproximadamente 1 hora a 8 horas, 1 hora a 7 horas, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 5 horas, 1 hora a 4 horas, 1 hora a 3 horas, 2 horas a 8 horas, 2 horas a 7 horas, 2 horas a 6 horas, 2 horas a 5 horas o 2 horas a 4 horas después de la administración. En algunas modalidades, la segunda dosis de liberación inmediata va seguida de una tercera dosis de liberación inmediata aproximadamente de 8 horas a aproximadamente 16 horas después de la administración. En algunas modalidades, la tercera dosis de liberación inmediata se sigue de una cuarta dosis de liberación inmediata aproximadamente de 16 horas a aproximadamente 24 horas después de la administración. La dosis de nicotina o la sal de esta puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg durante un período de tiempo. Por ejemplo, la dosis de nicotina o la sal de esta puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg durante 6 horas. La dosis puede comprender al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg o más de 12 mg de nicotina o una sal de esta. La dosis puede comprender al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 44 mg, 46 mg, 48 mg o más de 48 mg de nicotina o una sal de esta. El período de tiempo puede ser de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas o más de 12 horas. La dosis de nicotina o una sal de esta puede administrarse al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más de 12 veces al día. La dosis de nicotina o una sal de esta puede administrarse aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día. La dosis de nicotina o una sal de esta puede administrarse una vez al día. La dosis de nicotina o una sal de esta puede administrarse dos veces al día. Un tiempo entre la administración puede ser al menos o dentro de un intervalo que abarca 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, más de 12 horas o más de 12 horas. Un tiempo entre la administración puede estar en un intervalo de 0 horas a 24 horas, 1 hora a 23 horas, 2 horas a 22 horas, 3 horas a 21 horas, 4 horas a 20 horas, 5 horas a 19 horas, 6 horas a 18 horas, 7 horas a 17 horas, 8 horas a 16 horas, 9 horas a 15 horas y 10 horas a 12 horas.

[0143] En algunas modalidades, las composiciones para el uso como se describe en la presente descripción proporcionan una forma farmacéutica de nicotina o sal de esta que suministra una o más dosis de liberación inmediata de la nicotina o la sal de esta durante un período de tiempo. Un número de dosis de liberación inmediata de la nicotina o la sal de esta puede ser 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, o más de 8 dosis de liberación inmediata. Un número de dosis de liberación inmediata de la nicotina o sal de esta puede estar en un intervalo de 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 2 a 8, 2 a 7, 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 dosis de liberación inmediata. La forma farmacéutica puede proporcionar una dosis de liberación inmediata de aproximadamente 1 hora a 8 horas, 1 hora a 7 horas, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 5 horas, 1 hora a 4 horas, 1 hora a 3 horas, 2 horas a 8 horas, 2 horas a 7 horas, 2 horas a 6 horas, 2 horas a 5 horas o 2 horas a 4 horas después de la administración. La forma farmacéutica puede proporcionar una dosis de liberación inmediata de aproximadamente 8 horas a 16 horas, 8 horas a 15 horas, 8 horas a 14 horas o 8 horas a 12 horas después de la administración. La forma farmacéutica puede proporcionar una dosis de liberación inmediata de aproximadamente 16 horas a 24 horas, 16 horas a 22 horas, 16 horas a 20 horas o 16 horas a 18 horas después de la administración.

[0144] En algunas modalidades, las composiciones para métodos de uso proporcionan una forma farmacéutica que suministra un pulso de liberación retardada de la nicotina o la sal de esta. El pulso de liberación retardada de la nicotina o la sal de esta puede suministrarse durante un período de tiempo. Una dosis de nicotina o la sal de esta no puede ser superior a 24 mg al día. En algunas modalidades, la dosis de nicotina o la sal de esta puede ser de más de 24 mg al día. La dosis puede comprender al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg o más de 24 mg de nicotina o una sal de esta. La dosis puede comprender al menos o aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 44 mg, 46 mg, 48 mg o más de 48 mg de nicotina o una sal de esta. El período de tiempo puede ser o dentro de un intervalo que abarca 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas o más de 24 horas. Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS)

[0145] La Escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) se usa típicamente para seguir el curso longitudinal de la enfermedad de Parkinson. En general, el UPDRS se compone de cinco secciones: Parte I: evaluación de la mentalidad, el comportamiento y el estado de ánimo; Parte II: autoevaluación de las actividades de la vida diaria (AVD) que incluyen el habla, la deglución, la escritura, el vestido, la higiene, las caídas, la salivación, el giro en la cama, caminar y cortar alimentos; Parte III: evaluación motora monitoreada con puntuación clínica; Parte IV: Clasificación de Hoehn y Yahr de la gravedad de la enfermedad de Parkinson; y Parte V: Escala ADL de Schwab y Inglaterra.

[0146] Estas secciones del UPDRS se evalúan mediante entrevista y observación clínica. En algunos casos, una sección puede requerir múltiples grados asignados a cada extremo. Típicamente, un clínico o un profesional de la salud, o un investigador usarían el UPDRS y la sección motora en particular para seguir la progresión de la enfermedad de Parkinson de una persona. Por ejemplo, una investigación puede usarlo para medir los beneficios de una terapia dada. Como otro ejemplo, un profesional de la salud puede usarlo en la práctica clínica para seguir la progresión de los síntomas de sus pacientes. El seguimiento de las puntuaciones de UPDRS a lo largo del tiempo puede proporcionar información sobre la progresión de la enfermedad del paciente. Típicamente, las puntuaciones de "mentalidad, comportamiento y estado de ánimo" aumentan más tarde en la enfermedad.

[0147] La escala de valoración de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) es la prueba más utilizada para evaluar a los pacientes con enfermedad de Parkinson. El UPDRS original tiene una pregunta sobre las actividades de la vida diaria, sobre las caídas. Esta pregunta está ausente en la versión revisada del UPDRS de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS-UPDRS). Tanto la UPDRS original como la MDS-UPDRS tienen solo una subprueba sobre el equilibrio (inestabilidad postural), conocida como la "prueba de tracción". Esta subprueba solo representa 4 puntos de un total de 132 puntos, que es aproximadamente el 3 % del examen motor y es una parte pequeña para evaluar la caída en pacientes con enfermedad de Parkinson. La UPDRS revisada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS-UPDRS)

[0148] La Sociedad de trastornos del movimiento (MDS) publicó una revisión del UPDRS, conocido como MDS-UPDRS. La revisión destaca las limitaciones del UPDRS original. Dos limitaciones importantes incluyen la falta de anclaje consistente entre subescalas y el bajo énfasis en las características no motoras de la PD. El UPDRS modificado conserva la estructura de cuatro escalas con una reorganización de las diversas subescalas. Las escalas se titulan; (1) experiencias no motoras de la vida diaria (13 ítems), (2) experiencias motoras de la vida diaria (13 ítems), (3) examen motor (18 ítems) y (4) complicaciones motoras (seis ítems). Cada subescala ahora tiene calificaciones de 0-4, donde 0 = normal, 1 = leve, 2 = ligero y 3 = moderado y 4 = grave.

[0149] Prueba de Tinetti (TT)

[0150] La prueba de Tinetti (TT), también conocida como evaluación de movilidad orientada al rendimiento (POMA) es una prueba clínica común para evaluar las habilidades de equilibrio estático y dinámico de una persona. La prueba está en dos secciones cortas, una que examina las habilidades de equilibrio estático en una silla y luego de pie; la otra es la marcha. En algunos casos, las dos secciones pueden usarse como pruebas separadas. Instituto neurológico Barrow (BNI)

[0151] A diferencia de la puntuación de Tinetti, que se usa típicamente para evaluar el equilibrio, la escala de equilibrio del Instituto Neurológico de Barrow (BNI) se centra en la enfermedad de Parkinson y aborda problemas que dan como resultado caídas en la enfermedad de Parkinson (Lieberman y otros, "A quick and easy-to-use clinical scale to assess balance in Parkinson's disease", Journal of Parkinsonism & Restless Legs Syndrome, 2: 67-71, 30 de noviembre de 2012). Los ejemplos no limitados de problemas que dan como resultado caídas en la enfermedad de Parkinson incluyen, girar, estar de pie sobre un pie mientras se alcanza o se camina hacia arriba o hacia abajo por las escaleras, y caminar en espacios confinados. Además, la escala de equilibrio BNI no duplica ninguna parte del MDS-UPDRS. Como tal, la escala de equilibrio BNI puede usarse como complemento del MDS-UPDRS.

[0152] La escala de equilibrio BNI comprende cinco subpruebas en tres categorías principales para evaluar el equilibrio y predecir la caída. La escala de equilibrio BNI incorpora subpruebas relevantes para la enfermedad de Parkinson que se relacionan con las caídas, de las cuales girar y estar de pie sobre una pierna son subpruebas de las escalas de Tinett (ítem 8 de la sección de equilibrio) y Berg (ítems 11 y 14). Los pacientes se evalúan para girar, estar de pie sobre un pie y caminar en tándem. El desempeño del paciente se evalúa mediante puntuaciones con un máximo de 20 puntos. Los detalles de la evaluación se describen en la presente descripción.

[0153] A los pacientes que realizan la prueba de giro se les pide que giren 360° y se evalúan en un sistema de puntuación de 8 puntos (Tabla 1). Primero, se le pide a los pacientes que giren a la derecha, lo que puntúa 4 puntos. En segundo lugar, se le pide a los pacientes que giren a la izquierda, lo que puntúa 4 puntos. En general, la puntuación es similar a la de Berg, excepto que 4 es normal o inicial en la Berg y 0 es normal o inicial en la BNI.

[0154] Tabla 1. Prueba de iro de la escala de e uilibrio BNI

[0156]

[0158] A los pacientes que realizan la prueba de estar de pie sobre una pierna se les pide que levanten una pierna independientemente y la mantengan durante un período de tiempo. Primero, se le pide a los pacientes que se mantengan de pie sobre el pie derecho, lo que puntúa 4 puntos. En segundo lugar, se pide a los pacientes que se mantengan de pie sobre el pie izquierdo solo, lo que puntúa 4 puntos. La capacidad de mantener una pierna levantada se evalúa para un sistema de puntuación de 8 puntos (Tabla 2). En general, la puntuación es similar a la de Berg, excepto que 4 es normal o la línea de base en la de Berg y 0 es normal de la línea de base en la BNI.

[0159] Tabla 2. Escala de e uilibrio BNI Prueba de ie de una sola

[0161]

[0164] En general, la prueba de marcha en tándem requiere que los pacientes den diez pasos, colocando un pie delante del otro, el talón de un pie tocando el dedo del otro. Los pacientes se evalúan en un sistema de puntuación de 4 puntos (Tabla 3). Una puntuación de 0 puntos es normal o la línea de base.

[0166] Tabla 3. Prueba de marcha de escala de e uilibrio BNI

[0168]

[0171] En algunas modalidades, las mejoras de los síntomas relacionados con las caídas se evalúan mediante el uso de la razón de caída de la evaluación de caídas del Instituto Neurológico Barrow (BNI). En algunas modalidades, las mejoras de los síntomas relacionados con las caídas se evalúan mediante el uso de la gravedad de la caída de la evaluación de caídas del Instituto Neurológico Barrow (BNI).

[0173] En algunas modalidades, la posibilidad de caída en un sujeto con enfermedad neurológica se predice mediante el uso de la escala de equilibrio del Instituto Neurológico Barrow (BNI). Como ejemplo no limitativo, los pacientes que han tenido al menos tres caídas durante el mes anterior a la prueba se consideran que se caen con frecuencia y típicamente obtienen al menos 3 puntos en la prueba de Pararse en un solo pie de BNI, al menos 3 puntos en la prueba de giro de BNI y al menos 2 puntos en la prueba de marcha en tándem de BNI. Como otro ejemplo no limitado, un paciente que informó dificultad de equilibrio en la pregunta BNI también puede tener una puntuación de estabilidad de postura (PS) de MDS-UPDRS de al menos 2 puntos, el paciente puede caer al menos tres veces al mes.

[0175] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para evaluar síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson o enfermedad relacionada con Parkinson mediante el uso de la Escala de Equilibrio BNI modificada constituida por el UPDRS original, el MDS-UPDRS, la prueba de Romberg, la prueba de giro, la Prueba de estar de pie sobre una pierna y la Prueba de marcha en tándem. Las pruebas ilustrativas incluyen discinesias de las preguntas 32-35 del UPDRS original, fluctuación de la respuesta de las preguntas 36-39 del UPDRS original, alteración del sueño de la pregunta 40 del UPDRS original, sistema de clasificación de Hoehn & Yahr (0-V), 132 puntos del MDS-UPDRS, parte axial, media de la línea media del MDS-UPDRS 24 puntos, subprueba de marcha del MDS-UPDRS, estabilidad postural, conocida como la "prueba de tracción", del MDS-UPDRS, y subprueba de congelamiento de la marcha (FOG) del MDS-UPDRS.

[0177] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona composiciones para tratar síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson que comprenden administrar las composiciones al sujeto y evaluar la respuesta del sujeto al tratamiento. En algunas modalidades, las composiciones se administran al sujeto durante un período de 6 meses (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Fahn S, Marsden CD, Calne D, Goldstein M, "Recent Developments in Parkinson's Disease", Macmillan Healthcare Information Florham Park NJ, pp 3-163, 1988). La eficacia del tratamiento se evalúa mediante el desempeño del sujeto en la prueba de "activación inactivación". En algunas modalidades, se realiza una evaluación cada 2 meses durante hasta 6 meses. Después de terminar el período de seis meses, al sujeto se le administra un placebo y se evalúa mediante la prueba "activación inactivación" 2 meses después del cruce. En algunos casos, al sujeto se le da dos meses después del cruce para la retitulación del tratamiento. Después del período de cruce y retitulación, el rendimiento del sujeto en las pruebas de "activación inactivación" se evalúa cada 2 meses durante hasta 6 meses.

[0178] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona composiciones para tratar síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson, que comprenden administrar las composiciones que comprenden nicotina o una sal de esta al sujeto y evaluar la respuesta del sujeto al tratamiento. En algunas modalidades, se administra un placebo al sujeto durante un período de 6 meses. La eficacia del tratamiento se evalúa mediante el desempeño del sujeto en la prueba de "activación inactivación". En algunas modalidades, se realiza una evaluación cada 2 meses durante hasta 6 meses. Después de seis meses, al sujeto se le administra las composiciones que comprenden nicotina y sal de esta para servir como su propio control. Sin limitarse a ninguna teoría, los sujetos que están en placebo pueden no ser capaces de tolerar la dosis completa de las composiciones presentes, el sujeto puede someterse a otro período de titulación del tratamiento. Después de 2 meses del cruce y la terminación de la retitulación, la eficacia del tratamiento se evalúa mediante el rendimiento del sujeto en la prueba "activación inactivación" cada 2 meses durante hasta 6 meses.

[0179] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona composiciones para tratar síntomas relacionados con caídas en un sujeto con enfermedad de Parkinson, que comprenden administrar las composiciones que comprenden nicotina o una sal de esta al sujeto y evaluar la respuesta del sujeto al tratamiento. En algunas modalidades, las composiciones presentes se administran al sujeto durante un período de 6 meses. La eficacia del tratamiento se evalúa mediante el rendimiento del sujeto en la prueba de "activación inactivación" cada 2 meses durante hasta 6 meses. Después de seis meses, al sujeto se le administra un placebo para que sirva como su propio control. Después de 2 meses del cruce y la terminación de la retitulación, la eficacia del tratamiento se evalúa mediante el rendimiento del sujeto en la prueba "activación inactivación" cada 2 meses durante hasta 6 meses.

[0180] Composición farmacéutica

[0181] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende nicotina o una sal de esta para tratar síntomas relacionados con caídas y relacionados con la cognición en un sujeto con enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, la composición puede ser cualquier composición que contenga nicotina descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula en forma farmacéutica para la administración. En una modalidad relacionada, la composición comprende nicotina o una sal de esta descrita en la presente descripción. En una modalidad relacionada, la forma farmacéutica es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, ejemplos de los cuales se describen en la presente descripción.

[0182] Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas discretas, tales como cápsulas, comprimidos, o tabletas, o líquidos o aerosoles cada una que contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador, lo que constituye uno o más ingredientes necesarios.

[0183] Formulación

[0184] En algunas modalidades, la composición se formula para administrar a un sujeto que lo necesita, en donde la composición comprende nicotina o una sal de esta en una cantidad eficaz para reducir los síntomas relacionados con las caídas. El tratamiento puede comprender reducir los síntomas relacionados con las caídas, tales como reducir la frecuencia de caídas, reducir las lesiones relacionadas con las caídas, reducir la gravedad de las lesiones relacionadas con las caídas y mejorar el equilibrio, la estabilidad de la postura y la marcha. El tratamiento también puede comprender la reducción de los síntomas relacionados con la cognición. El tratamiento también puede comprender la reducción de FOG. El tratamiento también puede comprender la reducción de LID. La composición puede formularse en forma farmacéutica. En algunas modalidades, la composición se formula en forma farmacéutica que comprende un modulador del receptor nicotínico tal como un agonista del receptor nicotínico. En varias modalidades, la composición se formula para administrar en combinación con un agente dopaminérgico, por ejemplo, levodopa, carbidopa, agonistas de la dopamina, amantadina e inhibidor de monoaminooxidasa B, o combinación de estos.

[0185] En varias modalidades, la composición comprende entre aproximadamente 00,001 a 1000 mg, 0,01 a 100 mg, 0,1 a 200 mg, 3 a 200 mg, 5 a 500 mg, 10 a 100 mg, 10 a 1000 mg, 50 a 200 mg, o 100 a 1000 mg de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende aproximadamente o más de aproximadamente 0,001 mg, 0,0,1 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 2,0 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1000 mg, o más de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 1 mg de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 2 mg de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 4 mg de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 6 mg de nicotina o una sal de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad entre aproximadamente 1-10 mg de nicotina o una sal de esta.

[0186] En algunas modalidades, la composición se formula para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción como el ingrediente activo, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se desee, la composición farmacéutica contiene una sal farmacéuticamente aceptable y/o complejo de coordinación de este, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, que incluyen diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, que incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la penetración, solubilizadores y adyuvantes.

[0187] La composición del sujeto descrita en la presente descripción puede formularse para la administración por vía oral, inyección intravenosa y/o tópica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita se formula para la administración tópica.

[0188] En algunas modalidades, la composición comprende además un portador compatible con la administración intravenosa, intraarterial, oral, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, rectal, intramuscular, subcutánea, intraósea, transmucosa, inhalación o intraperitoneal.

[0189] En algunas modalidades, la composición se formula como una unidad de dosis en forma líquida, gel, semilíquida, semisólida y/o sólida.

[0190] En algunas modalidades, la composición se formula como una crema tópica.

[0191] En algunas modalidades, la composición se formula en un alimento. En algunas modalidades, la composición se formula en una bebida. En algunas modalidades, la composición se formula en un suplemento dietético. En la presente descripción se describen formulaciones multiparticuladas, en donde la formulación puede suministrar una liberación inmediata de nicotina, y una segunda dosis de liberación inmediata de nicotina aproximadamente de 2 horas a aproximadamente 8 horas después de la administración. La formulación puede suministrar una dosis de liberación inmediata de nicotina en el tiempo cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. La formulación puede suministrar una segunda dosis de liberación inmediata de nicotina aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más de 20 horas después de la administración. La formulación puede suministrar una dosis de liberación inmediata de nicotina de 1 hora a 8 horas, 1 hora a 7 horas, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 5 horas, 1 hora a 4 horas, 1 hora a 3 horas, 2 horas a 8 horas, 2 horas a 7 horas, 2 horas a 6 horas, 2 horas a 5 horas o 2 horas a 4 horas después de la administración. La formulación puede suministrar una segunda dosis de liberación inmediata de nicotina de 1 hora a 8 horas, 1 hora a 7 horas, 1 hora a 6 horas, 1 hora a 5 horas, 1 hora a 4 horas, 1 hora a 3 horas, 2 horas a 8 horas, 2 horas a 7 horas, 2 horas a 6 horas, 2 horas a 5 horas o 2 horas a 4 horas después de la administración. La formulación multiparticulada puede comprender: una primera población de partículas recubiertas con una capa de fármaco que comprende nicotina; y una segunda población de partículas recubiertas con la capa de fármaco que comprende nicotina, recubierta además con un recubrimiento de liberación retardada. La primera población de partículas puede recubrirse además con un recubrimiento de liberación inmediata. El recubrimiento de liberación inmediata puede ser un recubrimiento Opadry. El recubrimiento de liberación retardada puede comprender un polímero, un plastificante y un agente antiadherente. El polímero, el plastificante y el agente antiadherente pueden estar presentes en una relación de 6:1:3. El polímero puede ser Eudragit RS y/o Eudragit RL. El plastificante puede ser citrato de trietilo. El agente antiadherente puede ser talco. La administración de dicha formulación multiparticulada puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 120 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. La administración de dicha formulación multiparticulada puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 180 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 180 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml aproximadamente 120 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 45 a 90 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 15 ng/ml aproximadamente 60 minutos después de la administración.

[0192] En la presente descripción se describen formulaciones y métodos relacionados con el uso de las formulaciones que comprenden nicotina o una sal de esta, en donde la administración puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 120 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. La administración de dicha forma farmacéutica puede dar como resultado un perfil farmacocinético que tiene niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 7,5 ng/ml en un punto de tiempo aproximadamente 180 minutos después de la administración de dicha forma farmacéutica. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 180 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 120 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 5 ng/ml de aproximadamente 45 a 90 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético puede tener niveles de nicotina en plasma superiores a aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 minutos después de la administración.

[0194] En la presente descripción se describen formulaciones y métodos relacionados con el uso de las formulaciones que comprenden nicotina o una sal de esta, en donde la administración de nicotina o una sal de esta puede dar como resultado niveles de nicotina en plasma por debajo de aproximadamente 0,25 ng/ml, 0,5 ng/ml, 1,0 ng/ml, 1,5 ng/ml, 2,0 ng/ml, 2,5 ng/ml, 3,0 ng/ml, 3,5 ng/ml, 4,0 ng/ml, 4,5 ng/ml, 5,0 ng/ml, 6,0 ng/ml, 6,5 ng/ml, 7,0 ng/ml, 7,5 ng/ml, 8,0 ng/ml, 8,5 ng/ml, 9,0 ng/ml, 9,5 ng/ml, 10,0 ng/ml, 10,5 ng/ml, 11 ng/ml, 12 ng/ml, 13 ng/ml, 14 ng/ml, 15 ng/ml, 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml, 23 ng/ml, 24 ng/ml o 25 ng/ml en un punto de tiempo después de la administración. La administración de nicotina o una sal de esta puede dar como resultado niveles de nicotina en plasma por encima de aproximadamente 0,25 ng/ml, 0,5 ng/ml, 1,0 ng/ml, 1,5 ng/ml, 2,0 ng/ml, 2,5 ng/ml, 3,0 ng/ml, 3,5 ng/ml, 4,0 ng/ml, 4,5 ng/ml, 5,0 ng/ml, 6,0 ng/ml, 6,5 ng/ml, 7,0 ng/ml, 7,5 ng/ml, 8,0 ng/ml, 8,5 ng/ml, 9,0 ng/ml, 9,5 ng/ml, 10,0 ng/ml, 10,5 ng/ml, 11 ng/ml, 12 ng/ml, 13 ng/ml, 14 ng/ml, 15 ng/ml, 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml, 23 ng/ml, 24 ng/ml o 25 ng/ml en un punto de tiempo después de la administración. La administración de nicotina o una sal de esta puede dar como resultado niveles de nicotina en plasma de aproximadamente 0,25 ng/ml, 0,5 ng/ml, 1,0 ng/ml, 1,5 ng/ml, 2,0 ng/ml, 2,5 ng/ml, 3,0 ng/ml, 3,5 ng/ml, 4,0 ng/ml, 4,5 ng/ml, 5,0 ng/ml, 6,0 ng/ml, 6,5 ng/ml, 7,0 ng/ml, 7,5 ng/ml, 8,0 ng/ml, 8,5 ng/ml, 9,0 ng/ml, 9,5 ng/ml, 10,0 ng/ml, 10,5 ng/ml, 11 ng/ml, 12 ng/ml, 13 ng/ml, 14 ng/ml, 15 ng/ml, 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml, 23 ng/ml, 24 ng/ml o 25 ng/ml en un punto de tiempo después de la administración. La administración de nicotina o una sal de esta puede dar como resultado niveles de nicotina en plasma en un intervalo de aproximadamente 0 ng/ml a 20 ng/ml, 1,0 ng/ml a 19 ng/ml, 1,5 ng/ml a 18 ng/ml, 2,0 ng/ml a 17 ng/ml, 2,5 ng/ml a 16 ng/ml, 3,0 ng/ml a 15 ng/ml, 3,5 ng/ml a 14 ng/ml, 4,0 ng/ml a 12 ng/ml, 4,5 ng/ml a 11 ng/ml, 5,0 ng/ml a 10 ng/ml, 6,0 ng/ml a 9 ng/ml, 6,5 ng/ml a 8,5 ng/ml o 7,0 ng/ml a 8,0 ng/ml en un punto de tiempo después de la administración. El punto de tiempo después de la administración puede ser de aproximadamente o dentro de un intervalo que abarca 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 65 minutos, 70 minutos, 75 minutos, 80 minutos, 85 minutos, 90 minutos, 95 minutos, 100 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 130 minutos, 140 minutos, 150 minutos, 160 minutos, 170 minutos, 180 minutos, 190 minutos, 200 minutos, 220 minutos, 240 minutos, 260 minutos, 280 minutos, 300 minutos, 320 minutos, 340 minutos, 360 minutos, 380 minutos, 400 minutos, 420 minutos, 440 minutos, 460 minutos, 480 minutos, 500 minutos, 520 minutos, 540 minutos, 560 minutos, 580 minutos, 600 minutos o más de 600 minutos después de la administración. 1.

