ES3047784T3 - Method for solubilizing natural, endogenous and synthetic cannabinoids - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para solubilizar cannabinoides fitogénicos, endógenos y sintéticos, al solubilizado producido mediante este método y a sus respectivos usos como forma farmacéutica. Se describe un método de solubilización basado en aceite MCT y fosfatidilcolina no hidrogenada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Método de solubilización de cannabinoides naturales, endógenos y sintéticos

[0004] La presente invención se refiere a un método para solubilizar cannabinoides fitogénicos, endógenos y sintéticos, al solubilizado producido por este método y a sus respectivos usos como forma farmacéutica.

[0006] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0008] Los cannabinoides son compuestos que actúan sobre los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2. Existe una gran variedad de cannabinoides naturales de origen vegetal (fitocannabinoides, principalmente deCannabis sativayCannabis indica),endocannabinoides como agonistas de receptores cannabinoides endógenos y cannabinoides sintéticos diseñados con fines farmacológicos.

[0010] El cannabis es la droga ilícita más consumida en todo el mundo por sus acciones psicotrópicas. Pero cada vez hay más pruebas de que los cannabinoides, los principales agentes activos delCannabis spec.,muestran también efectos beneficiosos sobre una plétora de trastornos, si se utilizan adecuadamente. Por lo tanto, existe una necesidad médica de desarrollar medicamentos seguros y específicos con un cannabinoide como agente farmacéuticamente activo. Si se utilizan en bajas concentraciones, algunos cannabinoides no psicotrópicos también pueden usarse legalmente en muchos países como suplemento dietético.

[0012] Sin embargo, el desarrollo de este tipo de medicamentos se ha visto seriamente limitado por la escasa biodisponibilidad de los cannabinoides que puede conseguirse mediante formas de aplicación oral debido al carácter altamente lipofílico de los cannabinoides. Para alcanzar una biodisponibilidad suficiente con fines psicotrópicos o farmacéuticos, el cannabis se consume tradicionalmente en forma de humo de resinas, aceite de cannabis o mantequilla de cannabis. Sin embargo, estas formas de aplicación no permiten administrar una dosis fiable, ya que las concentraciones de los principios activos en el humo o el aceite de cannabis son muy variables, al igual que la cantidad respectiva consumida por un usuario individual. Por lo tanto, las concentraciones absorbidas apenas pueden controlarse. Esto hace que estas formas de aplicación sean impracticables y no manejables para el tratamiento médico. Por lo tanto, existe una necesidad médica de una forma de dosificación farmacéutica controlable para los cannabinoides que idealmente también sea fácil de consumir. Es deseable una forma de dosificación peroral que permita una biodisponibilidad mejorada. Para determinados cannabinoides, una forma de aplicación oral también abrirá el mercado de los suplementos dietéticos.

[0014] Los intentos anteriores con formas de dosificación oral de cannabinoides (principalmente tetrahidrocannabinol, THC) han tenido un éxito desigual. El (-)-trans-U9-tetrahidrocannabinol sintético (dronabinol) se comercializa bajo la marca Marinol® para el tratamiento de la caquexia (pérdida de peso y apetito) inducida por la infección por VIH, y de las náuseas y vómitos durante la quimioterapia contra el cáncer. En Marinol® D9-tetrahidrocannabinol se disuelve en aceite de sésamo y se encapsula en cápsulas de gelatina. En comparación con la aplicación por vía fumatoria, con la aplicación peroral de Marinol® y la absorción intestinal sólo se alcanza entre el 25 y el 30% de los niveles séricos en sangre. Los niveles plasmáticos máximos son de 10 ng/ml cuando se administran 20 mg de D9-tetrahidro-cannabinol. Mientras que el inicio de los efectos psicotrópicos y beneficiosos del THC inhalado es casi inmediato, hay un retraso de 0,5 a 2 horas, con un efecto máximo al cabo de 2 a 4 horas cuando Marinol® se administra por vía peroral. Existe un marcado efecto hepático de primer paso, de modo que sólo del 10% al 20% de la dosis administrada estará disponible sistémicamente. Debido a la naturaleza altamente lipofílica del THC, se produce una acumulación en el tejido adiposo con un volumen aparente de distribución de 10 L/kg, lo que conduce a un tiempo de excreción prolongado. También existe una elevada unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 97%. Además, existe una gran variabilidad entre pacientes (véase Marinol - FDA prescription information side effects and uses; http://www.pdr.net/drug-summary/Marinol-dronabinol-2726, a partir del 20-05­ 2021). Por lo tanto, Marinol® es un fármaco con una baja biodisponibilidad y difícil de dosificar. Estas características han obstaculizado hasta ahora un uso más amplio.

[0016] La nabilona ((±)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirano-9-ona) es un derivado sintético del D9-tetrahidrocannabinol y tiene un espectro de uso similar al del dronabinol. Por el momento sólo puede recetarse en Canadá y el Reino Unido para el tratamiento de la pérdida de apetito y la caquexia en pacientes con SIDA.

[0018] Sativex® (nabiximols) es un medicamento de segunda línea a base de cannabinoides en forma de aerosol oral para el tratamiento de la espasticidad, el dolor neuropático y la vejiga hiperactiva en pacientes con esclerosis múltiple. En este caso se utilizan extractos de cannabis que contienen THC y cannabidiol en una proporción aproximada de 1:1. Se han encontrado grandes variaciones en la eficacia.

[0020] Otros sistemas de administración para D9-tetrahidrocannabinol conocidos en la técnica incluyen un inhalador dosificador que utiliza propelentes sin CFC (documento US 6,509,005; US 6,713,048), un aerosol de acción de bomba (documento US 6,946,150), un sistema de administración nasal de microesferas (documento US 6,383,513), profármacos solubles en agua para administración intranasal (documento US 6,380,175), linimento tópico (documento US 6,949,582), complejos de ciclodextrina (documento US 2005/0153931), composiciones de lípidos sólidos (documentos US 5,891,469; US 5.989.583) y una administración específica de quilomicrones/lipoproteínas (documento US 2014/0357708).

[0021] El primer medicamento con cannabidiol (Epidiolex®) fue aprobado en Estados Unidos en 2018 y en la Unión Europea en 2019 para el tratamiento de dos epilepsias infantiles huérfanas, el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut.

[0023] En farmacología, la biodisponibilidad es un parámetro que indica la fracción de una dosis administrada de fármaco inalterado que finalmente queda disponible en la circulación sistémica para los efectos farmacológicos deseados. La escasa biodisponibilidad se debe a menudo a una escasa solubilidad en agua, respectivamente a la naturaleza lipofílica del agente activo que se administra. Por lo tanto, el uso de tales sustancias como suplemento dietético o como agente farmacéuticamente activo se ve perjudicado cuando se utilizan formas de dosificación estándar.

[0024] Existen diversos enfoques para mejorar la solubilidad de estos agentes y, en muchos casos, también su biodisponibilidad mediante técnicas de solubilización. En este caso, la solubilidad de un agente en un medio se aumenta añadiendo una tercera sustancia. Estas terceras sustancias se denominan solubilizantes (agentes solubilizantes), sustancias que pueden, por ejemplo, formar un complejo con la sustancia que se va a solubilizar. Ejemplos de estos agentes quelantes son el benzoato sódico y el salicilato sódico. Otro mecanismo de acción de los solubilizantes es el aumento de la capacidad de disolución del disolvente, por ejemplo, alterando la estructura de grupos del agua. Ejemplos de tales rompedores de estructura son el glicerol (glicerina) y los macrogoles (polietilenglicol, PEG).

[0026] El documento US 6,946,150 B2 revela una formulación líquida de un cannabinoide, solo o en combinación con un opiáceo, para su uso como aerosol para inhalación, en la que la cantidad total de un disolvente y un cosolvente es superior al 55% y no se utiliza ningún agente autoemulsionante. El tamaño aerodinámico medio de las partículas es de 20 -40 micras.

[0028] Un tercer mecanismo de solubilización son las tecnologías de aplicación de micelas y liposomas. En las últimas décadas se les ha prestado gran atención. En este caso, la sustancia que se va a administrar está encerrada en un agregado esférico de moléculas tensioactivas. Estas moléculas se caracterizan por un grupo de cabeza polar y una larga cadena no polar ("cola"). Cuando se administran en un medio acuoso, estas moléculas tienden a asociarse agregándose a estructuras esféricas orientando el grupo de cabeza polar hacia el medio circundante y la cadena no polar hacia el interior de las esferas. Cuando estas esferas están formadas por una sola capa de moléculas anfifílicas, se denominan micelas. Dependiendo de la naturaleza de la molécula anfifílica y de las condiciones de reacción, también es posible formar esferas con más de una capa. En este caso, se forma una segunda capa dentro de la capa exterior de la esfera, los grupos no polares de esta segunda capa se orientan hacia los grupos no polares de la capa exterior y los grupos polares de la cabeza se orientan hacia el interior de la esfera. Estos agregados se denominan liposomas. Su estructura se asemeja a la bicapa lipídica de la membrana celular. También existen liposomas multicapa en los que al menos dos esferas liposomales se forman concéntricamente una alrededor de la otra, formando así un agregado multiesférico. Cuando se administran en un medio lipofílico, estas sustancias tienden a construir estructuras esféricas invertidas en las que la cadena lipofílica se orienta hacia el medio de la solución y las demás capas se disponen en consecuencia.

[0030] Se han descrito en la técnica diferentes usos de dichas esferas cargadas, entre ellos el uso como forma de dosificación para la aplicación de sustancias lipofílicas y/o para aumentar la biodisponibilidad de la sustancia encerrada. En las micelas, la sustancia no polar encerrada se concentra en el espacio interior de la esfera hacia el que se orientan las cadenas no polares de las moléculas anfifílicas. En los liposomas, sin embargo, el espacio interior de las esferas es un medio acuoso, respectivamente hidrófilo. Puede servir para envasar moléculas hidrófilas. Sin embargo, las moléculas poco hidrosolubles o lipofílicas se acumulan principalmente entre las estructuras lipofílicas de las capas liposomales.

[0032] El uso de nanomicelas de ácido estireno maleico para encapsular el cannabinoide sintético WIN55,212-2 se describe en Xian et al., 2015, Anticancer Res. 35, p. 4707-4712. En el documento US 2016/0030387 A1 se divulga una formulación que comprende una suspensión de micelas unilamelares o liposomas de un cannabinoide que es termoestable a temperaturas superiores a 50°C.

[0034] Se conoce un solubilizado a base de micelas para solubilizar suplementos dietéticos de ubiquinona Q10 (WO 03/007907 A1) o curcumina (WO2014/094921 A1). En ellos se utiliza un emulsionante con un valor HLB (equilibrio hidrófilo-lipofílico) de 9 - 16 o 13 - 18, respectivamente. Se prefiere el polisorbato (Tween) 20 u 80. A partir de mediciones farmacocinéticas empíricas se sabe que el organismo puede absorber tanto micelas como liposomas en el tracto gastrointestinal a través de las vellosidades intestinales. Sin embargo, su grado de absorción parece ser bastante variable y, por lo tanto, estos métodos han tenido un éxito desigual para aumentar la biodisponibilidad del compuesto incluido. El transporte, es decir, la tasa de absorción a través de la membrana celular es una característica intrínseca de cada sustancia, que depende de una serie de factores como el tamaño de la molécula, el grado de lipofilia y la presencia de moléculas transportadoras adecuadas dentro de la membrana celular. Para muchos compuestos, estos parámetros no se conocen y tendrían que determinarse primero antes de encontrar un envase adecuado para un compuesto específico.

[0036] Las aplicaciones liposomales se han debatido ampliamente en medicina y farmacología y se han desarrollado algunas soluciones sofisticadas para agentes activos específicos. Sin embargo, su uso no es muy común. Uno de los motivos son los costes de producción relativamente elevados, y otro, los posibles efectos secundarios adversos.

[0037] En concreto, cuando se aplican por vía parenteral, los liposomas conllevan el riesgo de acumularse en el hígado, el bazo y/o la médula ósea. Por ello, las formulaciones liposomales suelen considerarse con escepticismo.

[0039] En el documento WO 2013/108254 se describe un método de formulación basado en nanolipoesferas para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos. Aunque este método ofrece algunos avances con respecto al estado de la técnica, también presenta algunos inconvenientes inherentes. Para la producción de estas nanopartículas lipídicas sólidas se necesitan homogeneizadores de alta presión. Sin embargo, se ha descrito la degradación del fármaco inducida por la alta presión para algunos fármacos o suplementos dietéticos. Se produce cristalización de lípidos, fenómenos de gelificación y coexistencia de varias especies coloidales. Otros factores restrictivos, como los efectos citotóxicos tras la fagocitosis, los efectos tóxicos de los residuos orgánicos y un difícil escalado industrial, han limitado su uso hasta ahora (Mehnert y Mader, Adv Drug Deliv Res 2001, 47, 165-196; Dudala et al., Int J Pharm Investg 2014, 4, 149-155). Además, su capacidad de carga de fármaco es relativamente pequeña y presentan una baja viscosidad. Esto las hace poco atractivas para formas de aplicación tópicas o transdérmicas (Mukherjee et al., Indian J Pharm Sci 2009, 71, 349-358). Además, en el documento WO 2013/108254 se exige el uso de un disolvente anfifílico como los ésteres alquílicos inferiores del ácido láctico o la N-metilpirrolidona. La N-metilpirrolidona figura en la lista de sustancias extremadamente preocupantes por ser potencialmente cancerígenas y tóxicas para la reproducción, el lactato de metilo suele hidrolizarse a lactato y metanol en un medio acuoso. El lactato de etilo, etc., se tolera bien. Sin embargo, debido a los costes de producción relativamente altos, no es un disolvente muy atractivo, sobre todo para los suplementos dietéticos.

[0041] Otra técnica de solubilización es la formación de complejos de inclusión de la sustancia a solubilizar con ciclodextrinas como □-, □- o D-ciclodextrina o derivados de ciclodextrina como 2-hidroxipropil-D-ciclodextrina, metil-D-ciclodextrina o trimetil-D-ciclodextrina. Normalmente, las ciclodextrinas se componen de 6 a 8 D-D-glucopiranósidos de 1,4 enlaces que forman macrociclos. Así se genera una estructura toroidal (en forma de cono o de cubo) soluble en agua capaz de albergar sustancias hidrófobas en su interior. El espacio interior es considerablemente menos hidrófilo que el exterior en contacto con el medio acuoso. Las ciclodextrinas se producen a partir del almidón mediante tratamiento enzimático. Se cargan con el compuesto a solubilizar mediante dispersión. A continuación, el compuesto a solubilizar puede liberarse poniendo en contacto estos complejos con agua, mediante cambios de pH o temperatura, dependiendo de la composición específica. Sin embargo, el desarrollo de la ciclodextrina no es aparentemente fácil y es relativamente costoso. Esto limitaba su uso hasta ahora. En el documento WO 03/070774 A1 se describe un método de formulación de cannabinoides basado en ciclodextrinas.

