JP2023065396A - 神経変性疾患における転倒および転倒頻度に関連する処置のための組成物および方法 - Google Patents
神経変性疾患における転倒および転倒頻度に関連する処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう具体的かつ個々に示されるかのように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。
神経変性疾患を抱えていると、多くの場合に転倒する。転倒、特に再発性の転倒は、PDなどの神経変性疾患における身体障害の主な原因である(Temlett and Thompson, “Reasons for admission to hospital for Parkinson’s disease”, Intern Med J 36:524-526, July 7, 2006; Johnell et al., “Fracture risk in patients with parkinsonism: a population-based study in Olmsted County, Minnesota”, Age Aging 21: 32-38, January 1992)。転倒は、運動の欠如と緩慢、および姿勢の安定性(バランス)欠如により生じる。PDの初期(診断後1~5年以内)における転倒、単回の転倒は通常、運動の欠如と緩慢から生じ、大抵はドーパミン作動薬(例えばレボドパ、ドーパミンアゴニスト、およびB型モノアミン酸化酵素阻害剤)に反応する。転倒、再発性転倒、怪我を伴う転倒は通常、後期(診断後5年以上)に生じる。
姿勢の不安定性(PI)、またはバランスの欠如は、特に疾患重症度が進行したとき、特発性パーキンソン病(IPD)などのPD患者において一般的である(Bronte-Stewart et al., “Postural instability in idiopathic Parkinson’s disease: the role of medication and unilateral pallidotomy”, Brain 125: 2100-2114, September 2002)。不完全なバランス機構は、転倒関連の怪我、歩行パターンの制限、および移動度の減少に寄与する場合がある。これら身体障害により、機能的自主性の損失と社会的隔離が生じる。
姿勢および歩行の注意と制御との関係は、パーキンソン病(PD)患者において広く説明されている。前脳基底部と前脳脚核(PPN)におけるコリン作用性中心に関連するコリン作用性機構は、姿勢の安定性を維持する重要な役割を果たすという証拠が存在する。それらはまた、転倒を予防または改善する重要な役割を果たす。微細な歩行障害は、老化、および顕著な運動障害では知られていない痴呆症の(前臨床)亜型において観察でき、これにより歩行と認知との密接な関係が支持される。これら痴呆症の一例は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認知機能障害、および前頭側頭型認知症である。
一態様において、本開示は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病やパーキンソン病関連疾患を抱える被験体における転倒関連症状のほか、認知機能症状も処置するために、ニコチンまたはその塩を利用する方法と組成物を提供する。本開示の詳細を本明細書に記載する。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えばドーパミン作動薬処置に関連する副作用を減らす、または排除するためにニコチン受容体モジュレータを利用する組成物と方法を提供する。ニコチン受容体モジュレータはアゴニストであり、またはアンタゴニストでもある。本開示の詳細を本明細書に記載する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ドーパミン作動薬の副作用を減らす、または排除するための組成物と方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物と方法は、ドーパミン作動薬の所望の効果、例えば抗パーキンソン症候群効果を保持または増強する。本開示の方法と組成物は、1つ以上の副作用を減らすことが望ましい任意のドーパミン作動薬に適用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物と方法は、ドーパミン前駆体を利用する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物と方法は、ドーパミンアゴニストを利用する。ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆体またはドーパミン受容体アゴニストを含む。ドーパミン作動薬の例として、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、B型モノアミン酸化酵素阻害剤、アマンタジン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
レボドパ、すなわち芳香族アミノ酸は、水中でわずかに可溶性であり、分子量が197.2である、白色結晶性化合物である。これは、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニンまたは(S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸として指定される。その構造式は以下の通りである:
カルビドパは、水中でわずかに可溶性であり、分子量が244.3である、白色結晶性化合物である。それは、(-)-L-α-ヒドラジノ-α-メチル-β-(3,4-ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸一水和物として化学的に指定される。その構造式は以下の通りである:
ドーパミンアゴニストは、その受容体の生理学的リガンド、すなわち神経伝達物質ドーパミンがない状態で、ドーパミン受容体を活性化する化合物である。ドーパミンアゴニストは、ドーパミン機能低下(低ドーパミン)疾病を処置できる。これらは通常、パーキンソン病、注意欠陥多動障害(覚せい剤の形態での処置)、および特定の下垂体部腫瘍(プロラクチノーマ)に対して使用され、不隠下肢症候群(RLS)に有用な場合がある。Requip(Ropinirole)とMirapex(Pramipexole)は共に、RLSの処置のためにFDAにより承認されている。また、SSRI誘導性の性機能障害およびSSRI後の性機能障害(PSSD)の症状の回復時のドーパミンアゴニストRequip(ropinirole)の有効性を試験するための臨床試験が、進行中である。
商業上シミトレル(Endo Pharmaceuticals)として知られるアマンタジンは、抗ウイルス剤および抗パーキンソン症候群薬物の両方として使用するための、米国食品医薬品局に承認された薬物である。これは、4つのメチン位置のうち1つにて置換されたアミノ(aminio)基を有する、アダマンタンバックボーン脊柱から成ることを意味する、有機化合物1-アダマンチルアミンまたは1-アミノアダマンタンである。その構造式は以下の通りである:
モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)は、モノアミンオキシダーゼ酵素ファミリーの活性を阻害する化学物質である。MAOIは、モノアミン神経伝達物質の分解を防ぎ、その利用可能能を増大させることができる。MAOIは、長い歴史において、うつ病、特に非定型うつ病、パーキンソン病、その他様々な障害の処置のために処方された薬剤として使用されている。