[0195] 2.

[0197] Composición farmacéutica para administración oral

[0199] En algunas modalidades, la descripción proporciona una composición farmacéutica para administración oral que contiene nicotina o una sal de esta, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. La composición puede estar en forma de un sólido, líquido, gel, semilíquido o semisólido. En algunas modalidades, la composición comprende además un segundo agente.

[0201] La composición farmacéutica de la descripción adecuada para la administración oral puede presentarse como formas farmacéuticas discretas, tales como cápsulas, cachetes o tabletas, o líquidos o aerosoles, cada una que contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, que típicamente incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador. En general, la composición se prepara mediante la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, se moldea el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un excipiente tal como, pero sin limitarse a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

[0202] En varias modalidades, la forma farmacéutica de la presente descripción es una cápsula.

[0203] En algunas modalidades, la forma farmacéutica es un comprimido.

[0204] Composición farmacéutica para inyección

[0205] En algunas modalidades, la descripción proporciona una composición farmacéutica para inyección que contiene nicotina o una sal de esta y un excipiente farmacéutico adecuado para la inyección. Los componentes y cantidades de agentes en la composición son como se describen en la presente descripción.

[0206] Las formas en las que la composición novedosa de la presente descripción puede incorporarse para la administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como también elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.

[0207] Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para la inyección. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de estos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

[0208] Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto de la presente descripción en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes como se enumeró anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos de preparación convenientes son las técnicas de secado al vacío y secado por congelamiento que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada estéril de este.

[0209] Composición farmacéutica para inhalación

[0210] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y polvos. La composición líquida o sólida puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe supra. Preferentemente, la composición se administra por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. La composición en solventes farmacéuticamente aceptables preferentemente puede nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una carpa de máscara facial o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. La composición de solución, suspensión o polvo puede administrarse, preferentemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.

[0211] Otra composición farmacéutica

[0212] La composición farmacéutica también puede prepararse a partir de la composición descrita en la presente descripción y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones para dicha composición farmacéutica se conocen bien en la técnica. Ver, por ejemplo, Ver, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Novena edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima Segunda Edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999). Alimentos

[0213] El empaque de la composición alimentaria descrita puede lograrse con cualquier habilidad conocida en la técnica. Sin estar ligado a ninguna teoría, la composición alimentaria descrita puede empacarse como una bebida, un alimento sólido y/o un alimento semisólido. En algunos casos, la composición alimentaria descrita se empaqueta como un producto alimenticio tal como una o más formas en el grupo que consiste en una barra de aperitivo, un producto de cereales, un producto de panadería y un producto lácteo.

[0214] Componentes farmacéuticos

[0215] Las formas farmacéuticas de la presente descripción también pueden contener diluyentes tales como tampones, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos), proteínas, aminoácidos, carbohidratos que incluyen glucosa, sacarosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutatión y otros estabilizadores y excipientes. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina sérica no específica son diluyentes apropiados ilustrativos. Los diluyentes pueden incorporarse en el núcleo de comprimido de una forma farmacéutica. Las formas farmacéuticas de la invención, preferentemente una matriz de núcleo de comprimido, comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los ejemplos no limitantes de diluyentes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, que incluye lactosa anhidra y lactosa monohidratada; almidones, que incluyen almidón comprimible directamente y almidones hidrolizados (por ejemplo, CelutabTM y EmdexTM); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, CereloseTM 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato de calcio dibásico dihidratado; diluyentes a base de sacarosa; azúcar de repostería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio granular trihidratado; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas que incluyen celulosa microcristalina, fuentes de celulosa amorfa de grado alimenticio (por ejemplo, RexcelTM) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Tales diluyentes, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente 5 % a aproximadamente 99 %. En otra modalidad de la descripción, se proporciona una forma farmacéutica retenida gástrica de nicotina o una sal de esta. Los polímeros ilustrativos incluyen óxidos de polietileno, materiales de celulosa sustituida con alquilo y sus combinaciones, por ejemplo, óxidos de polietileno de alto peso molecular y materiales de hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular o viscosidad. Más detalles sobre un ejemplo de este tipo de forma farmacéutica pueden encontrarse en Shell, y otros, patente de Estados Unidos. núm.5,972,389 y Shell, y otros, WO 9855107, y Patente de Estados Unidos 8,192756.

[0216] En otra modalidad más, un comprimido de dos, tres o cuatro capas libera nicotina o una sal de esta al tracto gastrointestinal superior desde una capa que contiene activo, mientras que la otra capa es una capa hinchada o flotante. Los detalles de esta dosis pueden encontrarse en Franz, y otros, patente de Estados Unidos núm.

[0217] 5,232,704. Esta forma farmacéutica puede estar rodeada por una banda de material insoluble como se describe por Wong, y otros, patente de Estados Unidos núm.6,120,803.

[0218] En algunas modalidades, la nicotina se administra por vía oral mediante el uso de un comprimido de desintegración oral. Se conocen ejemplos de comprimidos orales desintegrables, tales como los descritos en Patente de Estados Unidos núm.7,282,217; 7,229,641; 6,368,625; 6,365,182; 6,221,392; y 6,024,981.

[0219] Otra modalidad de la descripción usa un comprimido hinchable retenido en el estómago que tiene una matriz compuesta de óxido de polietileno y hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden encontrar más detalles en Gusler, y otros "Optimal Polymer Mixtures for Gastric Retentive Tablets," concedida como patente de Estados Unidos. núm.6,723,340.

[0220] Los portadores farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit., 1985). Los conservantes, estabilizadores, colorantes y otros agentes auxiliares pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, el ácido sórbico y los ésteres del ácido phidroxibenzoico pueden añadirse como conservantes. Además, pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

[0221] Además, puede incorporarse un ácido o una base a la composición para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otras razones. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio y silicato de magnesio y aluminio.

[0222] Ejemplos

[0223] Los siguientes ejemplos se dan con el propósito de ilustrar varias modalidades de la invención y no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera. Los ejemplos presentes, junto con los métodos descritos en la presente descripción, son actualmente representativos de las modalidades preferidas, son ilustrativos y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención. Los cambios en la misma y otros usos que se abarcan dentro del espíritu de la invención como se define por el alcance de las reivindicaciones se le ocurrirán a los expertos en la técnica.

[0224] Ejemplo 1: NP002 en combinación con fármacos dopaminérgicos para el tratamiento de síntomas relacionados con caídas y mejora de la estabilidad de la postura

[0225] Un total de 20 pacientes con enfermedad de Parkinson, durante cinco años o más, que tienen estabilidad postural (equilibrio) alterada y han caído se inscriben en un estudio de intervención. Los pacientes se asignan aleatoriamente a NP002 o un placebo idéntico además de su medicación dopaminérgica PD habitual. Los criterios de entrada principales son los siguientes: 1) diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson típica, 2) hombre o mujer entre las edades de 30 a 83, 3) Hoehn y Yahr Etapa II-IV mientras está en un estado "activado", 4) ha caído más de una vez en el último año, 5) tiene una puntuación de Evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) ≥ 21, 6) estar en una dosis estable de levodopa/carbidopa. Pueden estar en fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina. Ver la Figura 1.

[0226] Los pacientes con los siguientes trastornos o síntomas se excluyen de la inscripción: Se excluyen los pacientes con Parkinson atípico, trastornos que, aunque poco frecuentes, dan como resultado un alto número de caídas, especialmente al inicio de la enfermedad. Estos trastornos incluyen la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la atrofia de múltiples sistemas (MSA), el congelamiento de la marcha primario (PFG) y la degeneración corticobasal. Se excluyen pacientes con demencia MOCA ≥ 21. Se excluyen los pacientes que son legalmente ciegos. Se excluyen los pacientes con problemas ortopédicos importantes de sus caderas o rodillas, los pacientes que necesitaban reemplazos de cadera o rodilla. Se excluyen los pacientes con hipotensión ortostática. Se excluyen pacientes con antecedentes de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar. Se excluyen pacientes con alucinaciones, psicosis o delirios. Se excluyen los pacientes que se sometieron a la intervención de estimulación cerebral profunda (DBS). Se excluyen pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio reciente.

[0227] El estudio consiste en 3 fases: un período de tratamiento de 6 meses, un período de re-titulación del tratamiento de 2 meses, un período de tratamiento cruzado de 6 meses. Ver la Figura 2. Los sujetos se asignan aleatoriamente para recibir NP002 que comprende nicotina o sal de esta, o un placebo. Todos los pacientes están en tratamiento estable con levodopa/carbidopa. Los pacientes pueden tener fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina. Los pacientes se evalúan en un período "de inactivación", 16 horas fuera de levodopa/carbidopa y después en un período "de activación", una hora después de la dosis matutina habitual de levodopa/carbidopa. NP002 o placebo en una relación 1:1 se administra como una cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 6 meses, y después un cruce durante otros 6 meses. Entre los regímenes de tratamiento, a los sujetos se les da un período de retitulación del tratamiento durante 2 meses. La dosificación comienza con 1 mg cada 6 horas, la dosis diaria total es de 4 mg y se incrementa hacia arriba a intervalos de 2 semanas como sigue:

[0228] Dos mg cada 6 horas, dosis diaria total 8 mg durante 2 semanas.

[0229] Cuatro mg cada 6 horas, dosis diaria total 16 mg durante 2 semanas.

[0230] Seis mg cada 6 horas, dosis diaria total 24 mg durante 2 semanas.

[0231] Los pacientes se mantienen en esta dosis durante la duración de las próximas semanas del estudio hasta el cruce. Debido a que los pacientes que están en placebo no se han expuesto a la nicotina, se repite el programa de aumento gradual original.

[0232] La seguridad se evalúa mediante la incidencia de experiencias adversas (EA), pruebas de laboratorio clínico, cotinina sérica, ECG y signos vitales. Los síntomas impulsivos se evalúan mediante el uso de la entrevista de trastornos impulsivos de Minnesota modificada de Jay (JayMidi). Los síntomas de abstinencia se evalúan mediante el uso de la Escala de Abstinencia de Nicotina de Minnesota (MNWS-R).

[0233] La eficacia se evalúa mediante el uso de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS), la evaluación de caídas del Instituto Neurológico de Barrow (BNI), el sistema de clasificación de Hoehn y Yahr, la prueba de Romberg, la prueba de giro, el estar de pie sobre una pierna, el caminar en tándem, la longitud y la velocidad de la zancada, caminar y equilibrio de las preguntas 2,12 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (MDS UPDRS), congelamiento de la marcha de las preguntas 2,14 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (MDS UPDRS), discinesias de las preguntas 32-35 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, fluctuación de la respuesta de las preguntas 36-39 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, alteración del sueño de la pregunta 40 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS) 142 puntos, parte axial, media de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), subprueba de marcha de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS, Subprueba de estabilidad postural de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), y subprueba de congelamiento de la marcha (FOG) de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS).

[0234] Mejoras de subpruebas de UPDRS axiales en períodos "activado" o "inactivado" o ambos "activado o inactivado", que incluyen la mejora en la subprueba de marcha, la prueba de tracción y las subpruebas de FOG, la mejora en el giro, en el estar de pie sobre una pierna, en la marcha en tándem, en la longitud y la velocidad de zancada, mejora en las pruebas cuantitativas.

[0235] Todos o la mayoría de estos pacientes pueden tener fluctuaciones de la respuesta: "desvanecimiento" y/o "activación inactivación". Algunos de estos pacientes pueden tener congelamiento de la marcha (FOG). Ejemplo 2: NP002 en combinación con fármacos dopaminérgicos para reducir la discinesia y mejorar las fluctuaciones de la respuesta

[0236] Se repite el Ejemplo 1. Este es un estudio de fase II de centro único, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia, seguridad y tolerabilidad. Se incluyen un total de 20 pacientes masculinos y femeninos con enfermedad de Parkinson típica con caídas recurrentes. El estudio consiste en una evaluación inicial, una evaluación cada 2 meses durante 6 meses, un cruce y después una evaluación cada 2 meses durante 6 meses.

[0237] Ejemplo 3: Efecto de NC001, un agonista colinérgico central sobre la marcha, la estabilidad postural y las caídas en la enfermedad de Parkinson

[0238] El objetivo principal del estudio es determinar si el tratamiento con NC001 frente al placebo, además de los fármacos dopaminérgicos, mejora la estabilidad postural y reduce las caídas y/o la gravedad de las caídas en pacientes con PD. Esto se logra al demostrar la mejora de subpruebas de MDS- UPDRS seleccionadas en períodos "activado" o "desactivado" o ambos. Las subpruebas incluyen la "prueba de marcha" y la "prueba de tracción". El objetivo se logra al demostrar la mejora en subpruebas tales como "Estar de pie sobre una pierna" y Longitud de paso.

[0239] Dado que existen limitaciones en las pruebas semicuantitativas anteriores, estas se complementan con pruebas de tiempo de control motor (MCT) y perturbaciones posturales mediante el uso de un sistema Neurocom. La población de pacientes con PD elegida tiene PD avanzado, está con levodopa y tiene "desgaste". Algunos de estos pacientes pueden tener discinesias. Se evalúan en un período "desactivado", 16 horas sin levodopa, en un momento en que no tienen discinesias. Se miden los efectos de NC001 sobre la marcha y la estabilidad postural en ausencia de discinesias. Los pacientes se evalúan después en un período "activado" una hora después de recibir su dosis diaria habitual de levodopa.

[0240] Un problema con tales evaluaciones es que capturan la marcha y la estabilidad postural del paciente, incluidos fenómenos tales como el congelamiento de la marcha (FOG), un factor de riesgo de caídas, durante un corto período de tiempo. La evaluación de los pacientes en su período "activado" y "desactivado" se complementa con el monitoreo continuo, mediante el uso de unidades de medición inerciales portátiles que incorporan acelerómetros y gravímetros que monitorean la marcha, el FOG, la estabilidad postural y las caídas. Los pacientes se monitorean durante hasta tres días con los IMU. El monitoreo se complementa con diarios mantenidos por el paciente.

[0241] La población del estudio incluye 20 pacientes con PD que han tenido PD durante al menos cinco años, que tienen estabilidad postural alterada, que se han caído al menos dos veces en un año, que están con levodopa, que tienen "desgaste" (y que generalmente se caen cuando están "fuera"). La mitad de los pacientes se aleatorizan a NC001 y la otra mitad a placebo. El grupo se trata durante seis meses y después se cambia. Un objetivo secundario del estudio es evaluar la eficacia de añadir NC001 frente al placebo en la reducción de las discinesias y en la mejora de las fluctuaciones de la respuesta: "desgaste".

[0242] Debido a los efectos del deterioro cognitivo (demencia) en la marcha, la estabilidad postural y las caídas, se excluyen a los pacientes con demencia.

[0243] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Los receptores de nicotina se ubican en el estriado, así como también en el núcleo pedunculopontino y en varios núcleos talámicos. NC001 o placebo en una relación 1:1 se administra como una cápsula oral cuatro veces al día de forma ciega durante seis meses, después de un cruce, durante otros seis meses. En la fase de tratamiento con doble enmascaramiento, la dosificación comienza con un mg cada seis horas hasta una dosis diaria total de 4 mg. Después, la dosis se incrementa a una dosis total de 24 mg al día.

[0244] Ejemplo 4: Formulaciones y producción de material de GMP para un ensayo clínico en humanos.

[0245] El objetivo de formulación primaria es desarrollar una formulación de 2 pulsos que proporcione un bolo de liberación inmediata en el tiempo cero, y proporcione un segundo bolo de liberación inmediata de nicotina aproximadamente seis horas después de la ingestión. Esta forma farmacéutica de 2 pulsos está destinada a administrarse 2 veces en un día espaciadas 12 horas (q12h) para imitar el perfil PK previamente evaluado en los estudios de fase 2. Ha habido una serie de enfoques de formulación que han logrado una liberación de bolo del fármaco después de un tiempo de retraso prolongado después de la ingestión oral, y estos enfoques se caracterizan en la literatura (Sharma, G.S. y otros, 2010). Este enfoque se ha usado con éxito en muchos programas de desarrollo de fármacos, y hay productos farmacéuticos aprobados en el mercado en los Estados Unidos y el resto del mundo que se diseñan como formas farmacéuticas multiparticuladas, que incluyen Zohydro ER, Adderall XR, Ritalin LA, Moxatag, Carbatrol, Equetro y otros. En cada caso, la formulación específica se adaptó a la molécula y al perfil farmacocinético diana del producto farmacéutico. Este programa de desarrollo de formulaciones se centra en una forma farmacéutica de liberación inmediata de múltiples partículas que está recubierta con una membrana semipermeable. Esta membrana, una vez hidratada, permite el flujo de agua hacia la forma farmacéutica, pero no permite que el fármaco se escape a través de la membrana. Además de la sustancia farmacéutica activa, el núcleo de la forma farmacéutica puede contener sales orgánicas, materiales hinchables o superdesintegrantes que proporcionan la fuerza impulsora para la captación de agua y ayudan a dictar el momento de la liberación del fármaco programada.

[0247] Se prepara una solución de nicotina al 15 % que incluye hipromelosa (HPMC) como aglutinante y ácido succínico como modificador de ácido orgánico. Esta solución se recubre sobre semillas no parecidas mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un aparato de recubrimiento de precisión hasta que se logra una ganancia de peso de sólidos del 20 % en los gránulos. La formulación de la capa de fármaco final contiene nicotina, HPMC y ácido succínico en relaciones de 5:3,5:1,5. Si es necesario, pueden usarse aglutinantes alternativos para mejorar la calidad de la adherencia de la capa de fármaco a la semilla no parecida. Este núcleo cargado con fármaco puede recubrirse con un polímero de liberación inmediata tal como Opadry para la estética y usarse como el componente de liberación inmediata de la forma farmacéutica compuesta. Para los gránulos de liberación retardada, una población separada de los gránulos cargados con el fármaco central se recubre además con un recubrimiento de película polimérica funcional separado. Se prepara una solución acuosa de Eudragit RS con citrato de trietilo como plastificante y talco que funciona como agente antiadherente en una relación de 6:1:3. Esta solución se recubre sobre los gránulos cargados con fármaco mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un recubrimiento de precisión para una ganancia de peso de sólidos totales de aproximadamente 70 %. El aumento de peso óptimo se determina experimentalmente mediante el uso de disoluciónin vitrocomo mecanismo de retroalimentación. Los materiales poliméricos alternativos tales como Eudragit RL también pueden incluirse en la formulación de recubrimiento de película polimérica para modificar el tiempo de retardo o la velocidad de liberación de la nicotina de los gránulos de liberación retardada.

[0248] La duración del tiempo de retraso y la fuerza de la liberación del fármaco pueden adaptarse en base a la formulación del recubrimiento y la ganancia de peso del recubrimiento. Los experimentos de desarrollo de formulaciones iniciales se realizan en equipos pequeños a escala de laboratorio y tamaños de lote (10-50 g/lote). Estos lotes se fabrican en el laboratorio o a escala de banco, y las instrucciones y condiciones de fabricación se documentan en un cuaderno. Este material es adecuado para pruebasin vitropero no para uso clínico.

[0250] Los prototipos de formulación se evalúan mediante el uso de un enfoque estándar de ensayo de productos farmacéuticos, que incluye la evaluación del ensayo de contenido del producto farmacéutico, la evaluación de impurezas, la uniformidad de las unidades de dosificación y evaluación de la velocidad de liberaciónin vitrode nicotina del fármaco. Una herramienta importante para la evaluación de formas farmacéuticas sólidas orales, que incluyen formas farmacéuticas de liberación modificada, es disoluciónin vitro. La prueba de disolución es el estándar de la industria para la evaluación de la velocidad de liberación para todas las formas farmacéuticas sólidas orales, tanto de liberación inmediata como de liberación modificada. Se usa durante el desarrollo para evaluar el rendimiento de las formulaciones prototipo, durante el lanzamiento comercial de lotes de rutina para garantizar la consistencia del producto que se comercializa a los pacientes, y puede usarse para predecir el rendimientoin vivocon una correlaciónin vivo/in vitro(IVIVC). Una vez que se ha establecido una IVIVC, el perfil farmacocinético de la forma farmacéutica puede predecirse mediante la evaluación de la velocidad de liberaciónin vitro. Las condiciones de la prueba de disolución pueden adaptarse para imitar las condiciones en el tracto gastrointestinal y proporcionar información y, a veces, predecir la tasa de liberaciónin vivodel fármaco. Específicamente, las formulaciones de liberación inmediata se evalúan en HCl diluido, con un pH de 1,1, para imitar las condiciones del estómago en ayunas, y un tampón de pH 4,5 para imitar las condiciones del estómago alimentado. Las formulaciones de liberación retardada pueden evaluarse en medios de HCl diluido, con un cambio a medios de pH 6,8 para imitar el movimiento del estómago al intestino delgado.

[0252] La evaluaciónin vitrodel pulso de liberación inmediata y los componentes de liberación retardada de la forma farmacéutica se evalúan en un baño de disolución con paletas que giran a 50 RPM a 37 °C. El medio que se emplea es una solución diluida de HCl a pH 1,1 para simular la condición en la cavidad gástrica, y una solución tampón de fosfato 50 mM, pH 6,8, que se usa para imitar las condiciones intestinales. Una formulación de liberación inmediata exitosa libera al menos el 80 % de la cantidad etiquetada de nicotina dentro de 30 o 45 minutos. La formulación de liberación retardada se evalúa por la cantidad de fármaco liberado a las 6 horas (la fuga) y qué tan rápido se libera toda la dosis del fármaco una vez que se inicia la liberación del fármaco. La concentración de nicotina se mide en muestras del medio retiradas del recipiente de disolución con el tiempo y mediante la inyección de la muestra en un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con detección UV. La cantidad de nicotina liberada se mide como un porcentaje de la carga de fármaco objetivo en la forma farmacéutica (es decir, 4 mg de fármaco liberado de una dosis total de 8 mg proporcionaría un resultado disuelto del 50 %). Una formulación de liberación retardada exitosa libera al menos el 80 % de la cantidad etiquetada de nicotina durante aproximadamente 30-45 minutos, que comienzan 6 horas después de la primera liberación. El objetivo es minimizar la cantidad de fuga en la formulación de liberación retardada y maximizar la velocidad de liberación del fármaco una vez que se inicia la liberación. Esto da como resultado un pulso fuerte de liberación del fármaco y está destinado a realizarse de manera similar a la forma farmacéutica de liberación inmediata que se administra 6 horas después de la primera dosis.

[0253] Se desarrollan cuatro formulaciones diferentes bajo las pautas de GMP listas para el estudio en humanos. Una vez seleccionadas las formulaciones líderes, se escalan a equipos y tamaños de lote más grandes. Los parámetros de fabricación se desarrollan además para esa escala de equipo, y estos experimentos se documentan en un cuaderno de laboratorio. El producto farmacéutico del material de ensayo clínico (CTM) se prueba para garantizar su calidad, identidad, fuerza, pureza y potencia correctas. Después, el CTM se produce en una sección de la instalación que se califica y opera de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). Un GMP es un sistema para garantizar que los productos se produzcan y controlen de manera constante de acuerdo con los estándares de calidad. Está diseñado para minimizar los riesgos involucrados en cualquier producción farmacéutica que no pueda eliminarse mediante la prueba del producto final. GMP cubre todos los aspectos de la producción desde los materiales de partida, las instalaciones y el equipo hasta la capacitación y la higiene personal del personal. Los procedimientos escritos detallados son esenciales para cada proceso que podría afectar la calidad del producto terminado. Deben existir sistemas para proporcionar pruebas documentadas de que los procedimientos correctos se siguen consistentemente en cada etapa del proceso de fabricación, cada vez que se fabrica un producto. Estos lotes se fabrican mediante el uso de materiales que han sido liberados por una unidad de calidad, y las instrucciones de fabricación se especifican en un registro de lote preaprobado. Estos lotes se prueban mediante el uso de métodos que se han calificado adecuadamente, y se liberan por una unidad de calidad antes de la administración en un ensayo clínico en humanos.

[0254] Ejemplo 5: Estudio de voluntarios humanos normales de formulaciones de liberación de 12 horas.