[0043] El documento CA 3050013 A1 revela composiciones a base de lecitina para solubilizar cannabinoides que utilizan, entre otras cosas, polietilenglicoles y/o polisorbatos que suscitan preocupaciones sanitarias. Algunos ejemplos utilizan una mezcla prefabricada Phosal 53 MCT que no puede adaptarse fácilmente.

[0045] Izgelov et al. (2020, Int J Pharm 580: 119201 describe composiciones de cannabinoides a base de lecitina y su optimización con respecto al tamaño de las partículas. Todas estas formulaciones recurren a polietilenglicoles y/o polisorbatos.

[0047] Por lo tanto, todas estas técnicas tienen sus ventajas, pero también algunos inconvenientes.

[0049] Como se puede ver, hay una variedad de métodos en el arte cómo resolver los cannabinoides. Un problema importante de muchos de estos métodos es que necesitan emulsionantes específicos. Como los cannabinoides como D9-tetrahidrocannabinol o (-)-cannabidiol están destinados a un uso crónico, por ejemplo en la terapia del dolor, es de suma importancia que estos emulsionantes no sólo sean farmacéuticamente aceptables, sino que también se permita su uso alimentario. Algunos efectos secundarios adversos de los emulgentes pueden considerarse aceptables en una medicación a corto plazo, pero deben evitarse en la medida de lo posible en una medicación crónica a largo plazo. Dos grupos de estos emulgentes problemáticos son los polisorbatos (Tween) y los polietilenglicoles (PEG).

[0051] En estudios experimentales, los cannabinoides se solubilizaron mediante polisorbatos como Tween 80 (por ejemplo, Coutts y Pertwee, 1997, Br J Pharmacol, 121, 1557-1566; Goonawardana et al., 2011, Hippocampus, 21, 520-531). Los polisorbatos (Tween® 20, 40, 60, 65 u 80) se utilizan ampliamente en las técnicas de solubilización. Aunque los polisorbatos son solubilizantes valiosos en los entornos experimentales, son menos adecuados para fines farmacológicos o nutracéuticos debido a las preocupaciones que suscitan desde el punto de vista de la salud. Hasta ahora, la aplicación de esta tecnología se utiliza en la producción de chicles, como emulsionante en la industria alimentaria y para algunas formulaciones farmacéuticas parenterales. Sin embargo, existe una controversia constante sobre el impacto perjudicial de los polisorbatos en la salud. Se descubrió que el polisorbato 20 estaba contaminado con 1,4-dioxano y óxido de etileno no reaccionado. Se sabe que ambos son compuestos cancerígenos (véase FDA 1999, 21 CFR Parte 173, Federal Register Vol 64, No. 104, pp. 29224-29227). Se sabe que los polisorbatos como el Tween 80 reducen la eficacia de conservantes como los parabenos al unirse a ellos (véase Blanchard et al. (1977)J Pharm Sci66

: 1470-1473). Sin embargo, la concentración de parabenos no debe aumentarse en consecuencia debido a su potencial estrogénico (véase Okubo et al. (2001)Food Chem Toxicol39

: 1225-1232). Las reacciones de hipersensibilidad a los polisorbatos (en particular al polisorbato 80) son efectos secundarios adversos frecuentes (véase Steele et al. (2005)Nephrology10

: 317-320; Norris et al. (2010)Commun Oncol7

: 425-428).

[0052] Sin embargo, un problema importante parece ser el efecto perjudicial del Tween 80 en la microflora intestinal. Al parecer, favorece el desarrollo de obesidad y enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Roberts et al. (2013)J Crohns Colitis7

: 338-341; Chassaing et al. (2015)Nature519

: 92­ 96). Esto coincide con los resultados de un estudio clínico con un medicamento a base de cúrcuma que contenía polisorbato 80 como emulsionante. Hubo una tasa de abandono del estudio de alrededor del 50%. El principal efecto secundario adverso fue la diarrea, que no puede atribuirse a la cúrcuma (véase Henrotin et al. (2019)Arthritis Res Ther21

: 179).

[0054] La absorción de polisorbato 80 provoca una disminución sostenida de la presión arterial debido a efectos inotrópicos negativos (Gough et al. (1982)J Cardiovasc Pharmacol4

: 375-380). Se ha asociado a hipotensión sistémica en formulaciones de amiodarona, en las que puede incluso provocar fallecimientos (véase Cushing et al. (2009;Eur J Pharmacol607

: 167-172).

[0056] El polisorbato 80 altera la fluidez de la membrana y aumenta su permeabilidad (Anderberg et al. (1992)J Pharm Sci81

: 879-887). El polisorbato 80 aumenta la susceptibilidad de las células al estrés oxidativo en concentraciones clínicamente relevantes (Tatsuishi et al. (2005)Toxicol207

: 7-14). Los efectos citotóxicos del polisorbato 80 se atribuyen a la formación de peróxidos que interfieren en la proliferación celular (véase Kubis et al. (1979)Pharmazie34

: 745-746; Chajes et al. (1995)Breast Cancer Res Treat34

: 199-212). El polisorbato 80 se ha visto implicado en casos de toxicidad renal y hepática (Rhodes et al. (1993)Gut34

: 565-566; Curran et al. (2002)Crit Care Resusc4

: 112-115; Bove et al. (1985)JAMA254

: 2422-2430). Un estudio planteó la preocupación de que el polisorbato 80 pudiera disminuir la fertilidad en ratas (Gajdova et al. (1993)Food Chem Toxicol31

: 183-190). Otro problema del uso de soluciones a base de polisorbato (Tween) es su sabor jabonoso. Esto las hace poco atractivas para suplementos dietéticos y medicamentos orales líquidos.

[0058] La adición de polietilenglicoles (PEG, macrogoles) como emulgentes, o la llamada PEGilación mediante la unión de PEG a agentes activos poco solubles en agua, son métodos bien establecidos en farmacia. Aunque la solubilización suele ser buena, cada vez hay más pruebas de que los PEG pueden ser perjudiciales para la salud si se administran a largo plazo. Esto hace que su uso no sea deseable, al menos en alimentos y cosméticos. Por lo tanto, su uso debería limitarse preferentemente a medicamentos de uso corto.

[0060] Recientemente, los médicos han tomado conciencia del potencial alérgico de los PEG, que puede incluso provocar anafilaxia (Wylon et al. (2016)Allergy Asthma Clin Immunol 12:67; Sellaturay et al. (2021)J Allergy Clin Immunol Pract9

: 670-675; Brousgaard-Mouritsen et al. (2021) Clin Exp Allergy 51: 463-470). Pueden formarse anticuerpos anti-PEG. Debido a la ubicuidad de los productos PEG, incluso personas que nunca hayan tomado un medicamento que contenga PEG pueden tener anticuerpos anti-PEG (Thi (2020)Polymers12

: 298). En particular, se sospecha que los sistemas portadores de micelas PEGiladas, como las micelas PEG-PBLA, causan problemas de inmunogenicidad (Shiraishi y Yokoyama (2019)Science and Technology of Advanced Materials20

: 324-336).

[0061] La no biodegradabilidad del PEG limita la capacidad de los riñones para eliminarlo. En consecuencia, se produce una acumulación en el hígado y en los lisosomas de los tejidos normales. Esto puede provocar el denominado síndrome macromolecular. El agrandamiento de las nanopartículas inducido por la PEGilación puede aumentar la captación por el sistema reticuloendotelial, lo que da lugar a una liberación rápida desfavorable de las cargas farmacológicas (Thi (2020)Polymers12

: 298).

[0063] En ratas, la ingestión de PEG 400 produjo cambios en la mucosa gástrica con una infiltración de eosinófilos y leucocitos globulares (Ueda et al. (2011)J Toxicol Sci36

: 811-815).

[0065] En el pez cebra, la PEGilación de los grupos amino de las nanopartículas de silicio aumentó su toxicidad (Calienni et al. (2019)Nanomedicine14

: 375-385). La adición de PEG aumentó la toxicidad del imidacloprid en codornices japonesas (Rawi et al. (2019)Metab Brain Dis34

: 443-450).

[0067] Por ejemplo, el PEG-3350 es un laxante osmótico que retiene agua en las heces. Sin embargo, puede provocar efectos secundarios como diarrea, náuseas, vómitos, calambres estomacales, irritación del recto, sed excesiva, trastornos del sueño, dolor abdominal e hinchazón (véase MedlinePlus, National Institute of Health; WebMD, Polyethylene Glycol 3350; del 13 de mayo de 2021).

[0069] Según el Codex alimentarius europeo, el PEG (= E1512) está permitido en bebidas a base de agua en una cantidad de 1 mg/kg (FAO y OMS, 2021). Cuando el PEG se utilizara como emulsionante, se superaría este límite.

[0071] Kolliphor® RH 40 (antes Cremophor® RH 40) es el nombre comercial del aceite de ricino hidrogenado PEG 40 (hidroxiestearato de macrogolglicerol). Se utiliza ampliamente en SEDDS (sistemas de administración de fármacos autoemulsionables) y SMDDS (sistemas microemulsionables). Se observó que Cremophor® RH 40 en concentraciones correspondientes a las dosis clínicas causaba toxicidad endotelial y epitelial, como se comprobó por la liberación de lactato deshidrogenasa y en ensayos con bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (Kiss et al. (2013)J Pharm Sci102

: 1173-1181).

[0073] Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar un método de solubilización para solubilizar cannabinoides poco solubles en agua que no necesite polisorbatos, polietilenglicoles o similares

[0075] Debe cumplir los siguientes criterios:

[0076] • fácil de manejar

[0077] • no hay que esperar mucho tiempo para encontrar una composición favorable

[0078] • sin necesidad de equipos costosos

[0079] • materiales y costes de producción baratos

[0080] • aplicable a una amplia gama de cannabinoides poco solubles en agua

[0081] • no es necesario añadir polisorbatos ni polietilenglicoles

[0083] Especialmente en el caso de los suplementos dietéticos, los costes de desarrollo y producción son un serio obstáculo para desarrollar técnicas de solubilización adecuadas, ya que el precio que se puede obtener en el mercado es limitado.

[0085] DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[0087] Sorprendentemente, se descubrió que el método según la divulgación es capaz de resolver esta tarea.

[0089] En este caso, al menos un cannabinoide se solubiliza por el método según la invención, que comprende los siguientes pasos:

[0091] a) Proporcionar una primera composición que comprende al menos un cannabinoide en una gama global del 10 % al 45 % en peso de la primera composición y al menos un triglicérido de cadena media en una gama global del 55 % al 90 % en peso de la primera composición, en la que dicho al menos un cannabinoide y dicho al menos un triglicérido de cadena media se mezclan bajo agitación en una gama de temperatura de 15°C a 40°C y los porcentajes relativos en peso de la primera composición suman el 100 %;

[0092] b) Proporcionar una segunda composición que comprende al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 60 % al 85 % en peso de la segunda composición, al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 5 % al 30 % en peso de la segunda composición, al menos un alcohol C2-C4 en una proporción global del 3 % al 30 % en peso de la segunda composición y al menos un estearato de glicerilo o un ácido graso saturado o insaturado C14 a C20 en una gama global del 1 % al 15 % en peso de la segunda composición, en la que dichos ingredientes se mezclan con agitación a temperatura ambiente, la proporción en peso de dicha al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada con respecto a dicha lisofosfatidilcolina no hidrogenada está comprendida entre 15:1 a 2:1 y los porcentajes relativos en peso de la segunda composición suman el 100%;

[0093] c) Mezclando dicha primera composición y dicha segunda composición bajo agitación y el uso de tratamiento ultrasónico en un rango de frecuencia de 20 kHz a 1 MHz y un rango de potencia de 50 W a 40 KW,

[0094] en la que la proporción en peso de dicha primera composición con respecto a dicha segunda composición está comprendida entre 9:1 y 3:2;

[0095] d) Calentar la mezcla de la etapa c) aumentando continuamente la temperatura con un incremento de 0,5°C/min a 5°C/min hasta alcanzar una temperatura final de 100°C a 130°C,

[0096] e) Opcionalmente, mantener la temperatura final del paso d) durante un intervalo de tiempo de 1 hora a 2 horas; y

[0097] f) Dejar enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente,

[0099] en el que no se utiliza polisorbato ni polietilenglicol para el proceso de solubilización.

[0101] Una gran ventaja de este método de solubilización es que los cannabinoides según la divulgación pueden solubilizarse sin la ayuda de emulsionantes peligrosos como polisorbatos o polietilenglicoles. Por el contrario, se dice que las fosfatidilcolinas son protectoras de las células (véase por ejemplo Ehehalt et al. (2010)Biochim Biophys Acta1801

: 983-993; Tokés et al. (2011)Shock36

: 458-465; Zhang et al. (2014)J Membr Biol247

: 73-80).

[0102] En los experimentos 1 (□ 9-tetrahidrocannabinol), 2 ((-)-cannabidiol) y 3 (extractode Cannabis sativa)se pudo demostrar que el método de la divulgación produce una excelente solubilización. El solubilizado resultante es apto para ser disuelto en una solución acuosa para proporcionar una solución acabada.

[0104] En la técnica pueden encontrarse definiciones confusas e incluso contradictorias. Para evitar cualquier ambigüedad, un solubilizado según la invención se define como sigue:

[0106] Un solubilizadoes la composición de al menos una sustancia a solubilizar y los agentes solubilizantes definidos según la invención. Este término no incluye la adición de un disolvente o diluyente. Un disolvente o diluyente no está incluido en un solubilizado según la invención. El solubilizado según la invención se produce primero mediante un método de solubilización según la invención, después se produce una composición nutricional o farmacéutica específica con dicho solubilizado, y finalmente dicha composición nutricional o farmacéutica se envasa en un recipiente adecuado para el producto respectivo.

[0108] Se caracteriza por la solubilización sustancialmente completa del al menos un cannabinoide, siendo así una solución casi perfecta en la que las moléculas se comportan completamente como entidades independientes en una solución y se someten sustancialmente a las reglas de distribución y termodinámicas del movimiento browniano. Por lo tanto, el solubilizado es una solución clara que contiene el cannabinoide respectivo en una concentración elevada. En general, el solubilizado no está destinado a la ingesta sin dilución. En la mayoría de los casos, un solubilizado porcionado representa un volumen de unos pocos mililitros.

[0110] En el ámbito de esta solicitud de patente, los términos "agregado de solubilización" o "esencia de solubilización" se utilizarán como sinónimos de "solubilizado".