ドーパミン作動薬の主要な有害反応として、頭痛、下痢、高血圧症、吐き気、嘔吐、不随意運動(例えばジスキネジア)、精神異常、うつ病、意識喪失、幻覚、および異常腎機能が挙げられる。
一態様において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンおよびその塩は、剤形において投与される。ニコチンまたはその塩の投与により、例えばパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、および/または、神経変性疾患、転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はパーキンソン病を抱えているが、LIDを抱えていない。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも5年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、過去年において転倒したことがある、または再発性転倒がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない。
物動態プロファイルをもたらすことができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約180分の時点で、約7.5ng/ml未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約180分で約5ng/ml未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約120分で約5ng/ml未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約45~90分で約5ng/mlを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約60分で約15ng/mlを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。ニコチンまたはその塩の前記剤形の投与の結果、ニコチンまたはその塩に対する耐性または依存性を引き起こさない場合がある。
運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度(MDS UPDRS)の142点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度(MDS UPDRS)の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度(MDS UPDRS)のGait Subtest、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度(MDS UPDRS)のPostural Stability Subtest、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度(MDS UPDRS)のFreezing of Gait Subtest (FOG)。評価は、UPDRS Part II(日常生活動作(ADL))の質問13のFalling Unrelated to Freezing、UPDRS Part II(ADL)の質問14のFreezing When Walking、統一ジスキネジア評定尺度(UDysRS)の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。評価は、UPDRS Part II(日常生活動作(ADL))の質問13のFalling Unrelated to Freezing、UPDRS Part II(ADL)の質問14のFreezing When Walking、および統一ジスキネジア評定尺度(UDysRS)の歩行小集団を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所(BNI)転倒評価のReason for Fallを利用する評価を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所(BNI)転倒評価のSeverity of Fallを利用する評価を含む場合がある。
は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、または腹腔内投与のために製剤することができる。剤形は、経口投与のために製剤することができる。剤形は、単位剤形として製剤することができる。組成物は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の単位剤形として製剤することができる。剤形は、錠剤において製剤することができる。剤形は、カプセル剤において製剤することができる。剤形は、食品として製剤することができる。剤形は、飲料として製剤することができる。剤形は、栄養補助食品として製剤することができる。
統合パーキンソン病評価尺度(UPDRS)は通常、パーキンソン病の経時的経過に従うために使用される。一般的に、UPDRSは5つのセクションから構成される:パートI:精神状態、行動、および気持ちの評価;パートII:発語、嚥下、筆跡、身なり、衛生、転倒、唾液の排出、寝返り、ウォーキング、および減食(cutting food)を含む日常生活動作(ADL)の自己評価;パートIII:臨床的に採点される、モニタリングされる運動の評価;パートIV:パーキンソン病の重症度のHoehn and Yahrの重症度分類;およびパートV:Schwab and EnglandのADL尺度。
運動障害疾患学会(MDS)は、MDS-UPDRSとして知られるUPDRSの改訂版を公開した。この改訂版は、本来のUPDRSの限定事項を強調している。2つの主な限定事項として、サブスケール間の一貫したアンカー(anchor)の欠如、およびPDの非運動性特徴に対する強調の低さが挙げられる。UPDRSの修正版は、様々なサブスケールの再編成を伴う4つの尺度構造を保持している。尺度は次のようにタイトルを付けられている;(1)日常生活の非運動性経験(13項目)、(2)日常生活の運動経験(13項目)、(3)運動検査(18項目)、および(4)運動合併症(6項目)。ここで各サブスケールには、0-4のレーティングがあり、0=正常、1=僅か、2=軽度、3=中程度、および4=重度である。
Performance Oriented Mobility Assessment(POMA)としても知られるTinetti検査(TT)は、人の静的かつ動的なバランス能力を評価するための一般的な臨床検査である。この検査は2つの短いセクションにあり、1つは、着座と直立における静的バランス能力を調べるものであり、もう1つは歩行を調べるものである。場合によっては、2つのセクションは別々の検査として使用される場合がある。
バランスの評価に通常使用されるTinettiスコアとは異なり、バーロウ神経学研究所(BNI)のバランス尺度は、パーキンソン病に焦点を置き、かつ、結果としてパーキンソン病における転倒をもたらす問題に対処するものである(Lieberman et al., “A quick and easy-to-use clinical scale to assess balance in Parkinson’s disease”, Journal of Parkinsonism & Restless Legs Syndrome, 2: 67-71, November 30, 2012)。結果としてパーキンソン病における転倒をもたらす問題の非限定的な例は、回転、手を伸ばしたり階段を上り下りしながらの片足での直立、および制限された空間でのウォーキングが挙げられる。加えて、BNIバランス尺度は、MDS-UPDRSの一部を再現しない。そのため、BNIバランス尺度は、MDS-UPDRSの補足物として使用できる。