[0255] En el hombre se prueban hasta cuatro formulaciones de liberación de 12 horas. Se pretende que una liberación pulsátil (PR) de 12 mg proporcione 2 picos durante 12 horas. El estudio es un estudio de bioequivalencia de fase 1 en 12 hombres y mujeres sanos normales, que son no fumadores, o fumadores anteriores que actualmente son no fumadores x 3 meses o fumadores sociales que están dispuestos y son capaces de abstenerse del uso de tabaco durante la duración del estudio. Se usan voluntarios sanos normales para realizar el estudio, ya que el objetivo es obtener los datos de la más alta calidad con la interferencia mínima de factores de confusión. Se ha demostrado que los estudios de PK en voluntarios sanos son superiores a los estudios de PK en poblaciones donde las estancias prolongadas durante la noche son desafiantes y el cumplimiento es bajo. Por ejemplo, los sujetos que están enfermos pueden tener dificultades para abstenerse de comer, y la comida puede interferir con la interpretación de los datos.

[0256] PK/biodisponibilidad comparativa de formulaciones de nicotina de liberación inmediata y cuatro formulaciones de liberación de 12 horas diferentes:

[0257] Dosis/Formulación:

[0258] (A) Liberación inmediata (IR) 6 mg q6h x 4 dosis

[0259] (B) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 1 q12h x 2 dosis

[0260] (C) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 2 q12h x 2 dosis

[0261] (D) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 3 q12h x 2 dosis

[0262] (E) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 4 q12h x 2 dosis

[0263] Cada sujeto tiene un tiempo de lavado de un mínimo de 3 días antes de entrar en el siguiente período. El tiempo de confinamiento incluye el día -1 hasta la AM del día 2 (2 noches de cama en cada período).

[0264] Las evaluaciones de seguridad se centran en garantizar que todos los sujetos que ingresan al estudio sean normales y saludables mediante el uso de una evaluación y preprimera dosis - signos vitales y examen físico, ECG y pruebas de laboratorio clínico estándar. Durante el estudio, se presta especial atención a la hemoglobina debido al gran volumen de sangre de la muestra de PK para garantizar que los niveles del sujeto estén dentro del intervalo normal al comienzo de cada período y al final del 5to período. Obtención de muestras PK: El cronograma de muestreo de PK es idéntico para cada período y es el siguiente: Antes de la dosis (0 h), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 16, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 22, 24.

[0265] Analito(s): Nicotina y cotinina. La nicotina en plasma o suero, una vez cuantificada analíticamente, se analiza mediante el uso de estadísticas descriptivas para resumir la concentración en muestras por tratamiento y punto de tiempo. Los perfiles de concentración frente al tiempo, por tratamiento, de cada sujeto individual se analizan mediante el uso de métodos farmacocinéticos (PK) no compartimentales para derivar los parámetros PK de interés. De principal interés, es la exposición máxima (Cmáx), la exposición sistémica general (AUC) durante un período de 24 horas para los diversos regímenes de tratamiento. Además, se calcula el tiempo hasta el pico (Tmáx), la concentración mínima durante el intervalo de 24 horas y la semivida, cuando es posible. Los parámetros de exposición principales se comparan estadísticamente mediante un análisis de varianza (ANOVA) de acuerdo con el enfoque de equivalencia de dos lados. Los resultados se presentan como la relación de media geométrica entre los regímenes de nicotina de liberación modificada propuestos y la formulación de liberación inmediata, con un intervalo de confianza correspondiente del 90 % para la diferencia de medias.

[0266] Ejemplo 6: NP002 en combinación con fármacos dopaminérgicos para el tratamiento de síntomas relacionados con la cognición y deterioro cognitivo.

[0267] Un total de 20 pacientes con enfermedad de Parkinson, durante cinco años o más, que tienen síntomas cognitivos alterados se inscriben en un estudio de intervención. Los pacientes se asignan aleatoriamente a NP002 o un placebo idéntico además de su medicación dopaminérgica PD habitual. Los criterios de entrada principales son los siguientes: 1) diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson típica, 2) hombre o mujer entre las edades de 30 a 83, 3) Hoehn y Yahr Etapa II-IV mientras está en un estado "activado", y 4) estar en una dosis estable de levodopa/carbidopa. Pueden estar en fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina.

[0268] El estudio consiste en 3 fases: un período de tratamiento de 6 meses, un período de re-titulación del tratamiento de 2 meses, un período de tratamiento cruzado de 6 meses. Los sujetos se asignan aleatoriamente para recibir NP002 que comprende nicotina o una sal de esta, o un placebo. Todos los pacientes están en tratamiento estable con levodopa/carbidopa. Los pacientes pueden tener fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina. Los pacientes se evalúan en un período "de inactivación", 16 horas fuera de levodopa/carbidopa y después en un período "de activación", una hora después de la dosis matutina habitual de levodopa/carbidopa. NP002 o placebo en una relación 1:1 se administra como una cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 6 meses, y después un cruce durante otros 6 meses. Entre los regímenes de tratamiento, a los sujetos se les da un período de retitulación del tratamiento durante 2 meses. La dosificación comienza con 1 mg cada 6 horas, la dosis diaria total es de 4 mg y se incrementa hacia arriba a intervalos de 2 semanas como sigue:

[0269] Dos mg cada 6 horas, dosis diaria total 8 mg durante 2 semanas.

[0270] Cuatro mg cada 6 horas, dosis diaria total 16 mg durante 2 semanas.

[0271] Seis mg cada 6 horas, dosis diaria total 24 mg durante 2 semanas.

[0272] Los pacientes se mantienen en esta dosis durante la duración de las próximas semanas del estudio hasta el cruce. Debido a que los pacientes que están en placebo no se han expuesto a la nicotina, se repite el programa de aumento gradual original.

[0273] La seguridad se evalúa mediante la incidencia de experiencias adversas (EA), pruebas de laboratorio clínico, cotinina sérica, ECG y signos vitales. Los síntomas impulsivos se evalúan mediante el uso de la entrevista de trastornos impulsivos de Minnesota modificada de Jay (JayMidi). Los síntomas de abstinencia se evalúan mediante el uso de la Escala de Abstinencia de Nicotina de Minnesota (MNWS-R).

[0274] La eficacia se evalúa mediante el uso de la escala de evaluación cognitiva de Montreal.

[0275] Ejemplo 7: NP002 en combinación con fármacos dopaminérgicos para reducir los deterioros cognitivos Se repite el Ejemplo 1. Este es un estudio de fase II de centro único, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia, seguridad y tolerabilidad. Se incluyen un total de 20 pacientes masculinos y femeninos con enfermedad de Parkinson típica con deterioro cognitivo. El estudio consiste en una evaluación inicial, una evaluación cada 2 meses durante 6 meses, un cruce y después una evaluación cada 2 meses durante 6 meses.

[0276] Ejemplo 8: La nicotina reduce los LID actuando en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) La nicotina generalmente ejerce su efecto actuando en los nAChR. Existen múltiples receptores en todo el cuerpo con α1β1*, α3β4* y α7 nAChR que son los subtipos principales en el sistema nervioso periférico y α4β2*, α6β2* y α7 nAChR los primarios en el cerebro. El asterisco indica la presencia de otras subunidades del nAChR en el receptor. Para determinar los receptores relevantes para el efecto antidiscinético de la nicotina, los fármacos selectivos del subtipo de nAChR se probaron en ratas con una lesión unilateral de 6-hidroxidopamina, que es un modelo para LID. La vareniclina, que actúa en todos los nAChR, así como también varios fármacos selectivos β2* (A-85380, sazetidina, TC-2696, TI-10165, TC-8831 y TC-10600) redujeron los LID en diversas medidas en este modelo animal parkinsoniano de LID. Estos datos indican que la nicotina reduce las LID al actuar en los nAChR. Los estudios con ratones genéticamente modificados apoyan además la idea de que la nicotina media su efecto antidiscinético a través de los nAChR. Los ratones con mutante de α6β2* nAChR nulo parkinsoniano tratados con L-dopa mostraron una reducción del 50 % en las LID iniciales. La nicotina no ejerció un efecto antidiscinético en ratones con inactivación del nAChR α4β2*. Por el contrario, hubo un aumento en los LID en ratones con inactivación de α7 nAChR parkinsonianos tratados con L-dopa. Por lo tanto, los estudios farmacológicos y genéticos indican que el efecto antidiscinético de la nicotina está mediado por receptores y que tanto los nAChR β2* como α7 desempeñan un papel importante.

[0277] Ejemplo 9: Los fármacos de nAChR reducen los LID en primates no humanos parkinsonianos

[0278] Los fármacos de nAChR reducen los LID en primates no humanos parkinsonianos. Se realizaron estudios farmacológicos para investigar el potencial terapéutico del nAChR en monos de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), un modelo animal que se asemeja estrechamente a la PD. Los trabajos iniciales mostraron que la vareniclina, un agonista general del nAChR, y el agonista β2* TC-8831 disminuyeron los LID en ~50 % en monos sin tolerancia, aunque una limitación de estos fármacos fue el desarrollo de emesis (Tabla 1). Por lo tanto, se probaron varios otros agonistas selectivos de β2* (Tabla 4). Estos fueron ABT-089, un agonista de nAChR β2* parcial (Ki=17 nM) y el agonista de β2* completo ABT-894 (Ki=0,3 nM). ABT-089 disminuyó los LID en un 40 % y ABT-894 redujo los LID hasta en un 60 % (Zhang y otros, 2014b). Estos efectos persistieron durante meses, sin efectos secundarios detectables y sin emesis. Ninguno de los agonistas empeoró el parkinsonismo. También se probó AZD1446, un agonista de nAChR β2* de afinidad relativamente baja (Ki=30 nM). Redujo al máximo los LID en un 30 %. Los agonistas de nAChR β2* de alta afinidad completos pueden ser más eficaces. Dos agonistas del nAChR α7 ABT-107 (Ki=0.5 nM) y AQW051 (Ki=27 nM) también redujeron los LID en monos parkinsonianos con eficacia variable que puede relacionarse con su afinidad y propiedades agonistas. Cabe señalar que el descenso máximo en LID fue de ~60 % con cualquier fármaco de nAChR o con el tratamiento combinado con un agonista de β2* y α7 (Tabla 4).

[0279] Un resumen de los datos de monos (Tabla 4) muestra que la mayor reducción en LID se asocia con agonistas de nAChR completos de mayor afinidad (≥10 nM) tales como nicotina, ABT-894 y ABT-107. Los agonistas parciales o los fármacos con afinidades más bajas (tales como vareniclina, TC-8831, ABT-089, AZD1446, AQW051) parecen menos eficaces. Otra consideración importante son los efectos secundarios; los fármacos tales como la vareniclina y el TC-8831 pueden estar asociados con náuseas y, por lo tanto, en algunos casos, serían menos convenientes.

[0280] Tabla 4. A onistas de nAChR reducen las LID en monos

[0282]

[0284] Ejemplo 10: Agonistas del nAChR en combinación con fármacos dopaminérgicos para el tratamiento de los síntomas relacionados con las caídas y la mejora de la estabilidad de la postura

[0285] Un total de 20 pacientes con enfermedad de Parkinson, durante cinco años o más, que tienen estabilidad postural (equilibrio) alterada y han caído se inscriben en un estudio de intervención. Los pacientes se asignan aleatoriamente a un agonista de nAChR selectivo de β2 o α7 (tal como ABT-894 o ABT-107) o un placebo idéntico además de su medicación dopaminérgica PD habitual. Los criterios de entrada principales son los siguientes: 1) diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson típica, 2) hombre o mujer entre las edades de 30 a 83, 3) Hoehn y Yahr Etapa II-IV mientras está en un estado "activado", 4) ha caído más de una vez en el último año, 5) tiene una puntuación de Evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) ≥ 21, 6) estar en una dosis estable de levodopalcaribodpa. Pueden estar en fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina.

[0286] Los pacientes con los siguientes trastornos o síntomas se excluyen de la inscripción: Se excluyen los pacientes con Parkinson atípico, trastornos que, aunque poco frecuentes, dan como resultado un alto número de caídas, especialmente al inicio de la enfermedad. Estos trastornos incluyen la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la atrofia de múltiples sistemas (MSA), el congelamiento de la marcha primario (PFG) y la degeneración corticobasal. Se excluyen pacientes con demencia MOCA ≥ 21. Se excluyen los pacientes que son legalmente ciegos. Se excluyen los pacientes con problemas ortopédicos importantes de sus caderas o rodillas, los pacientes que necesitaban reemplazos de cadera o rodilla. Se excluyen los pacientes con hipotensión ortostática. Se excluyen pacientes con antecedentes de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar. Se excluyen pacientes con alucinaciones, psicosis o delirios. Se excluyen los pacientes que se sometieron a la intervención de estimulación cerebral profunda (DBS). Se excluyen pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio reciente.

[0287] El estudio consiste en 3 fases: un período de tratamiento de 6 meses, un período de re-titulación del tratamiento de 2 meses, un período de tratamiento cruzado de 6 meses. Los sujetos se asignan aleatoriamente para recibir agonista del nAChR (tal como ABT-894 o ABT-107) o placebo. Todos los pacientes están en tratamiento estable con levodopa/carbidopa. Los pacientes pueden tener fármacos dopaminérgicos adicionales que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B o amantadina. Los pacientes se evalúan en un período "de inactivación", 16 horas fuera de levodopa/carbidopa y después en un período "de activación", una hora después de la dosis matutina habitual de levodopa/carbidopa. El agonista de nAChR selectivo β2 o α7 (tal como ABT-894 o ABT-107) o placebo en una relación 1:1 se administra como una cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 6 meses, y después un cruce durante otros 6 meses. Entre los regímenes de tratamiento, a los sujetos se les da un período de retitulación del tratamiento durante 2 meses. La dosificación comienza con 1 mg cada 6 horas, la dosis diaria total es de 4 mg y se incrementa hacia arriba a intervalos de 2 semanas como sigue:

[0288] Dos mg cada 6 horas, dosis diaria total 8 mg durante 2 semanas.

[0289] Cuatro mg cada 6 horas, dosis diaria total 16 mg durante 2 semanas.

[0290] Seis mg cada 6 horas, dosis diaria total 24 mg durante 2 semanas.

[0291] Los pacientes se mantienen en esta dosis durante la duración de las próximas semanas del estudio hasta el cruce. Debido a que los pacientes que están en placebo no se han expuesto a un agonista del nAChR tal como ABT-894 o ABT-107, se repite el programa de aumento gradual original.

[0292] La seguridad se evalúa mediante la incidencia de experiencias adversas (EA), pruebas de laboratorio clínico, cotinina sérica, ECG y signos vitales. Los síntomas impulsivos se evalúan mediante el uso de la entrevista de trastornos impulsivos de Minnesota modificada de Jay (JayMidi).

[0293] La eficacia se evalúa mediante el uso de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS), la evaluación de caídas del Instituto Neurológico de Barrow (BNI), el sistema de clasificación de Hoehn y Yahr, la prueba de Romberg, la prueba de giro, el estar de pie sobre una pierna, el caminar en tándem, la longitud y la velocidad de la zancada, caminar y equilibrio de las preguntas 2,12 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (MDS UPDRS), congelamiento de la marcha de las preguntas 2,14 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (MDS UPDRS), discinesias de las preguntas 32-35 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, fluctuación de la respuesta de las preguntas 36-39 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, alteración del sueño de la pregunta 40 de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) original, la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS) 142 puntos, parte axial, media de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), subprueba de marcha de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS, Subprueba de estabilidad postural de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS), y subprueba de congelamiento de la marcha (FOG) de la Escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS UPDRS).

[0294] Mejoras de subpruebas de UPDRS axiales en períodos "activado" o "inactivado" o ambos "activado o inactivado", que incluyen la mejora en la subprueba de marcha, la prueba de tracción y las subpruebas de FOG, la mejora en el giro, en el estar de pie sobre una pierna, en la marcha en tándem, en la longitud y la velocidad de zancada, mejora en las pruebas cuantitativas. Todos o la mayoría de estos pacientes pueden tener fluctuaciones de la respuesta: "desvanecimiento" y/o "activación inactivación". Algunos de estos pacientes pueden tener congelamiento de la marcha (FOG).

[0295] Ejemplo 11. Desarrollo de formulaciones NC001

[0296] NC001 ((anteriormente NP002), bitartrato de nicotina) está diseñado para tratar los LID. Una formulación de nicotina (NC001) puede permitir el suministro de nicotina como 4 dosis espaciadas 6 horas, pero suministradas como no más de dos píldoras tomadas cada 12 horas. La formulación proporciona pulsos de corta duración de fármaco al sistema, específicamente para que la nicotina esté casi ausente del sistema sanguíneo antes del siguiente pulso. En las pruebas, se ha demostrado que esto evita la formación de tolerancia a la nicotina. Esta formulación usa tecnología de polímeros farmacéuticos en combinación con sales iónicas orgánicas donde la permeabilidad se controla a través de interacciones iónicas en el recubrimiento.

[0297] Objetivos tecnológicos clave

[0298] El cumplimiento de la medicación es un problema particularmente difícil para las personas con PD. Los medicamentos que requieren un régimen de dosificación cada 4-6 horas provocan trastornos del sueño, dosis perdidas y, en el caso de la PD, conducen a un aumento de las complicaciones motoras. Esto se establece bien en la PD, como puede verse por las múltiples nuevas formulaciones de dopamina diferentes que se están desarrollando para minimizar el problema con el cumplimiento de la medicación.

[0299] La liberación controlada de un fármaco reemplazado en el sitio de absorción preferido optimiza el suministro del ingrediente activo dentro de la ventana terapéutica (Stocchi F, y otros 1996), maximizando sus beneficios terapéuticos. El producto farmacéutico con 2 pulsos de liberación de fármacos discretos está destinado para el uso en ensayos clínicos para el tratamiento de los LID. Este enfoque de formulación permite reducir la frecuencia de dosificación para proporcionar el perfil farmacocinético (PK) evaluado en el estudio de fase 2 anterior. La formulación es una combinación de sustancia farmacéutica de nicotina y excipientes, en combinación con los procesos de fabricación específicos, con el fin de lograr el perfil de liberación farmacológica único para la nicotina, lo que da como resultado el perfil PK dirigido.

[0300] El primer pulso de la formulación de 2 pulsos es una liberación inmediata tradicional, destinada a lograr una eficacia terapéutica rápida. Esto se logra mediante el estratificado del fármaco de la sustancia farmacológica de nicotina sobre un sustrato de pellet de celulosa microcristalina (MCC) en un secador de lecho fluido equipado con un inserto de columna Wurster para la aplicación eficiente de los materiales. Una marca de las esferas de MCC que está disponible comercialmente es Celphere. La sustancia farmacéutica se pulveriza sobre los gránulos de MCC junto con un polímero soluble que ayuda a unir la nicotina al gránulo. Esto se recubre después con un polímero de liberación inmediata adicional que puede comprarse en diferentes colores para la estética. Una marca de recubrimiento estético disponible comercialmente es Opadry.

[0301] El segundo pulso se recubre con la nicotina y el polímero soluble de la misma manera que el componente de liberación inmediata. El pulso de liberación retardada también incluye una sal de ácido orgánico en la capa de fármaco tal como ácido succínico. Después, se aplica el recubrimiento de película funcional a los gránulos cargados con el fármaco. El recubrimiento de película funcional está compuesto por un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que contiene éster de ácido metacrílico con grupos amonio cuaternarios y citrato de trietilo como plastificante. Las relaciones de los polímeros y el modificador de ácido orgánico determinan el tiempo de liberación del fármaco del componente de liberación retardada. Una marca de polímero disponible comercialmente es Eudragit RL y Eudragit RS. El recubrimiento de película funcional para el componente de liberación retardada también se aplica en un secador de lecho fluido equipado con una columna Wurster. El modificador de ácido orgánico interactúa con el copolímero para crear poros para que el agua se disuelva en la formulación y, eventualmente, para que se libere el fármaco.

[0302] Ambas poblaciones de gránulos pueden rellenarse en una cápsula para su administración, o mezclarse con ingredientes inactivos adicionales y formarse en un comprimido. Ambos enfoques se han usado en productos farmacéuticos comerciales.

[0303] Esta formulación pulsátil permite el suministro del fármaco diana y mejora el manejo de la enfermedad a través de un mejor cumplimiento y una mayor comodidad del paciente. Proporciona un fármaco seguro que no empeora la PD y permite a los médicos tratar la PD con el régimen de terapia de L-dopa más eficaz.

[0304] Se calculó que 140 pacientes en tratamiento y 140 en grupos de placebo (280 pacientes en total) eran suficientes como las cifras de pacientes requeridas (90 % de potencia) para detectar una diferencia entre NC001 y placebo en la puntuación total de UDysRS, al asumir una prueba t de dos lados y dos muestras al 5 % de nivel de significación. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron en base a los resultados continuos. Se calcularon el cambio medio con respecto al inicio y la desviación estándar para cada grupo de tratamiento. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron para 80 % y 90 % de potencia. El primer conjunto de tamaños de muestra se basa en un alfa unilateral=0,05, y el segundo es un alfa bilateral=0,05. Los tamaños de muestra se calcularon al asumir una prueba t de dos muestras.

[0306] La nicotina reduce las LID en modelos de roedores Y primates

[0308] La justificación para investigar el potencial antidiscinético de la nicotina se derivó de los hallazgos iniciales de la investigación básica de nuestro grupo. En ratas y ratones, encontramos que la nicotina redujo los LID cuando se administró mediante uno cualquiera de varios métodos que incluyen la aplicación oral, la inyección y las minibombas de liberación lenta, sin disminución de su eficacia con el tiempo (Quik y otros, 2007; Bordia y otros, 2010; Huang y otros, 2011a). Un descubrimiento fundamental se produjo cuando también establecimos que la nicotina reducía los LID en monos parkinsonianos, el modelo animal que más se asemeja a los déficits motores observados en la PD (Bezard y Przedborski, 2011). La nicotina (que se une y activa todos los receptores nicotínicos) dio como resultado una disminución del 60 % en los LID en monos sin empeoramiento del parkinsonismo (Quik y otros, 2007; Bordia y otros, 2008) (Figura 4 y Figura 5). La Figura 4 muestra que NP002 reduce la discinesia inducida por levodopa (LID) en un modelo de mono. La Figura 5 muestra que NP002 no aumenta los síntomas parkinsonianos en la desactivación de L-dopa o en la activación de L-dopa. Esta reducción persistió durante meses, sin tolerancia o pérdida de eficacia y sin efectos secundarios detectables.

[0309] Los mecanismos neurobiológicos subyacentes a los LID no se comprenden bien. Estudios extensos han implicado múltiples sistemas neurotransmisores (Huot y otros, 2013; Al Dakheel y otros, 2014), que incluyen receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR). Existe una amplia superposición en la organización y función de los sistemas colinérgico nicotínico y dopaminérgico en los ganglios basales (Quik y Wonnacott, 2011). Se conoce que la nicotina influye en la liberación de dopamina y altera los comportamientos motores relacionados con la dopamina en los animales. Nuestro hallazgo de que la nicotina podría usarse en un modelo animal de discinesia fue solo el primer paso para considerar una vía para un uso clínico de nicotina. La nicotina es difícil de administrar de manera segura, y los estudios habían sugerido que se requerían dosis bastante altas y sostenidas de nicotina para la neuroprotección (Belluardo N y otros, 2000; Picciotto MR y Zoli M, 2008; Quik M y otros, 2007b). De hecho, había evidencia anecdótica de que el uso del parche de nicotina, que produce una exposición continua a la nicotina, podría ser útil para ralentizar los síntomas parkinsonianos (actualmente hay un gran estudio financiado por los NIH que evalúa el parche de nicotina de dosis alta para la neuroprotección en pacientes con PD en etapa temprana). Sin embargo, hemos observado que la activación sostenida de los receptores de nicotina no parece proporcionar reducción de la discinesia (observaciones clínicas no publicadas en pacientes con PD y LID que han usado parches de nicotina de venta libre o han estado en ensayos de neuroprotección mediante el uso del parche).

[0311] Un gran desafío con los nAChR es que se desensibilizan rápidamente con la exposición continua a la nicotina. Una vez desensibilizados, pierden su capacidad de respuesta a los fármacos agonistas y, además, no todos los receptores se desensibilizan a la misma velocidad. Por ejemplo, los receptores cardíacos pueden desensibilizarse más lentamente que los del cerebro. Esto conduce a múltiples problemas con la seguridad, la adicción y los síntomas de abstinencia del tratamiento continuo con nicotina. En nuestro ensayo clínico se utilizó un régimen de dosificación que proporcionó pulsos de corta duración de NP002 (nicotina) al sistema, específicamente para que la nicotina se eliminara del sistema sanguíneo antes del siguiente pulso. Afortunadamente, la nicotina se absorbe rápidamente y tiene una semivida muy corta (Compton RF y otros, 1997; Schneider NG y otros, 2001; Hukkanen J y otros, 2005). Buscamos capitalizar esta propiedad mediante el desarrollo de una formulación oral que pudiera tragarse, absorberse rápidamente y eliminarse en aproximadamente 2 horas. Después, esperamos 6 horas antes de administrar otra dosis del medicamento. De esa manera, el cerebro tiene al menos 4 horas libres de exposición a la nicotina, lo que debería ser suficiente para evitar la desensibilización del nAChR.