[0112] El término "pre-solubilizado" se refiere a una etapa intermedia en el método de la invención en la que los ingredientes mezclados muestran ya un aspecto solubilizado, pero sin embargo no muestran todavía estabilidad a largo plazo, muestran una mayor tendencia a cristalizar parcialmente, una mayor tendencia a la separación de fases después de enfriarse, o a una menor formación de vesículas después de añadir el solubilizado a una solución acuosa.

[0114] Un solubilizado según la invención debe diferenciarse de unasuspensión(suspensión coloidal). Este término define una mezcla heterogénea que contiene partículas sólidas que tarde o temprano experimentarán sedimentación. También se diferencia de unaemulsión(mezcla de dos líquidos que suelen ser inmiscibles). Para aumentar la biodisponibilidad y/o la reabsorción de una sustancia es muy preferible la solubilización completa. Por lo tanto, se prefieren los solubilizados a las suspensiones o emulsiones.

[0116] Un solubilizado según la invención también debe diferenciarse de unconcentrado. Un concentrado es un compuesto o una composición de compuestos sin diluyente. Al liberar un concentrado en un diluyente, el concentrado se disuelve completamente en el diluyente o forma una suspensión o emulsión con el diluyente. Un concentrado no necesita la interacción con agentes solubilizantes, ya que es intrínsecamente soluble en agua o en una solución acuosa.

[0118] Un solubilizado según la invención también debe diferenciarse de unliofilizadoque ha sido reconstituido en cualquier forma de disolvente. La liofilización es una técnica de deshidratación para conservar compuestos perecederos, preferentemente agentes farmacéuticamente activos. Se congela una formulación de al menos un compuesto y, a continuación, se reduce la presión circundante para que el agua congelada del material se sublime directamente de la fase sólida a la fase gaseosa. Cuando se sella adecuadamente, el liofilizado resultante puede almacenarse a temperatura ambiente. De este modo, la vida útil de un producto sensible puede aumentar considerablemente. El producto puede reconstituirse disolviendo el liofilizado en un disolvente adecuado. A menudo se añade un lioprotector o crioprotector.

[0120] El término solubilizado utilizado según la invención debe diferenciarse de lasolución acabada, respectivamente la bebida preparada o la forma farmacéutica oral fluida que se va a ingerir. Esta solución acabada según la invención se genera diluyendo el solubilizado según la invención en un diluyente, preferiblemente una solución acuosa, para producir una bebida, respectivamente cualquier forma de dosificación oral fluida lista para ser ingerida por el consumidor, respectivamente el paciente.

[0122] Un diluyenteen el ámbito de la presente solicitud es un agente de dilución (disolvente, dilutor). No forma parte del solubilizado según la invención.

[0124] En el ámbito de la presente solicitud, el término "agente solubilizante" se refiere a cualquier sustancia química que se añada al cannabinoide para solubilizarlo, de modo que el cannabinoide pueda disolverse en una solución acuosa. El término "solubilizador" se utilizará como sinónimo.

[0126] En el ámbito de la presente solicitud, el término "medicina" comprenderá la medicina humana y veterinaria.

[0127] Una gran ventaja de un solubilizado de este tipo consiste en su pequeño volumen. Por lo tanto, puede porcionarse fácilmente en unidades aptas para el paciente o el consumidor, o pueden enviarse cantidades relativamente grandes de una sustancia solubilizada a bajo coste. Para producir una solución acabada, el personal médico, los pacientes o los consumidores pueden diluir fácilmente el solubilizado en un medio acuoso (por ejemplo, agua del grifo o agua mineral).

[0129] En una realización preferida del método según la invención, el al menos un cannabinoide se proporciona en una gama global del 2 % al 15 % en peso, en una realización más preferida en una gama global del 2 % al 10 % en peso.

[0131] Los fitocannabinoides conocidos deCannabis spec.comprenden cannabinoides del

[0133] - tipo tetrahidrocannabinol (THC) como D<9>-tetrahidrocannabinol (D<9>-THC-C<5>), D<9>-tetrahidrocannabinol C<4>(□<9>-THC-C<4>), (-)-D<8>-trans-(6aR,10aR)-D<8>-tetrahidrocannabinol (D<8>-THC-C<5>), ácido □<9>-tetrahidrocannabinólico A (□<9>-THCA-C<5>A), ácido □<9>-tetrahidrocannabinólico B (D<9>-THCA-C<5>B), ácido □<9>-tetrahidrocannabinólico C<4>A (D<9>-THCA-C<4>A), ácido □<9>-tetrahidrocannabinólico C<4>B (D<9>-THCA-C<4>B), (-)-D<8>-trans-(6aR,10aR)-ácido D<8>-tetrahidrocannabinólico A (D<8>-THCA-C<5>A), (-)-(6aS,10aR)-D<9>-tetrahidrocannabinol ((-)-cis-D<9>-THC-C<5>), ü<9>-tetrahidrocannabivarina (D<9>-THCV-C<a>), ácido □<9>-tetrahidrocannabivarínico A (D<9>-THCVA-C<3>A), D<9>-tetrahidrocannabiorcol (D9-THCO-C-i), ácido D<9>-tetrahidrocannabiorcólico A (D9-t Hc OA-C A), ácido D<9>-tetrahidrocannabiorcólico B (D<9>-THCOA-C B). El THC es la sustancia psicoactiva más importante delCannabis spec.. Puede suponer hasta un 22% en peso del extracto de Cannabis. Sin embargo, en la mayoría de las plantas de Cannabis ronda el 10%. El (-)-D<9>-trans-THC es de 6 a 100 veces más eficaz que el (+)-D<9>-trans-THC. Por el contrario, las isoformas cis no tienen efectos psicotrópicos. El THC actúa como agonista parcial de los receptores CB<1>y CB<2>. Su unión al receptor CB<1>induce una sensación de felicidad, relajación y analgesia. Los efectos más comunes son la mejora del estado de ánimo, la euforia, la locuacidad, la alteración de la percepción sensual y el aumento de la sensatez. Por otro lado, las acciones perjudiciales como el deterioro de las capacidades cognitivas, deterioro de la memoria y la concentración, pensamiento perturbador, ataxia, temblor, mareo, sensación de irrealidad, despersonalización y desapego, pánico, ansiedad, disforia, paranoia, taquicardia, hipotonía ortostática, irritación de la conjuntiva, xerostomía, deterioro endocrino y reproductivo, termorregulación alterada y midriasis son los efectos adversos más comunes del THC. Las acciones en el receptor CB<2>se han asociado con la inmunomodulación. El THC es un antagonista del receptor 5-HT<3>, lo que explica sus efectos antieméticos. Por lo tanto, se utiliza para aliviar las náuseas en pacientes sometidos a quimioterapia. El THC es un modulador alostérico positivo de los receptores |j- y D-opioides. Los efectos analgésicos se refieren a un alivio del dolor neuropático e inflamatorio. Se han descrito propiedades antioxidantes. Por lo tanto, se cree que es neuroprotector, por ejemplo en la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. En las células tumorales puede promover la muerte celular apoptótica y necrótica. Además, inhibe la propagación de las células tumorales. Se alivia la espasticidad. Se desacelera la motilidad gastrointestinal. Se reduce la presión intraocular. Se facilita el sueño. El THC estimula el apetito. Se están realizando estudios clínicos para probar la eficacia del THC en el tratamiento de glaucoma, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y síndrome de Tourette.

[0135] - tipo cannabidiol (CBD) como (-)-cannabidiol (CBD-C<5>), cannabidiol-C<4>(CBD-C<4>), D<3>-cannabidiol, D<37>-cannabidiol, D<2>-cannabidiol, D<®>-cannabidiol, ácido cannabidiólico (CBDA-C<5>), éter monometílico de cannabidiol (CBDM-C<5>), (-)-cannabidivarina (CBDV-C<3>), ácido cannabidivarínico (CBDVA-C<3>), cannabidiorcol (CBD-C<1>). El CBD puede representar hasta el 40% en peso de los extractosde Cannabis.Aparentemente, el CBD no tiene efectos psicotrópicos. Se une con una afinidad muy baja a los receptores CB<1>y CB<2>, actuando como antagonista indirecto en estos receptores. Además, tiene acciones antagonistas en el receptor GPR55 acoplado a proteína G. El CBD es un agonista parcial del receptor 5-HT<i a>. Puede tener un efecto sobre el canal iónico mitocondrial VDAC<1>activado por voltaje. Alostéricamente modula los receptores opioides j y □. El CBD es un ingrediente activo del nabiximols que se utiliza para la espasmolisis en pacientes con esclerosis múltiple. El CBD está clasificado como medicamento huérfano para ciertas epilepsias infantiles como el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). Se han descrito acciones inmunosupresoras. Por lo tanto, se habla de efectos beneficiosos para la terapia de enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, la lesión pulmonar aguda y la pancreatitis aguda. Unido a ello, puede aliviar el dolor crónico inflamatorio y neuropático. Sus propiedades antioxidantes la convierten en candidata para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades neurogenerativas. Las acciones en el receptor 5-HT<i a>pueden ser responsables de los efectos antidepresivos, ansiolíticos y neuroprotectores del CBD. Se han descrito efectos beneficiosos en el tratamiento de la adicción a las drogas, como el tabaco, el cannabis, los opiáceos y los psicoestimulantes.

[0137] - tipo cannabinol (CBN), como cannabinol (CBN-C<5>), cannabinol-C<4>(CBN-C<4>), cannabivarina (CBV; CBN-C<3>), cannabinol-C<2>(CBN-C<2>), cannabiorcol (CBN-C<1>), ácido cannabinólico A (CBNA-C<5>A), cannabinol metil éter (CBNM-C<5>). Se genera a través de la oxidación del THC. El CBN no es psicoactivo y se une con baja afinidad al receptor CB<1>como agonista parcial y con mayor afinidad al receptor CB<2>, pero comparativamente más débil que el THC. El CBN muestra acciones analgésicas. Se han descrito efectos inmunosupresores y antiinflamatorios a través del receptor CB<2>. Aquí puede desencadenar la apoptosis y reducir la producción de citoquinas.

[0139] - tipo cannabinodiol (CBND, a veces también CBDL), como el cannabinodiol (CBND-C<5>) y la cannabinodivarina (CBND-C<3>). El CBND es un derivado completamente aromatizado del CBD. Presenta efectos psicotrópicos y puede producirse tras la conversión fotoquímica del CBN.

[0141] - tipo cannabigerol (CBG), como cannabigerol ((E)-CBG-C<5>), éter monometílico del cannabigerol ((E)-CBGM-C<5>A), ácido cannabigerólico A ((E)-CBGA-C<5>A), éter monometílico del ácido cannabigerólico A ((E)-CBGAM-C<5>A), cannabigerovarina ((E)-CBGV-C<3>), ácido cannabinerólico A ((Z)-CBGA-C<5>A), ácido cannabigerovárico ((E)-CBGVA-C<3>A). El CBG se une como agonista con gran afinidad al receptor Ü<2>, moderadamente como antagonista al receptor 5-HT<1A>y actúa como antagonista débil de los receptores CB<1>y CB<2>. No muestra acciones psicotrópicas. Se ha descubierto que el CBG reduce la presión intraocular en gatos. Esto puede ser beneficioso en el tratamiento del glaucoma. Tiene potencial para aliviar el dolor, la ansiedad, la depresión y disminuye la tensión muscular. En animales resultó eficaz contra enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Tiene actividad antimicrobiana contraMycobacterium intracellularey posiblemente también contra MRSA(Staphylococcus aureusresistente a la meticilina). Se han descrito efectos neuroprotectores que podrían ser útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple y la enfermedad de Huntington. Podría tener potencial en el tratamiento de diversos tumores como el cáncer de mama, hígado, pulmón, páncreas, piel, ovarios, riñón, vejiga y colon. El CBG parece tener efectos hidratantes sobre la piel.

[0143] - tipo cannabicromeno (CBC) como (±)-cannabicromeno (CBC-C<5>), (±)-ácido cannabicroménico A (CBCA-C<5>A), (±)-cannabivaricromeno (= (±)-cannabicromevarina; CBCV-C<3>), (±)-ácido cannabicromevarínico A (CBCVA-C<3>A). El CBC está clasificado como no psicotrópico. Interactúa con los receptores CB<1>y CB<2>. Muchas de sus acciones contribuyen a las acciones en los receptores TRPV1 y TRPA1. El CBCper seno tiene efectos analgésicos pero apoya las acciones analgésicas del THC. Se han observado acciones tranquilizantes del CBC. Tiene un papel en los efectos antivirales y antiinflamatorios de los extractos deCannabis. También puede tener acciones antifúngicas. El CBC puede ser útil en dermatología para las inflamaciones de la piel y el tratamiento del acné. Se promueve la hipermotilidad intestinal sin crear estreñimiento. Se han descrito propiedades antidepresivas. El CBC activa las vías antinociceptivas. Ayuda a promover la neurogénesis

[0145] Grupos más pequeños de cannabinoides comprenden los siguientes grupos que fueron aislados e identificados químicamente, pero sus efectos fisiológicos son poco conocidos o aún no se han investigado: Algunos de ellos se generan como metabolitos de los cannabinoides antes mencionados.

[0147] - tipo cannabitriol (CBT), como (-)-(9R,70R)-trans-cannabitriol ((-)-trans-CBT-C<5>), (+)-(9S, 10S)-cannabitriol ((+)-trans-CBT-C<5>), (±)-(9R,10S/9S, 10R)-cannabitriol ((± )-cis-CBT-C<5>), (-)-(9R,10R)-trans-10-O-etil cannabitriol ((-)-trans-CBT-OEt-C<5>), (±)-(9R,10R/9S, 10S)-cannabitriol C<3>((±)-trans-CBT-C<a>), 8,9-dihidroxi-D<Sa(10a)>tetrahidrocannabinol (8,9-di-OH-CBT-C<5>), éster cannabidiólico del ácido de cannabitriol A (éster CBDA-C<5>9-OH-CBT-C<5>), (-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-dihidroxi hexahidrocannabinol (= cannabiripsol, cannabiripsol-C<5>), (-)-6a,7,10a-trihidroxi-D<9>-tetrahidrocannabinol ((-)-cannabitetrol), 10-oxo-D<6a(10a)>tetrahidrocannabinol (OTHC).

[0149] - tipo cannabielsoína (CBE), como (5aS,6S,9R,9aR)-cannabielsoína (CBE-C<5>), (5aS,6S,9R,9aR)-C<(3>) cannabielsoína (CBE-C<3>), (5aS,6S,9R,9aR)-ácido cannabielsoico A (CBEA-C<5>A), (5aS,6S,9R,9aR)-ácido cannabielsoico B (CBEA-C<5>B), ácido cannabielsoico B (5aS,6S,9R,9aR)-C<3>(CBEA-C<3>B), cannabiglendol C<3>(OH-iso-HHCV-C<3>), dehidrocannabifuran (DCBF-C<5>), cannabifuran (CBF-C<5>). El CBE es un metabolite del CBD.