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状および認知機能関連症状を処置するための、ニコチンまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される任意のニコチン含有組成物の場合がある。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のための剤形において製剤される。関連する実施形態において、組成物は、本明細書に記載される、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータを含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストである。関連する実施形態において、剤形は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であり、その例は本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、組成物は、被検体に投与するために製剤され、該組成物は、転倒関連症状を減らすのに有効な量でニコチンまたはその塩を含む。処置は、転倒頻度の減少、転倒に関連する怪我の減少、転倒に関連する怪我の重症度の減少、および、バランス、姿勢安定性、歩行の改善など、転倒関連症状の減少を含む場合がある。処置はまた、認知機能関連症状の減少を含む場合がある。処置はまた、FOGの減少を含む場合がある。処置はまた、LIDの減少を含む場合がある。組成物は剤形において製剤することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、ニコチン受容体アゴニストなどのニコチン受容体モジュレータを含む剤形において製剤される。様々な実施形態において、組成物は、ドーパミン作動薬、例えばレボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、およびモノアミンオキシダーゼB阻害剤、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与するために製剤される。
140分、150分、160分、170分、180分、190分、200分、220分、240分、260分、280分、300分、320分、340分、360分、380分、400分、420分、440分、460分、480分、500分、520分、540分、560分、580分、600分、または600分より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータ、および経口投与に適した医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。組成物は、固体、液体、ゲル、半液体、または半固体の形態である場合がある。いくつかの実施形態において、組成物は第2の薬剤を更に含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータ、および注射に適した医薬賦形剤を含む、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分と量は、本明細書に記載されるとおりである。
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上述のような適切で薬学的に許容可能な賦形剤を含む場合がある。好ましくは、組成物は、局所効果または全身効果のために経口または経鼻の呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により霧状されてもよい。霧状の溶液は、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または、噴霧デバイスは、顔用マスクテント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与される場合がある。
医薬組成物はさらに、本明細書に記載される組成物、および、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内の投与に適切な1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.;Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002;Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990;Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg;Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001;Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000;Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照し、これら全ては、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、開示された医薬組成物は、食物担体を含む食物組成物である。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約0.001~1000mg、0.01~100mg、0.1~200mg、3~200mg、5~500mg、10~100mg、10~1000mg、50~200mg、または100~1000mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約0.001mg、0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、100mg、200mg、500mg、1000mg、またはそれ以上のニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約0.01~10mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約1mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約2mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約3mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約4mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約5mgのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約6mgのニコチンまたはその塩を含む。