[0313] Resultados: Ensayo clínico de fase 2 de dosis intermitentes de nicotina de acción corta en sujetos con PD y LID

[0315] Este estudio (identificadores de ClinicalTrials.gov NCT00957918) se realizó bajo un IND (#105268) con la FDA como un estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia exploratoria controlado con placebo multicéntrico diseñado para usarse como uno de los dos estudios para respaldar la aprobación regulatoria de nicotina para el tratamiento de LID. La seguridad y tolerabilidad de la nicotina en sujetos con PD idiopática se evaluó mediante eventos adversos (EA), pruebas de laboratorio de seguridad, exámenes físicos, electrocardiogramas (ECG), signos vitales, evaluaciones del control de impulsos, síntomas de abstinencia de nicotina y cambios en los síntomas parkinsonianos primarios mediante el uso de una dosis creciente de nicotina suministrada cada seis horas durante 10 semanas. En el momento en que se realizó el estudio (2009), no había ningún instrumento aceptado por la FDA para medir la eficacia del tratamiento para los LID. Por lo tanto, se usaron varios objetivos secundarios para evaluar la eficacia, que incluyen la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS). Desde la terminación de este estudio, el UDysRS se ha validado en varios estudios y la FDA lo considera un instrumento validado para determinar si un fármaco es eficaz.

[0316] Un total de 65 sujetos masculinos y femeninos con PD idiopática con LID se aleatorizaron en el estudio. El estudio consistió en 4 fases (Figura 6A): fase de selección (hasta 3 semanas), fase de tratamiento con doble enmascaramiento (10 semanas), fase de reducción (2 semanas) y fase de seguimiento (2 semanas). La duración aproximada del estudio para cada sujeto fue de 17 semanas. Después de la fase de selección, los sujetos del estudio se asignaron aleatoriamente para recibir tratamiento con NP002 o placebo en una relación 1:1, administrado como cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 10 semanas. Durante la fase de tratamiento con doble enmascaramiento, la dosificación se inició en la visita 0 a 1 mg cada 6 horas (dosis diaria total [DDA] = 4 mg/día) y se aumentó en intervalos de 2 semanas como sigue: 2 mg cada 6 horas (DDA = 8 mg/día) en la visita 1 (semana 2); 4 mg cada 6 horas (DDA = 16 mg/día) en la visita 2 (semana 4); 6 mg cada 6 horas (DDA = 24 mg/día) en la visita 3 (semana 6). Los sujetos se mantuvieron en 24 mg/día durante 4 semanas. La fase de disminución subsecuente (2 semanas en total), que comenzó en la visita 4 (semana 10), consistió en 9 días de disminución del fármaco y 5 días sin fármaco antes de la Visita 5 (visita de seguridad final). Todos los sujetos tuvieron una llamada telefónica de seguimiento 1 semana y 2 semanas después de la visita de seguridad final. El patrocinador proporcionó ondansetrón y se dispensó con cada etapa de aumento gradual de la dosis con instrucciones de usarlo para náuseas y vómitos solo durante los primeros 4 días después del inicio o aumento de la dosis. Los sujetos que toleraron una TDD de 16 mg/día pero que no toleraron 24 mg/día debido a náuseas o vómitos, a elección del investigador, se les permitió descender al nivel de dosis de 16 mg/día. No se permitió ninguna otra disminución de la dosis. Ver Tabla 5.

[0318] Tabla 5. Pro rama de aumento radual de la dosis

[0320]

[0323] Es importante señalar que un total de 65 sujetos (35 en el grupo NP002 y 30 en el grupo de placebo) fueron aleatorizados, y 48 sujetos (25 en el grupo NP002 y 23 en el grupo de placebo) completaron el estudio. Después de la aleatorización, 17 sujetos se retiraron del estudio (10 sujetos en el grupo NP002 y 7 sujetos en el grupo de placebo). Ningún sujeto se retiró antes de tomar cualquier medicamento del estudio. Las razones más comunes para el retiro fueron los EA (n=11; 6 sujetos en el grupo NP002 y 5 en el grupo de placebo) y las violaciones del protocolo (n=4; 2 sujetos en el grupo NP002 y 2 en el grupo de placebo). Además, no hubo problemas con la impulsividad o los síntomas de abstinencia. Es importante destacar que ni la Parte III del UPDRS ni las escalas de Hoehn y Yahr mostraron ningún empeoramiento durante el estudio (y mostraron una ligera mejoría), lo que demuestra que no hubo empeoramiento de los síntomas de Parkinson. Por lo tanto, quedó claro que habíamos establecido una forma segura y bien tolerada de administrar nicotina a pacientes con PD sin nicotina que se trataban con agentes de dopamina (ver Tabla 6).

[0325] T l Di i i n l r z n rin i l r l in rr i n l i l

[0327]

[0330] NP002 es eficaz para el tratamiento de LID y caídas

[0331] NP002 fue superior al placebo en todas las evaluaciones de eficacia calificadas por pacientes y médicos, y en algunos casos alcanzó la significación estadística.

[0332] Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la nicotina en comparación con el placebo en la discapacidad por discinesia (UDysRS parte 3) y la Caminata (que indica la mejora en la marcha y el equilibrio), el porcentaje de respondedores en la escala de Actividades de la Vida Diaria de Lang-Fahn (LF-ADL) y en la escala de Impresión Global del Paciente - Cambio (PGI-C). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de respondedores de LF-ADL (sujetos con ≥25 % de reducción con respecto al inicio) en la visita 4 (semana 10) (p = 0,0453). Además, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de respondedores a PGI-C (sujetos con una puntuación de 1, 2 o 3) en la visita 4 (semana 10) (p = 0,0048). Hubo 21 (77,8 %) respondedores de PGI-C en el grupo NP002 en comparación con 9 (37,5 %) respondedores en el grupo de placebo. Corroborando esta respuesta, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de sujetos en las diferentes categorías (1 a 7) de la escala PGI-C en la visita 4 (p = 0,0230). Es importante señalar que todas las escalas diseñadas para evaluar la discinesia fueron numéricamente y/o estadísticamente significativamente superiores al placebo. Además, mediante el uso del UPDRS, se demostró que NP002 no provoca ningún empeoramiento de los síntomas de PD (la tendencia favoreció a la nicotina en comparación con el placebo y no hubo indicios de empeoramiento de la PD y posible ligera mejora). Por lo tanto, los resultados muestran que la nicotina es eficaz para el tratamiento de los LID.

[0333] En resumen, este método de suministro de nicotina en nuestras pruebas ha demostrado evitar la formación de tolerancia y dependencia a la nicotina cuando los pacientes se retiraron de la terapia. Es seguro y es eficaz. Esto es fundamental para formular el producto de nicotina exitoso definitivo para el tratamiento de los LID. Innovación

[0334] El uso de una formulación de dosificación cada 6 horas no es viable en el uso clínico habitual para esta población de pacientes. Sería un desafío extraordinario para un gran estudio clínico, ya que el cumplimiento podría ser bajo, lo que complicaría la interpretación de los datos. Las entrevistas a pacientes y médicos demostraron que los pacientes ya enfrentan importantes desafíos de medicación con respecto a L-dopa. A pesar de que los pacientes a menudo requieren L-dopa cada 4-8 horas, muchos pacientes no cumplen con el tratamiento, y esto conduce a importantes desafíos en la atención. La revisión de datos adicionales indicó que los ensayos clínicos grandes (100 pacientes o más) tienen importantes restricciones de cumplimiento cuando los medicamentos deben administrarse cada seis horas.

[0335] Enfoque

[0336] Es importante señalar que las propiedades biofarmacéuticas de la nicotina se prestan a formulaciones de dosificación mejoradas. La nicotina está disponible como base libre y en varias formas de sal (Siegfried Ltd, 2009). La sal de bitartrato de nicotina dihidratado es libremente soluble en medios acuosos en todo el intervalo de pH fisiológico y está disponible comercialmente como material de grado farmacéutico. La nicotina se absorbe a través de los tejidos humanos, incluida la piel. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente 30 % (20 % a 40 % informados en la literatura) (Hukkanen, J. y otros 2005). La nicotina sufre metabolismo de primer paso y se metaboliza ampliamente en cotinina, lo que da como resultado estimaciones de biodisponibilidad absoluta bajas y variables informadas. Estas características de solubilidad y permeabilidad altas se prestan al desarrollo de formas farmacéuticas de liberación modificada (que incluyen liberación pulsátil) que incluyen múltiples perfiles de liberación en bolo.

[0337] Fase 1 Objetivo 1

[0338] La meta 1 es una forma farmacéutica sólida, oral capaz de suministrar un bolo de nicotina a un ser humano aproximadamente cada 6 horas. Es una formulación de 2 pulsos que suministra un bolo de liberación inmediata en el tiempo cero, y un segundo bolo de liberación inmediata de nicotina aproximadamente seis horas después de la ingestión. Esta forma farmacéutica de 2 pulsos se administra 2 veces en un día espaciadas 12 horas (q12h) para imitar el perfil PK previamente evaluado en los estudios de fase 2. Esta formulación se centra en una forma farmacéutica de liberación inmediata multiparticulada que está recubierta con una membrana semipermeable. Esta membrana, una vez hidratada, permite el flujo de agua hacia la forma farmacéutica, pero no permite que el fármaco se escape a través de la membrana. Además de la sustancia farmacéutica activa, el núcleo de la forma farmacéutica puede contener sales orgánicas, materiales hinchables o superdesintegrantes que proporcionan la fuerza impulsora para la captación de agua y ayudan a dictar el momento de la liberación del fármaco programada. Un ejemplo de un solo pellet del enfoque de formulación de partículas múltiples, que es adecuado para un fármaco de dosis baja, se muestra en la Figura 7. Se prepara una solución de nicotina al 15 % que incluye hipromelosa (HPMC) como aglutinante y ácido succínico como modificador de ácido orgánico. Esta solución se recubre sobre semillas no parecidas mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un aparato de recubrimiento de precisión hasta que se logra una ganancia de peso de sólidos del 20 % en los gránulos. La formulación de la capa de fármaco final contiene nicotina, HPMC y ácido succínico en relaciones de 5:3,5:1,5. Si es necesario, pueden usarse aglutinantes alternativos para mejorar la calidad de la adherencia de la capa de fármaco a la semilla no parecida. Este núcleo cargado con fármaco puede recubrirse con un polímero de liberación inmediata tal como Opadry para la estética y usarse como el componente de liberación inmediata de la forma farmacéutica compuesta. Para los gránulos de liberación retardada, una población separada de los gránulos cargados con el fármaco central se recubre además con un recubrimiento de película polimérica funcional separado. Se prepara una solución acuosa de Eudragit RS con citrato de trietilo como plastificante y talco que funciona como agente antiadherente en una relación de 6:1:3. Esta solución se recubre sobre los gránulos cargados con fármaco mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un recubrimiento de precisión para una ganancia de peso de sólidos totales de aproximadamente 70 %. El aumento de peso óptimo se determina experimentalmente mediante el uso de disoluciónin vitrocomo mecanismo de retroalimentación. Los materiales poliméricos alternativos tales como Eudragit RL también pueden incluirse en la formulación de recubrimiento de película polimérica para modificar el tiempo de retardo o la velocidad de liberación de la nicotina de los gránulos de liberación retardada.

[0339] La duración del tiempo de retraso y la intensidad de la liberación del fármaco pueden adaptarse en base a la formulación del recubrimiento y la ganancia de peso del recubrimiento (Devane y otros, patente).

[0341] Instalación de fabricación

[0343] Los experimentos de desarrollo de formulaciones iniciales se realizan en equipos pequeños a escala de laboratorio y tamaños de lote (10-50 g/lote). Estos lotes se fabrican en el laboratorio o a escala de banco, y las instrucciones y condiciones de fabricación se documentan en un cuaderno. Este material es adecuado para pruebasin vitropero no para uso clínico.

[0345] Evaluación de la formulación

[0347] Los prototipos de formulación se evalúan mediante el uso de un enfoque estándar de ensayo de productos farmacéuticos, que incluye la evaluación del ensayo de contenido del producto farmacéutico, la evaluación de impurezas, la uniformidad de las unidades de dosificación y evaluación de la velocidad de liberaciónin vitrode nicotina del fármaco. Una herramienta importante para la evaluación de formas farmacéuticas sólidas orales, que incluyen formas farmacéuticas de liberación modificada, es disoluciónin vitro. La prueba de disolución es el estándar de la industria para la evaluación de la velocidad de liberación para todas las formas farmacéuticas sólidas orales, tanto de liberación inmediata como de liberación modificada. Se usa durante el desarrollo para evaluar el rendimiento de las formulaciones prototipo, durante el lanzamiento comercial de lotes de rutina para garantizar la consistencia del producto que se comercializa a los pacientes, y puede usarse para predecir el rendimientoin vivocon una correlaciónin vivo/in vitro(IVIVC). Una vez que se ha establecido una IVIVC, el perfil farmacocinético de la forma farmacéutica puede predecirse mediante la evaluación de la velocidad de liberaciónin vitro. Las condiciones de la prueba de disolución pueden adaptarse para imitar las condiciones en el tracto gastrointestinal y proporcionar información y, a veces, predecir la tasa de liberaciónin vivodel fármaco. Específicamente, las formulaciones de liberación inmediata se evalúan en HCl diluido, con un pH de 1,1, para imitar las condiciones del estómago en ayunas, y un tampón de pH 4,5 para imitar las condiciones del estómago alimentado. Las formulaciones de liberación retardada pueden evaluarse en medios de HCl diluido, con un cambio a medios de pH 6,8 para imitar el movimiento del estómago al intestino delgado. Ver la Figura 8 son ejemplos de perfiles de disoluciónin vitropara una forma farmacéutica de liberación inmediata, una forma farmacéutica con una liberación de bolo a las 6 horas y una combinación de 2 pulsos de estas 2 formas farmacéuticas. La Figura 8 ilustra un perfil de liberación del fármaco para una liberación inmediata (triángulos), liberación retardada (cuadrados) y un perfil de liberación del fármaco de 2 pulsos (círculos). Los triángulos exhiben una liberación inmediata del fármaco, que alcanza la disolución completa dentro de 1 hora del inicio de un desafío de disolución. Un componente de liberación retardada se indica mediante cuadrados y presenta una liberación similar a una velocidad de liberación inmediata pero retardada en aproximadamente 6 horas. Un tercer perfil se indica mediante círculos y es un compuesto de 2 poblaciones de gránulos diferentes y da como resultado un perfil de liberación de fármaco de 2 pulsos.

[0349] Selección de formulación y criterios de éxito

[0351] La evaluaciónin vitrodel pulso de liberación inmediata y los componentes de liberación retardada de la forma farmacéutica se evalúan en un baño de disolución con paletas que giran a 50 RPM a 37 °C. Los medios que se emplean son una solución diluida de HCl a pH 1,1 para simular la condición en la cavidad gástrica, y una solución tampón de fosfato 50 mM, pH 6,8, que se usa para imitar las condiciones intestinales. Una formulación de liberación inmediata exitosa libera al menos el 80 % de la cantidad etiquetada de nicotina dentro de 30 o 45 minutos. La formulación de liberación retardada se evalúa por la cantidad de fármaco liberado a las 6 horas (la fuga) y qué tan rápido se libera toda la dosis del fármaco una vez que se inicia la liberación del fármaco. La concentración de nicotina se mide en muestras del medio retiradas del recipiente de disolución con el tiempo y mediante la inyección de la muestra en un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con detección UV. La cantidad de nicotina liberada se mide como un porcentaje de la carga de fármaco objetivo en la forma farmacéutica (es decir, 4 mg de fármaco liberado de una dosis total de 8 mg proporcionaría un resultado disuelto del 50 %). Una formulación de liberación retardada exitosa libera al menos el 80 % de la cantidad etiquetada de nicotina durante aproximadamente 30-45 minutos, que comienzan 6 horas después de la primera liberación. El objetivo es minimizar la cantidad de fuga en la formulación de liberación retardada y maximizar la velocidad de liberación del fármaco una vez que se inicia la liberación. Esto da como resultado un pulso fuerte de liberación del fármaco y está destinado a realizarse de manera similar a la forma farmacéutica de liberación inmediata que se administra 6 horas después de la primera dosis.

[0352] Fase 1 Objetivo 2: Fabricación de material de ensayo clínico de GMP

[0353] Se desarrollan cuatro formulaciones diferentes bajo las pautas de GMP listas para el estudio en humanos. El producto farmacéutico del material de ensayo clínico (CTM) se prueba para garantizar su calidad, identidad, fuerza, pureza y potencia correctas. Después, el CTM se produce en una sección de la instalación que se califica y opera de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). Estos lotes se fabrican mediante el uso de materiales que han sido liberados por una unidad de calidad, y las instrucciones de fabricación se especifican en un registro de lote preaprobado. Estos lotes se prueban mediante el uso de métodos que se han calificado adecuadamente, y se liberan mediante una unidad de calidad antes de la administración en un ensayo clínico humano/

[0354] Una barrera para suministrar un tercer y potencialmente un cuarto pulso desde una única forma farmacéutica es el retraso en la liberación del fármaco requerido, junto con la ubicación de la forma farmacéutica a las 12 y 18 horas después de la dosis. A medida que una forma farmacéutica multiparticulada se ingiere y viaja por el tracto gastrointestinal, los gránulos o pellets se dispersan en el intestino, comenzando con un evento de vaciamiento gástrico variable. A medida que los grupos pequeños de gránulos salen del estómago y se distribuyen a lo largo del intestino delgado y grueso, se someten a condiciones variables, que incluyen el pH y el volumen de medio disponible para la disolución del producto farmacéutico. Estas condiciones variables pueden conducir a diferentes poblaciones de los multiparticulados que liberan el fármaco en diferentes momentos, y pueden resultar en un bolo más débil. El desarrollo de un enfoque de forma farmacéutica monolítica única puede abordar el desafío de esparcimiento de gránulos de partículas múltiples.

[0355] Estudio de voluntarios humanos normales

[0356] En el hombre se prueban hasta cuatro formulaciones de liberación de 12 horas. Se pretende que una liberación pulsátil (PR) de 12 mg proporcione 2 picos durante 12 horas. El estudio es un estudio de bioequivalencia de fase 1 en 12 hombres y mujeres sanos normales, que no son fumadores, o fumadores anteriores que actualmente no son fumadores x 3 meses o fumadores sociales que están dispuestos y son capaces de abstenerse del uso de tabaco durante la duración del estudio. Estamos usando voluntarios sanos y normales para realizar el estudio, ya que el objetivo es obtener los datos de la más alta calidad con la mínima interferencia de factores de confusión. Se ha demostrado que los estudios de PK en voluntarios sanos son superiores a los estudios de PK en poblaciones donde las estancias prolongadas durante la noche son desafiantes y el cumplimiento es bajo. Por ejemplo, los sujetos que están enfermos pueden tener dificultades para abstenerse de comer, y la comida puede interferir con la interpretación de los datos.

[0357] Diseño del estudio

[0358] PK/biodisponibilidad comparativa de formulaciones de nicotina de liberación inmediata y cuatro formulaciones de liberación de 12 horas diferentes:

[0359] Dosis/Formulación:

[0360] (A) Liberación inmediata (IR) 6 mg q6h x 4 dosis

[0361] (B) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 1 q12h x 2 dosis

[0362] (C) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 2 q12h x 2 dosis

[0363] (D) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 3 q12h x 2 dosis

[0364] (E) Liberación pulsátil (PR) 12 mg Formulación 4 q12h x 2 dosis

[0365] Cada sujeto tiene un tiempo de lavado de un mínimo de 3 días antes de entrar en el siguiente período. El tiempo de confinamiento incluye el día -1 hasta la AM del día 2 (2 noches de cama en cada período).

[0366] Seguridad

[0367] Las evaluaciones de seguridad se centran en garantizar que todos los sujetos que ingresan al estudio sean normales y saludables mediante el uso de una evaluación y pre-evaluación de la primera dosis - signos vitales y examen físico, ECG y pruebas de laboratorio clínico estándar. Durante el estudio, se presta especial atención a la hemoglobina debido al gran volumen de sangre de las muestras de PK para garantizar que los niveles de los sujetos estén dentro del intervalo normal al comienzo de cada período y al final del 5<to>período. Obtención de muestras PK: El cronograma de muestreo de PK es idéntico para cada período y es el siguiente: Antes de la dosis (0 h), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 16, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 22, 24. Ver la Figura 9.

[0368] Ensayo analítico y análisis estadístico

[0369] Analito(s): Nicotina y cotinina. La nicotina en plasma o suero, una vez cuantificada analíticamente, se analiza mediante el uso de estadísticas descriptivas para resumir la concentración en muestras por tratamiento y punto de tiempo. Cada sujeto individual, por tratamiento, perfiles de concentración frente al tiempo se analiza mediante el uso de métodos farmacocinéticos (PK) no compartimentales para derivar los parámetros PK de interés. De principal interés, es la exposición máxima (Cmáx), la exposición sistémica general (AUC) durante un período de 24 horas para los diversos regímenes de tratamiento. Además, se calcula el tiempo hasta el pico (Tmáx), la concentración mínima durante el intervalo de 24 horas y la semivida, cuando es posible. Los parámetros de exposición principales se comparan estadísticamente mediante un análisis de varianza (ANOVA) de acuerdo con el enfoque de equivalencia de dos lados. Los resultados se presentan como la relación de media geométrica entre los regímenes de nicotina de liberación modificada propuestos y la formulación de liberación inmediata, con un intervalo de confianza correspondiente del 90 % para la diferencia de medias. Es importante destacar que nuestro equipo tiene una amplia experiencia en el uso de nicotina en entornos preclínicos y clínicos. Las capacidades bioanalíticas combinadas incluyen el desarrollo de métodos, la transferencia de métodos y un extenso compendio de ensayos que incluyen el ensayo de nicotina más sensible (LLOQ 0,2 ng/ml) en una plataforma global en la industria. La Tabla 7 es una lista de los ensayos de nicotina disponibles actualmente.

[0370] Tabla 7. Ensa os bionalíticos validados dis onibles

[0372]

[0374] Criterios de éxito

[0375] El indicador de éxito de la Fase 2 es la identificación de una formulación de nicotina que puede administrarse a los pacientes una o dos veces al día y proporcionar un perfil PK casi idéntico al régimen de dosificación de NP002 usado en el estudio de Fase 2.

[0376] Ejemplo 12. Desarrollo de formulaciones de nicotina

[0377] Cumplimiento de la medicación<68-70>es un problema particularmente difícil para las personas con PD. Los medicamentos que requieren un régimen de dosificación cada 4-6 horas provocan trastornos del sueño y dosis perdidas, lo que, en el caso de la PD, conduce a un aumento de las complicaciones motoras. Esto está bien establecido en PD<68-70>donde 46 % de los pacientes<83>se informó que no cumplían con su medicación. Por lo tanto, es fundamental desarrollar una nueva formulación que proporcione el perfil PK objetivo con cápsula dos veces al día, cada una de las cuales suministra 2 pulsos para una dosis diaria total de 24 mg.

[0378] La liberación controlada de un fármaco en el sitio de absorción preferido optimiza el suministro del ingrediente activo dentro de la ventana terapéutica<76,9>, maximizando sus beneficios terapéuticos. Los efectos secundarios de la nicotina están relacionados con la C<máx>y, por lo tanto, la propagación de la dosis total en 4 pulsos diarios atenúa la C<máx>y reduce el potencial de efectos secundarios. Aunque los pacientes rara vez se ven afectados por LID durante el sueño, es poco probable que el mecanismo para LID se apague durante el sueño. Por lo tanto, una cápsula dos veces al día que proporciona pulsos de nicotina Q6H es un enfoque razonable. Esta formulación permite una frecuencia de dosificación reducida para proporcionar el mismo perfil PK evaluado en el estudio de fase 2 anterior. El primer pulso de la cápsula de fármaco (que consiste en 2 pulsos) proporciona una liberación inmediata tradicional, destinada a lograr una eficacia terapéutica rápida. Esto se logra mediante el estratificado de la sustancia farmacéutica de nicotina sobre un sustrato de gránulo de celulosa microcristalina (MCC) en un secador de lecho fluido equipado con un inserto de columna Wurster para la aplicación eficiente de los materiales. Una marca de las esferas de MCC que está disponible comercialmente es Celphere. La sustancia farmacéutica se pulveriza sobre los gránulos de MCC junto con un polímero soluble que ayuda a unir la nicotina al gránulo. Esto se recubre después con un polímero de liberación inmediata adicional que puede comprarse en diferentes colores para la estética. Una marca de recubrimiento estético disponible comercialmente es Opadry.