[0150] - tipo cannabiciclol (CBL), como (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-cannabiciclol (CBL-C<5>),(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-ácido cannabicicloico A (CBLA-C<5>A), (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-cannabiciclovarina (CBLV-C<3>). La CBL no desencadena efectos psicoactivos. La CBL es un producto de la oxidación ligera de la CBC.

[0152] - tipo cannabicitrán (CBT), como cannabicitrán (CBT-C<5>).

[0154] - tipo cannabicromanona (CBCN), como cannabicromanona (CBCN-C<5>), cannabicromanona C<3>(CBCN-C<3>), cannabicoumaronona (CBCON-C<5>). Se ha observado una fuerte actividad antioxidante de estos compuestos.

[0155] - isocannabinoides como (-)-D<7>-trans-(1R,3R,6R)-isotetrahidrocannabinol, (±)-D<7>-1,2-c/s-(1R,3R,6S/1S,3S,6R)-isotetrahidrocannabivarina, (-)-D<7>-frans-(1R,3R,6R)-isotetrahidrocannabivarina.

[0157] Los endocannabinoides son neurotransmisores endógenos del sistema endocannabinoide. Comprenden anandamida, 2-araquidonil glicerol, O-araquidonil etanolamida, W-araquidonoil dopamina, D-linolenoil etanolamida, docosatetraenoil etanolamida y 2-araquidonil gliceril éter. Anandamida alivia el dolor (probablemente a través de su acción sobre el receptor TRPV1) y está siendo investigada por sus efectos sobre los trastornos alimentarios y del sueño. Se ha demostrado que deteriora la memoria de trabajo en ratas. También puede ser un biomarcador de la infertilidad. Al grupo de los endocannabinoides pertenece también la W-palmitoiletanolamina (PEA), que proporciona una protección antioxidante contra los rayos UV-B en la piel. Se han discutido varios usos médicos para algunas de estas sustancias, aunque hasta ahora con éxito desigual.

[0159] Los cannabinoides sintéticos se han sintetizado para sustituir a los preparados fitocannabinoides prohibidos. Se cree que desencadenan efectos cannabinoides específicos en condiciones farmacéuticamente controladas. Incluyen CP-55.940, CP-55.244, CP-50.556, CP-47.497, HU-210 (promueve el crecimiento celular y tiene efectos antidepresivos), HU-211, HU-308, HU-331, RCS-4, RCS-8, rimonabant (= SR-141716A, un inhibidor selectivo del receptor CB<1>que se utilizó terapéuticamente para el tratamiento de la adiposidad abdominal), nabilona (véase más arriba), 9-nor-9-beta-hidroxihexahidroxicannabinol (= beta-HHC), JWH-015 (desencadena la muerte celular, un posible fármaco inmunosupresor), JWH-018, JWH-019, JWH-051, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-133 (inhibe el crecimiento tumoral), JWH-200, JWH-203, JWH-210, JWH-250, JWH-251, JWH-398, AM-2201, AM-694, AM-411, AM-708, AM-836, AM-855, AM-919, AM-926, AM-938, CB-25, CB-52, WIN 55.212-2, WIN 55.212-3, AMG-1, AMG-3, CT-3 (ácido ajulémico), L-759633, O-1184, 2-isopropil-5-metil-1-(2,6-dihidroxi-1,2-dimetilheptilfenil)ciclohex-1-enol.

[0161] Otros cannabinoides farmacológicamente activos conocidos en técnica son D<8>-tetrahidrocannabinol-DMH, análogo propílico del D<9>-tetrahidrocannabinol (THCV), 11-hidroxi-tetrahidrocannabinol, 11-nor-9-carboxitetrahidrocannabinol, 5'-azido-D<8>-tetrahidrocannabinol, análogo propílico del cannabidiol (cannabidivarina, CBDV), análogo propílico del cannabicromeno, dimetilheptil HHC, desacetil-L-nantradol, dexabinol, levonantradol.

[0163] El denominador común de los fitocannabinoides, endocannabinoides y cannabinoides sintéticos derivados deCannab/s spec.es que son extremadamente lipofílicos y, en consecuencia, poco solubles en agua. Sin una formulación adecuada, no son realmente aptos para la administración oral controlada, ni como ingrediente farmacéuticamente activo ni como suplemento dietético.

[0165] Según el método de la invención, el al menos un cannabinoide puede solubilizarse en una gama global del 10 % al 40 % en peso, preferido del 20 % al 40 % en peso, más preferido del 30 % al 40 % en peso y máximamente preferido del 40 % en peso de la primera composición, respectivamente.

[0167] Los triglicéridos de cadena media (TCM) son triglicéridos cuyos ácidos grasos tienen una cola alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Los ácidos grasos incorporados a los MCT se denominan ácidos grasos de cadena media (AGCM). En los triglicéridos, tres moléculas de ácidos grasos están unidas a un esqueleto de glicerol. Por definición, en los MCT al menos dos de estos tres ácidos grasos deben ser ACGM. Según la invención, los ACGM pueden seleccionarse independientemente unos de otros del grupo que comprende el ácido caproico, el ácido enántico, el ácido caprílico, el ácido pelargónico, el ácido cáprico, el ácido undecilénico, el ácido láurico, sus derivados insaturados y sus mezclas. Los ACGM preferidos son el ácido caproico, el ácido caprílico, el ácido cáprico y el ácido láurico.

[0169] En algunas realizaciones de la invención puede ser ventajoso utilizar triglicéridos que contengan de 1 a 3 residuos de ácido mirístico y/o palmítico en lugar de AGCM. Por lo tanto, estos dos ácidos grasos también se incluirán en el término TCM según la invención.

[0171] Los aceites TCM o las grasas TCM son aceites o grasas que contienen predominantemente dichos TCM. Estos términos se refieren a una mezcla respectiva de diferentes TCM que pueden contener una variedad de ACGM. Según la invención, cualquier proporción de mezcla razonable estará cubierta por estos términos. Las grasas TCM suelen extraerse de grasas vegetales específicas, mientras que los aceites TCM no se producen de forma natural. Los aceites TCM y las grasas TCM se comercializan ampliamente como un suplemento dietético saludable, respectivamente como un sustituto de las grasas de cadena larga en la nutrición.

[0173] Según el método de la invención, los TCM se utilizan en una gama global del 60 % al 90 % en peso, preferido del 60 % al 80 % en peso, más preferido del 60 % al 70 % en peso y máximamente preferido del 60 % en peso de la primera composición, respectivamente.

[0175] Sorprendentemente, se descubrió que la preparación de una primera composición con el al menos un cannabinoide según la invención y al menos un triglicérido de cadena media antes de unirlos con los ingredientes de la segunda composición permite solubilizar una cantidad mucho mayor, respectivamente porcentaje en peso del al menos un cannabinoide según la invención. Al unir la primera composición y la segunda composición se puede conseguir un porcentaje en peso final del al menos un cannabinoide de hasta el 36 %. En un método relacionado del solicitante (WO 2018/046120 A1) se puede solubilizar como máximo un 25 % en peso. Sin embargo, tales solubilizados que tienen un porcentaje relativo en peso superior al 20 % tienden a cristalizar después de unos días, lo que limita su usabilidad. Este no es el caso de los solubilizados según la invención.

[0177] La primera composición puede prepararse a temperatura ambiente (20 ± 5°C) o puede precalentarse hasta 40°C. El precalentamiento permite acortar el tiempo de mezcla con la segunda composición y, por tanto, el tiempo de rampa de temperatura en el paso d) del método de la invención.

[0179] El principal ingrediente de la segunda composición según la invención son las fosfatidilcolinas no hidrogenadas. Se trata de una clase de fosfolípidos unidos a la colina. Son un componente importante de las membranas celulares y se obtienen, por ejemplo, de la yema de huevo, el hígado de buey, los animales marinos o la soja. En la práctica, se ha demostrado que el origen de las fosfatidilcolinas no hidrogenadas influye considerablemente en sus efectos biológicos y químicos. Según la invención, la al menos una fosfatidilcolina (PC) no hidrogenada puede seleccionarse del grupo que comprende 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), PC natural (no hidrogenada) de soja, PC natural (no hidrogenado) de huevo, dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC) o 1,2-dioleil-SN-glicero-3-fosfocolina (DOPC), 1 -oleoil-palmitoil fosfatidilcolina (OPPC), diasteroil fosfatidilcolina (DSPC), monostearoil fosfatidilcolina (MSPC), diarachidoil fosfatidilcolina (DAPC), lecitina de maíz, lecitina de aceite de semilla de algodón, lecitina de colza, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, polifosfatos de fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilinositolamina, difosfatidilglicerol (cardiolipina), esfingomielina, ceramida ácido aminoetilfosfónico, ceramida fosforilglicerol, ácido dicetílfosfórico, estearilamina y sus mezclas. Las fosfatidilcolinas no hidrogenadas preferidas son PC de soja no hidrogenada, DMPC, POPC y DOPC. La más preferida es la PC de soja no hidrogenada.

[0181] Lecitina se utiliza habitualmente como sinónimo de fosfatidilcolinas. Es una mezcla de fosfatidilcolina y otros compuestos.

[0183] Según el método de la invención se utilizan fosfatidilcolinas no hidrogenadas en una gama global del 60 % al 85 % en peso, preferido del 70 % al 85 % en peso, más preferido del 75 % al 80 % en peso y máximamente preferido del 80 % en peso de la segunda composición, respectivamente.

[0185] Las lisofosfatidilcolinas (LPC, lysoPC, también: lisolecitinas) son una clase de derivados de las fosfatidilcolinas, resultado de su hidrólisis parcial en la que se elimina uno de los grupos de ácidos grasos. En el organismo esta hidrólisis es efectuada por la enzima fosfolipasa A2. Según la invención, la al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada puede seleccionarse independientemente del grupo que comprende todos los compuestos hidrolizados de las fosfatidilcolinas enumeradas anteriormente, 1- lisofosfatidilcolinas (2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas), 2- lisofosfatidilcolinas, L-alfa-lisofosfatidilcolina y mezclas de los mismos.

[0187] Según el método de la invención, la al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada se utiliza en una gama global del 5 % al 30 % en peso, preferido del 10 % al 20 % en peso, más preferido del 12 % al 18 % en peso y máximamente preferido del 14 % en peso de la segunda composición, respectivamente.

[0189] En el ámbito de la presente solicitud, dichas lisofosfatidilcolinas no hidrogenadas no son una mera variante o sustituto de las fosfatidilcolinas no hidrogenadas, sino que cumplen una función independiente. Sorprendentemente, se descubrió que dos agentes solubilizantes de constitución química similar pero no idéntica pueden mejorar significativamente el efecto solubilizante, si se utilizan en una proporción desigual. Según la invención, la proporción entre fosfatidilcolina no hidrogenada y lisofosfatidilcolina no hidrogenada es de 15:1 a 2:1, preferido de 12:1 a 4:1, más preferido de 10:1 a 6:1 y máximamente preferido de 9:1.

[0191] Según la invención, el al menos un alcohol de C2 a C4 (alcohol inferior) puede seleccionarse del grupo que comprende etanol, propanol, isopropanol, butano-1-ol, butano-2-ol, isobutanol (2-metil-1-propanol), etilenglicol (etano-1,2-diol), □-propilenglicol (propano-1,2-diol), □ -propilenglicol (propano-1-3-diol), 1,2-butilenglicol (butano-1,2-diol), 1,3-butilenglicol (butano-1,3-diol), 1,4-butilenglicol (butano-1,4-diol) y dietilenglicol. Se prefiere el etanol.

[0192] Según el método de la invención, los alcoholes C2 a C4 se utilizan en una gama global del 3 % al 30 % en peso, preferido del 3 % al 20 % en peso, más preferido del 3 % al 10 % en peso y máximamente preferido del 4 % en peso de la segunda composición, respectivamente.

[0194] El estearato de glicerilo (monoestearato de glicerol, GMS) es un emulsionante. También es higroscópico. El GMS se utiliza como agente espesante, emulsionante, antiaglomerante, antiséptico y conservante.

[0196] Según la invención, puede utilizarse al menos un ácido graso saturado o insaturado C14 a C(20) en lugar de estearato de glicerilo o en combinación con éste. Puede seleccionarse entre el grupo que comprende ácido mirístico (14:0), ácido pentadecanoico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido heptadecanoico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido nonadecanoico (19:0), ácido araquídico (20:0), ácido miristoleico (14:1, cis-D9), ácido palmitoleico (16:1, cis-D9), ácido sapienico (16:1, cis-D6), ácido hexadecatrienoico (16:3, (n-3)), ácido oleico (18:1, cis-D9), ácido elaídico (18:1, trans-D9), ácido vaccénico (18:1, trans-D11), ácido linoleico (18:2; cis,cis-D9,D12), ácido linoleádico (18:2, trans,trans-D9,D12), ácido D-linolénico (18:3, cis,cis,cis-D9,D12,D15), ácido D-linolénico (18:3, (D -3)), ácido caléndico (ácido 8E,10E,12Z-octadecatrienoico), ácido estearidónico (18:4 (n-3)), ácido dihomo-D -linolénico (20:3; (D -6)), ácido eicosadienoico (20:2, (n-6)), ácido eicosatrienoico (20:3, (n-3)), ácido eicosatetraenoico (20:4, (n-3)), ácido araquidónico (20:4, cis,cis,cis,cis-D5,D8,D11,D14), ácido eicosapentaenoico (20:5, cis,cis,cis,cis-D5,D8,D11,D14,D17). Se prefieren los ácidos grasos pares de C14 a C20. Se prefiere especialmente el ácido oleico.

[0197] Según el método de la invención, el estearato de glicerilo y/o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado se utilizan en una gama global del 1 % al 15 % en peso, preferido del 1 % al 10 % en peso, más preferido del 1 % al 5 % en peso y máximamente preferido del 1 % en peso.

[0199] En el Ejemplo de referencia 4 se demostró que la adición de un cannabinoide a la segunda composición según la divulgación en lugar de a la primera composición no permitía un proceso de solubilización adecuado. Por lo tanto, la adición del cannabinoide a la primera composición según la divulgación que contiene la fracción de aceite TCM es obligatoria.

[0201] En el Ejemplo de referencia 5 se demostró que es necesaria una separación en una primera composición y una segunda composición según la divulgación. Cuando todos los ingredientes se añadieron al mismo tiempo, se formó un precipitado en el solubilizado al cabo de 3 a 7 días.