本開示の剤形はまた、緩衝液などの希釈剤、アスコルビン酸、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコースを含む炭水化物、スクロース、またはデキストリンなどの抗酸化剤、EDTAなどのキレート化剤、グルタチオン、および他の安定化剤や賦形剤を含む場合がある。中性緩衝食塩水、または非特異的な血清アルブミンと混合された食塩水は、典型的で適切な希釈剤である。希釈剤を、剤形の錠剤コアに組み込むことができる。本発明の剤形、好ましくは錠剤コアマトリクス、は随意に、賦形剤として1つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤を含む。適切な希釈剤の非限定的な例として、個々に、または組み合わせで、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース;直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン(例えばCelutab(商標)およびEmdex(商標))を含むデンプン;マンニトール;ソルビトール;キシリトール;デキストロース(例えばCerelose(商標)2000)およびデキストロース一水和物;第二リン酸カルシウム二水和物;スクロースベースの希釈剤;粉砂糖;一塩基性硫酸カルシウム一水和物;硫酸カルシウム二水和物;粒状乳酸カルシウム三水和物;デキストレート;イノシトール;加水分解シリアル固体;アミロース;微結晶性セルロース、アモルファスセルロースの食品等級ソース(例えばRexcel(商標))、および粉末セルロースを含むセルロース;炭酸カルシウム;グリシン;ベントナイト;ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。そのような希釈剤は、存在する場合、合計約5~約99%を構成する。
本明細書にはキットが提供され、該キットは、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータを含む医薬組成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、キットは、ニコチンまたはその塩を含む。キットは、被験体の転倒関連症状を処置するために使用することができる。キットは、被験体の認知機能関連症状を処置するために使用することができる。キットは、転倒の頻度を減らすために使用することができる。キットは、転倒を予防するために使用することができる。キットは、FOGを減らすために使用することができる。キットは、姿勢安定性を改善するために使用することができる。いくつかの実施形態において、被験体は高齢である、または中枢神経系疾患または障害を抱えている。中枢神経系疾患または障害は、神経変性疾患の場合がある。神経変性疾患は、パーキンソン病の場合がある。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のための剤形において製剤される。
姿勢安定性(バランス)が欠如し、かつ転倒の経験がある、5年以上パーキンソン病を抱えている合計20人の患者を、介入研究に登録する。NP002の群、または、規則的なPDドーパミン作用性薬剤に加えてプラセボを受ける群に、患者を無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである:1)典型的なパーキンソン病の臨床診断、2)30~83歳の男性または女性、3)Hoehn and Yahrの重症度分類II-IVにある一方、「オン」状態である、4)過去に1回より多く転倒したことがある、5)Montreal Cognitive Assessment(MOCA)スコアが≧21である、6)レボドパ/カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼB型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。図1を参照する。
実施例1を繰り返す。これは、II相の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、効果、安全性、および耐容性の研究である。再発性転倒を伴う典型的なパーキンソン病を抱える合計20人の男性と女性を含める。試験は、初期評価、6か月間2か月毎の評価、クロスオーバー、および6か月間2か月毎の評価で構成される。
この研究の主な目的は、NC001対ドーパミン作動薬を加えたプラセボでの処置により、PD患者の姿勢安定性が改善され、かつ転倒および/またはその重症度が減少するかどうかを、判定することである。これは、「オン」、「オフ」、またはその両方の期間において、選択されたMDS-UPDRSサブ検査の改善を実証することにより達成される。サブ検査は、「歩行」および「引っ張り検査」を含む。この目的は、「片足での直立」および歩幅などのサブ検査に対する改善を実証することにより達成される。
主な製剤の目的は、ゼロ時間で即時放出ボーラスを送達し、かつ消化の約6時間後に第2の即時放出ボーラスのニコチンを送達する、2パルス製剤を開発することである。この2パルス剤形は、以前に第2相研究で評価されたPKプロファイルを模倣するために、1日に12時間の間隔を置いて(q12hr)2回2回投与されることを意図されている。経口摂取後の長期遅延時間の後の薬物のボーラス放出が達成される、多数の製剤方法が存在しており、このような方法は、文献(Sharma, G.S. et al., 2010)に特徴が記載されている。この方法は、多くの薬物開発プログラムにおいて上手く使用されており、Zohydro ER、Adderall XR、Ritalin LA、Moxatag、Carbatrol、Equetroなどを含む多重微粒子剤形として設計されている、米国や他の国々の市場で承認された薬物製品が存在している。それぞれの場合に、特定の製剤が、薬物製品のために分子、および標的薬物動態プロファイルに適合された。この製剤開発計画は、半透膜で被覆される多重微粒子の即時放出剤形に焦点を当てている。この膜を一回水和すると、水は剤形へと流れるが、薬物は膜を通って漏れることがない。活性薬物に加えて、剤形のコアは、有機塩、膨張可能な物質、または、水の摂取のための推進力をもたらすとともに、計画された薬物放出のタイミングの規定を補助する、超崩壊剤(superdisintegrants)を含む場合がある。
最大4つの12時間の放出製剤を、ヒトにおいて検査する。12mgのパルス放出(PR)は、12時間にわたり2つのスパイクを提供するように意図される。この研究は、喫煙をしていない12人の正常な健康な男性と女性、現時点で3か月間禁煙中の喫煙者、または、研究期間中にタバコの使用を快く避けることのできる喫煙者における、生物学的同等性の第1相試験である。目標が、交絡因子からの干渉が最小である最高品質データを得ることであるため、健康な正常なボランティアを使用して研究を行う。健康なボランティアのPK研究は、集団におけるPK研究より優れていると示され、そこでは、一晩の滞在延長が困難であり、遵守率が低い。例えば、病気の被験体は食事を控えるのが困難であり、食物はデータの解釈に干渉しかねない。
強度/形態:
(A)即時放出(IR)6mg q6h×4の投与量。
(B)パルス放出(PR)12mg 形態1 q12h×2の投与量。
(C)パルス放出(PR)12mg 形態2 q12h×2の投与量。
(D)パルス放出(PR)12mg 形態3 q12h×2の投与量。
(E)パルス放出(PR)12mg 形態4 q12h×2の投与量。
パーキンソン病を5年以上抱え、認知症状が欠如している、合計20人の患者を、介入研究に登録する。NP002の群、または、規則的なPDドーパミン作用性薬剤に加えてプラセボを受ける群に、患者を無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである:1)典型的なパーキンソン病の臨床診断、2)30~83歳の男性または女性、3)「オン」状態でのHoehn and Yahr重症度分類がII-IV、および4)レボドパ/カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼB型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。