[0380] El segundo pulso de la cápsula de fármaco (liberación temporal) se recubre con el fármaco con nicotina y polímero soluble de la misma manera que el componente de liberación inmediata. El pulso de liberación retardada también incluye una sal de ácido orgánico en la capa de fármaco tal como ácido succínico. El recubrimiento de película funcional, que después se aplica a los gránulos cargados con el fármaco, está compuesto por un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que contiene éster de ácido metacrílico con grupos amonio cuaternarios y citrato de trietilo como plastificante. Las relaciones de los polímeros y el modificador de ácido orgánico determinan el tiempo de liberación del fármaco del componente de liberación retardada. Dos polímeros disponibles comercialmente apropiados para este uso son Eudragit RL y Eudragit RS. El recubrimiento de película funcional para el componente de liberación retardada también se aplica en un secador de lecho fluido equipado con una columna Wurster. El modificador de ácido orgánico interactúa con el copolímero para crear poros para que el agua se disuelva en la formulación y, eventualmente, para que se libere el fármaco. Ambas poblaciones de gránulos pueden rellenarse en una cápsula para su administración, o mezclarse con ingredientes inactivos adicionales y formarse en un comprimido.

[0382] Esta forma farmacéutica de liberación temporal de 2 pulsos permite un suministro de fármacos dirigido y mejora el manejo de la enfermedad a través de un mejor cumplimiento y una mayor comodidad para el paciente. Proporciona un fármaco seguro que no desensibiliza los receptores críticos y permite a los médicos tratar la PD con el régimen de terapia de L-dopa más eficaz.

[0384] Proceso de desarrollo del producto requerido para respaldar la NDA

[0386] Una de las grandes fortalezas de este proyecto es que ya se ha demostrado que la nicotina a la dosis que planeamos comercializar es segura. Como tal, la oportunidad de presentar una NDA sin farmacología y toxicología de seguridad preclínica adicional o datos de seguridad clínica a largo plazo es factible mediante el uso de la vía 505(b)(2). Esta vía puede permitir la utilización de datos en el dominio público para respaldar la NDA. Un 505(b)(2) es una nueva solicitud de medicamento que contiene informes completos de seguridad y eficacia, pero permite que parte de la información requerida para la aprobación provenga de estudios no realizados por o para el solicitante. Este método permite una trayectoria de desarrollo más corta para nuevos fármacos, lo que conduce a la posible presentación de una NDA en una fracción del tiempo y el costo requeridos por las trayectorias tradicionales. Nos hemos reunido con la FDA y entendemos que necesitamos un único estudio humano de fase 3 confirmatorio para respaldar la NDA. La FDA también señaló que los datos existentes de dominio público sobre la seguridad preclínica de la nicotina son suficientes para respaldar nuestra NDA con la excepción de la necesidad de un estudio de toxicidad de dosis repetida de 3 meses para las interacciones fármaco-fármaco en animales. Además de estos requisitos, también puede proporcionarse una sección CMC completamente actualizada al IND existente. En base a los datos de la Fase 2 con nicotina, nuestra formulación de nicotina original, el tamaño del efecto y la desviación estándar son similares a los observados en la fase 2. Por lo tanto, calculamos que necesitamos 140 pacientes en tratamiento y 140 en grupos de placebo (280 pacientes en total), lo que es suficiente (90 % de potencia) para detectar una diferencia entre NC001 y placebo en la puntuación total de UDysRS, al asumir una prueba t de dos lados y dos muestras al 5 % de nivel de significación. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron en base a los resultados continuos. Se calcularon el cambio medio con respecto al inicio y la desviación estándar para cada grupo de tratamiento. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron para 80 % y 90 % de potencia. El primer conjunto de tamaños de muestra se basa en un alfa unilateral =0,05, y el segundo es un alfa bilateral =0,05. Los tamaños de muestra se calcularon al asumir una prueba t de dos muestras. Ver Tabla 8.

[0388] Tabla 8.

[0390]

[0391] Impacto de las consideraciones no comerciales en la importancia general del proyecto

[0392] La PD se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Los receptores nicotínicos se ubican en el estriado y los núcleos pedunculopontinos. Son canales iónicos activados por ligando que regulan la liberación de dopamina. Estos receptores son estimulados por nicotina y acetilcolina. El subtipo de receptor nicotínico se localiza principalmente en las terminales dopaminérgicas que regulan la liberación de dopamina. La nicotina generalmente ejerce su efecto actuando en los nAChR para los cuales existen múltiples receptores en todo el cuerpo<11>. Como enfoque para comprender los receptores relevantes para el efecto antidiscinético de la nicotina, se han probado muchos agonistas del subtipo de nAChR en la clínica, pero ninguno de ellos ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la LID (ver más abajo) ni han tenido ningún efecto sobre la marcha, el equilibrio y las caídas.

[0393] Desde un punto de vista científico, el tratamiento exitoso de LID con una formulación de nicotina de forma farmacéutica de liberación prolongada de 2 pulsos (un total de 4 pulsos diarios) nos brinda nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a la marcha, la inestabilidad postural, las caídas y LID. Puede proporcionarnos una evaluación más precisa de LID y, lo que es más importante, podemos tener un fármaco seguro y eficaz que, además de reducir LID, reduce las caídas y aborda un costo médico de complicaciones en el cuidado de pacientes con PD de >$27 billones de dólares/año.

[0394] La nicotina ha estado disponible como un producto farmacéutico durante muchos años. Además, debido a la amplia evidencia anecdótica, muchos neurólogos se han convencido de la utilidad de la nicotina en el tratamiento de la PD

[0395] Análisis del mercado

[0396] Entre las principales prioridades presentadas al Consejo del Instituto Nacional de Trastornos neurológicos y accidentes cerebrovasculares (NINDS)<78>como recomendaciones finales de necesidades críticas para la investigación de PD es desarrollar tratamientos eficaces para las características resistentes a L-dopa de la PD. Estos incluyen síntomas motores tales como discinesia, marcha e inestabilidad postural que conducen a caídas. En los Estados Unidos, hay aproximadamente 1,5 millones de pacientes con Parkinson. Las lesiones asociadas con las caídas afectan a los pacientes con PD tanto en términos de sufrimiento humano como de pérdidas económicas. Las tasas de incidencia de caídas anuales en la PD varían del 50-70 % y las caídas recurrentes son una de las principales causas de discapacidad. La pérdida de independencia y los costos de tratamiento resultantes se suman sustancialmente a los gastos de atención médica en la PD, que se estima en $27 billones de dólares anuales<79>. Este costo aumentará sustancialmente en las próximas décadas a medida que la población envejece. Una intervención que sea rentable para reducir las caídas tendrá grandes beneficios para toda la comunidad. En nuestro estudio de registro de fase 3, determinaremos si el tratamiento con NC001 (cuando se añade a la levodopa) además de reducir la discinesia mejorará la marcha, la estabilidad postural y reducirá las caídas. La aparición de LID parece estar relacionada con la dosis y la duración del tratamiento con levodopa y la gravedad y la duración de la enfermedad. Además, los pacientes que desarrollan PD a una edad más temprana tienen un inicio más temprano y una tasa más alta de LID<66>. En base al número de pacientes con PD y el porcentaje de pacientes que padecen problemas de marcha, inestabilidad postural, discinesia y caídas como se indica en las referencias anteriores, concluimos que hay aproximadamente 750000 pacientes con PD con estos problemas y otros síntomas motores relacionados con L-dopa en los Estados Unidos. A nivel internacional, el mercado potencial es al menos el doble del mercado estadounidense.

[0397] Comportamiento del médico:

[0398] La nicotina está disponible actualmente en muchas formas como ayuda para dejar de fumar. Estos productos generalmente se formulan para mantener el efecto de la nicotina durante algún período de tiempo para proporcionar una protección duradera contra los antojos (ver Estrategia de investigación). Estos productos (parche y goma) generalmente se formulan para suministrar niveles de nicotina en sangre sostenidos y continuos para proporcionar una protección duradera contra los antojos (Figura 3). La nicotina, usada de esta manera, dará como resultado la desensibilización de los receptores y provocará tolerancia y dependencia, y por lo tanto no proporcionará un beneficio sostenido para los trastornos de la marcha asociados a la PD. La tolerancia a la nicotina puede evitar que el fármaco sea eficaz en el tratamiento de LID, NC001 está diseñado para proporcionar pulsos de corta duración del fármaco al sistema, específicamente para que la nicotina esté casi ausente del cerebro al menos durante 4 horas antes del siguiente pulso, lo que evita que el receptor se desensibilice. NC001 logra este perfil, en particular, mediante una dosificación de liberación programada, que suministra 4 pulsos separados por 6 horas. En nuestras pruebas, esto ha demostrado evitar la formación de tolerancia a la nicotina, y no ha habido indicios de dependencia cuando los pacientes se retiraron de la terapia. Estos atributos son fundamentales para formular un producto de nicotina exitoso para el tratamiento de la marcha, la inestabilidad postural, la discinesia y la reducción de las caídas en la PD y se usan durante años. Desarrollo de formulaciones de nicotina para prevenir caídas en la enfermedad de Parkinson (PD)

[0399] El objetivo principal del estudio es validar una formulación de liberación temporal de nicotina (NC001) que disminuye aún más la probabilidad de inducir la desensibilización y aumentaría el cumplimiento del paciente al cambiar la dosificación de 4 a 2x/día. Esta formulación de liberación temporal fomenta la adherencia al tratamiento, especialmente importante dado que en la actualidad hasta el 40-60 % de los pacientes con PD no se adhieren a sus regímenes de dosificación de L-dopa 3-4x/día.

[0400] La administración pulsátil de nicotina fue fundamental para el tratamiento de LID. El cumplimiento de la administración de fármacos es un problema crítico para los pacientes con PD. Hasta el 40-60 % de los pacientes con PD no toman sus medicamentos como se les prescribe. Por lo tanto, es esencial simplificar la administración de fármacos y desarrollar un método de suministro de fármacos que dé como resultado una tasa de cumplimiento mucho mayor. Antes del ensayo clínico de fase 2 de nicotina, había una falta de apreciación no solo de la necesidad de mejorar el perfil de seguridad de la nicotina Y de garantizar una eficacia sostenida sin inducir la desensibilización, sino también de desarrollar una formulación de dos veces al día, de dosis modificada para garantizar el cumplimiento.

[0401] La formulación oral de nicotina de 2 pulsos, liberación controlada, que suministra un total de 24 mg/día en dos dosis proporciona la exposición y el perfil sanguíneo necesarios; garantiza la máxima eficacia, seguridad y cumplimiento mientras evita la desensibilización de los receptores y la tolerancia.

[0402] Los estudios descritos en humanos más abajo confirman que la nicotina tiene una actividad anti-LID significativa, pero más importante aún, la nicotina reduce significativamente los síntomas asociados con las alteraciones de la marcha asociadas con las caídas en pacientes con PD.

[0403] Estudios preliminares

[0404] Justificación para estudiar la nicotina como un posible agente terapéutico para las alteraciones de la marcha asociadas a LID y PD: La justificación para usar nicotina para reducir las caídas y las discinesias proviene de estudios en roedores y monos que se vuelven parkinsonianos por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP). En este modelo, la nicotina administrada por vía oral redujo los LID a través de la estimulación postsináptica de los receptores de acetilcolinesterasa nicotínicos (n-AChR). Esta observación condujo a un estudio en pacientes con LID de PD. Un desafío con los n-AChR es que se desensibilizan rápidamente con la exposición continua a la nicotina y, una vez desensibilizados, pierden su capacidad de respuesta. Esto puede provocar síntomas de abstinencia, especialmente por exposición continua mediante el uso de parches de nicotina. La nicotina se absorbe rápidamente, tiene una semivida corta y puede eliminarse rápidamente (demasiado rápidamente con nicotina inhalada, lo que hace que esta vía sea inadecuada). Por lo tanto, en ensayos clínicos se usó un régimen de dosificación que proporcionó pulsos de corta duración de nicotina administrada por vía oral después de que el agente se eliminó de la sangre del pulso anterior. La nicotina administrada por vía oral con un fármaco dos veces al día (4 pulsos cortos) tiene un efecto máximo. La mayor parte del fármaco se libera dentro de una hora (en cada pulso), y el fármaco residual no desensibiliza los receptores. Esto da como resultado que el cerebro esté libre de nicotina durante al menos 4 horas, lo que evita que los receptores se desensibilicen, como ocurre con el parche de nicotina, que proporciona una exposición continua a la nicotina.

[0405] La nicotina reduce las LID en modelos de roedores Y primates

[0406] La base inicial para investigar el potencial antidiscinético de la nicotina se derivó de los hallazgos de investigación básica inicial de estudios en modo animal. En ratas y ratones, encontramos que la nicotina redujo los LID cuando se administró mediante uno cualquiera de varios métodos, que incluyen la aplicación oral, la inyección y las mini bombas de liberación lenta, sin disminución de su eficacia con el tiempo<12-14>. Un descubrimiento fundamental se produjo cuando también establecimos que la nicotina reducía las LID en monos parkinsonianos, el modelo animal que más se asemeja a los déficits motores observados en la PD<29>. La nicotina (que se une y activa todos los receptores nicotínicos) dio como resultado una disminución del 60 % en los LID en monos sin empeoramiento del parkinsonismo<12,15>(ver Figura 4 y Figura 5). Esta reducción persistió durante meses, sin tolerancia o pérdida de eficacia y sin efectos secundarios detectables.

[0407] ¿Cómo puede administrarse la nicotina de manera segura y eficaz a los seres humanos para el tratamiento de los síntomas de marcha y equilibrio asociados a LID asociados a PD?

[0408] Los mecanismos neurobiológicos subyacentes a los LID no se comprenden bien. Estudios extensos han implicado múltiples sistemas de neurotransmisores<7,16>, incluidos los receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR). Existe una amplia superposición en la organización y función de los sistemas colinérgico nicotínico y dopaminérgico en los ganglios basales<18>. Se conoce que la nicotina influye en la liberación de dopamina y altera los comportamientos motores relacionados con la dopamina en los animales. Nuestro hallazgo de que la nicotina es eficaz en modelos animales de discinesia fue solo el primer paso para considerar una vía para un uso clínico de nicotina. La nicotina es difícil de administrar de manera segura, y los estudios habían sugerido que se requerían dosis bastante altas y sostenidas de nicotina para la neuroprotección.

[0409] Paralelamente a los esfuerzos por identificar cómo usar la nicotina en la clínica, el campo había avanzado sustancialmente en su comprensión de la biología de los receptores nicotínicos. Un gran desafío con los nAChR es que se desensibilizan rápidamente con la exposición continua a la nicotina. NC001 es una nueva formulación oral de nicotina que se diseñó para administrarse dos veces al día, suministrando 4 pulsos cortos de nicotina y no desensibilizando los receptores. Otras formulaciones de nicotina (tales como el parche) se formulan para suministrar niveles sanguíneos sostenidos y continuos de nicotina, lo que provoca la desensibilización de los receptores. Una vez desensibilizados, estos receptores pierden su capacidad de respuesta a los fármacos agonistas y, además, no todos los receptores se desensibilizan a la misma velocidad, por ejemplo, los receptores cardíacos pueden desensibilizarse más lentamente que los del cerebro. Esto conduce a múltiples problemas con la seguridad, la adicción y los síntomas de abstinencia del tratamiento continuo con nicotina. Razonamos que era fundamental suministrar la molécula de una manera que evite la desensibilización (ver Figura 3).

[0411] La nicotina está disponible en muchas formas como ayuda para dejar de fumar. Estos productos generalmente se formulan para suministrar niveles de nicotina en sangre sostenidos y continuos para proporcionar una protección duradera contra los antojos. La nicotina tiene el potencial de causar tolerancia y dependencia, pero como se prescribe como un tratamiento a corto plazo, esto es menos problemático. Por lo tanto, fue fundamental establecer que la nicotina podría suministrarse de manera segura a pacientes con PD que se tratan con múltiples tipos diferentes de terapias dopaminérgicas Y que se podría encontrar una dosis que se suministraría de tal manera que sería eficaz para tratar los LID sin provocar tolerancia y dependencia.

[0413] Prueba clínica de nicotina en pacientes con PD

[0415] Justificación: Dado los datos mostrados en la Figura 3 de nuestro ensayo clínico de fase 2, requerimos un método de suministro de fármaco que proporcionara 4 pulsos de corta duración de nicotina al sistema, específicamente para que la nicotina se eliminara del sistema sanguíneo antes del siguiente pulso. Afortunadamente, la nicotina suministrada por vía oral se absorbe rápidamente y tiene una semivida muy corta<23-25>. Buscamos capitalizar esta propiedad mediante el desarrollo de una formulación oral que pudiera tragarse, absorberse rápidamente y eliminarse sustancialmente en aproximadamente 2 horas. El tiempo entre dosis fue de 6 horas, un tiempo amplio para aclarar cada dosis para no desensibilizar la función del receptor de AChR. También formulamos la hipótesis de que este método de dosificación podría conducir a un perfil de seguridad mejorado. Finalmente, reconocimos que una formulación administrada cada seis horas, aunque no es probable que sea una formulación comercial óptima, sería suficiente para probar nuestra hipótesis de que los pulsos cortos de nicotina serían clínicamente eficaces en pacientes con PD y nos permitirían titular la dosis hacia arriba durante varias semanas y establecer cómo suministrar el fármaco de manera segura y eficaz (consulte el archivo adjunto IND Módulo 2,3PQOs CMC detalles de formulación, material de ensayo clínico y pruebas de estabilidad). Como se describe más abajo, nuestro ensayo demostró que esta hipótesis es correcta.

[0416] Estudio de nicotina de fase 2 en pacientes con PD y LID

[0418] Descripción del ensayo clínico y resultados de seguridad

[0420] Este estudio se realizó bajo el IND #105268 como un estudio de seguridad, tolerabilidad, dosis en aumento y eficacia exploratoria controlado con placebo de múltiples centros diseñado para usarse como uno de los dos estudios para respaldar la aprobación regulatoria de la nicotina (NP002) para el tratamiento de los LID. La seguridad y tolerabilidad de la nicotina en sujetos con PD idiopática se evaluó mediante eventos adversos (EA), seguridad, pruebas de laboratorio, exámenes físicos, electrocardiogramas (ECG), signos vitales, evaluaciones del control de impulsos, síntomas de abstinencia de nicotina y cambios en los síntomas parkinsonianos principales mediante el uso de una dosis creciente de nicotina suministrada cada seis horas durante 10 semanas. La eficacia se midió con la escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS), un instrumento de evaluación semicuantitativa, validado por la FDA, para evaluar la marcha, el equilibrio y la discinesia en la PD. Un total de 65 pacientes, no tratados con nicotina con levodopa con LID de varios sitios clínicos fueron aleatorizados. Después del cribado, los pacientes se asignaron aleatoriamente a nicotina administrada por vía oral o placebo en una relación 1:14 veces al día de forma ciega. La dosificación se inició a 1 mg cada 6 horas hasta una dosis final de 24 mg al día. Los pacientes que toleraron una dosis diaria total de al menos 16 mg al día continuaron en el estudio. Seis pacientes en el grupo de nicotina y 5 en el grupo de placebo se retiraron debido a efectos adversos, que fueron menores y reversibles.

[0422] Los sujetos se mantuvieron en 24 mg/día durante 4 semanas. La fase de disminución subsecuente (2 semanas en total), que comenzó en la visita 4 (semana 10), consistió en 9 días de disminución del fármaco y 5 días sin fármaco antes de la visita 5 (visita de seguridad final). Todos los sujetos tuvieron una llamada telefónica de seguimiento 1 semana y 2 semanas después de la visita de seguridad. Los sujetos que toleraron 16 mg/día pero que no toleraron 24 mg/día debido a náuseas o vómitos, a elección del investigador, se les permitió descender al nivel de dosis de 16 mg/día. No se permitió ninguna otra disminución de la titulación.

[0423] Es importante señalar que un total de 65 sujetos (35 en el grupo de nicotina y 30 en el grupo de placebo) fueron aleatorizados, y 48 sujetos (25 en el grupo de nicotina y 23 en el grupo de placebo) completaron el estudio. Después de la aleatorización, 17 sujetos se retiraron del estudio (10 sujetos en el grupo de nicotina y 7 sujetos en el grupo de placebo). Ningún sujeto se retiró antes de tomar cualquier medicamento del estudio. Las razones más comunes para el retiro fueron los EA (n =11; 6 sujetos en el grupo de nicotina y 5 en el grupo de placebo) y las violaciones del protocolo (n =4; 2 sujetos en el grupo de nicotina y 2 en el grupo de placebo). Además, no hubo problemas con la impulsividad o los síntomas de abstinencia. Es importante destacar que ni la Parte III del UPDRS ni las escalas de Hoehn y Yahr mostraron ningún empeoramiento durante el estudio (y mostraron una ligera mejoría), lo que demuestra que no hubo empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. Por lo tanto, quedó claro que habíamos establecido una forma segura y bien tolerada de administrar nicotina a pacientes con PD sin nicotina que se trataban con agentes de dopamina (ver CSR adjunto).

[0425] Evaluaciones de la eficacia del ensayo clínico de fase 2: La nicotina es eficaz para el tratamiento de la marcha, la estabilidad postural y los LID administrados cada 6 horas

[0427] La nicotina fue superior al placebo en todas las evaluaciones de eficacia valoradas por el paciente y el médico, y logró una significación estadística en la reducción de la marcha, el equilibrio y la discinesia. Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la nicotina en comparación con el placebo en la discapacidad por discinesia (UDysRS parte 3) y la Caminata (que indica la mejora en la marcha y el equilibrio), el porcentaje de respondedores en la escala de Actividades de la Vida Diaria de Lang-Fahn (LF-ADL) y en la escala de Impresión Global del Paciente - Cambio (PGI-C). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de respondedores de LF-ADL (sujetos con ≥25 % de reducción con respecto al inicio) en la visita 4 (semana 10) (p= 0,0453). Además, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de respondedores a PGI-C (sujetos con una puntuación de 1, 2 o 3) en la visita 4 (semana 10) (p= 0,0048). Hubo 21 (77,8 %) respondedores de PGI-C en el grupo de nicotina en comparación con 9 (37,5 %) respondedores en el grupo de placebo. Corroborando esta respuesta, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el número de sujetos en las diferentes categorías (1 a 7) de la escala PGI-C en la Visita 4 (p= 0,0230) Es importante destacar que todas las escalas diseñadas para evaluar la postura, la marcha y la discinesia fueron numérica y/o estadísticamente significativamente superiores al placebo. Además, mediante el uso del UPDRS, demostramos que la nicotina no provocó ningún empeoramiento de los síntomas de la PD. De hecho, hubo una tendencia a favor de la nicotina en comparación con el placebo. Por lo tanto, hemos establecido que la nicotina suministrada en dosis pulsátiles de 6 mg (cada 6 horas) es eficaz y segura para el tratamiento de los LID, y no induce la desensibilización.

[0429] Resumen de las pruebas clínicas: En resumen, este método de suministro de nicotina evita la formación de tolerancia (desensibilización) y la dependencia de la nicotina cuando los pacientes se retiran de la terapia. Es seguro y es eficaz para el tratamiento de las alteraciones de la marcha asociadas con la PD y los LID.

[0431] La nicotina fue superior al placebo en todas las evaluaciones de eficacia calificadas por el paciente y el médico. La nicotina fue estadísticamente superior al placebo en la subprueba de marcha del UDysRS, lo que indica una mejora en la marcha y la estabilidad postural. Si esto se debe a una mejora primaria en la marcha y la estabilidad postural a través de mecanismos colinérgicos en el estriado y el tronco encefálico (núcleos pedunculopontinos) o si es secundario a una reducción en los LID es, en la actualidad, incierto. Esto nos llevó a concluir que la nicotina suministrada en dosis pulsátiles de 6 mg (cada 6 horas) es un fármaco seguro y bien tolerado para usar en pacientes con PD que tienen LID y alteraciones de la marcha con mayor probabilidad de experimentar caídas.

[0433] Enfoque: El objetivo general de esta propuesta es desarrollar una formulación de liberación temporal de una formulación oral de nicotina que se ha demostrado previamente que es eficaz en un ensayo clínico de fase 2 para el uso en ensayos clínicos en pacientes con PD para la modulación de las anomalías de la marcha y el equilibrio que conducen a caídas.

[0435] Justificación: Las propiedades biofarmacéuticas de la nicotina se prestan a formulaciones de dosificación mejoradas. La nicotina está disponible como base libre y en varias formas de sal<26>. La sal de bitartrato de nicotina dihidratado es libremente soluble en medios acuosos en todo el intervalo de pH fisiológico y está disponible comercialmente como material de grado farmacéutico. La nicotina se absorbe a través de los tejidos humanos, incluida la piel. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente 30 % (de 20 % a 40 %) informada. Estas características de solubilidad y permeabilidad altas se prestan al desarrollo de una forma farmacéutica modificada de 2 pulsos. La forma farmacéutica es una forma de 12 mg de nicotina que suministra un doble pulso de 6 mg de nicotina cada 6 horas. Por lo tanto, esta forma farmacéutica modificada de nicotina tomada por vía oral dos veces al día es fundamental para desarrollar un producto de nicotina exitoso para el tratamiento de la marcha, la estabilidad postural, las discinesias y las caídas en la PD. Tal fármaco debería aumentar en gran medida el cumplimiento del paciente y mejorar la calidad de vida de los pacientes con PD. Esta es una propuesta de la Fase 1-2 de vía rápida.