[0203] Cuando la primera composición según la invención y la segunda composición según la invención se mezclan, la proporción entre dicha primera composición y dicha segunda composición está en el rango de 9:1 a 3:2, preferido 9:1 a 3:1, más preferido 9:1 a 5:1, máximamente preferido 9:1.

[0205] En los Ejemplos de referencia 6 y 7 se demostró que estas proporciones tienen una base experimental. En el Ejemplo de referencia 6 había una proporción de 20:1 a favor de la primera composición. Se demostró que con un exceso de la fase de aceite TCM el proceso de solubilización no funcionaba. En el Ejemplo de referencia 7 se mezclaron los mismos volúmenes de la primera composición y de la segunda composición según la divulgación (proporción 1:1). En estas condiciones, la solución mezclada comenzó a solidificarse ya a temperatura ambiente.

[0206] Se demostró que el tratamiento ultrasónico durante la etapa de mezcla de la primera composición y la segunda composición es ventajoso para una buena presolubilización. Además, se demostró que los solubilizados resultantes según la invención son más estables, una clara ventaja con respecto a la producción farmacéutica. El principio básico del tratamiento ultrasónico es la cavitación acústica. Este término se refiere a la formación de burbujas llenas de gas o vapor en un medio expuesto a una presión oscilante. El paso de una onda ultrasónica provocará oscilaciones de estas burbujas (Suslick et al. (1999)Philos Trans R Soc Lond A357: 335-353). Los tensioactivos, como los fosfolípidos, se acumulan en la interfaz gas/líquido de la burbuja cavitante, reduciendo así la tensión superficial de la burbuja, lo que a su vez induce una mayor velocidad de formación de las burbujas (véase Ashokkumar y Grieser (2007)Phys Chem Phys9: 5621-5728). La potencia acústica necesaria para inducir la cavitación es menor a frecuencias más bajas (Mason y Lorimer (1988)Sonochemistry: Theory, Applications, and Uses of Ultrasoundin Chemistry.Ellis Horwood, Chichester, N.Y., EE.UU.).

[0208] Hay una amplia gama de frecuencias en sonoquímica que se pueden utilizar para el tratamiento ultrasónico según la invención, es decir, 20 kHz -1 MHz, preferido 20 kHz -100 kHz, más preferido 20 kHz - 50 kHz, máximamente preferido 20 kHz - 30kHz.

[0210] La potencia necesaria depende principalmente del tamaño de la muestra o del lote que se va a tratar con ultrasonidos. A escala de laboratorio, un dispositivo con una potencia de 50 W - 400 W será útil. Para la producción industrial, sin embargo, se necesita un dispositivo con una potencia mucho mayor, es decir, en un rango de 500 W - 40 kW. Para alcanzar una potencia tan grande se pueden utilizar varios dispositivos ultrasónicos a la vez para tratar un lote. Como el método de la divulgación es aplicable tanto a lotes pequeños como grandes, son adecuados los dispositivos de ultrasonidos de toda la gama de potencias, es decir, de 50 W a 40 kW.

[0212] En el Ejemplo de referencia 8 se omitió la etapa de sonificación antes mencionada. El solubilizado no se volvió completamente transparente ni siquiera después de la etapa de calentamiento. Tras la disolución del solubilizado en una solución acuosa se produjeron las llamadas rayas de cebra. La etapa de sonificación es, por tanto, obligatoria para obtener un solubilizado adecuado según la divulgación.

[0214] Una característica esencial del método según la invención es el control de la temperatura (incremento de temperatura por tiempo y duración del calentamiento). Existe una temperatura final óptima para cada cannabinoide según la invención en la gama de 100°C a 130°C. El valor exacto debe averiguarse empíricamente.

[0216] El incremento continuo de la temperatura (la inclinación de la rampa de temperatura) puede variar entre 0,5°C/min y 5°C/min, preferido entre 2°C/min y 3°C/min, y máximamente preferido 3°C/min.

[0218] Este paso de calentamiento sirve para un proceso de solubilización controlado. Con este paso de calentamiento se facilita la formación de vesículas multilamelares de forma homogénea autoemulsionable cuando el solubilizado resultante se va a solubilizar en una solución acuosa. Este paso de calentamiento mantiene baja la cantidad necesaria de fosfatidilcolinas y lisofosfatidilcolinas no hidrogenadas y, con ello, los costes de producción.

[0220] En el Ejemplo de referencia 9, la solución mezclada de la primera composición y de la segunda composición según la divulgación se sometió a tratamiento ultrasónico y después se calentó inmediatamente a más de 100°C, en lugar de ejecutar una rampa de temperatura prudente, como se prevé en el paso d) del método de la divulgación. Se produjo una solubilización, pero poco después de la etapa de enfriamiento comenzó la cristalización de algunos de los compuestos (probablemente el cannabinoide). Esta rampa de temperatura es, por tanto, un paso esencial del método de la divulgación. Por lo que sabe el solicitante, no se conoce en la técnica una rampa de temperatura tan cautelosa para los procesos de solubilización.

[0222] En un paso opcional, el solubilizado resultante del método de la invención puede mantenerse a dicha temperatura final entre 100°C y 130°C durante una o dos horas más. Este paso opcional es particularmente útil si un cannabinoide en dicho solubilizado se ha proporcionado al principio en su forma ácida. Este suele ser el caso cuando se utiliza un extracto deCannabis,ya que la forma ácida es la forma predominante de muchos cannabinoides de la planta. Para convertirse en la forma farmacéuticamente mucho más activa, la forma ácida debe descarboxilarse mediante calor (véase Moreno Sanz (2016)Cannabis and Cannabinoid Res1: 124-130). Algunos ejemplos son el ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) que se convierte en D<9>-tetrahidrocannabinol (THC) y el ácido cannabidiólico (CBDA-C<5>) que se convierte en (-)-cannabidiol (CBD). Al secar las hojas de cannabis, se descarboxila una pequeña parte de sus cannabinoides. Tradicionalmente, la mayor parte se descarboxila al fumar por las altas temperaturas aplicadas, o al hornear. Este no es el caso cuando uno o más cannabinoides se administran por vía oral. Por lo tanto, normalmente necesitan ser descarboxilados en un paso de calentamiento adicional antes de procesarlos. Lo mismo ocurre si un cannabinoide como el THC o el CBD ha sido aislado y enriquecido a partir de un extracto. La forma ácida es predominante y necesita ser descarboxilada. Dependiendo del método de aislamiento, esto incluye dicho paso adicional de calentamiento. Con este paso opcional del método de la invención, este paso de calentamiento adicional se ha vuelto superfluo. Por lo tanto, el método de la invención facilita también la obtención de un cannabinoide activo virtualmente puro. Cada cannabinoide tiene su propia temperatura de descarboxilación. Están en el rango de 100°C a 130°C. Idealmente, la temperatura final en el paso d) del método de la invención se elige para que sea dicha temperatura de descarboxilación que sólo tiene que mantenerse en el paso e) para lograr una descarboxilación prácticamente completa. Normalmente se consigue una descarboxilación completa después de una hora a esta temperatura de descarboxilación, como máximo después de dos horas.

[0224] Por lo tanto, en otra realización el método de la invención comprende los siguientes pasos:

[0226] a) Proporcionar una primera composición que comprende al menos un cannabinoide en una gama global del 10 % al 45 % en peso de la primera composición y al menos un triglicérido de cadena media en una gama global del 55 % al 90 % en peso de la primera composición, en la que al menos un cannabinoide se proporciona en su respectiva forma ácida, dicho al menos un cannabinoide y dicho al menos un triglicérido de cadena media se mezclan bajo agitación en una gama de temperatura de 15°C a 40°C y los porcentajes relativos en peso de la primera composición suman el 100%;

[0227] b) Proporcionar una segunda composición que comprende al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 60 % al 85 % en peso de la segunda composición, al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 5 % al 30 % en peso de la segunda composición, al menos un alcohol C<2>-C<4>en una gama global del 3 % al 30 % en peso de la segunda composición y al menos un estearato de glicerilo o un ácido graso saturado o insaturado C<14>a C<20>en una gama global del 1 % al 15 % en peso de la segunda composición, en la que dichos ingredientes se mezclan bajo agitación a temperatura ambiente, la proporción en peso de dicha al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada con respecto a dicha lisofosfatidilcolina no hidrogenada está en el rango de 15:1 a 2:1 y los porcentajes relativos en peso de la segunda composición suman el 100%; c) Mezclando dicha primera composición y dicha segunda composición bajo agitación y el uso de tratamiento ultrasónico en un rango de frecuencia de 20 kHz a 1 MHz y un rango de potencia de 50 W a 40 KW,

[0228] en la que la proporción en peso de dicha primera composición con respecto a dicha segunda composición está comprendida entre 9:1 y 3:2;

[0229] d) Calentar la mezcla de la etapa c) aumentando continuamente la temperatura con un incremento de 0,5°C/min a 5°C/min hasta alcanzar una temperatura final de 100°C a 130°C,

[0230] e) Mantener la temperatura final del paso d) durante un intervalo de tiempo de 1 hora a 2 horas; y f) Dejar enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente,

[0232] en el que no se utiliza polisorbato ni polietilenglicol para el proceso de solubilización.

[0234] Los métodos según la invención pueden realizarse a una presión de 0,2 bar a 1 bar. Sin embargo, se prefiere realizar el método a 1 bar (presión atmosférica). Para determinadas aplicaciones puede ser preferible utilizar un vacío ligero. El equipo técnico para aplicar, mantener y controlar dicho vacío ligero es bien conocido en la técnica.

[0235] El cannabinoide solubilizado resultante es una solución clara. No presenta sedimentación, precipitación, manchas ni rayas (efecto cebra).

[0237] Los solubilizados de cannabinoides producidos según el método de la invención mantienen esta transparencia al enfriarse y permanecen transparentes y estables al almacenarse. El tiempo de almacenamiento alcanzable (que corresponde aproximadamente a la vida útil de un medicamento) aparentemente no está limitado. En los análisis preliminares de estabilidad no se encontró ningún solubilizado cannabinoide según la invención en el que el tiempo mínimo de almacenamiento fuera inferior a 14 días. En algunos casos incluso se pudo evaluar un tiempo de almacenamiento mínimo de 12 meses.

[0239] Varios cannabinoides, incluidos el THC y el CBD, pueden sufrir oxidación, con lo que pierden o modifican sus propiedades terapéuticas (véase más arriba). Durante el método de solubilización de la invención se puede añadir opcionalmente un antioxidante (véase más arriba). Pero para aumentar la vida útil de los solubilizados de cannabinoides que contienen al menos un cannabinoide propenso a la oxidación, puede ser ventajoso añadir un antioxidante adicional al solubilizado cuando se prepara una solución acabada. Sin la adición de un antioxidante, el solubilizado obtenido puede cambiar desfavorablemente de aspecto y sabor en un tiempo relativamente corto debido a los procesos de oxidación.

[0241] En realizaciones preferidas, este al menos uno antioxidante adicional es un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los antioxidantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido láctico, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ascorbato cálcico, ascorbato potásico, ésteres de ácidos grasos del ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tocoferoles, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gammatocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de etilo, resina de guayaco, ácido eritórbico, eritorbato de sodio, ácido eritorbínico, eritorbina de sodio, terc-butilhidroquinona, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, fosfato mono-, di-, trisódico, fosfato mono-, di-, tripotásico, anoxómero, etoxiquina, lactato potásico, cloruro de estaño, tiosulfato sódico, 4-hexilresorcinol, glucosa oxidasa. Se prefiere palmitato de ascorbilo y alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol. Se prefiere especialmente una combinación de palmitato de ascorbilo y al menos uno de alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol.

[0243] El término tocoferol se refiere a cualquiera de los tocoferoles antes mencionados o a una mezcla de los mismos.

[0244] Según el método de la invención este al menos un antioxidante puede añadirse opcionalmente a la primera composición o a la segunda composición según la invención en la gama global de 0,01 % a 10 % en peso, preferido 0,1 % a 5 % en peso, más preferido 0,1 % a 1 % en peso y máximamente preferido 0,2 % en peso.

[0246] Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también al solubilizado resultante del método de solubilización según la invención:

[0248] Un solubilizado de al menos un cannabinoide, que comprende:

[0250] a) al menos un cannabinoide en la gama del 6 % al 40 % en peso;

[0251] b) al menos un triglicérido de cadena media en una gama global del 33 % al 81 % en peso;

[0252] c) al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 6 % al 34 % en peso;

[0253] d) al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 0,5 % al 15 % en peso; e) al menos un alcohol C2 a C4 en la gama global de 0,5 % a 20 % en peso, y

[0254] f) al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en una gama del 0,5 % al 10 % en peso, respectivamente,

[0256] en el que el solubilizado no contiene polisorbatos ni polietilenglicoles y los porcentajes relativos en peso de todos los ingredientes suman el 100 % y todos los agentes de solubilización son independientemente uno del otro un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable, y el solubilizado no contiene polisorbatos ni polietilenglicoles.

[0258] En una realización preferida, el solubilizado según la invención comprende

[0259] a) al menos un cannabinoide del orden del 40%en peso;

[0260] b) al menos un triglicérido de cadena media en el orden global del 50 % en peso;

[0261] c) al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada en el orden global del 8 % en peso;

[0262] d) al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada en el orden global del 1 % en peso;

[0263] e) al menos un alcohol C2 a C4 en el orden global de 0,5 % en peso, y

[0264] f) al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en el orden de 0,5 % en peso, respectivamente,

[0266] y el solubilizado no contiene polisorbatos ni polietilenglicoles.

[0268] De acuerdo con la invención, dicho solubilizado o sus realizaciones preferidas pueden contener adicionalmente un antioxidante como los enumerados anteriormente en la gama global de 0,01 % a 10 % en peso, preferido de 0,1 % a 5 % en peso, más preferido de 0,2 % a 1 % en peso y máximamente preferido de 0,3 % a 0,5 % en peso.

[0269] En una realización particularmente preferida de este solubilizado, dicho al menos un alcohol de C2 a C4 es etanol.

[0270] En una realización particularmente preferida de este solubilizado, dicho al menos un ácido graso saturado o insaturado de C14 a C20 es ácido oleico.

[0272] En realizaciones preferidas, el solubilizado según la invención contiene adicionalmente al menos un antioxidante en la gama global de 0,01 % a 6 % en peso, en el que dicho al menos un antioxidante es un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0274] El término solubilidad se refiere a la dosis más alta que está sujeta a una solicitud de exención biológica de la FDA. En este sentido, un fármaco se clasifica como muy soluble cuando la dosis más alta es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en una gama de pH de 1 a 7,5. Los cannabinoides que no pueden solubilizarse de esa forma se clasifican como poco solubles. Por su parte, los cannabinoides que no pueden solubilizarse de esa forma se clasifican como poco solubles.