実施例1を繰り返す。これは、II相の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、効果、安全性、および耐容性の研究である。認知機能障害を伴う典型的なパーキンソン病を抱える合計20人の男性と女性を含める。試験は、初期評価、6か月間2か月毎の評価、クロスオーバー、および6か月間2か月毎の評価で構成される。
ニコチンは通常、nAChRに作用することでその効果を発揮する。複数の受容体が身体全体に存在しており、α1β1*、α3β4*、およびα7のnAChRは、末梢神経系における主要な亜型であり、α4β2*、α6β2*、およびα7のnAChRは脳における原発性亜型である。アスタリスク*は、受容体中の他のnAChRサブユニットの存在を意味する。ニコチンの抗運動障害効果に関連する受容体を判定するために、nAChR亜型に選択的な薬物を、片側性の6-ヒドロキシドーパミン病変を伴うラットにおいて検査し、該ラットはLIDのモデルである。すべてのnAChRのほか、様々なβ2*選択的薬物(A-85380、サゼチジン、TC-2696、TI-10165、TC-8831、およびTC-10600)にて作用するバレニクリンは、LIDのこのパーキンソン病動物モデルにおいて様々な程度にLIDを減らすことができる。これらのデータは、nAChRに作用することでニコチンがLIDを減らすことを示す。遺伝子組み換えマウスを用いた研究はさらに、ニコチンがnAChRを介してその抗運動障害効果を媒介するという考えを支持している。L-dopaで処置したパーキンソン病のα6β2*nAChRのヌル突然変異体マウスは、ベースラインのLIDにおいて50%の減少を示した。ニコチンは、α4β2*nAChRのノックアウトマウスに抗運動障害効果を及ぼさなかった。対照的に、L-dopaで処置したパーキンソン病のα7nAChRノックアウトマウスには、LIDが増加した。故に、薬学研究および遺伝学研究により、ニコチンの抗運動障害効果は受容体媒介性であり、β2*とα7両方のnAChRが重要な役割を果たすことが示された。
nAChR薬物は、パーキンソン病の非ヒト霊長類のLIDを減らす。薬理学的研究を行い、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)サル、すなわちPDと非常によく似た動物モデルにおける、nAChRの治療可能性を調べた。初期の作業は、一般的なnAChRアゴニストであるバレニクリン、およびβ2*アゴニストTC-8831が、耐性を持たないサルにおいてLIDを~50%減らしたが、これらの薬物の制限は嘔吐の進行であったことを示した(表1)。そのため、他の様々なβ2*選択的アゴニストを検査した(表4)。これらは、ABT-089、部分β2*nAChRアゴニスト(Ki=17nM)、および完全β2*アゴニストABT-894(Ki=0.3nM)であった。ABT-089は最大限にLIDを40%減らし、ABT-894はLIDを最大60%減らした(Zhang et al., 2014b)。これらの効果は数か月間持続したが、検出可能な副作用と嘔吐はなかった。どのアゴニストもパーキンソン症候群を悪化させなかった。AZD1446、すなわち比較的低い親和性のβ2*nAChRアゴニスト(Ki=30nM)も検査した。これは最大限にLIDを30%減らした。完全な高親和性β2*nAChRアゴニストが、より有効な場合もある。2つのα7nAChRアゴニストABT-107(Ki=0.5nM)およびAQW051(Ki=27nM)も、それらの親和性およびアゴニストの特性に関連する場合がある様々な効果により、パーキンソン病のサルのLIDを減らした。注目すべきは、LIDの最大の減少は、いずれか1つのnAChR薬物、またはβ2*およびα7アゴニストとの併用治療では~60%であった(表4)。
姿勢安定性(バランス)が欠如し、かつ転倒の経験がある、5年以上パーキンソン病を抱えている合計20人の患者を、介入研究に登録する。患者を、β2またはα7の選択的なnAChRアゴニスト(ABT-894またはABT-107など)、または通常のPDのドーパミン作用性薬剤を加えた同一のプラセボへと無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである:1)典型的なパーキンソン病の臨床診断、2)30~83歳の男性または女性、3)Hoehn and Yahrの重症度分類II-IVにある一方、「オン」状態である、4)過去に1回より多く転倒したことがある、5)Montreal Cognitive Assessment(MOCA)スコアが≧21である、6)レボドパ/カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼB型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。
NC001(以前はNP002)酒石酸水素ニコチン)を、LIDを処置するために設計する。ニコチン(NC001)の製剤により、6時間の間隔を置いた4回の投与量としてニコチンを送達できるが、12時間毎に2つ以下の丸剤を摂取して送達できる。この製剤は、具体的にはニコチンが次のパルス前に血液系からほとんどなくなるように、系への薬物の短期間パルスを提供する。検査において、これは、ニコチンへの耐性の構築を回避すると示された。この製剤は、浸透性がコーティング中でのイオン相互作用を介して制御される有機イオン塩と組み合わせて、薬用ポリマー技術を使用する。
剤形の即時放出パルスおよび遅延放出成分のインビトロの評価は、37℃で50RPMにてパドルを回転させながら、溶解槽の中で行われる。利用される培地は、胃腔の条件を模倣するためにpH1.1の希釈HCl溶液、および、腸の条件を模倣するために使用されるpH6.8の50mMリン酸緩衝液である。成功的な即時放出製剤は、30分または45分以内に、標識された量のニコチンの少なくとも80%を放出する。遅延放出製剤は、6時間で放出される薬物の量(漏れ)、および、一旦薬物放出が開始すると薬物の全投与量はどのくらい早く放出されるのかにより、評価される。ニコチン濃度は、溶解管から経時的に取り除かれ、かつ、UV検出を伴う高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システム上へとサンプルを注入する、培地のサンプル中で測定される。放出されるニコチンの量は、剤形に充填される標的薬物のパーセンテージとして測定される(すなわち、8mgの全投与量から放出される薬物の4mgは、50%の溶解結果を提供する)。成功的な遅延放出製剤は、最初の放出の6時間後に開始して約30-45分間にわたり、標識された量のニコチンの少なくとも80%を放出する。目標は、遅延放出製剤中の漏れの量を最小限にし、かつ、一旦放出が開始したときに薬物放出の速度を最大限にすることである。これにより薬物放出の強力なパルスがもたらされ、最初の投与の6時間後に投与される即時放出剤形と同様に実行されることが意図される。
多重微粒子剤形が摂取され、GI管を下って移動すると、ペレットまたは顆粒剤は腸で拡散し、可変的な胃内容排出事象が始まる。ペレットの小集団が胃を離れて、小腸と大腸に沿って拡散すると、薬物製品の溶解に利用可能な培地のpHや体積を含む、様々な条件にさらされることになる。これらの様々な条件により、異なる時間に薬物を放出する多重微粒子物の異なる集団がもたらされ、ボーラスがさらに弱くなる場合がある。単一的剤形方法の開発は、多重微粒子ペレットの拡散の問題に取り組む場合がある。
強度/形態:
(A)即時放出(IR)6mg q6h×4の投与量。
(B)パルス放出(PR)12mg 形態1 q12h×2の投与量。
(C)パルス放出(PR)12mg 形態2 q12h×2の投与量。
(D)パルス放出(PR)12mg 形態3 q12h×2の投与量。
(E)パルス放出(PR)12mg 形態4 q12h×2の投与量。