[0436] Fase 1: Desarrollar y seleccionar varias formas farmacéuticas de nicotina de liberación inmediata multiparticuladas que están recubiertas con una membrana semipermeable que suministra un perfil de disoluciónin vitroque suministra 2 pulsos de nicotina separados 6 horas. En el estudio de la fase 2 (NCT 000957918), la nicotina de liberación inmediata se administró cada 6 horas, lo que dio como resultado una mejora del total de UDysRS, una medida de LID. La administración oral de cápsulas que contienen bitartrato de nicotina da como resultado una rápida absorción con un T<máx>de ~90 minutos. A las ~6 horas (360 min), la concentración plasmática de nicotina vuelve cerca de la línea de base. La formulación de nicotina de fase 1 se toma dos veces al día, cada 12 horas. El objetivo es que esta forma farmacéutica modificada libere inmediatamente un bolo de nicotina y después libere un segundo bolo de nicotina aproximadamente 6 horas después. La Figura 11B representa el perfil PK de nicotina objetivo después de la administración de una sola cápsula de la forma farmacéutica de 2 pulsos, modificada. Las formulaciones prototipo generadas en este objetivo se prueban mediante el uso de disoluciónin vitroy el perfil de liberación del fármaco ideal presentado en la Figura 10. La Figura 10 ilustra un perfil de liberación del fármaco para una liberación inmediata (triángulos) y una liberación retardada (cuadrados). El perfil de liberación del fármaco indicado por los triángulos exhibe una liberación inmediata del fármaco que alcanza la disolución completa dentro de 1 hora del inicio del desafío de disolución. El componente de liberación retardada, indicado por los cuadrados, presenta una velocidad de liberación similar a la de la liberación inmediata, pero la liberación inicial del fármaco se retrasa en aproximadamente 6 horas.

[0438] La fase 2, objetivo 2 evalúa el rendimiento de hasta tres prototipos de formas farmacéuticas modificadas de 2 pulsos creadas en la fase 1, y fabricadas según GMP en la fase 2, objetivo 1. Los voluntarios sanos reciben estas formulaciones, y el perfil PK ideal sería similar al presentado en la Figura 11A y la Figura 11B. La Figura 11A ilustra un gráfico de perfiles de PK de nicotina de dosis única. La Figura 11B ilustra un perfil PK de nicotina hipotético de una forma farmacéutica modificada de 2 pulsos.

[0440] Como se describió anteriormente, las formulaciones generadas en la fase 1 se prueban mediante el uso de disoluciónin vitro. Un ejemplo del perfil de disoluciónin vitrode los componentes individuales y el compuesto se muestra en la Figura 12.

[0442] El núcleo no parejo es el sustrato para la aplicación de la capa de fármaco a la forma farmacéutica. Ver la Figura 7. El tamaño y la forma uniformes del núcleo son ideales para la resistencia mecánica de la capa de fármaco y la uniformidad del producto farmacéutico. La capa de fármaco contiene la sustancia farmacéutica activa y un polímero para adherir la nicotina al núcleo del gránulo. La capa de película de polímero es el recubrimiento de película funcional que controla la disolución de la nicotina del producto farmacéutico. El recubrimiento de película funcional permite que el agua penetre lentamente en el gránulo central, y la velocidad de esta intrusión de agua está dictada por los componentes del recubrimiento de película y el grosor del recubrimiento de película. Un ejemplo de un gránulo central que es muy adecuado se muestra en la Figura 7.

[0443] El perfil PK objetivo de los perfiles de disolución mostrados en la Figura 10 se muestra en la Figura 12.

[0445] Formulación de gránulos centrales: Se prepara una solución al 15 % de bitartrato de nicotina dihidrato que incluye hipromelosa (HPMC) como aglutinante y ácido succínico como modificador de ácido orgánico (ver sección 2,3 del IND CMC adjunto para más detalles sobre la sustancia farmacéutica). Esta solución se recubre sobre semillas no parecidas mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un aparato de recubrimiento de precisión hasta que se logra una ganancia de peso de sólidos del 20 % en los gránulos. La capa de fármaco en la formulación de gránulo central contiene nicotina, HPMC y ácido succínico en una relación de 5:3,5:1,5. Si es necesario, pueden usarse niveles alternativos de HPMC o aglutinantes para mejorar la calidad de la adherencia de la capa de fármaco a la semilla no parecida. La formulación de gránulos en capas del fármaco final se selecciona en base a 1) la observación visual de los gránulos, 2) la caracterización del contenido del fármaco en los gránulos con relación al valor de ensayo objetivo y 3) las características de liberación del fármaco de cada formulación.

[0447] El recubrimiento debe ser suave y uniforme en la evaluación microscópica, lo que da como resultado una buena uniformidad del contenido del fármaco en la forma farmacéutica. Además, se desea un sustrato liso para un recubrimiento de película funcional adicional para un recubrimiento eficiente y una adherencia aceptable. El valor del ensayo debe estar dentro de /-5 % del contenido de fármaco objetivo. Tanto las pruebas visuales como las de ensayo son indicadores de la calidad del proceso de fabricación. La liberación del fármaco debe ser rápida a partir de los gránulos centrales, con un objetivo de >85 % disuelto a los 15 minutos.

[0449] Formulación de partículas de liberación inmediata: Los gránulos cargados con fármaco del núcleo se recubren con un polímero de liberación inmediata tal como Opadry por razones estéticas y se usan como el componente de liberación inmediata de la forma farmacéutica compuesta. El polvo de Opadry puede reconstituirse como una suspensión a aproximadamente 10 % para su aplicación sobre el gránulo central para fabricar la composición de liberación inmediata para el producto farmacéutico compuesto. La suspensión se recubriría sobre la formulación de gránulos centrales mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un recubrimiento de precisión como se describió anteriormente. Este recubrimiento puede ser transparente, blanco o de otro color elegido con fines estéticos.

[0451] Formulación de partículas de liberación modificada: Para los gránulos de liberación retardada, una población separada de los gránulos centrales se recubre además con un recubrimiento de película polimérica funcional separado. Se prepara una dispersión acuosa de Eudragit RS con citrato de trietilo como plastificante y talco que funciona como agente antiadherente en una relación 6:1:3. Esta dispersión se recubre sobre los gránulos cargados con fármaco mediante el uso de un secador de lecho fluido equipado con un recubrimiento de precisión hasta una ganancia de peso de sólidos totales de aproximadamente 70 %. El aumento de peso óptimo se determina experimentalmente mediante el uso de disoluciónin vitrocomo mecanismo de retroalimentación. Las formulaciones se seleccionan para su evaluación adicional en base a su perfil de liberación del fármaco. Las formulaciones pueden diferenciarse por: 1) Cantidad y/o tipo de sal orgánica incluida en la formulación para activar la liberación del fármaco, 2) Aumento de peso de la formulación polimérica en los pellets centrales, 3) Inclusión de materiales hinchables bajo el recubrimiento de película polimérica de liberación modificada y 4) Materiales poliméricos alternativos tales como Eudragit RL.

[0453] La cantidad de sal orgánica puede afectar la velocidad a la que el polímero se hidrata para permitir la intrusión de agua en la formulación. El aumento de peso del polímero también sirve para modificar la velocidad de intrusión de agua, así como también la resistencia del recubrimiento de película. Un recubrimiento más grueso da como resultado una captación de agua más lenta y una liberación del fármaco retrasada debido a la resistencia del recubrimiento de película. Los materiales hinchables pueden añadirse para aumentar la presión sobre el recubrimiento de película para acelerar la liberación del fármaco. Pueden usarse otros polímeros para modificar las características de permeabilidad del recubrimiento de película. La adición de Eudragit RL aumenta la permeabilidad del recubrimiento de película con relación a Eudragit RS, aumenta la velocidad de absorción de agua y reduce el tiempo de retraso de la liberación del fármaco. Estos materiales y condiciones de formulación pueden usarse para modificar el tiempo de retraso o la velocidad de liberación de la nicotina de los gránulos de liberación modificada.

[0455] Producto farmacéutico compuesto, multiparticulado: Las partículas de componentes de liberación inmediata y liberación modificada se rellenan en cápsulas de tamaño pequeño (#3). La duración del tiempo de retraso y la fuerza de la liberación del fármaco pueden adaptarse en base a la formulación del recubrimiento y la ganancia de peso del recubrimiento<28>. Evaluación de la formulación: Los experimentos de desarrollo de formulaciones iniciales se realizan en equipos de escala de laboratorio pequeños con tamaños de lote pequeños (10-50 g/lote). Estos lotes se fabrican a escala de laboratorio o de banco, y las instrucciones y condiciones de fabricación se documentan en un cuaderno. Este material es adecuado para pruebasin vitropero no para uso clínico. Los prototipos de formulación se evalúan mediante el uso de varios enfoques, que incluyen la evaluación del contenido, las impurezas, la uniformidad de las unidades de dosificación y tasa de liberaciónin vitrode fármaco (nicotina). Se evalúan otros atributos de calidad tales como el contenido de agua y el contenido microbiológico. Las pruebas de estabilidad pueden respaldarse mediante estudios de compatibilidad de excipientes, pero se demuestran en el producto farmacéutico real a temperatura ambiente (25 °C/60 % RH) y condiciones aceleradas (40 °C/75 % RH). El programa de estabilidad evalúa la estabilidad física de la nicotina (ensayo y sustancias relacionadas) y el rendimiento de la forma farmacéutica (apariencia y disolución).

[0457] Prueba de disolución: La prueba de disolución es el estándar de la industria para la evaluación de la velocidad de liberación usada durante el desarrollo para evaluar el rendimiento de las partículas de liberación inmediata, las partículas de liberación modificadas así como también las formulaciones de cápsulas prototipo. La concentración de la muestra de disolución se mide mediante el uso de HPLC con detección UV similar a la que se usó para la liberación y las pruebas de estabilidad de los materiales clínicos evaluados anteriormente en el estudio de la fase 2 (ver la sección 2,3PQOS del documento IND adjunto, Ensayo, Uniformidad de contenido y sustancias relacionadas de nicotina en cápsulas de nicotina mediante HPLC AC-AM-00337 para métodos originales, aunque ahora están disponibles métodos más refinados). Si los prototipos iniciales no cumplen con el perfil objetivo, el proceso de desarrollo de la formulación se vuelve iterativo, mediante el uso de la retroalimentación de la primera ronda de desarrollo para guiar las modificaciones de la formulación. Las formulaciones prototipo se evalúan para determinar la liberación del fármaco en medio de HCl diluido, pH 1,1 para imitar las condiciones del estómago en ayunas, así como también tampón de pH 6,8 para imitar las condiciones intestinales. Además, los prototipos de plomo también se evalúan en fluidos intestinales simulados (FaSSIF y FeSSIF), así como también en tampón de acetato a pH 4,5 para imitar el estómago alimentado. El enfoque de formulación está diseñado para realizarse independientemente del pH del medio, lo que da como resultado un efecto mínimo de los alimentos sobre la PK resultante de la administración de la forma farmacéutica.

[0459] Criterios de selección de formulación para el éxito

[0461] Evaluación de partículas de liberación modificada: Una formulación de liberación retardada libera al menos 90 % de la cantidad etiquetada de nicotina durante aproximadamente 30-45 minutos, que comienzan 6 horas después de la primera liberación. Un 10 % de fármaco residual no desensibiliza los receptores. Dado que la nicotina se elimina rápidamente, este método de administración de nicotina da como resultado que el cerebro esté libre de nicotina durante al menos 4 horas, lo que evita que los receptores se desensibilicen. El objetivo es minimizar la cantidad de fuga en la formulación de liberación retardada y maximizar la velocidad de liberación del fármaco una vez iniciada la liberación. Esto da como resultado un pulso fuerte de liberación del fármaco y está destinado a realizarse de manera similar a la forma farmacéutica de liberación inmediata que se administra 6 horas después de la primera dosis. La formulación de liberación modificada se evalúa por la cantidad de fármaco liberado a las 6 horas (la fuga) y qué tan rápido se libera la dosis completa del fármaco una vez que se inicia la liberación del fármaco. La concentración de nicotina se mide en muestras del medio retiradas del recipiente de disolución con el tiempo y mediante la inyección de la muestra en un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con detección UV. La cantidad de nicotina liberada se mide como un porcentaje de la carga de fármaco objetivo en la forma farmacéutica (es decir, 4 mg de fármaco liberado de una dosis total de 8 mg proporcionaría un resultado disuelto del 50 %). El rendimiento de disoluciónin vitrode la formulación de liberación retardada de nicotina se evalúa de acuerdo con el árbol de decisiones que se muestra en la Figura 13. Cada prototipo de formulación se evalúa en relación con estos criterios y se identifica para la dosificación del estudio de PK o se modifica para cumplir con el tiempo de retraso de disolución y los criterios de velocidad de liberación.

[0463] Las formulaciones que cumplen con los criterios de evaluación de la prueba de disoluciónin vitrose llevan ain vivofarmacocinética en humanos. La prueba de disoluciónin vitropuede no correlacionarse exactamente con el rendimientoin vivoen humanos; por lo tanto, en el estudio inicial de PK se evalúan 3 formulaciones prototipo. Estas formulaciones difieren en el tiempo de retraso específico y la composición cualitativa del recubrimiento de película funcional. Los niveles de formadores de poros de polímero hinchable y ácido orgánico se modifican para evaluar qué combinación proporciona la más rápida disoluciónin vivo. Comprender la interacción de estos componentes es clave para diseñar y seleccionar el prototipo de producto farmacéutico final para su avance a ensayos clínicos.

[0465] Modelado de GastroPlus: Otra herramienta que puede usarse para la evaluación y comprensión del rendimiento de la formulación es GastroPlus. GastroPlus es un programa de software de modelado y simulación disponible comercialmente basado en el modelo de absorción y tránsito compartimental avanzado (ACAT). Este es un modelo de PK basado fisiológicamente que puede proporcionar comprensión de rendimientoin vivode formulaciones, que incluye disolución y absorciónin vivo. El impacto del transporte activo a través de la pared intestinal, los cambios en la motilidad y el metabolismo de los fármacos también pueden incluirse en el modelo. Los modelos también pueden desarrollarse en base al estómago alimentado o en ayunas para un conocimiento profundo del impacto de los alimentos en el rendimiento de la formulación. Las entradas al modelo son: sustancia farmacéutica, características físicas y químicas y velocidad de disolución de la formulación. Los datos de PK de la administración IV, solución oral o formulaciones de liberación inmediata también son útiles para desarrollar el modelo. La FDA alienta activamente el uso de GastroPlus en la evaluación de la farmacología clínica y el rendimiento biofarmacéutico de las NDA de los solicitantes.

[0467] Fase 2 Objetivo 1: Fabricación de material de ensayo clínico de GMP: Cuatro formulaciones (nicotina y las tres formulaciones prototipo identificadas en la fase 1) se fabrican bajo las pautas de GMP para el estudio en humanos. Este trabajo se realiza en Xcelience en Tampa, Florida. Xcelience tiene más de 20 años de experiencia en el desarrollo de métodos analíticos y de formulación, así como también en la fabricación y distribución de materiales GMP para estudios de Fase 1 y Fase 2. Es importante destacar que tienen experiencia directa con las actividades de desarrollo de formulaciones de nicotina. Los investigadores han trabajado directamente con Xcelience para comercializar productos de forma farmacéutica similares. Los parámetros de fabricación se desarrollan además para el equipo de escala de fabricación, y estos experimentos se documentan en un cuaderno de laboratorio

[0469] La prueba de disoluciónin vitrono siempre es predictiva de rendimientoin vivo. A medida que una forma farmacéutica multiparticulada se ingiere y viaja por el tracto gastrointestinal, los gránulos o pellets pueden dispersarse en el intestino, comenzando con un evento de vaciamiento gástrico variable. A medida que los grupos pequeños de gránulos salen del estómago y se distribuyen a lo largo del intestino delgado y grueso, pueden someterse a condiciones variables, que incluyen el pH y el volumen de medio disponible para la disolución del producto farmacéutico. Estas condiciones variables pueden conducir a diferentes poblaciones de las multipartículas que liberan el fármaco en diferentes momentos, y eso podría resultar en un bolo más débil. Este efecto potencial podría proporcionar una barrera a una liberación de bolo fuerte en el intervalo objetivo (12 o 18 horas después de la dosis). Sin embargo, una vez que tenemos los datos de PK humana, podemos desarrollar un mejor correlaciónIn vivo/In vitro(IVIVC) para una segunda ronda de desarrollo de formulación. Hemos presupuestado esta posibilidad.

[0471] Estudio de voluntarios humanos normales: La formulación pulsátil de nicotina requiere un componente de liberación inmediata (IR) así como también un componente de liberación retardada (DR) de 6 horas. La absorción relativa de ambos componentes (IR y DR) debe ser similar. Esto depende de la naturaleza y el tránsito en el tracto GI. Aunque se pudieron obtener datos preliminares en ratas o monos, el vaciamiento gástrico y el tránsito/absorción intestinal son suficientemente diferentes en ratas y monos en comparación con los humanos. Por lo tanto, un estudio PK de cruce simple en humanos proporcionaría información rápida y definitiva sobre el rendimiento de la formulación. Una formulación de dosificación modificada de 12 mg, 2 pulsos (6 mg cada uno) suministrada dos veces al día está destinada a proporcionar 2 picos durante 12 horas. Los efectos secundarios de la nicotina están relacionados con la C<máx>. La distribución de la dosis total en 4 administraciones diarias atenúa la C<máx>y potencialmente reduce el potencial de efectos secundarios. Aunque los pacientes rara vez se ven afectados por LID durante el sueño, es poco probable que el mecanismo para LID se apague durante el sueño. Por lo tanto, una cápsula dos veces al día que proporciona pulsos de nicotina Q6H es un enfoque razonable que cubre el día de vigilia, cuando las discinesias son más prominentes e incapacitantes y "permiten" que los receptores se "resensibilicen" durante la noche. El estudio es un estudio de bioequivalencia de fase 1 en 12 hombres y mujeres sanos normales, que son no fumadores, o fumadores anteriores que actualmente son no fumadores x 3 meses, o fumadores sociales que están dispuestos y son capaces de abstenerse del uso de tabaco durante la duración del estudio. Estamos usando voluntarios sanos y normales para realizar el estudio, ya que el objetivo es obtener los datos de la más alta calidad con la mínima interferencia de factores de confusión. Se ha demostrado que los estudios de PK en voluntarios sanos son superiores a los estudios de PK en poblaciones donde las estancias prolongadas durante la noche son desafiantes y el cumplimiento es bajo. Por ejemplo2 los sujetos enfermos pueden tener dificultades para abstenerse de comer, y la comida puede interferir con la interpretación de los datos. Dado que el efecto de vaciamiento gástrico varía de paciente a paciente, cada paciente actúa como su propio control.

[0472] Diseño del estudio: PK/biodisponibilidad comparativa de formas farmacéuticas modificadas de liberación inmediata y 2 pulsos:

[0473] Dosis/Formulación:

[0474] A) Liberación inmediata (IR) 6 mg q6h X 4 dosis

[0475] B) forma farmacéutica modificada de 2 pulsos (PR) prototipo de 12 mg Formulación 1 q12h x 2 dosis C) forma farmacéutica modificada de 2 pulsos (PR) prototipo de 12 mg Formulación 2 q12h x 2 dosis D) forma farmacéutica modificada de 2 pulsos (PR) prototipo de 12 mg Formulación 3 q12h x 2 dosis Cada sujeto tiene un tiempo de lavado de un mínimo de 3 días antes de entrar en el siguiente período. El tiempo de confinamiento incluye el día 1 hasta la AM del día 2 (2 noches de cama en cada período).

[0476] Seguridad: La seguridad se centra en garantizar que todos los sujetos que ingresan al estudio sean normales y saludables, mediante el uso de una evaluación y pre-evaluación de los signos vitales y el examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico estándar. Durante el estudio, se presta especial atención a la hemoglobina debido al gran volumen de sangre de la muestra de PK para garantizar que los niveles de los sujetos estén dentro del intervalo normal al comienzo de cada período y al final del 5<to>período.

[0477] Obtención de muestras PK: El esquema de PK es idéntico para cada período y es el siguiente: Antes de la dosis (0 h), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 16, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 22, 24.

[0478] Asignación aleatoria

[0479] Ensayo analítico y análisis estadístico: Analito(s): Las capacidades bioanalíticas combinadas incluyen el desarrollo de métodos, la transferencia de métodos y un extenso compendio de ensayos, que incluye el ensayo de nicotina más sensible (LLOQ 0,2 ng/ml) en una plataforma global en la industria.

[0480] Una vez cuantificadas, las concentraciones de nicotina en plasma o suero se resumen, por tratamiento, en cada punto de tiempo mediante el uso de estadísticas descriptivas. Los perfiles de concentración frente al tiempo de cada sujeto individual se analizan por tratamiento mediante el uso de métodos de PK no compartimentales para derivar los parámetros de PK de interés. De interés primordial son los picos (C<máx>) exposición y la exposición sistémica general (AUC) determinada durante el período de dosificación general de 24 horas y dentro de cada uno de los cuatro intervalos de 6 horas (0-6 h, 6-12 h, 12-18 h y 18-24 h). La forma de las curvas se compara además de varios otros parámetros. Los parámetros adicionales a medir incluyen: el tiempo hasta el pico (T<máx>) (24 horas en general y dentro de cada intervalo de 6 horas), concentración mínima durante el intervalo de 24 horas (Cmín) y semivida (T1/2). Los parámetros de exposición se comparan estadísticamente mediante un análisis de varianza (ANOVA) de acuerdo con los dos enfoques de equivalencia unilaterales. Los resultados se presentan como la relación de la media geométrica de los valores de los parámetros para la comparación entre cada uno de los regímenes de nicotina de liberación modificada propuestos y la formulación de liberación inmediata, con un intervalo de confianza correspondiente del 90 % para la diferencia de medias. Es importante destacar que el equipo tiene una amplia experiencia en el uso de nicotina en entornos preclínicos y clínicos y experiencia en el análisis de datos PK.

[0481] Criterios de éxito: El indicador de éxito de la Fase 2 es la identificación de una formulación de nicotina que puede administrarse a los pacientes dos veces al día y proporcionar un perfil PK casi idéntico al régimen de dosificación de liberación inmediata de nicotina usado en el estudio de Fase 2. Las curvas se comparan visualmente además de revisar los resultados estadísticos. Los perfiles de PK "dirigidos" en estudios de bioequivalencia pueden identificarse mediante el uso de LC-MS con suero humano, plasma y orina. La PK se revisa dentro del intervalo de dosificación general de 24 horas, que incluye C<máx>, T<máx>, AUC0-24, Cmín y T1/2, y dentro de cada dosis de "pulso" de 6 horas, que incluye C<máx>0-6, T<máx>0-6 y AUC0-6, C<máx>6-12, T<máx>6-12 y AUC6-12, C<máx>12-18, T<máx>12-18 y AUC12-18, C<máx>18-24, T<máx>18-24 y AUC18-24. La exposición inmediata y tardía a la nicotina de las 2 dosis de cada una de las 4 formulaciones de pulso de prueba se evalúa con relación a las 4 dosis de la formulación de referencia IR en cada uno de los intervalos de 6 horas y en general para los parámetros de exposición correspondientes. Otros cálculos que pueden usarse para determinar si hay una exposición de coincidencia cercana de 4 intervalos IR únicos dados cada 6 horas. Por ejemplo, en base a los datos, puede ser más apropiado evaluar la similitud dentro de cada intervalo, ya sea mediante el uso del criterio de bioequivalencia (BE) predeterminado (para perfiles "idénticos") o de otro criterio preestablecido ("perfiles de similitud") tal como intervalos de confianza (IC) del 90 % alrededor de las relaciones de medias geométricas de mínimos cuadrados (GMR) para la comparación de cada C<máx>coincidente en el tiempo y AUC entre la Formulación de prueba 1, 2, 3 o 4 frente a la formulación IR contenida dentro del límite estándar de BE de (0,80, 1,25). Sin embargo, un CI más amplio puede considerarse justificable desde el punto de vista de la seguridad y la eficacia: es decir, (0,7, 1,43) si definiéramos el éxito como tener exposiciones máximas y generales en cada uno de los 4 intervalos dentro de ± 30 % de la exposición IR (intervalo emparejado). Además, debido a que estamos evaluando 2 pulsos de liberación del fármaco de cada formulación de prueba, un pulso de liberación inmediata y un pulso de liberación retardada de 6 horas, las características de liberación temprana y tardía se comparan dentro de cada formulación de prueba mediante el uso de la comparación no paramétrica de valores de T<máx>relativos (por ejemplo, ambas dosis AM y PM combinadas, como T<máx>de la liberación tardía (T<máx>6-12 y T<máx>18-24) frente a liberación temprana (T<máx>0-6 y T<máx>12-18) para una formulación dada).