[0276] El término permeabilidad se refiere al grado de absorción de un fármaco en humanos a través de la membrana intestinal (mucosa). Según la definición establecida, un fármaco se clasifica como altamente permeable si el 90% o más de la dosis administrada por vía oral se reabsorbe en el tracto gastrointestinal. Por su parte, un cannabinoide con una tasa de reabsorción inferior al 90% se clasifica como poco permeable.

[0278] Por lo tanto, la solubilidad y la permeabilidad son propiedades intrínsecas de las sustancias. Sin embargo, la reabsorción y la biodisponibilidad describen parámetros farmacéuticos que pueden mejorarse con medidas adecuadas. Mientras que la reabsorción se refiere a la fracción de la cantidad de sustancia aplicada por vía oral que se reabsorbe en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad de una sustancia depende no sólo de la reabsorción, sino también de la unión a proteínas específicas de la especie en la sangre y de parámetros farmacocinéticos como el metabolismo de primer paso.

[0280] Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a un solubilizado cannabinoide según la invención para su uso en una forma farmacéutica, en la que al menos un cannabinoide farmacéuticamente activo está solubilizado en dicho solubilizado.

[0282] Además, la presente solicitud se refiere también al uso en medicina del solubilizado cannabinoide según la invención en una forma farmacéutica dosificada.

[0284] Se entiende que con el método de la invención también se pueden producir solubilizados que contienen al menos un cannabinoide para su uso como suplemento dietético. Pueden aplicarse las legislaciones nacionales sobre cannabinoides específicos y posibles límites máximos de contenido de cannabinoides.

[0286] Como se ha expuesto anteriormente, un objetivo del solubilizado según la invención es permitir un aumento de la reabsorción y/o biodisponibilidad del cannabinoide solubilizado en dicho solubilizado. Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a un solubilizado de cannabinoide según la invención, en el que el solubilizado de al menos un cannabinoide aumenta la reabsorción y/o biodisponibilidad de al menos un cannabinoide.

[0288] En particular, la presente solicitud se refiere también a un solubilizado de cannabinoide producido por el método según la invención, en el que el solubilizado del al menos un cannabinoide mejora la reabsorción y/o biodisponibilidad del al menos un cannabinoide.

[0290] Otro aspecto de la invención es que muchos cannabinoides tienen un olor y/o sabor peculiar. En los extractos deCannabisesto se atribuye a ciertos terpenos. Mientras que este olor y/o sabor característico es apreciado por algunas personas, a otras les desagrada decididamente. Como los terpenos son igualmente sustancias lipofílicas, son co-solubilizados cuando un extracto cannabinoide no procesado va a ser solubilizado según el método de la invención. Por lo tanto, un solubilizado de cannabinoides según la invención puede ayudar significativamente a enmascarar este olor o sabor peculiar al enjaular dichos terpenos. El olor o sabor de los extractos de cannabidiol se describe a menudo como terroso, almizclado o amargo, el de los aceites de cannabis también como a hierba y maleza. En general, el sabor u olor de los cannabinoides suele describirse como amargo. Los solubilizados de cannabinoides según la invención suelen tener un sabor neutro, al igual que las soluciones acabadas que contienen un solubilizado de cannabinoides según la invención.

[0291] En la mayoría de los casos, el solubilizado cannabinoide en sí no es todavía un preparado de suplemento dietético o una forma farmacéutica de dosificación. Para que esté listo para el consumo, el solubilizado de cannabinoides se disuelve en un diluyente. El diluyente preferido para el consumo oral o las formas de dosificación oral es el agua. Para ello, el solubilizado según la invención se añade a una solución acuosa en un recipiente adecuado. El recipiente puede seleccionarse de un grupo que comprende, pero no se limita a, botellas, frascos, viales, frascos, ampollas, vasos, tazas, cuencos para beber, cartones de bebidas, Tetra Pak®, latas y recipientes a medida de dos o múltiples compartimentos. Los recipientes preferidos son las botellas y los viales.

[0293] Es preferible que el recipiente con la solución acuosa y el solubilizado disuelto en ella se agita varias veces para garantizar una distribución homogénea del solubilizado en la solución acuosa y, de este modo, un sabor uniforme, una concentración constante, la evitación de deslices y un aspecto atractivo de la solución acabada.

[0295] Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a una solución acabada, en la que el cannabinoide solubilizado según la invención se resuelve en una solución acuosa.

[0297] Además, la presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica que contiene al menos un agente farmacéuticamente activo formulado en un solubilizado según la invención o en una solución acuosa acabada como se ha definido anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0299] El término "excipientes farmacéuticos" hace referencia a compuestos naturales o sintéticos que se añaden a una formulación farmacéutica junto con el agente activo farmacéutico. Pueden ayudar a aumentar el volumen de la formulación, mejorar las propiedades farmacocinéticas deseadas o la estabilidad de la formulación, así como ser beneficiosos en el proceso de fabricación. Las clases ventajosas de excipientes según la invención incluyen vehículos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colorantes, tampones, conservantes, emulsionantes, potenciadores de la penetración, antioxidantes, diluyentes, reguladores del pH, engrasantes, disolventes, potenciadores de la consistencia, hidrotropos, edulcorantes, acidificantes, espesantes, antiadherentes, cargas, sabores, edulcorantes, opacificantes, sustancias aromatizantes y sustancias aromáticas.

[0300] Puede ser ventajoso u obligatorio añadir uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables a un agente farmacéuticamente activo. Son elegibles todos los vehículos conocidos en la técnica y sus combinaciones. En las formas de dosificación sólidas pueden ser, por ejemplo, grasas vegetales y animales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, sílice, talco, óxido de zinc. Para formas de dosificación líquidas y emulsiones, los vehículos adecuados son, por ejemplo, disolventes, agentes solubilizantes, emulsionantes como agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán. Las suspensiones según la invención pueden utilizar vehículos conocidos en la técnica, como diluyentes (por ejemplo, agua, etanol o propilenglicol), alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres polioxietilénicos y polioxietilénicos de sorbitán, celulosa microcristalina, bentonitas, agar agar, tragacanto.

[0302] El término aglutinantes se refiere a sustancias que unen o pegan los polvos, cohesionándolos mediante la formación de gránulos. Sirven de "pegamento" de la formulación. Los agentes aglutinantes aumentan la fuerza cohesiva del diluyente o relleno proporcionado.

[0304] Los aglutinantes adecuados son almidón de trigo, maíz, arroz o patata, gelatina, azúcares naturales como glucosa, sacarosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de amonio-calcio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcarboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio y aluminio, ceras y otros. El porcentaje del aglutinante en la composición puede oscilar entre el 1 y el 30 % en peso, preferido entre el 2 y el 20 % en peso, más preferido entre el 3 y el 10 % en peso y máximamente preferido entre el 3 y el 6 % en peso.

[0305] En algunas formulaciones galénicas puede ser deseable que una forma de dosificación oral líquida genere algo de espuma al disolverse. Tal efecto puede favorecerse mediante la adición de un agente espumante que reduzca la tensión superficial del líquido, facilitando así la formación de burbujas, o que aumente su estabilidad coloidal al inhibir la coalescencia de las burbujas. Alternativamente, puede estabilizar la espuma. Algunos ejemplos adecuados son aceite mineral, extracto de quillaia, citrato de trietilo, lauril éter sulfato de sodio, laurilsulfato sódico, laurilsulfato amónico.

[0307] Por otra parte, algunas formas farmacéuticas orales líquidas pueden aparecer ligeramente espumosas tras su preparación. Aunque esto no interfiere con la aplicación deseada, puede afectar a la conformidad del paciente en el caso de un medicamento o al éxito comercial en el caso de los suplementos dietéticos. Por lo tanto, puede ser conveniente añadir un agente antiespumante farmacéuticamente aceptable (antiespumante). Algunos ejemplos son el polidimetilsiloxano o aceite de silicona en los suplementos dietéticos o simeticona en los productos farmacéuticos.

[0309] Los colorantes son excipientes que confieren una coloración a la composición del líquido, respectivamente a la forma farmacéutica. Estos excipientes pueden ser colorantes alimenticios. Pueden adsorberse en un medio de adsorción adecuado, como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de colorante puede variar entre 0,01 y 10 % en peso de la composición, preferido entre 0,05 y 6 % en peso, más preferido entre 0,1 y 4 % en peso, máximamente preferido entre 0,1 y 1 % en peso.

[0310] Colorantes alimenticios adecuados son curcumina, riboflavina, riboflavina-5'-fosfato, tartrazina, alcanina, amarillo de quinoleína WS, amarillo rápido AB, riboflavina-5'-fosfato sódico, amarillo 2G, amarillo crepúsculo, E111 naranja, cochinilla, carmín, rojo cítrico 2, azorrubina, amaranto, rojo cochinilla A, Ponceau SX, Ponceau 6R, eritrosina, rojo 2G, rojo Allura AC, inantreno, azul patentado V, indigotina I, azul brillante FCF, clorofilas y clorofilinas, complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas, verde ácido brillante BS, verde rápido FCF, caramelo corriente, caramelo de sulfito cáustico, caramelo de amoníaco, caramelo de sulfito amónico, negro brillante PN, hollín, carbón vegetal, marrón FK, marrón chocolate HT, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, annatto, bixina, norbixina, extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina, licopeno, apo-carotinal 8', éster etílico del ácido apocaroténico-8', flavoxantina, luteína, criptoxantina, rubixantina, violaxantina, rodoxantina, cantaxantina, zeaxantina, citranaxantina, astaxantina, betanina, antocianinas, azafrán, carbonato cálcico, dióxido de titanio, óxidos de hierro, hidróxidos ferrosos, aluminio, plata, oro, litol-rubina BK, ácido tánico, orceína, gluconato ferroso, lactato ferroso.

[0312] Los potenciadores del sabor se utilizan ampliamente en alimentos y bebidas. Ejemplos adecuados son ácido glutámico, glutamato monosódico, glutamato monopotásico, diglutamato cálcico, glutamato monoamónico, diglutamato magnésico, ácido guanílico, guanilato sódico, guanilato disódico, guanilato dipotásico, guanilato cálcico, ácido inosínico, inosinato disódico, inosinato dipotásico, inosinato cálcico, 5'-ribonucleótidos cálcicos, 5'-ribonucleótidos disódicos, glicina, glicinato sódico, acetato de zinc, goma benzoica, taumatina, glicirricina, dihidrocalcona de neohesperidina, monoacetato de glicerilo, diacetato de glicerilo.

[0314] Además, se prefieren los tampones o soluciones tampón para las formulaciones líquidas, en particular para las formulaciones farmacéuticas líquidas. Los términos tampón, sistema tampón y solución tampón, en particular de una solución acuosa, se refieren a la capacidad del sistema para resistir un cambio de pH por la adición de un ácido o una base, o por dilución con un disolvente. Los sistemas tampón preferidos pueden seleccionarse del grupo que comprende formiato, lactato, ácido benzoico, oxalato, fumarato, anilina, tampón de acetato, tampón de citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, succinato, piridina, ftalato, histidina, MES (ácido 2-morfolino etanosulfónico), ácido maleico, tampón de cacodilato (arseniato dimetílico), ácido carbónico, ADA (ácido N-(2-acetamido) iminodiacético, PIPES (ácido 4-piperazina-bis-etanosulfónico), BIS-TRIS propano (1,3-bis[tris(hidroximetil)mehilamino] propano), etilendiamina, ACES (ácido 2-[(amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), imidazol, MOPS (ácido 3-(N-morfino) propanosulfónico, ácido dietilmalónico, TES (ácido 2-[tris(hidroximetil)metil]aminoetanosulfónico, HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico), así como otros tampones con un pKa entre 3,8 y 7,7.

[0316] Se prefieren los tampones de ácido carbónico, como el tampón de acetato, y los tampones de ácido dicarboxílico, como fumarato, tartrato y ftalato, así como los de ácidos tricarboxílicos, como citrato.

[0318] Otro grupo de tampones preferidos son los tampones inorgánicos, como hidróxido de sulfato, hidróxido de borato, hidróxido de carbonato, hidróxido de oxalato, hidróxido de calcio y los tampones de fosfato. Otro grupo de tampones preferidos son tampones nitrogenados, como imidazol, dietilendiamina y piperazina. Además, se prefieren los tampones de ácido sulfónico como TES, HEPES, ACES, PIPES, ácido [(2-hidroxi-1,1-bis-(hidroximetil)etil)amino]-1-propanosulfónico (TAPS), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-propanosulfónico (EEPS), ácido 4-morfolino-propanosulfónico (MOPS) y ácido N,N-6/s-(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES). Otro grupo de tampones preferidos son glicina, glicilglicina, glicil-glicilglicina, N,N-bis-(2-hidroxietil) glicina y N-[2-hidroxi-1,1 -bis(hidroximetil)etiloglicina (tricina). Se prefieren también tampones de aminoácidos como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, asparagina, glutamina, cisteína, metionina, prolina, 4-hidroxiprolina, N,N,N-trimetil lisina, 3-metil histidina, 5-hidroxilisina, o-fosfoserina, [gamma-]carboxiglutamato, [épsilon]-N-acetil lisina, [omega]-N-metil arginina, citrulina, ornitina y sus derivados.

[0320] Los conservantes para formas de dosificación líquidas pueden utilizarse según demanda. Pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido sórbico, sorbato potásico, sorbato sódico, sorbato cálcico, metilparabeno, etilparabeno, metil-etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, benzoato sódico, benzoato potásico, benzoato cálcico, p-hidroxibenzoato de heptilo, para-hidroxibenzoato de metilo sódico, para-hidroxibenzoato de metilo sódico, para-hidroxibenzoato de propilo sódico, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, alcoholes feniletílicos, cresoles, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, tiomersal (mercuritiosalicilato sódico), dióxido de azufre, sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito potásico, sulfito cálcico, sulfito hidrógeno de calcio, sulfito hidrógeno de potasio, bifenilo, ortofenil fenol, ortofenil fenol sódico, tiabendazol, nisina, natamicina, ácido fórmico, formiato sódico, formiato cálcico, hexamina, formaldehído, dicarbonato de dimetilo, nitrito potásico, nitrito sódico, nitrato sódico, nitrato potásico, ácido acético, acetato potásico, acetato sódico, diacetato sódico, acetato cálcico, acetato de amonio, ácido dehidroacético, dehidroacetato de sodio, ácido láctico, ácido propiónico, propionato de sodio, propionato de calcio, propionato de potasio, ácido bórico, tetraborato de sodio, dióxido de carbono, ácido málico, ácido fumárico, lisozima, sulfato de cobre (II), cloro, dióxido de cloro y otras sustancias o composiciones adecuadas conocidas por el experto en la materia.