薬剤への遵守68-70は、特にPDを抱える患者において困難な問題である。4-6時間毎の投与レジメンを必要とする薬剤は、睡眠障害を引き起こし、投与量を損ない、これはPDの場合、運動合併症の増大をもたらす。これはPDに確立されており68-70、この場合、患者83の46%が薬剤への不承諾者であることが報告されている。それゆえ、各々が24mgの総一日量に対して2つのパルスを送達する、1日1回のカプセル投与により標的とされたPKプロファイルを提供する、新たな製剤を開発することが重要である。
A)即時放出(IR)6mg q6h×4の投与量。
B)2-パルスの修飾剤形(PR)12mgの原型形態1 q12h×2の投与量。
C)2-パルスの修飾剤形(PR)12mgの原型形態2 q12h×2の投与量。
D)2-パルスの修飾剤形(PR)12mgの原型形態3 q12h×2の投与量。
各被験体は、次の期間に入る前に最低3日間のウォッシュアウト時間を有している。制限の時間は、1日目から2日目の午前に至るまでを含む(各期間において2回の就寝)。
研究対象
包含基準:
・患者は、機関内倫理委員会(IEC)/治験審査委員会(IRB)により承認されたインフォームドコンセントフォーム(ICF)に自発的に署名および日付を記入し。研究への任意の参加前に医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律(HIPAA)(または他の適用可能なプライバシー調節)認証を与えられた。
・患者は男性または女性であり、年齢は30歳以上83歳以下である。
・「オン」状態においてHoehn and Yahr重症度分類がII、III。
・過去において2回より多く転倒したことがある。
・Montreal Cognitive Assessment(MOCA)スコアが24以上。
・レボドパ、ドーパミンアゴニストおよび/またはモノアミンオキシダーゼB阻害剤、アマンタジンの安定した、すなわち3か月間不変の投与を受けている。
・患者は歩行可能であり、補助装置の使用あり/なしで10メートル以上歩行できる。
除外基準:
・稀ではあるが疾患の特に初期に多くの転倒をもたらす非定型パーキンソン病を抱える患者。これらは、次のものを含む:進行性核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)、原発性すくみ足歩行(PFG)、および大脳皮質基底核変性症。
・痴呆症MOCAが23以下の患者。痴呆症はPDの一部であり、転倒のリスク要因となる場合があるが、PDと痴呆症を抱える患者の半分より多くに、介護者が少なくとも4時間付き添っておらず、すべての転倒を報告するかどうかが不確かである。
・心収縮(20pts)および心拡張(10pts)以上に血圧が低下した患者
・股関節部または膝に整形外科的な問題がある患者、および、股関節部または膝の置換術を必要とする患者。
・統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害を抱える患者。
・幻覚、精神病、または妄想を抱える患者。
・近年に脳卒中または心筋梗塞の履歴のある患者。
・ニコチンまたはニコチン含有製品に敏感であると分かった患者。
・最初の投与前に最低30日以内に、以下の薬剤または物質のいずれかを摂取する患者:ニコチンの任意の形態、研究期間中または予定していた研究薬物の最初の投与の30日以内のシトクロムP450 2A6(CYP2A6)誘導物質または阻害剤、神経抑制薬、抗コリン作用薬(吸入式の抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム(tiatropium)は例外)、または覚せい剤
・オンダンステロン(ニコチンの投与の初期に付随する場合がある吐き気の処置に使用)への禁忌によるアポモルヒネ
・ワーファリン
2週間にわたり6時間毎に2mg、合計8mgの日用量
2週間にわたり6時間毎に4mg、合計16mgの日用量
その後、6時間毎に6mg、合計24mgの日用量。
吐き気がある場合、オンダンステロンで処置する。
3日間16mg
3日間8mg
3日間4mg
方法
個別の処置レジメンを被験体のために決定する。患者に、最大で許容される適量の、NP002の漸増投与量を投与する。1日当たり24mg以下を被験体に投与する。
Claims (81)
- 転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を1日当たり24mg以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む、方法。
- 転倒の危険がある被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項1に記載の方法。
- 中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項2記載の方法。
- ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約2~8時間後に第2の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項1に記載の方法。
- ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に1日当たり1~6回投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与量は、1mg以下、2mg以下、4mg以下、6mg以下、または8mg以下である、請求項5に記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項1から7のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になり、次いで、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは7.5ng/mLより上になり、次いで、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約5ng/mL未満になる、請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは5ng/mLより上になる、請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約45~約90分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約300分後に血漿レベルは1.0ng/mL以下になる、請求項1から12のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される、請求項1から13のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒の頻度は、少なくとも20%減らされる、請求項1から14のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒は、すくみ足歩行(FOG)とは無関係である、請求項1から15のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒は、FOGまたはレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)に関連する、請求項1から15のいずれか1つに記載の方法。
- FOGが減らされる、請求項1から17のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体のジスキネジア、ウォーキング、歩行、バランス、または姿勢の制御が改善される、請求項1から18のいずれか1つに記載の方法。
- 認知機能関連症状が改善される、請求項1から19のいずれか1つに記載の方法。