[0482] Ejemplo 13. Efecto del agonista colinérgico central NC001 sobre la marcha, la estabilidad postural, las discinesias y la reducción de las caídas en la enfermedad de Parkinson (PD)

[0484] Objetivo del estudio

[0486] El objetivo principal de este estudio es determinar si el tratamiento con NC001 ((anteriormente NP002), bitartrato de nicotina) frente al placebo, además de los fármacos dopaminérgicos, mejorará, además de reducir las discinesias, la estabilidad postural y la reducción de las caídas. Esto se logrará al demostrar la mejora en la porción motora de la Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS-UPDRS) y subpruebas seleccionadas de la MDS-UPDRS en períodos "activado" o "desactivado" o ambos "activado o desactivado". Las subpruebas incluirán las subpruebas de "Marcha", "Prueba de tracción" y "Congelamiento de la marcha" (FOG). Estos se complementarán con subpruebas seleccionadas de la Escala de Equilibrio del Instituto Neurológico Barrow (BNI) que incluyen "Estar de pie sobre una pierna", "Giro", "Marcha en tándem", "Longitud de paso" y "Velocidad",2<4>Dado que existen limitaciones en estas subpruebas semicuantitativas para evaluar la marcha y la estabilidad postural, estas pruebas se complementarán con pruebas cuantitativas en el hogar y en la clínica. Todas las pruebas en la clínica se realizarán con los pacientes usandoIMU.Esto nos permitirá correlacionar la información de las subpruebas semicuantitativas del MDS-UPDRS y la Escala de Equilibrio BNI en los períodos "activado" y "desactivado" con la información de las IMU cuantitativas.

[0488] La información anterior se completará con información sobre el equilibrio estático y dinámico en los estados "activado" y "desactivado" mediante el uso del Neurocom Equitest y con información de caídas reales en los estados "activado" y "desactivado" mediante el uso del simulador de deslizamiento. Los pacientes que se someten a las pruebas Neurocom Equitest y Slip Simulator usarán IMU. Esto nos permitirá correlacionar la información de las pruebas de equilibrio estático y dinámico y las pruebas de caídas reales con la información de las IMU con el objetivo de desarrollar un sensor portátil que pueda predecir las caídas.

[0490] Las pruebas en la clínica se complementarán con pruebas en el hogar que incluirán 3 días de monitoreo mediante el uso de los mismos IMU inalámbricos utilizados en la clínica. La tecnología IMU que incorpora acelerómetros y giroscopios evaluará la marcha, la estabilidad estática y dinámica, las discinesias y el gasto de energía. Esto se corroborará mediante un diario estandarizado de 3 días que documenta las discinesias y las caídas. Los IMU pueden proporcionar una evaluación precisa de la gravedad y el porcentaje de tiempo de ocurrencia de las discinesias que los métodos actuales. 6 meses de suplementación con NC001 pueden mejorar la marcha y la estabilidad postural, reducir las caídas y reducir el LID.

[0492] Diseño del estudio

[0494] Se propone un estudio de fase II de centro único, con doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo, de cruce, de eficacia, seguridad y tolerabilidad. El estudio incluye una inscripción objetivo de 40 pacientes hombres y mujeres con PD típica con caídas recurrentes (> 2 por año). Aproximadamente el 30 % de estos pacientes, 12 pacientes, tendrán LID. A los pacientes se les administrará NC001 o placebo en una relación 1:1 como una cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 6 meses, y después de un cruce durante otros 6 meses. Antes de la suplementación, se realizará una evaluación inicial de la línea de base. Posteriormente, el estudio consistirá en una evaluación cada 2 meses durante 6 meses, un cruce y después una evaluación cada 2 meses durante 6 meses. La eficacia se medirá con un conjunto de medidas de estabilidad, postura, marcha y actividad que se han relacionado con el riesgo de caídas, que incluyen el sistema Neurocom, sensores portátiles con acelerómetros y giroscopios y el simulador de deslizamiento.

[0495] Este estudio proporcionará información sobre los mecanismos subyacentes a la marcha, la inestabilidad postural, las caídas y la LID. Nos proporcionará una evaluación más precisa del LID. Una evaluación útil para estudiar otros medios de reducción de la discinesia, tal como la estimulación cerebral profunda. Aproximadamente el 30 % de los pacientes tendrán LID, el 70 % no. Como los LID ocurren cuando los pacientes están en un estado "activado", y no en un estado "desactivado", una mejora en la marcha (medida por IMU), una mejora en la estabilidad postural estática y dinámica (medida por Neurocom Equitest), y una reducción en las caídas (medida por el simulador de deslizamiento) en el 70 % de los pacientes sin LID y el 30 % de los pacientes con LID en su estado "desactivado", cuando todos los pacientes están sin LID, establecerá si la mejora en la estabilidad postural y la reducción en las caídas es un efecto primario de NC001 o un efecto secundario (a través de la reducción en los LID). Tal distinción implicaría mecanismos colinérgicos separados y distintos para la reducción de caídas frente a la reducción de LID. Esto en sí mismo sería una observación importante.

[0496] Población de estudio

[0497] Número de sujetos

[0498] Este estudio será uno de intervención en el que 40 personas con PD (ver la determinación del tamaño de la muestra) durante ≥ 5 años o más, que tienen estabilidad postural alterada y han caído ≥ 2 veces al año, se asignarán aleatoriamente a NC001 o un placebo idéntico además de su medicamento dopaminérgico para PD habitual. Todos los pacientes estarán con levodopa/carbidopa. Pueden estar en fármacos dopaminérgicos adicionales, que incluyen agonistas de la dopamina y/o inhibidores de monoaminooxidasa de tipo B. Todos o la mayoría de estos pacientes pueden tener fluctuaciones de la respuesta: "desvanecimiento". Algunos pacientes tendrán congelamiento de la marcha (FOG). Aproximadamente el 30 % de los pacientes tendrán LID. Criterios de inclusión/exclusión

[0499] Los participantes se seleccionarán de una población de pacientes del Centro de Parkinson Muhammad Ali, que forma parte del Instituto Neurológico Barrow, el Hospital y Centro Médico St. Joseph.

[0500] Criterios de inclusión:

[0501] ● El paciente ha firmado y fechado voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF), aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Comité de Revisión Institucional (IRB), y ha proporcionado autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros de Salud (HIPAA) (u otra regulación de privacidad aplicable) antes de cualquier participación en el estudio.

[0502] ● El paciente es hombre o mujer y tiene ≥ 30 y ≤ 83 años de edad.

[0503] ● Hoehn y Yahr Etapa II, III en un estado "activado".

[0504] ● Cayó > 2 en el último año.

[0505] ● Puntuación de la evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) ≥ 24.

[0506] ● Dosis estable de levodopa, agonista de la dopamina y/o inhibidor de monoaminooxidasa B, amantadina, es decir, sin cambios durante 3 meses.

[0507] ● El paciente es ambulatorio y puede caminar ≥ 10 metros con/sin el uso de un dispositivo de asistencia. Criterios de exclusión:

[0508] ● Los pacientes con trastornos de Parkinson atípicos que, aunque poco frecuentes, dan como resultado un alto número de caídas, especialmente al principio de la enfermedad. Estos incluyen: Parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia de múltiples sistemas (MSA), congelamiento de la marcha primario (PFG) y degeneración corticobasal.

[0509] ● Pacientes con demencia MOCA ≤ 23. Aunque la demencia es parte de la PD y puede ser un riesgo de caída, más de la mitad de nuestros pacientes con PD y demencia no tienen un cuidador durante al menos 4 horas y no estamos seguros de si informan todas sus caídas.

[0510] ● Pacientes con una caída en la presión arterial ≥ sistólica (20 pts) y diastólica (10 pts)

[0511] ● Pacientes con problemas ortopédicos importantes de sus caderas o rodillas, y pacientes que necesitaban reemplazos de cadera o rodilla.

[0512] ● Paciente con esquizofrenia, un trastorno esquizoafectivo o un trastorno bipolar.

[0513] ● Pacientes con alucinaciones, psicosis o delirios.

[0514] ● Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio reciente

[0515] ● Pacientes con una sensibilidad conocida a la nicotina o productos que contienen nicotina.

[0516] ● Pacientes que toman cualquiera de los siguientes medicamentos o sustancias dentro de un mínimo de 30 días antes de la primera dosis: cualquier forma de nicotina, inductor o inhibidores del citocromo P450 2A6 (CYP2A6) durante el transcurso del estudio o dentro de los 30 días de la dosis inicial planificada del fármaco del estudio, neurolépticos, anticolinérgicos (con la excepción de los anticolinérgicos inhalados, por ejemplo, ipratropio, tiatropio) o estimulantes

[0517] ● Apomorfina debido a su contraindicación con ondansetrón (usado para tratar la náusea que puede, inicialmente, acompañar la administración de nicotina.

[0518] ● Warfarina

[0519] Procedimientos del estudio

[0520] Los pacientes se someterán a pruebas para evaluar cuantitativamente la marcha, la estabilidad postural y las caídas, incluido el Neurocom para evaluar el equilibrio estático y dinámico, el simulador de deslizamiento, para evaluar las reacciones a una caída real, y sensores portátiles para evaluar la marcha, la estabilidad postural y las discinesias en la clínica y en el hogar.

[0521] Los pacientes se verán al inicio, a los 2 meses, a los 4 meses y a los 6 meses. En cada visita se someterán a pruebas de "activado" y "desactivado", así como también a monitoreo de la presión arterial. Después de seis meses, con cada paciente que sirve como su propio control, los pacientes en NC001 se cambiarán a placebo, y los pacientes que estaban en placebo se cambiarán a NC001. Después de la transición y la finalización de un "lavado" y la re-titulación, todos los pacientes se someterán a una evaluación en los estados "activado" y "desactivado". Los pacientes se verán después a los 2 meses, 4 meses<25>y 6 meses, y visitas iniciales como antes.

[0522] Administración y valoración de NC001

[0523] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Los receptores nicotínicos se ubican en el estriado y los núcleos pedunculopontinos. Son canales iónicos activados por ligando que regulan la liberación de dopamina. Estos receptores son estimulados por nicotina y acetilcolina. El subtipo de receptor nicotínico se localiza principalmente en las terminales dopaminérgicas que regulan la liberación de dopamina.

[0524] NC001 o placebo en una relación 1:1 se administrará como una cápsula oral 4 veces al día de forma ciega durante 6 meses, y después de un cruce durante otros 6 meses. Durante la fase de tratamiento con doble enmascaramiento, la dosificación comenzará con 1 mg cada 6 horas, la dosis diaria total es de 4 mg y se incrementará hacia arriba a intervalos de 2 semanas como sigue:

[0525] 2 mg cada 6 horas, dosis diaria total 8 mg durante 2 semanas

[0526] Cuatro mg cada 6 horas, dosis diaria total 16 mg durante 2 semanas

[0527] Seis mg cada 6 horas, dosis diaria total 24 mg después.

[0528] La náusea, si está presente, se tratará con ondansetrón.

[0529] Los pacientes se mantendrán en esta dosis durante la duración del estudio (6 meses) hasta el cruce. Debido a que los pacientes que están en placebo no habrán estado expuestos a nicotina, se repetirá el programa de aumento gradual original. Un período de lavado de dos semanas en el cruce consistirá en una reducción de 9 días y 5 días libres de fármacos. La reducción es el inverso del aumento gradual a una velocidad de cada 3 días como sigue:

[0530] 16 mg durante 3 días

[0531] 8 mg durante 3 días

[0532] 4 mg durante 3 días

[0533] Programa de pruebas

[0534] Todos los pacientes en cada visita serán interrogados sobre la frecuencia y la gravedad de las caídas<21, 23>, se les indicará que llamen si caen. Todos los pacientes, ya sea que llamen o no, serán llamados una vez a la semana y se les preguntará sobre las caídas. En las medidas clínicas consistirán en la porción motora del UPDRS tanto en un estado "activado" como "desactivado", que incluye las subpruebas de "Marcha", "Congelamiento de la marcha" (FOG) y la "Prueba de tracción". Las medidas consistirán en subpruebas del Examen de Equilibrio de BNI, que incluyen la "Prueba de Estancia de una pierna", "Giro de 360 Grados", "Marcha en Tándem", "Longitud y Velocidad de Paso" después de caminar 10 metros. La longitud y la velocidad de la zancada se corregirán para la altura del paciente y se calcularán a partir de sensores portátiles. La prueba consistirá en utilizar el Neurocom Equitest con pacientes en un estado de "desactivado" y "activado". El Neurocom Equitest se usa para evaluar el tiempo de control motor (MCT), una medida de reactividad a una perturbación. La prueba consistirá en caminar y resbalarse en el simulador de deslizamiento tanto en los estados "activado" como "desactivado". Durante todas las pruebas en la clínica, los pacientes usarán un IMU.

[0535] Esto nos permitirá correlacionar la información de nuestras pruebas clínicas semicuantitativas, nuestra información del Neurocom Equitest y nuestra información del simulador de deslizamiento con la información de las IMU. Esto puede conducir al desarrollo de un solo dispositivo portátil simple que monitoreará la marcha, la estabilidad postural y las discinesias y caídas.

[0536] En el hogar, las medidas consistirán en monitorear a los pacientes mediante el uso de sensores portátiles que incorporan acelerómetros y giróscopos. Estos sensores proporcionan información sobre la marcha, la estabilidad postural, las caídas y las discinesias. La información de los sensores se correlacionará con los diarios estandarizados de 3 días.

[0537] Retiro

[0538] Los participantes son libres de retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Si los investigadores determinan que el participante debe ser retirado del estudio, se agradecerá y excusará a los participantes y se les proporcionará una compensación prorrateada.

[0539] Métodos analíticos

[0540] Los cambios patológicos en los patrones y duraciones de la marcha, la estabilidad postural y la transición postural pueden usarse como un indicador del estado de salud/riesgo de caída<34,35>. El uso de sensores portátiles, Unidades de Medida Inerciales (IMU) reduce la fuente de error humano en los eventos de tiempo de marcha/postura y es adecuado para la investigación actual. Hemos evaluado la validez concurrente del sistema basado en IMU que mide los eventos de tiempo y las fases de transición en los movimientos posturales de caminar y de sentarse a levantarse en comparación con los obtenidos del sistema de captura de movimiento en 3 dimensiones<35>. La eliminación de ruido con ondículas de señales IMU destacó los eventos posturales y las duraciones de transición que proporcionaron información clínica adicional sobre el control postural y la coordinación motora<36>. Además, el IMU puede usarse de manera eficiente en el monitoreo de los movimientos diarios de un individuo<36>y proporcionar información sobre las frecuencias e intensidades de movimiento, y pueden conducir a un mejor diagnóstico de las inestabilidades de la marcha y la postura y las evaluaciones del riesgo de caídas en el entorno y las situaciones en sus propios entornos de vida.

[0541] Variables independientes: Los pacientes se evaluarán en un período "fuera" (16 horas fuera de levodopa carbidopa) y después en un período "activado" (una hora después de la dosis matutina habitual de levodopa/carbidopa).

[0542] Evaluaciones en clínica: Variables dependientes:

[0543] Evaluaciones de caídas: Número y gravedad de las caídas, incluido el diario del paciente.

[0544] MDS UPDRS: Porción motora de MDS- UPDRS, marcha, FOG y subpruebas de la prueba de tracción (preguntas 3,9-3,14).

[0545] Subpruebas de equilibrio de BNI: Al girar 360 grados,<5>, postura de una pierna y marcha en tándem. Los pacientes también se evaluarán en su capacidad para caminar 10 metros. La longitud de zancada y la velocidad se determinarán mediante sensores portátiles.

[0546] Cuestionario FOG: Pregunta 2,13 de FOG de MDS-UPDRS y subprueba motora de FOG de MDS-UPDRS (3,11).

[0547] Prueba TUG: prueba de levantarse y andar cronometrada.

[0548] Pregunta 1 de la evaluación de síntomas de hipotensión ortostática

[0549] Cuestionario de apatía en la enfermedad de Parkinson

[0550] UDysRS: Escala de calificación de discinesia unificada

[0551] Estabilidad postural: La estabilidad postural es fundamental para contribuir a realizar de manera segura las actividades de la vida diaria. De hecho, el deterioro en este sistema de control se correlaciona con un mayor riesgo de caídas. En este estudio, las medidas de resultado que definen la estabilidad y, posiblemente, el riesgo de caída, incluirán varias medidas lineales tales como área de oscilación, velocidad del centro de presión (COP), intervalo de oscilación antero-posterior, medio-lateral y varias medidas no lineales tales como entropía aproximada y entropía de muestra. Las medidas de estabilidad postural se realizarán en posición de pie tranquila, con colocación de pies estandarizada y los pacientes mirando en la dirección hacia adelante con los brazos a los lados. Se realizarán dos condiciones visuales: ojos abiertos (EO) y ojos cerrados (EC). Cada medición durará de 30-60 segundos y se repetirá tres veces para cada condición. Se proporcionará un descanso de 3 minutos entre las mediciones.

[0552] Tiempo de control del motor (MCT): Mediante el uso del sistema Neurocom, evaluaremos el control motor o el tiempo de reacción a diversas perturbaciones posturales. La estabilidad postural puede definirse como el control posicional de todo el cuerpo en el espacio con el propósito de equilibrio y orientación<26>. La orientación postural es la capacidad de mantener una relación apropiada entre el cuerpo y los segmentos del cuerpo y depende de los objetivos de la tarea de movimiento y el contexto ambiental.

[0554] La estabilidad postural humana está gobernada por entradas vestibulares, visuales, proprioceptivas y procesamiento central integrado. El nivel de fondo de la actividad del tono muscular cambia en ciertos músculos posturales antigravedad para contrarrestar la fuerza de gravedad. Esta actividad aumentada en los músculos antigravitatorios se conoce como tono postural.Las entradas visuales y los sistemas vestibulares influyen en el tono postural en varios músculos mientras se produce el movimiento de transición (por ejemplo, de sentado a de pie).

[0556] Los ajustes posturales asociados con el movimiento, los ajustes posturales anticipatorios (APA), son planificados previamente por el sistema nervioso central (CNS) y contrarrestan la perturbación de la estabilidad postural durante el movimiento<32>. En otras palabras, antes del movimiento voluntario de las extremidades, las APA mantienen la estabilidad postural al compensar las fuerzas desestabilizadoras asociadas con el movimiento de una extremidad y, por lo tanto, preparan los sistemas sensoriales y motores para las demandas posturales en base al aprendizaje previo. El CNS combina músculos independientes pero relacionados en unidades llamadas sinergias musculares, que actúan juntas y reducen así la demanda en el CNS. Aunque se desconoce cómo a niveles más altos el CNS gestiona los APA para optimizar la estabilidad en los movimientos, a niveles más bajos los cambios en las estrategias posturales articuladas por la demanda postural de una tarea (de estar de pie a estar sentado, de estar sentado a estar acostado y otras actividades diarias) pueden cuantificarse e investigarse con el Neurocom Equitest. Esta medida es indicativa de la respuesta final del sistema neuromuscular. Muchos investigadores han relacionado la estabilidad postural con el equilibrio, el control motor y los problemas de marcha en los ancianos.<26>. El retraso de la inestabilidad postural puede provocar dificultad para mantener el equilibrio ante una alteración postural y puede aumentar el riesgo de caídas.

[0558] Evaluaciones de transición de marcha y postura: Los pacientes caminarán durante un minuto y realizarán movimientos de transición postural, incluidas tareas dobles. Dos factores de la marcha y la estabilidad postural que son relevantes para el control del equilibrio y la estabilidad dinámica durante la ambulación son: el tiempo de doble apoyo y la velocidad de marcha indicativos de la adaptación de la marcha para mejorar la estabilidad, y el tiempo de transición postural más largo indicativo de la patología que conduce a un aumento de las caídas.

[0559] <37,38>Adicionalmente, un aumento en la variabilidad de uno o ambos de estos parámetros puede predisponer a las personas a caerse, especialmente cuando los mecanismos de equilibrio se estresan<39>. El tiempo de soporte doble y los aspectos de transición de las posturas durante varios ciclos de caminata se usarán para evaluar los decrementos de la marcha y la movilidad<38>. Mediremos tanto la velocidad de marcha como las transiciones posturales como proxy del estado de movilidad funcional. Se eligió la velocidad de marcha porque se ha demostrado que es un predictor independiente de las caídas que conducen a la hospitalización<40,41>. El parámetro de transición postural es importante ya que los movimientos de sentarse a ponerse de pie y levantarse de una posición acostada son algunas de las actividades más comunes asociadas con la vida diaria y las tareas funcionales más exigentes mecánicamente en las actividades diarias<42,43.>Las personas con PD a menudo se caen durante estas transiciones. El monitoreo de las transiciones posturales mediante el uso de la IMU se usará para evaluar el riesgo de caídas. Estas transiciones "lentitud para salir de un", "incapacidad de levantarse de una silla de altura de la rodilla sin usar los brazos".<44>.

[0561] Para alejarse de las herramientas lineales tradicionales que pueden enmascarar la verdadera estructura de la variabilidad del motor, también se aplicará un análisis dinámico no lineal para cuantificar las diferencias de estabilidad y los riesgos de caídas asociados con las condiciones de tratamiento.

[0563] Se eligió la estabilidad dinámica para representar directamente la resistencia de los individuos a las perturbaciones locales y se ha demostrado que es un predictor independiente de los adultos propensos a caídas<45>. Por lo tanto, mediante el uso del sistema IMU, se miden las variables biomecánicas que pueden evaluar las características del riesgo de caída de los individuos con alta exactitud y que son comparables a las de los laboratorios de captura de movimiento. Después del procedimiento de clasificación, los parámetros de marcha y movilidad tales como el tiempo de soporte doble y las duraciones de transición postural se calculan mediante el uso de los métodos más abajo.

[0565] Se miden las señales de Trunk Gyro-X (velocidad angular del tronco con flexión/extensión) durante la actividad de pie, caminar y varias otras posturas durante 7 minutos. Los datos de caminata de 3 segundos desde el esternón TEMPO se eliminan del ruido y se identifican los eventos de golpe de talón y de punta. El tiempo de soporte doble se calcula como la duración entre el golpe de talón del pie de contacto y el despegue del dedo del pie por el pie contralateral. Las aceleraciones verticales del tronco representarán la aceleración de transición del COM del cuerpo entero que ocurre poco después del evento de golpe de talón<45>. Los tiempos de transición postural incluirán fase de flexión inicial-t1, fase de transición media-t2 y fase de extensión tardía-t3 (duraciones posturales = suma de todas las fases). La velocidad de caminar se calculará a partir de una pasarela de 10 metros mediante el uso de la IMU durante el protocolo de caminata.

[0566] Evaluaciones en el hogar (tres días consecutivos): Variables dependientes

[0567] En este estudio, se evaluarán las características de movilidad asociadas con la actividad de la vida diaria, tales como sentarse, acostarse, levantarse y caminar. Además, las características de las transiciones posturales, tales como de sentado a de pie, se evaluarán en sus propios entornos de vida mediante el uso de una IMU. Además, la intensidad de las actividades, el gasto de energía, la calidad del sueño/movimientos y las frecuencias de caídas se registrarán mediante el uso de un sistema IMU.

[0568] Actividad física: Cada vez se reconoce más que estar físicamente activo es una forma de limitar o prevenir el riesgo de caídas y la discapacidad. La información objetiva y precisa sobre las actividades físicas es de importancia fundamental para nuestra investigación. Antes de la detección del evento, la señal IMU debe representarse y filtrarse claramente para eliminar ruidos y artefactos de la señal. Las señales IMU no son estacionarias y necesitan eliminar el ruido, y una técnica eficiente para el procesamiento de señales no estacionarias es la transformada de ondículas. La transformada de ondícula puede usarse como una descomposición de una señal en el plano de escala de tiempo-frecuencia. Se miden las señales crudas y eliminadas de ruido. Se implementará un algoritmo robusto para detectar eventos posturales que ocurren en la vida diaria de un individuo sin ningún parámetro especificado por el usuario.

[0569] Detección de caminatas: Se usará la mediana de ventana móvil en el giro-y y giro-z sin ruido y se establecerá el umbral de desplazamiento. Las ventanas medianas ayudaron a eliminar transiciones posturales cortas tales como de estar de pie a sentado, de sentado a estar de pie, de sentado a acostado, acostado a sentado, etc. de los eventos dinámicos tales como caminar.

[0570] Detección de capas: El evento de caída se clasificará cuando los eventos dinámicos detectados registren accz mayor que 0,5 g y acc-y menor que 0,5 g. Este umbral se usará como un componente de gravedad principal que cambia de la dirección y sensible a la dirección z sensible del IMU cuando está acostado en posición supina.

[0571] Detección de eventos de sentado/de pie: Los eventos de sentarse a levantarse y de levantarse a sentarse se clasificarán como aquellos eventos dinámicos que no se clasificaron como caminar ni como acostarse. Esto se hará mediante el reemplazo del intervalo de datos donde ocurren los eventos de caminar y acostarse por puntos de datos de calibración y mediante el uso del umbral estático en acc-z truncado y giro-x truncado.