[0322] Los emulsionantes adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los siguientes emulsionantes aniónicos y no iónicos: Ceras emulsionantes aniónicas, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, ácido esteárico, ácido oleico, copolímero de bloque de polioxietileno / polioxipropileno, productos de adición de 2 a 60 mol de óxido de etileno al aceite de ricino y/o al aceite de ricino endurecido, aceite de cera de lana (lanolina), ésteres de sorbitán, ésteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado, monoestearato de sorbitán polioxietilenado, triestearato de sorbitán polioxietilenado, estearato de polioxietileno, alcohol polivinílico, ácido metatartárico, tartrato de calcio, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de calcio, alginato de propano-1,2-diol, carragenano, algas de Eucheuma procesadas, goma de algarroba, tragacanto, goma de acacia, goma karaya, goma gellan, goma-gati, glucomanana, pectina, pectina amidada, fosfátidos de amonio, aceite vegetal bromado, acetato de isobutirato de sacarosa, ésteres glicéridos de colofonia, fosfato disódico, difosfato trisódico, difosfato tetrasódico, difosfato dicálcico, difosfato cálcico dihidrogénico, trifosfato sódico, trifosfato pentapotásico, polifosfatos sódicos, polifosfato sódico cálcico, polifosfatos cálcicos, polifosfato amónico, beta-ciclodextrina, celulosa en polvo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilhidroxietilcelulosa, croscarmelosa, carboximetilcelulosa enzimáticamente hidrolizada, mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres acéticos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido láctico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido mono-y diacetiltartárico de mono-y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres mixtos de ácido acético y tartáricos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoglicéridos sucinilado, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, sucroglicéridos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, polirricinoleato de poliglicerol, ésteres de propano-1,2-diol de ácidos grasos, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos lactilados de glicerol y propano-1, aceite de soja térmicamente oxidado e interactuado con mono-y diglicéridos de ácidos grasos, dioctilsulfosuccinato de sodio, estearoil-2-lactilato de sodio, estearoil-2-lactilato de calcio, tartrato de estearilo, citrato de estearilo, fumarato estearílico de sodio, fumarato estearílico de calcio, laurilsulfato de sodio, mono- y diglicéridos etoxilados, metilglucósida del éster de aceite de coco, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, polifosfato de sodio y calcio, polifosfato de calcio, polifosfato de amonio, ácido cólico, sales de colina, glicerol dialmidónico, octenilsuccinato de sodio y almidón, almidón oxidado acetilado.

[0324] Se prefieren el monooleato de glicerina y el ácido esteárico.

[0326] Los estabilizantes son sustancias que pueden añadirse para evitar cambios no deseados en sustancias activas o en otros suplementos. Aunque los estabilizantes no son verdaderos emulsionantes, también pueden contribuir a la estabilidad de emulsiones. Ejemplos adecuados de estabilizantes son oxiestearina, goma xantana, agar, goma de avena, goma guar, goma de tara, estearato de polioxietileno, sal de aspartamo y acesulfamo, amilasa, proteasas, papaína, bromelaína, ficina, invertasa, polidextrosa, polivinilpirrolidona, polipirrolidona polivinílica, citrato de trietilo, maltitol y jarabe de maltitol.

[0328] Como agentes solubilizantes tensioactivos adicionales (solubilizadores) son adecuados, por ejemplo, éster monoetílico de dietilenglicol, los copolímeros de polietilpropilenglicol, las ciclodextrinas como a- y b-ciclodextrina, monoestearatos de glicerilo como Solutol HS 15 (hidroxiestearato Macrogol-15 de BASF, hidroxiestearato PEG 660-15), ésteres de sorbitán, polioxietilenglicol, ésteres de ácido sorbitánico polioxietilenados, monooleato de sorbitán polioxietilenado, triglicérido de ácido oxiesteárico polioxietilenado, alcohol polivinílico, dodecilsulfato de sodio, monooleatos de glicerilo (aniónicos), etc.

[0330] Las sustancias aromáticas y saborizantes adecuadas comprenden sobre todo aceites esenciales que pueden utilizarse para este fin. En general, este término se refiere a extractos volátiles de plantas o partes de plantas con el respectivo olor característico. Pueden extraerse de plantas o partes de plantas por destilación al vapor.

[0332] Algunos ejemplos son: Aceites esenciales, respectivamente sustancias aromáticas de salvia, clavo, manzanilla, anís, anís estrellado, tomillo, árbol del té, menta, aceite de menta, mentol, cineol, aceite de eucalipto, mango, higos, aceite de lavanda, flores de manzanilla, agujas de pino, ciprés, naranjas, palo de rosa, ciruela, grosella, cereza, hojas de abedul, canela, lima, pomelo, mandarina, enebro, valeriana, melisa, limoncillo, palmarosa, arándano palustre, granada, romero, jengibre, piña, guayaba, equinácea, extracto de hojas de hiedra, arándano, caqui, melón, etc. o sus mezclas, así como mezclas de mentol, menta y aceite de anís estrellado o mentol y aroma de cereza.

[0334] Estas sustancias aromáticas o saborizantes pueden incluirse en la gama del 0,0001 al 10% en peso (particularmente en una composición), preferido del 0,001 al 6% en peso, más preferido del 0,001 al 4% en peso, máximamente preferido del 0,01 al 1% en peso, con respecto a la composición total. En función de la aplicación o del caso individual puede ser ventajoso utilizar cantidades diferentes.

[0336] Los edulcorantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende manitol, glicerol, acesulfamo de potasio, aspartamo, ciclamato, isomalt, isomaltitol, sacarina y sus sales de sodio, potasio y calcio, sucralosa, alitamo, taumatina, glicirricina, neohesperidina dihidrocalcona, glucósidos de esteviol, neotamo, sal de aspartamo y acesulfamo, maltitol, jarabe de maltitol, lactitol, xilitol, eritritol.

[0338] Los disolventes adicionales adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende agua, agua carbonatada, agua para inyección, agua con agentes isotonizantes, solución salina, solución salina isotónica, alcoholes, en particular alcohol etílico y alcohol n-butílico, glicoles, triglicéridos de los ácidos oleico y linoleico, mono-, di- y triglicéridos de los ácidos caprílico y cáprico, glicéridos de ácido caprílico y cáprico polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de bajo contenido en alquilos, aceite de soja, laurato de propilenglicol, trioleato de polioxietilenglicerilo, butirato de etilo, caprilato de etilo, oleato de etilo y sus mezclas.

[0339] Los agentes isotonizantes adecuados son, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables, en particular cloruro de sodio y cloruro de potasio, azúcares como glucosa o lactosa, alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, citrato, fosfato, borato y mezclas de los mismos.

[0341] Los espesantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende, entre otros, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrinas, polidextrosa, almidón modificado, almidón alcalino modificado, almidón blanqueado, almidón oxidado, almidón tratado con enzimas, fosfato de monoalmidón, fosfato de dialmidón esterificado con trimetafosfato sódico u oxicloruro de fósforo, fosfato de dialmidón, fosfato de almidón acetilado, acetato de almidón esterificado con anhídrido acético, acetato de almidón esterificado con acetato de vinilo, adipato de dialmidón acetilado, glicerina de almidón acetilado, glicerina de almidón, almidón hidroxipropílico, glicerina de almidón hidroxipropílico, fosfato de almidón hidroxipropílico, glicerol de almidón hidroxipropílico, almidón de succinato octílico de sodio, almidón oxidado acetilado, hidroxietilcelulosa.

[0342] Los diluyentes o rellenos son sustancias inactivas que se añaden a los medicamentos para manejar cantidades mínimas de agentes activos. Algunos ejemplos de diluyentes adecuados son agua, manitol, almidón pregelatinizado, almidón, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato cálcico, carbonato cálcico, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, goma xantana, goma arábiga o cualquier combinación de los mismos.

[0343] Los opacificantes son sustancias que hacen el líquido bebible opaco, si se desea. Deben tener un índice de refracción sustancialmente diferente al del disolvente, en la mayoría de los casos agua. Al mismo tiempo, deben ser inertes para los demás componentes de la composición. Algunos ejemplos adecuados son dióxido de titanio, talco, carbonato cálcico, ácido behénico, alcohol cetílico o sus mezclas.

[0345] De acuerdo con la invención, todos los excipientes y clases de excipientes antes mencionados pueden utilizarse sin limitación, solos o en cualquier combinación concebible de los mismos, siempre que no se frustre el uso inventivo de un solubilizado , se produzcan acciones tóxicas o se infrinjan las respectivas legislaciones nacionales.

[0346] Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica según la invención para su uso en medicina.

[0348] Los mencionados solubilizados de al menos un cannabinoide, cuando se utilizan como suplemento dietético, pueden combinarse con una variedad de aditivos, como se expone a continuación:

[0350] Las vitaminas adecuadas son, por ejemplo, vitamina C (ácido L-ascórbico, L-ascorbato sódico, L-ascorbato cálcico, L-ascorbato potásico, L-ascorbil 6-palmitato), vitamina A (retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, betacaroteno), vitamina D (cholealciferol, ergoalciferol), vitamina E (D-alfa-tocoferol, DL-alfa-tocoferol, acetato de D-alfa-tocoferil, acetato de DL-alfa-tocoferil, succinato de D-alfa-tocoferil), vitamina K (filoquinona), vitamina B1 (clorhidrato de tiamina, mononitrato de tiamina), vitamina B2 (riboflavina, riboflavina sódica 5'-fosfato), niacina (ácido nicotínico, nicotinamida), ácido pantoténico (D-pantotenato cálcico, D-pantotenato sódico, D-pantenol), vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina, piridoxina 5'-fosfato), ácido fólico (ácido pteroil monoglutamínico), vitamina B12 (cianocobalamina, hidroxocobalamina), biotina (D-biotina).

[0352] Los minerales adecuados que pueden incluirse son, por ejemplo, calcio (carbonato cálcico, cloruro cálcico, sal cálcica de ácido cítrico, gluconato cálcico, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, sal cálcica de ácido ortofosfórico, hidróxido cálcico, óxido cálcico), magnesio (acetato magnésico, carbonato magnésico, cloruro magnésico, sal magnésica de ácido cítrico, gluconato magnésico, glicerofosfato magnésico, sal magnésica de ácido ortofosfórico, lactato magnésico, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de magnesio), hierro (carbonato de hierro, citrato de hierro, citrato amónico de hierro, gluconato de hierro, fumarato de hierro, difosfato sódico de hierro, lactato de hierro, sulfato de hierro, difosfato de hierro, sacarato férrico, hierro elemental), cobre (carbonato de cobre, citrato de cobre, gluconato de cobre, sulfato de cobre, complejo de lisina de cobre), yodo (yoduro de sodio, yodato de sodio, yoduro de potasio, yodato de potasio), zinc (acetato de zinc, cloruro de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, lactato de zinc, óxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de zinc), manganeso (carbonato de manganeso, cloruro de manganeso, citrato de manganeso, gluconato de manganeso, glicerofosfato de manganeso, sulfato de manganeso), sodio (bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, citrato sódico, gluconato sódico, lactato sódico, hidróxido sódico, sal sódica de ácido ortofosfórico), potasio (bicarbonato potásico, carbonato potásico, cloruro potásico, citrato potásico, gluconato potásico, glicerofosfato potásico, lactato potásico, hidróxido potásico, sal potásica de ácido ortofosfórico), selenio (selenito sódico, selenito ácido sódico, selenito de sodio), cromo (cloruro de cromo (III), sulfato de cromo (III)), molibdeno (molibdato de amonio, molibdeno (VI), molibdato de sodio (molibdeno (VI)), flúor (fluoruro de sodio, fluoruro de potasio), cloro, fósforo.

[0354] Los oligoelementos son minerales alimentarios que el organismo necesita en cantidades muy pequeñas para el crecimiento, el desarrollo y la fisiología, por ejemplo como coenzimas. Algunos de ellos están prácticamente siempre presentes en el organismo en cantidades suficientes, mientras que otros deben sustituirse en las personas que los necesitan. Pueden seleccionarse del grupo que comprende, entre otros, cromo, cobalto, hierro, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio, zinc, fluoruro, silicio, arsénico, níquel, rubidio, estaño y vanadio. Pueden sustituirse como elemento puro o en cualquiera de las formas minerales mencionadas.

[0356] Los estimulantes se utilizan a menudo y en todo el mundo en las bebidas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), este término se refiere a todo tipo de sustancias que aumentan, aceleran o mejoran la actividad neuronal. Estas sustancias suelen tener un efecto psicomimético. Entre los estimulantes más populares se encuentran las xantinas, como la cafeína, la teofilina y la teobromina. El guaraná contiene las xantinas mencionadas. Otro estimulante popular es la nicotina, respectivamente el ácido nicotínico. Sin embargo, existe un amplio grupo de estimulantes que en muchos países están prohibidos por ley, se espera que lo estén en un futuro próximo, o son objeto de una estricta regulación por parte de las autoridades sanitarias, necesitando la prescripción de un médico. Esto se debe a su potencial de dependencia y otros peligros para la salud de los consumidores, déficits de atención en el tráfico, etc., o efectos negativos en la vida social. Este grupo incluye, entre otros, la anfetamina y sus derivados, un grupo de derivados de la piperazina, la cocaína y los fármacos para el tratamiento de la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Por lo tanto, el uso de este grupo de sustancias según la invención puede ser posible, pero se desaconseja, si está legalmente prohibido. Se prefiere el uso de cafeína.

[0358] Otros antioxidantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido láctico, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ascorbato cálcico, ascorbato potásico, ésteres de ácidos grasos del ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tocoferoles, alfa-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de etilo, resina de guayaco, ácido eritórbico, eritorbato de sodio, ácido eritorbínico, eritorbina de sodio, terc-butilhidroquinona, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, mono-, di-, fosfato trisódico, mono-, di-, fosfato tripotásico, anoxómero, etoxiquina, lactato potásico, cloruro de estaño, tiosulfato sódico, 4-hexilresorcinol, glucosa oxidasa.

[0360] Los reguladores de acidez adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido acético, acetato potásico, acetato sódico, diacetato sódico, acetato cálcico, dióxido de carbono, ácido málico, ácido fumárico, lactato sódico, lactato potásico, lactato cálcico, lactato amónico, lactato magnésico, ácido cítrico, citrato mono-, di­ , trisódico, citrato mono-, di-, tripotásico, citrato mono-, di-, tricálcico, ácido tartárico, tartrato mono- y disódico, tartrato mono- y dipotásico, tartrato sódico y potásico, ácido ortofosfórico, citrato de lecitina, citrato de magnesio, malato amónico, malato sódico, hidrogenomalato sódico, malato cálcico, hidrogenomalato cálcico, ácido adípico, adipato sódico, adipato potásico, adipato amónico, ácido succínico, fumarato sódico, fumarato potásico, fumarato cálcico, fumarato amónico, 1,4-heptonolactona, citrato triamónico, citrato férrico de amonio, glicerofosfato cálcico, citrato isopropílico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato amónico, carbonato magnésico, bicarbonato magnésico, carbonato ferroso, sulfato amónico, sulfato de aluminio y potasio, sulfato de aluminio y amonio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, hidróxido magnésico, ácido glucónico.