- 認知機能関連症状は、痴呆に関連する、請求項20に記載の方法。
- 被験体は、UPDRS Part II(日常生活動作(ADL))の質問13のFalling Unrelated to Freezing、UPDRS Part II(ADL)の質問14のFreezing When Walking、統一ジスキネジア評定尺度(UDysRS)の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを使用して評価される、請求項1に記載の方法。
- 被験体はさらに、UPDRS Part IIIの項目30を使用して評価される、請求項22に記載の方法。
- UPDRS Part II(日常生活動作(ADL))の質問13のFalling Unrelated to Freezing、およびUPDRS Part II(ADL)の質問14のFreezing When Walkingは、被験体において変更されず、統一ジスキネジア評定尺度(UDysRS)の歩行小集団は被験体において改善される、請求項22に記載の方法。
- 被験体におけるすくみ足歩行(FOG)を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を1日当たり24mg以下の量で投与する工程であって、それによりFOGが減少する、工程を含む、方法。
- 被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項25に記載の方法。
- 中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項26記載の方法。
- ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約2~8時間後に第2の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項25に記載の方法。
- ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に1日当たり1~6回投与される、請求項25に記載の方法。
- 投与量は、1mg以下、2mg以下、4mg以下、6mg以下、または8mg以下である、請求項29に記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になり、次いで、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは7.5ng/mLより上になり、次いで、剤形投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約5ng/mL未満になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは5ng/mLより上になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約45~約90分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項25から30のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約300分後に血漿レベルは1.0ng/mL以下になる、請求項25から36のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される、請求項25から37のいずれか1つに記載の方法。
- FOGは、少なくとも20%減らされる、請求項25から38のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒の頻度が減らされる、請求項25から39のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒が予防される、請求項25から40のいずれか1つに記載の方法。
- 転倒関連の合併症が減らされる、請求項25から41のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体における姿勢の安定性を改善する方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を1日当たり24mg以下の量で投与する工程であって、それにより姿勢の安定性が改善される、工程を含む、方法。
- 姿勢の安定性は、転倒、すくみ足歩行(FOG)、またはジスキネジアに関連する、請求項43に記載の方法。
- 転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)アゴニストを1日当たり24mg以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む、方法。
- 被験体の転倒を防ぐ方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を1日当たり24mg以下の量で投与する工程であって、それにより転倒が予防される、工程を含む、方法。
- 被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項46に記載の方法。
- 中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項47記載の方法。
- ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約2~8時間後に第2の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項46から48のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体の認知疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を1日当たり24mg以下の量で投与する工程を含む、方法。
- 前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない、請求項1から50のいずれか1つに記載の方法。
- ニコチンまたはその塩を含む多重微粒子製剤であって、該製剤は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約2~約8時間後に第2の即時放出投与量のニコチンを送達し、被験体に投与される全用量は、1日当たり24mg以下である、多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤は、被験体に1日当たり1~6回投与される、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 前記多重微粒子製剤は、6時間ごとに1mg以下、6時間ごとに2mg以下、6時間ごとに4mg以下、6時間ごとに6mg以下を送達する、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になり、次いで、多重微粒子製剤投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約7.5ng/mL未満になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは7.5ng/mLより上になり、次いで、多重微粒子製剤投与の約180分後に血漿ニコチンレベルは約5ng/mL未満になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約25~約50分後にピーク血漿ニコチンレベルは5ng/mLより上になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約45~約90分後にピーク血漿ニコチンレベルは10ng/mLより上になる、請求項52に記載の多重微粒子製剤。