[0572] Medidas de resultado de la actividad física: Se registrarán varias actividades físicas durante tres días consecutivos. Se registrarán tanto los componentes sedentarios como activos del movimiento a lo largo del día (Figura 14 y Figura 15). La Figura 14 muestra la actividad de siete días que incluye diferentes tipos de actividades físicas.

[0573] Gasto de energía: Una unidad de medición inercial (IMU) cuantificará el gasto de energía (EE). La IMU consiste en un acelerómetro triaxial. Los datos se almacenarán en los dispositivos para permitir la recogida de datos durante un período de tres días y para capturar datos en un entorno no clínico: los sujetos pueden realizar actividades diarias normales en su propio entorno. Se instruirá a los sujetos sobre cómo operar y conectar el dispositivo para medir las actividades físicas diarias. El dispositivo se usará en la espalda (L5/S1), unido a un cinturón de cintura, proporcionando aceleración minuto a minuto en tres ejes ortogonales mediante los cuales se estimará el EE de la actividad física (EEact). La salida de las aceleraciones y las características físicas del sujeto se utilizarán para estimar este EEact (EEact = EE - Gasto de energía en reposo). Los parámetros individuales se generalizan para cada sujeto - masa corporal, altura, género y edad - de manera que con el uso de modelos lineales y no lineales y salida de aceleración, se puede predecir EE y subsecuentemente, EEact (Chen y otros, 1997). El gasto de energía en reposo (REE) del sujeto en kilocalorías por minuto (4,19 kJ/min) se determina por las características físicas individuales y las ecuaciones predictivas (1) y (2).

[0576]

[0578] Modelo lineal: EEact (en kJ/min) se calcula en base a la aceleración combinada de las tres direcciones (ejes) √𝑥<2>+𝑦<2>+𝑧<2>.

El componente V consiste en la aceleración en el eje z, aislada de los ejes x e y. La razón detrás de la separación de los ejes se debe al hecho de que el eje z se ve afectado por la gravedad mientras que las otras dimensiones no se ven afectadas por este factor. El componente H se define como la raíz cuadrada de la suma de señales al cuadrado de los ejes x e y √𝑥<2>+𝑦<2>. Ambos α<L>y b<L>representan los parámetros de regresión en la ecuación lineal ykcomprende el tiempo (es decir, EEact en elkminuto).

[0581]

[0582] Modelo no lineal:En el modelo no lineal, la señal V y H se aplicaron mediante los dos parámetros de potencia (p1 yp2) para determinar la relación no lineal entre EEact y la aceleración del cuerpo. Al compararlo con el EEact medido, se pueden determinar los errores y usar como factor de optimización. Consulte el estudio de Chen y otros (1997) para obtener más información.

[0584]

[0586] Finalmente, los gastos de energía se categorizarán de acuerdo con los niveles de MET (ligero, moderado, vigoroso y muy vigoroso) y los niveles de actividad detallados a lo largo del día (Figura 16). La Figura 16 muestra los niveles de actividad asociados con siete días que incluyen varias actividades tales como actividades ligeras, moderadas, vigorosas y muy vigorosas.

[0587] Movimientos durante el sueño: El sueño insuficiente o de mala calidad puede dar como resultado somnolencia y pérdida de concentración que puede aumentar el riesgo de caídas. Las medidas de movimiento del sueño y la clasificación de la información de movimiento relacionada con el descanso nocturno. La intensidad del movimiento se usa para identificar las transiciones durante el descanso nocturno. De cada transición se calcula la magnitud y la velocidad promedio, mediante el uso del cambio de inclinación del tronco. La intensidad del movimiento promedio durante el tiempo de movimiento se calcula y se ilustra (Figura 17). Se cuantificarán la detección del descanso nocturno, el salir de la cama y las diferentes posturas durante el sueño. La Figura 17 muestra varias actividades asociadas con el sueño.

[0588] Congelamiento de la marcha (FOG): Para la identificación objetiva de FOG, vamos a usar el índice FOG que fue propuesto por Moore y otros,<46>mediante el uso de IMU de caña. Para definir el índice de congelamiento de la marcha, buscaremos un gran aumento en la energía de la señal del movimiento de la pierna en la banda de frecuencia de 3-8 Hz durante el FOG<47>. Usaremos el análisis del espectro de potencia en intervalos de 6 s de la aceleración lineal vertical de la parte izquierda de la pierna. Un índice FOG en el momento t se definirá como el cuadrado del área bajo los espectros de potencia de una ventana de datos de 6 s (centrada en el momento t) en la banda de 'congelamiento', dividida por el cuadrado del área bajo los espectros en la banda locomotora (0,5-3 Hz). Para definir el umbral, usaremos la calibración individual

[0589] Declaración estadística

[0590] La estimación del tamaño de muestra requerido mediante el uso de las puntuaciones de UPDRS de MDS procede de las estimaciones de la variabilidad en los efectos significativos asociados con la diferenciación de no los que no se caen y los que se caen con frecuencia<51>. Los cálculos de potencia se realizan aquí al centrarse en tamaños de muestra lo suficientemente grandes como para determinar las diferencias de parámetros entre dos grupos con alta probabilidad. Mediante el uso de la prueba T estándar de dos lados: Potencia = P{|t*| > t(1-a/2; n - 2) | d)} donde d es el parámetro de no centralidad, o una medida de la distancia entre las medias de A y B (13,4): d = | A - B | / s√(2/n) donde s es la desviación estándar de la distribución de puntuaciones de UPDRS de MDS (SD más grande = 12,6) y n es el número de sujetos en cada grupo. Especificar que a = 0,05, 15 pacientes (en un diseño cruzado), deberían ser suficientes para detectar las diferencias especificadas en las puntuaciones de marcha y postura con riesgos de error tipo I de 0,05 y error tipo II de < 0,20 (potencia > 0,80). Dado los criterios de exclusión, recopilaremos datos de 20 participantes.

[0591] Asignación de grupos: Un asistente de investigación, que no estará involucrado en ninguna evaluación, asignará a los residentes a los grupos de tratamiento o placebo. Para limitar aún más el sesgo de selección y afirmar que los grupos son lo más idénticos posible, emplearemos un ensayo adaptativo en el que la estratificación y la aleatorización se definen después de establecer la dispersión de los niveles iniciales. Los sujetos se asignarán a uno de dos grupos.

[0592] Garantía de cumplimiento: Varias etapas garantizarán que se siga el procedimiento de tratamiento. Primero, las suplementaciones se distribuirán a los sujetos en cada visita clínica y se recogerán en la visita clínica posterior. En segundo lugar, un formulario será firmado por el asistente de investigación después de cada distribución y recolección del suplemento. En tercer lugar, el PI inspeccionará el formulario para monitorear el cumplimiento. Si no cumple, al participante se le dará la opción de completar su ensayo y/o finalizar los protocolos experimentales.

[0593] Consideraciones estadísticas y de procesamiento de datos: La medida del resultado principal es la prueba de tracción y la capacidad de estar de pie sobre una pierna, y las medidas de estabilidad (definidas por la oscilación postural, el tiempo de control motor y la estabilidad dinámica). Las medidas de resultado secundarias se relacionan con las variables dependientes de interés para determinar los riesgos de caídas.

[0594] El PI monitoreará los resultados después de cada visita clínica mediante el uso de los datos de los participantes para garantizar el éxito técnico de la prueba. Para evitar el problema del aumento del error de tipo I debido al análisis de datos intermedios, se aplicará una corrección a los valores p requeridos. Para todas las comparaciones estadísticas, se usarán transformaciones para datos que no están distribuidos normalmente, y se emplearán pruebas no paramétricas si se descubren violaciones extremas de la normalidad. Las transformaciones se aplicarán si se viola la suposición de homogeneidad de varianzas (prueba de Leven). Las correcciones para múltiples comparaciones de seguimiento se realizarán mediante el uso de la corrección de Bonferroni.

[0595] Prueba de objetivo específico y dosificación óptima: Se realizarán modelos mixtos lineales en todas las mediciones longitudinales. Adicionalmente, también se realizará un ANOVA de medidas repetidas (en caso de no haber abandonos, y como un análisis de sensibilidad adicional). Las mediciones asociadas con las evaluaciones de los criterios de valoración finales se usarán en el modelo final. Los criterios de valoración principales se basarán en el nivel de p<0,05 en cualquier batería de pruebas.

[0596] Indicadores de éxito: Las primeras tres semanas del ensayo se dedicarán a evaluar las condiciones iniciales y establecer la confiabilidad del evaluador. El entrenamiento de los evaluadores debe ser relativamente sencillo porque todas las medidas de resultado se han verificado empíricamente y tienen métodos/instrucciones y sistemas de puntuación bien desarrollados, lo que aumenta la posibilidad de una alta confiabilidad entre evaluadores (Kappa de Cohen). Los siguientes seis meses se dedicarán a evaluar los resultados del sujeto con análisis intermedios realizados al inicio del ensayo para evaluar la eficacia del tratamiento. Para alcanzar nuestra meta de inscripción de 20 participantes, examinaremos nuestros objetivos de reclutamiento cada semana, y si nuestro esfuerzo de reclutamiento cae un 10 % por debajo de la tasa requerida para alcanzar nuestra meta de inscripción, el equipo de investigación discutirá la inclusión de instalaciones adicionales. Evento adverso

[0597] Durante el tratamiento, los cuidadores informarán en un cuestionario si se encontraron problemas o eventos adversos. En las visitas clínicas, la enfermera investigadora preguntará sobre problemas o eventos adversos. Además, la presión arterial y la frecuencia cardiaca se monitorearán y documentarán antes de la prueba. Si ocurre un evento adverso, se completará un formulario de evento adverso que incluye la descripción del tipo de evento adverso, el grado del evento adverso (por ejemplo, leve/severo) y si el evento adverso está relacionado con el tratamiento. Cada evento adverso se discutirá con el PI, quien, con la consulta, determinará si la suplementación del paciente debe detenerse o interrumpirse. Si ocurre un evento adverso grave, se presentará un formulario de evento adverso grave especial que describa el evento, la intensidad, si fue necesaria una hospitalización, el resultado del evento (por ejemplo, se recuperó/continuo) y las acciones tomadas. Si se califica que el evento adverso grave está relacionado con la suplementación, el PI y el IRB determinarán si la prueba completa debe detenerse hasta que se pueda determinar más adelante su seguridad. Ejemplo 14. NP002 reduce las caídas y el congelamiento de la marcha (FOG) en pacientes con enfermedad de Parkinson (PD)

[0598] Métodos

[0599] Se aleatorizaron un total de 65 pacientes con PD idiopática y discinesias inducidas por levodopa (LID). Las características demográficas de los pacientes se resumen en la Tabla 9. Los pacientes debían tener un diagnóstico de PD idiopática y estar dentro de una etapa II - IV de Hoehn & Yahr mientras estaban en un estado "activado" máximo (levodopa en un intervalo terapéutico). Debían tener LID moderados a graves que discapacitan durante al menos el 25 % del día de vigilia, según lo determinado por las preguntas 32 y 33 en la Parte II del UPDRS y una puntuación del Miniexamen del estado mental (MMSE) de ≥26. Se excluyeron a los pacientes con trastornos de Parkinson atípicos, estimulación cerebral profunda (DBS) previa, angina inestable, antecedentes de arritmias ventriculares, o úlcera péptica activa o antecedentes de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o enfermedad bipolar. También se excluyeron a los pacientes que fumaban activamente.

[0600] Tabla 9: Demo rafía

[0603]

[0604] La duración del estudio fue de 17 semanas: 10 semanas de tratamiento activo con NP002 o placebo, un período de transición y un período posterior al tratamiento. Los pacientes con PD se asignaron aleatoriamente a NP002 o placebo en una relación 1:1 mediante el uso de un programa generado por ordenador. El fármaco, o un placebo idéntico en apariencia y empaque, se administró por vía oral 4 veces al día de forma enmascarada. Los pacientes se examinaron mientras estaban en un estado "activado", cuando la levodopa estaba en un intervalo terapéutico. Durante la fase de tratamiento, la dosificación se inició a 1 mg cada 6 horas (dosis diaria total=4 mg/día) y se incrementó hacia arriba a intervalos de 2 semanas de la siguiente manera: 2 mg cada 6 horas en la visita 1; 4 mg cada 6 horas en la visita 2; 6 mg cada 6 horas en la visita 3. Los pacientes se mantuvieron en 24 mg/día durante 4 semanas. Todos los pacientes, el personal del sitio del estudio, los evaluadores y el patrocinador no conocían la asignación de tratamiento.

[0605] Se usó la escala UPDRS original. La Parte II (Actividades de la vida diaria, ADL) y la Parte III (Examen motor) se compararon antes y después de los tratamientos con NP002. En el UPDRS Parte II, la pregunta 13 sobre la caída no está relacionada con el congelamiento. Este es un elemento de 5 puntos con respuestas que varían de "0" (sin caídas) a "4" caídas más de una vez/día". De los 35 pacientes con NP002, 20 (57 %) cayeron en el último año y 12 (34 %) cayeron al menos dos veces al mes. De los 27 pacientes con placebo, 14 (52 %) cayeron en el último año y 9 (30 %) cayeron al menos dos veces al mes. En la Parte II, la Pregunta 14 es sobre el congelamiento al caminar. Este es un elemento de 5 puntos y tiene dos variables: congelamiento y caídas. De los 35 pacientes con NP002, 13 (37 %) tenían FOG diariamente. De los 27 pacientes con placebo, 10 (37 %) tenían FOG diariamente. La Parte II completa se comparó entre NP002 y el placebo (Tabla 10). Las preguntas 13 y 14 se compararon por separado (Tabla 11).La retropulsión, una medida del control postural, evaluada mediante la prueba de tracción (ítem 30 del UPDRS Parte III), también se comparó (Tabla 11) entre los pacientes con NP002 y con placebo.

[0606] T l 1 : PDR P r II ADL PDR P r III Ex m n m r

[0608]

[0610] Tabla 11: UPDRS Parte II Pregunta 13 "Caídas no relacionadas con FOG" y Pregunta 14 "FOG" Comparación de caídas FOG desde el inicio hasta la semana 10

[0613]

[0615] Los LID se evaluaron mediante el UDysRS, la medida principal de los LID (Tabla 12). Se verificó el cumplimiento con los niveles de cotinina en suero (la cotinina es un metabolito de la nicotina). Los síntomas de abstinencia de nicotina se comprobaron con la evaluación de síntomas de abstinencia de nicotina. Los eventos adversos (EA) potencialmente relacionados con el tratamiento se enumeraron en orden de frecuencia en los pacientes con NP002 y placebo (Tabla 13). El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas. Todos los sitios recibieron la aprobación de una junta de revisión institucional y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente antes de la participación.

[0616] Tabla 12. Escala de calificación de discinesia unificada UD sRS

[0618]

[0620] Tabla 13. Eventos adversos EA NP002 frente a lacebo

[0623]

[0625] Métodos estadísticos

[0626] Todas las hipótesis se probaron mediante el uso de pruebas de 2 lados con alfa establecido en el nivel de significación de 0,050. En general, los datos de eficacia se resumieron por grupo de tratamiento y los datos de seguridad se resumieron por grupo de tratamiento y en general. En todos los análisis, se examinaron supuestos tales como normalidad y homogeneidad de la varianza antes de realizar los procedimientos estadísticos paramétricos propuestos. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher de 2 colas y las variables continuas se probaron mediante pruebas t de 2 muestras. La igualdad de varianzas se examinó mediante el uso de una prueba F antes de aplicar la prueba t de 2 muestras. Las estadísticas de la prueba t se ajustaron si la varianza entre 2 grupos era significativamente desigual.

[0627] La población de intención de tratar modificada (MITT) consistió en todos los pacientes que estaban en la población aleatorizada, tomaron al menos 1 dosis del medicamento del estudio, tenían una línea de base y al menos 1 evaluación programada posterior a la línea de base. Los análisis de eficacia se realizaron mediante el uso de la población MITT.

[0628] Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en las siguientes suposiciones: Error tipo I de α=0,05, potencia = 70 %, prueba 1-lateral, tasa de respuesta al placebo = 36,8 %, una mejora del 30 % en la respuesta en comparación con el placebo. Los cálculos de potencia del protocolo inicial se basaron en una fórmula estándar para la potencia en tablas 2x2 mediante el uso de Stata v10,1. Los cálculos se confirmaron mediante el uso de una prueba de chi cuadrado de 2 grupos de proporciones iguales mediante el uso de N-Query Advisor 6,01. Los cálculos mostraron que el uso de una prueba de 1 lado, 25 sujetos evaluables por brazo proporcionarían un 70 % de posibilidades de detectar una diferencia entre el placebo y NP002.

[0629] Para las caídas (UPDRS Parte II, Pregunta 13), se usó una escala de 5 puntos: 0: Sin caídas a 4: cae más de una vez al día. Para FOG y caídas relacionadas con FOG (Pregunta 14), se usó una escala de 5 puntos: 0: Sin FOG a 3 o 4: caídas frecuentes por FOG. Se realizó una comparación de distribuciones entre los pacientes con NP002 y placebo mediante el uso de una distribución que varió de -3 (una mejora de 3 puntos en la escala de 5 puntos) a 3 (un empeoramiento de 3 puntos en la escala de 5 puntos). El análisis utilizó la prueba exacta de Fisher de 2 colas. La mejora o el empeoramiento con respecto a la línea de base se calcularon a partir de la última visita de tratamiento (Tabla 11).

[0630] Las variables de eficacia para los LID fueron el cambio medio desde el inicio hasta la semana 10 en la puntuación total de UDysRS; subpuntuaciones de UDysRS (Tabla 12). Un análisis de covarianza (ANCOVA) combinó características de regresión y análisis de varianza (ANOVA). Además del resumen descriptivo de cada variable desde el inicio hasta el final, se presentan las medias de mínimos cuadrados (MC) errores estándar e intervalos de confianza (IC) del 95 % de cada grupo, y la diferencia de medias de MC entre los 2 grupos de tratamiento y su IC del 95 %. Se aplicó un análisis similar a las comparaciones entre UPDRS Parte II, UPDRS Parte III.

[0631] Resultados

[0632] Se aleatorizaron sesenta y cinco pacientes: 35 a NP002 y 30 a placebo. Para las caídas, FOG y retropulsión, 30 pacientes con NP002 y 27 con placebo tenían datos suficientes para analizarse. No hubo diferencias significativas en el UPDRS Parte II (ADL) y Parte III (Examen motor) después del tratamiento entre NP002 y placebo (Tabla 11).

[0633] Catorce de 30 (47 %) de los pacientes con NP002 tuvieron una reducción en las caídas y 12 no tuvieron caídas durante el estudio. Por el contrario, solo 3 de 27 (11 %) de los pacientes con placebo tuvieron una reducción en las caídas. Estas diferencias son significativas (p=0,00857) (Tabla 11). Casi el 87 % de los pacientes con NP002 tuvieron una reducción o ausencia de caídas durante la fase activa de este estudio. Por el contrario, solo el 11 % de los pacientes con placebo tuvieron reducciones o ausencia de caídas. Doce de 30 (40 %) de los pacientes con NP002 tuvieron una reducción en el FOG, y 10 no tuvieron FOG durante el estudio. Cinco de 27 (14,8 %) de los pacientes con placebo tuvieron una reducción en el FOG. Estas diferencias son significativas (p=0,04301) (Tabla 11). Casi el 73 % de los pacientes con NP002 tuvieron una reducción o ausencia de FOG durante la fase activa de este estudio. Por el contrario, solo el 5 % de los pacientes con placebo tuvieron reducciones. Diez de 30 (33,3 %) de los pacientes con NP002 tuvieron una reducción en la retropulsión en comparación con 2 de 27 (7,4 %) de los pacientes con placebo. Estas diferencias son significativas (p=0,0228) (Tabla 11). Ver también las Figuras 18-20.

[0634] En la subprueba de ambulación UDysRS, los pacientes NP002 tuvieron una reducción del 46 % (mejora) en el efecto de los LID sobre la ambulación, mientras que los pacientes con placebo tuvieron una reducción del 8,6 % en el efecto de los LID sobre la ambulación. Estas diferencias fueron significativas a favor de NP002 (p=0,011). En el UDysRS total, la medida principal del cambio de LID, hubo una reducción del 39 % en los LID en NP002 y una reducción del 17,2 % en el placebo. Estas diferencias tendieron hacia pero no alcanzaron la significación (p=0,092) a favor de NP002 (Tabla 12).

[0635] No hubo síntomas de abstinencia a la nicotina en NP002 o placebo. Los niveles de cotinina en suero siguieron el mismo patrón que la dosificación de nicotina en pacientes con NP002 y estuvieron ausentes en los pacientes con placebo. Los eventos adversos en orden de frecuencia se informan en la Tabla 13. El evento adverso más frecuente entre los pacientes con NP002 fue la náusea. Esto generalmente se resolvió espontáneamente o con ondansetrón. El evento adverso más frecuente entre los pacientes con placebo fue el insomnio. Se informaron más eventos adversos (45) entre los pacientes con NP002 que con los de placebo (14). Once pacientes se retiraron debido a eventos adversos: 6 que estaban en NP002 y 5 que estaban en placebo.

[0636] Ejemplo 15. Régimen de tratamiento personalizado

[0637] Se determina un régimen de tratamiento personalizado para un sujeto. A un paciente se le administra una dosis en aumento de NP002 hasta la dosis óptima tolerada. No se administra más de 24 mg al día a un sujeto. Un esquema de aumento gradual de dosis ilustrativo es el siguiente: 1 mg en la visita 0 y se aumentó hacia arriba a intervalos de 1 semana a 4 semanas de la siguiente manera: 2 mg en la visita 1, 4 mg en la visita 2 y 6 mg en la visita 3 de manera que no se administre más de 24 mg al día. Ver, por ejemplo, la Figura 6B. La dosis de NP002 se administra al sujeto de una a seis veces al día de manera pulsátil. Se administra un primer pulso a un sujeto seguido de un segundo pulso al menos 2 horas entre el primer pulso y el segundo pulso. Un tiempo entre cada pulso también puede estar en un intervalo de 3 horas a 10 horas.

[0638] En cada visita, un médico examina al sujeto en busca de uno o más parámetros. Las evaluaciones incluyen pruebas de laboratorio, análisis de medicamentos concomitantes, exámenes físicos, evaluaciones mentales, evaluaciones físicas, electrocardiogramas (ECG), signos vitales, evaluaciones del control del impulso, síntomas de abstinencia de nicotina, cambios en los síntomas de la enfermedad, Miniexamen de Estado Mental, exámenes mediante el uso de la Escala de Jay Midi, UDysRS, Escala de Hoehn y Yahr, Escala de impresión clínica global, Escala de impresión global del paciente, Escala de actividades diarias de Lang-Fahn y Escala de abstinencia de nicotina de Minnesota revisada (MNWS-R). Los análisis de laboratorio que se realizan incluyen análisis de cotinina en suero, análisis de cotinina en orina, análisis de nicotina en suero, hematología, química y embarazo.

[0639] En base al examen, se ajusta una dosis de NP002. La dosis de NP002 se ajusta hasta que se determina una dosis óptima que se tolera. Una vez determinada la dosis óptima, NP002 se usa crónicamente.

[0640] Si bien las modalidades preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en la presente descripción, será obvio para los expertos en la técnica que tales modalidades se proporcionan solo a modo de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se ocurrirán ahora a los expertos en la técnica sin apartarse de la invención. Debe entenderse que pueden emplearse varias alternativas a las modalidades de la invención descritas en la presente descripción en la práctica de la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes se cubran de esta manera.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

1. Nicotina o una sal de esta para el uso en la reducción de la frecuencia de caídas en un sujeto en riesgo de caídas, que comprende administrar a dicho sujeto 8 mg al día a 24 mg al día de la nicotina o sal de esta, en donde el sujeto tiene la enfermedad de Parkinson y se le administra levodopa/carbidopa. 2. La nicotina o sal de esta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se administran 24 mg al día de la nicotina o sal de esta.

3. La nicotina o sal de esta para el uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las caídas son independientes del congelamiento de la marcha (FOG).

4. La nicotina o sal de esta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto se evalúa mediante el uso de Caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)), Congelamiento al caminar de la pregunta 14 de UPDRS Parte II (ADL), subconjunto de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS), o sus combinaciones, y el Caídas no relacionadas con el congelamiento de la pregunta 13 de UPDRS Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)) y el Congelamiento al caminar de la pregunta 14 de UPDRS Parte II (ADL) no cambia en el sujeto, y el subconjunto de ambulación de la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS) mejora en el sujeto.

5. La nicotina o sal de esta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto se ha caído o ha tenido caídas recurrentes en el último año.

6. La nicotina o sal de esta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la nicotina o sal de esta se administra al sujeto una vez a seis veces al día.

7. La nicotina o sal de esta para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la nicotina o sal de esta se formula para la administración oral, tópica, bucal, transdérmica o por inhalación.