[0361] Los acidificantes suelen ser sustancias químicas inorgánicas que producen o se convierten en ácido. Ejemplos adecuados son: Cloruro de amonio, cloruro de calcio.

[0363] EJEMPLOS

[0365] En los ejemplos siguientes, las cantidades relativas de los agentes solubilizantes pueden modificarse dentro de los márgenes indicados para cada componente en el método según la invención. La adición de tocoferol es opcional.

[0366] El solubilizado resultante puede diluirse con una solución acuosa para obtener una solución acabada. El volumen de la solución acuosa puede variar en función del volumen deseado de la solución acabada.

[0368] Las cantidades indicadas pueden aumentarse o reducirse en función de la cantidad absoluta de agente que se desee solubilizar en el solubilizado. El solubilizado puede porcionarse según la cantidad final deseada del agente que se administrará a un paciente que lo necesite.

[0370] En general, los solubilizados producidos según el método de la invención tenían una gravedad específica de 0,92 - 0,94.

[0372] Los productos químicos estándar se adquirieron en Sigma-Aldrich, Darmstadt, Alemania.

[0374] Ejemplo 1:______ Solubilización de □9-tetrahidrocannabinol

[0376] Se generaron aprox. 100 ml de un solubilizado de D9-tetrahidrocannabinol mediante el siguiente procedimiento:

[0377] 40 g de D9-tetrahidrocannabinol (Ashanoa, Austria; pureza > 98 %) se mezclaron con 50 ml de aceite TCM (Azelis, Moers, Alemania) bajo agitación durante 10 min a temperatura ambiente y presión atmosférica para generar una primera composición.

[0379] 8 g de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC; Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 1 g de L-alfalisofosfatidilcolina (Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 500 |jl de etanol, 300 |jl de ácido oleico y 200 mg de estearato de glicerilo se mezclaron bajo agitación durante 5 min a temperatura ambiente y presión atmosférica para generar una segunda composición.

[0381] La primera composición y la segunda composición se mezclaron bajo agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente y presión atmosférica. Durante la mezcla se aplicó ultrasonido a la composición conjunta mediante un BANDELlN SONOPULS HD 2070.2 (generador: GM 2070.2; convertidor ultrasónico: UW 2070; cuerno estándar escalonado SH 70 G; microtip MS 73, 3 mm; BANDELIN electronics GmbH & Co. KG, Berlín, Alemania) a 100 W y 20 kHz.

[0382] A continuación, la composición conjunta se calentó bajo agitación continua con un incremento de temperatura aproximado de 4°C/min. Por lo tanto, se obtuvo un solubilizado claro según la invención después de ca. 20 min a una temperatura final de aprox. 100°C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y se dejó enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció transparente y estable durante un mínimo de 1 mes.

[0383] Al diluirla en una solución acuosa acabada (10 ml de solubilizado; 100 ml de agua bidest.) y agitarla, la solución acabada se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto entre marfil y marrón claro. El sabor de la solución acabada era neutro.

[0384] Ejemplo 2:______ Solubilización de (-)-cannabidiol

[0385] Se generaron aprox. 100 ml de un solubilizado de (-)-cannabidiol mediante el siguiente procedimiento:

[0386] 40 g de (-)-cannabidiol (Ashanoa, Austria; pureza > 98 %) se mezclaron con 50 ml de aceite TCM (Azelis, Moers, Alemania) bajo agitación durante 10 min a temperatura ambiente y presión atmosférica para generar una primera composición.

[0387] 7 g de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC; Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 1,5 g de una mezcla de 1-lisofosfatidilcolina y 2-lisofosfatidilcolina (relación en peso: 1:1; Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 700 |jl de etanol, 400 j l de ácido oleico, 200 mg de estearato de glicerilo y 200 mg de alfa-tocoferol se mezclaron con agitación durante 5 min a temperatura ambiente y presión atmosférica para generar una segunda composición. La primera composición y la segunda composición se mezclaron bajo agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente y presión atmosférica. Durante la mezcla se aplicó ultrasonido a la composición conjunta mediante un BANDELlN SONOPULS HD 2070.2 (generador: GM 2070.2; convertidor ultrasónico: UW 2070; cuerno estándar escalonado SH 70 G; microtip MS 73, 3 mm; BANDELIN electronics GmbH & Co. KG, Berlín, Alemania) a 100 W y 20 kHz.

[0388] A continuación, la composición conjunta se calentó bajo agitación continua con un incremento de temperatura aproximado de 5°C/min. Por lo tanto, se obtuvo un solubilizado claro según la invención después de ca. 20 min a una temperatura final de aprox. 120°C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y se dejó enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció claro y estable durante un mínimo de 6 semanas.

[0389] Al diluirla en una solución acuosa acabada (10 ml de solubilizado; 100 ml de agua bidest.) y agitarla, la solución acabada se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto entre marfil y marrón claro. El sabor de la solución final era neutro. El sabor desagradable del cannabidiol quedó completamente cubierto.

[0390] Ejemplo 3:______ Solubilización de un extracto deCannabis sativa

[0391] Se generaron aprox. 100 ml de un solubilizado de un extracto deCannabis sativamediante el siguiente procedimiento:

[0392] 40 g de extracto deCannabis sativa(Ashanoa, Austria) se mezclaron con 50 ml de aceite TCM (Azelis, Moers, Alemania) bajo agitación durante 15 min a temperatura ambiente y presión atmosférica para generar una primera composición.

[0393] Se mezclaron 8 g de PC y POPC de soja no hidrogenados (relación en peso: 1:1; Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 1 g de L-alfa-lisofosfatidilcolina (Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), 500 j l de etanol, 300 j l de ácido oleico y 200 mg de palmitato de ascorbilo, agitando durante 5 min a temperatura ambiente y presión atmosférica, para generar una segunda composición.

[0394] La primera composición y la segunda composición se mezclaron con agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente y presión atmosférica. Durante la mezcla se aplicó ultrasonido a la composición conjunta mediante un BANDELlN SONOPULS HD 2070.2 (generador: GM 2070.2; convertidor ultrasónico: UW 2070; cuerno estándar escalonado SH 70 G; microtip MS 73, 3 mm; BANDELlN electronics GmbH & Co. KG, Berlín, Alemania) a 100 W y 20 kHz.

[0395] A continuación, la composición conjunta se calentó bajo agitación continua con un incremento de temperatura aproximado de 3°C/min. Por lo tanto, se obtuvo un solubilizado claro según la invención después de ca. 33 min a una temperatura final de aprox. 120°C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y se dejó enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció claro y estable durante un mes como mínimo.

[0396] Al diluirla en una solución acuosa acabada (10 ml de solubilizado; 100 ml de agua bidest.) y agitarla, la solución acabada se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto entre marfil y marrón claro. El sabor de la solución final era neutro. El sabor a hierba de los extractos deCannabisquedó completamente cubierto.

[0397] Ejemplo de referencia 4: Solubilización de (-)-cannabidiol: Variación I

[0399] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia fue que el (-)-cannabidiol no se incluyó en la primera composición, sino en la segunda (la composición de fosfatidilcolina).

[0401] El resultado fue que el (-)-cannabidiol no se solubilizó correctamente en la fase de fosfatidilcolina. Al unir la primera composición y la segunda composición, como se prevé en el paso c) del proceso de la divulgación, el proceso de solubilización no funcionó correctamente. Ni el aumento de temperatura ni la sonificación condujeron a un solubilizado claro. No se prosiguió con este enfoque.

[0403] Ejemplo de referencia 5: Solubilización de (-)-cannabidiol: Variación II

[0405] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia fue que no hubo separación en una primera y una segunda composición, sino que todos los ingredientes se añadieron en un solo paso y el método de la divulgación comienza con el paso c).

[0407] El resultado fue que el proceso de solubilización tardó más tiempo (> 30 minutos) hasta que la solución se volvió transparente. El aumento de temperatura, sin embargo, se detuvo igualmente a 120°C. Apareció un problema con la estabilidad. Después de 3 - 7 días, las sustancias del solubilizado empezaron a formar un precipitado en el fondo del vial. La simple agitación no pudo resolver de nuevo el precipitado. Dado que la estabilidad a largo plazo es necesaria para un producto comercial, no se continuó con este método.

[0409] Ejemplo de referencia 6: Solubilización de (-)-cannabid¡ol: Variación III

[0411] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia fue que la proporción de mezcla de la primera composición con la segunda composición en el paso c) del método de la divulgación fue de 20:1.

[0413] El resultado fue que el proceso de solubilización según la divulgación no funcionó. El proceso de solubilización según la divulgación no funcionó. Ni el aumento de temperatura ni la sonificación produjeron un solubilizado claro.

[0414] Ejemplo de referencia 7: Solubilización de (-)-cannabidiol: Variación IV

[0416] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia fue que la proporción de mezcla de la primera composición con la segunda composición en el paso c) del método de la divulgación fue de 1:1.

[0418] El resultado fue que el proceso de solubilización según la divulgación no funcionó. La mezcla empezó a solidificarse a temperatura ambiente. Ni el aumento de la temperatura ni la sonificación permitieron obtener un solubilizado claro.

[0420] Ejemplo de referencia 8: Solubilización de (-)-cannabidiol: Variación V

[0422] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia consistió en que no se utilizó tratamiento ultrasónico para la mezcla de la primera composición y la segunda composición, como se prevé en el paso c) del método de la divulgación.

[0424] El resultado fue que el solubilizado obtenido no quedó completamente claro. Además, al disolver el solubilizado en una solución acuosa se producían las denominadas rayas de cebra. La etapa de sonificación parece, por tanto, necesaria para el método de la invención.

[0426] Ejemplo de referencia 9: Solubilización de (-)-cannabidiol: Variación VI

[0428] El experimento se realizó con los mismos ingredientes y porcentajes relativos que en el Ejemplo 2. La diferencia fue que la mezcla de la primera composición y la segunda composición del paso c) del método de la divulgación no se calentó con precaución, como se prevé en el paso d) del método de la divulgación, sino que se calentó inmediatamente a más de 100°C.

[0430] El resultado fue que el proceso de solubilización según la divulgación produjo una solución clara. Pero poco después de enfriarse comenzó un proceso de cristalización. Los cristales (aparentemente de (-)-cannabidiol) empezaron a precipitar en un grado considerable. Por lo tanto, el paso de calentamiento cauteloso parece necesario para el método de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un método para solubilizar un cannabinoide, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar una primera composición que comprende al menos un cannabinoide en una gama global del 10%al 45%en peso de la primera composición y al menos un triglicérido de cadena media en una gama global del 55 % al 90 % en peso de la primera composición, en la que dicho al menos un cannabinoide y dicho al menos un triglicérido de cadena media se mezclan bajo agitación en una gama de temperatura de 15°C a 40°C y los porcentajes relativos en peso de la primera composición suman el 100 %;

b) Proporcionar una segunda composición que comprende al menos una fosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 60 % al 85 % en peso de la segunda composición, al menos una lisofosfatidilcolina no hidrogenada en una gama global del 5 % al 30 % en peso de la segunda composición, al menos un alcohol C<2>-C<4>en una gama global del 3 % al 30 % en peso de la segunda composición y al menos un estearato de glicerilo o un ácido graso saturado o insaturado C<14>a C<20>en una gama global del 1 % al 15 % en peso de la segunda composición, en la que dichos ingredientes se mezclan con agitación a temperatura ambiente, la proporción en peso de dicha al menos fosfatidilcolina no hidrogenada con respecto a dicha lisofosfatidilcolina no hidrogenada se sitúa en una proporción del 15:1 a 2:1 y los porcentajes relativos en peso de la segunda composición suman el 100%;

c) Mezclar dicha primera composición y dicha segunda composición bajo agitación y el uso de tratamiento ultrasónico en un rango de frecuencia de 20 kHz a 1 MHz y un rango de potencia de 50 W a 40 KW,

en la que la proporción en peso de dicha primera composición con respecto a dicha segunda composición está comprendida entre 9:1 y 3:2;

d) Calentar la mezcla de la etapa c) aumentando continuamente la temperatura con un incremento de 0,5°C/min a 5°C/min hasta alcanzar una temperatura final de 100°C a 130°C,

e) Opcionalmente, mantener la temperatura final del paso d) durante un intervalo de tiempo de 1 hora a 2 horas; y

f) Dejar enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente,

en el que no se utiliza polisorbato ni polietilenglicol para el proceso de solubilización.

2. El método según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un ácido graso C<14>a C<20>saturado o insaturado es ácido oleico.

3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho al menos un alcohol C<2>a C<4>es etanol.

4. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que además en el paso b) se añade al menos un antioxidante en la gama global de 0,01 % a 10 % en peso, siendo dicho al menos un antioxidante un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El método según la reivindicación 4, en el que dicho al menos un antioxidante es palmitato de ascorbilo y/o al menos un tocoferol.

6. Un solubilizado de al menos un cannabinoide, producido por un método como el definido en cualquier una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El solubilizado definido en la reivindicación 6 para su uso en medicina.

8. El solubilizado para su uso según la reivindicación 7 para enmascarar el olor o el sabor del cannabinoide.

9. El solubilizado según la reivindicación 7, en el que el solubilizado del al menos un cannabinoide mejora la reabsorción o biodisponibilidad del al menos un cannabinoide.

10. El solubilizado según las reivindicaciones 6 ó 9, en el que el al menos un cannabinoide es (-)-cannabidiol.

11. Una solución acabada, en la que un solubilizado como se define en la reivindicación 6 se resuelve en una solución acuosa.

12. Una composición farmacéutica que contiene al menos un cannabinoide formulado en un solubilizado como se define en la reivindicación 6 o en una solución acabada como se define en la reivindicación 11 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, respectivamente.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un grupo que comprende vehículos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colorantes, tampones, conservantes, emulsionantes, potenciadores de la penetración, antioxidantes, diluyentes, reguladores del pH, engrasantes, disolventes,

potenciadores de la consistencia, hidrotropos, edulcorantes, acidulantes, espesantes, antiadherentes, cargas, sabores, edulcorantes, opacificantes, sustancias aromatizantes y sustancias aromáticas.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o 13 para su uso en medicina.

15. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que el al menos un cannabinoide es D^tetrahidrocannabinol o (-)-cannabidiol.