- 多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約300分後に血漿レベルは1.0ng/mL以下になる、請求項52から47のいずれか1つに記載の多重微粒子製剤。
- キットであって、該キットは、
(a)約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回投与するための、1つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩であって、1mg以下のニコチンまたはその塩が投与ごとに投与される、1つの出発単位投与量のニコチンまたはその塩;
(b)約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回投与するための、1つ以上の第1の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、1つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が2回以下、投与ごとに投与される、1つ以上の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩;
(c)随意に、約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回投与するための、1つ以上の第2の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、1つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が4回以下、投与ごとに投与される、1つ以上の第2の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩;
(d)随意に、約1~約4週間にわたり1日当たり1~4回投与するための、1つ以上の第3の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、1つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が6回以下、投与ごとに投与される、1つ以上の第3の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩;および
(e)ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書
を含み;
ここで、投与のための全投与量は1日当たり24mg以下である、キット。 - 前記キットは、4週間にわたり1日あたり4回投与するための、1つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩を含む、請求項62に記載のキット。
- 前記キットは、112mgのニコチンまたはその塩の用量を含む、請求項63に記載のキット。
- ニコチンまたはその塩は、経口投与のために製剤される、請求項62から64のいずれか1つに記載のキット。
- ニコチンまたはその塩は、溶液形態である、請求項62から65のいずれか1つに記載のキット。
- ニコチンまたはその塩は、固体形態である、請求項62から66のいずれか1つに記載のキット。
- ニコチンまたはその塩は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態である、請求項62から67のいずれか1つに記載のキット。
- キットであって、該キットは、
(a)約1~約4週間の第1の期間にわたる1つ以上の単位投与量の第1の投与量のニコチンまたはその塩であって、第1の投与量は約1mgである、第1の投与量のニコチンまたはその塩;
(b)約1~約4週間の第2の期間にわたる1つ以上の単位投与量の第2の投与量のニコチンまたはその塩であって、第2の投与量は約2mgである、第2の投与量のニコチンまたはその塩;
(c)随意に、約1~約4週間の第3の期間にわたる1つ以上の単位投与量の第3の投与量のニコチンまたはその塩であって、第3の投与量は約4mgである、第3の投与量のニコチンまたはその塩;
(d)随意に、約1~約4週間の第4の期間にわたる1つ以上の単位投与量の第4の投与量のニコチンまたはその塩であって、第4の投与量は約6mgである、第4の投与量のニコチンまたはその塩;および
(e)ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書
を含み;
ここで、投与のための全投与量は1日当たり24mg以下である、キット。 - 第1の投与量は、1日当たり1~6回投与される、請求項69に記載のキット。
- 第2の投与量は、1日当たり1~6回投与される、請求項69または70に記載のキット。
- 第3の投与量は、1日当たり1~6回投与される、請求項69から71のいずれか1つに記載のキット。
- 第4の投与量は、1日当たり1~4回投与される、請求項69から72のいずれか1つに記載のキット。
- 第1の期間と第2の期間との間の時間は、約1~約4週間である、請求項69から73のいずれか1つに記載のキット。
- 第2の期間と第3の期間との間の時間は、約1~約4週間である、請求項69から74のいずれか1つに記載のキット。
- 第3の期間と第4の期間との間の時間は、約1~約4週間である、請求項69から75のいずれか1つに記載のキット。
- 第1の期間と第4の期間との間の時間は、約10週間以下である、請求項69から76のいずれか1つに記載のキット。
- ニコチンまたはその塩を被験体に投与する方法であって、該方法は、
(a)約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回、出発投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、出発投与量は約1mgである、工程;
(b)約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回、第1の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第1の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約2mgである、工程;
(c)随意に、約1~約4週間にわたり1日当たり1~6回、第2の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第2の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約4mgである、工程;
(d)随意に、約1~約4週間にわたり1日当たり1~4回、第3の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第3の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約6mgである、工程;および
(e)1つ以上のパラメータを測定する工程
を含み、
ここで、投与のための全投与量は1日当たり24mg以下である、方法。 - 1つ以上のパラメータは有害事象である、請求項78に記載の方法。
- 被験体は、研究室検査、精神評価検査、または身体評価検査を用いて1つ以上のパラメータを測定される、請求項78または79に記載の方法。
- 前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない、請求項78から80のいずれか1つに記載の方法。
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