ES3045063T3 - Use of strobilurin type compounds for combating phytopathogenic fungi containing an amino acid substitution f129l in the mitochondrial cytochrome b protein conferring resistance to qo inhibitors (i) - Google Patents

Use of strobilurin type compounds for combating phytopathogenic fungi containing an amino acid substitution f129l in the mitochondrial cytochrome b protein conferring resistance to qo inhibitors (i)

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ES3045063T3 ES21718577T ES21718577T ES3045063T3 ES 3045063 T3 ES3045063 T3 ES 3045063T3 ES 21718577 T ES21718577 T ES 21718577T ES 21718577 T ES21718577 T ES 21718577T ES 3045063 T3 ES3045063 T3 ES 3045063T3
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Tobias Mentzel
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de compuestos de tipo estrobilurina de fórmula I, así como a sus N-óxidos y sales, para combatir hongos fitopatógenos que contienen una sustitución del aminoácido F129L en la proteína del citocromo b mitocondrial (también denominada mutación F129L en el gen del citocromo b mitocondrial), lo que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, y a métodos para combatir dichos hongos. La invención también se refiere a nuevos compuestos, a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden al menos uno de dichos compuestos y a semillas recubiertas con al menos uno de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Uso de compuestos de tipo estrobilurina para combatir hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de QO (I)
[0004] La presente invención se refiere al uso no terapéutico de compuestos de tipo estrobilurina de fórmula I y los N-óxidos y las sales de los mismos para combatir hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b (también denominada mutación F129L en el gen mitocondrial del citocromo b) que confiere resistencia a los inhibidores de Qo (Qol), y a métodos no terapéuticos para combatir dichos hongos. La invención también se refiere a compuestos novedosos, a procesos para preparar estos compuestos, a composiciones que comprenden al menos uno de estos compuestos, a aplicaciones fitosanitarias y a semillas recubiertas con al menos uno de estos compuestos. La presente invención también se refiere a un método no terapéutico para controlar los hongos de la roya de la soya(Phakopsora pachyrhizi)con la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b.
[0006] “Inhibidor de Qo”, como se utiliza en la presente, incluye cualquier sustancia capaz de disminuir y/o inhibir la respiración al unirse a un centro de oxidación de ubihidroquinona de un complejo del citocromo bc<1>en la mitocondria. El centro de oxidación suele estar situado en el lado exterior de la membrana mitocondrial interna. Muchos de estos compuestos también se conocen como compuestos tipo estrobilurinas o análogos de las estrobilurinas.
[0008] Por mutación F129L en el gen mitocondrial del citocromo b (CYTB) se entenderá cualquier sustitución de nucleótidos del codón 129 que codifique “F” (fenilalanina; por ejemplo, TTT o TTC) que dé lugar a un codón que codifique “L” (leucina; por ejemplo, TTA, TTG, TTG, CTT, CTC, CTA o CTG), por ejemplo, la sustitución del primer nucleótido del codón 129 “T” por “C” (TTT por CTT), en el gen CYTB (citocromo b) que da lugar a una única sustitución de aminoácidos en la posición 129 de F por L en la proteína del citocromo b. Se sabe que dicha mutación F129L confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
[0010] Los fungicidas Qol, a menudo denominados fungicidas de tipo estrobilurina (Sauter 2007: Capítulo 13,2. Estrobilurinas y otros inhibidores del complejo Ill. En: Kramer, W.; Schirmer, U. (Ed.) - Compuestos modernos para la protección de cultivos. Volumen 2. Wiley-VCH Verlag 457-495), se utilizan convencionalmente para controlar una serie de hongos patógenos en los cultivos. Los inhibidores de Qo suelen actuar inhibiendo la respiración al unirse a un centro de oxidación de ubihidroquinona de un complejo del citocromo bc<1>(complejo III de transporte de electrones) en la mitocondria. Dicho centro de oxidación está situado en la cara externa de la membrana mitocondrial interna. Un ejemplo destacado del uso de Qol incluye la utilización de, por ejemplo, estrobilurinas en el trigo para el control de laSeptoria tritici(también conocida comoMycosphaerella graminicola),causante de la mancha foliar del trigo. Lamentablemente, el uso generalizado de estos Qol ha dado lugar a la selección de patógenos mutantes resistentes a dichos Qol (Gisi et al., Pest Manag Sci 56, 833-841, (2000)). Se ha detectado resistencia a los Qol en varios hongos fitopatógenos, tales comoBlumeria graminis, Mycosphaerella fijiensis, Pseudoperonspora cubensisoVenturia inaequalis.La mayor parte de la resistencia a los Qol en usos agrícolas se ha atribuido a patógenos que contienen una sustitución de un único residuo de aminoácido G143A en el gen del citocromo b para su complejo del citocromo bc<1>, la proteína objetivo de los Qol que se ha descubierto que está controlada por Qol específicos (WO 2013/092224). A pesar de que varios fungicidas comerciales Qol también se han utilizado ampliamente en el control de la roya de la soya, no se observó la sustitución de un único residuo de aminoácido G143A en la proteína del citocromo b que confiere resistencia a los fungicidas Qol.
[0012] En cambio, la roya de la soya adquirió una mutación genética diferente en el gen del citocromo b que causa una única sustitución de aminoácido F129L que también confiere resistencia contra los fungicidas Qol. La eficacia de los fungicidas Qol utilizados contra la roya de la soya de forma convencional, es decir, piraclostrobina, azoxistrobina, picoxistrobina, orisastrobina, dimoxistrobina y metominostrobina, ha disminuido hasta un nivel con problemas prácticos para la práctica agrícola (por ejemplo, Klosowski et al. (2016) Pest Manag Sci 72, 1211-1215).
[0013] Aunque parece que la trifloxistrobina se vio menos afectada por la sustitución de aminoácido F129L en el mismo grado que otros fungicidas Qol, tales como la azoxistrobina y la piraclostrobina, la trifloxistrobina nunca fue tan eficaz en una población de hongos portadora de la mutación de resistencia Qol F129L como en una población sensible (Crop Protection 27, (2008) 427-435).
[0015] WO 2017/157923 divulga el uso del compuesto de tetrazol 1-[2-[[1-(4-clorofenil)-pirazol-3-il]oximetil]-3-metilfenil]-4-metiltetrazol-5-ona para combatir los hongos fitopatógenos que contienen dicha sustitución de aminoácido F129L.
[0017] Por lo tanto, es deseable disponer de nuevos métodos para controlar las enfermedades inducidas por patógenos en cultivos que comprenden plantas sometidas a patógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo. Además, en muchos casos, en particular a bajas tasas de aplicación, la actividad fungicida de los compuestos fungicidas de estrobilurina conocidos es insatisfactoria, especialmente en caso de que una elevada proporción de los hongos patógenos contenga una mutación en el gen mitocondrial del citocromo b que confiera resistencia a los inhibidores de Qo. Además, existe una necesidad constante de nuevos compuestos fungicidas activos que sean más eficaces, menos tóxicos y/o más seguros para el medio ambiente. Con base en lo anterior, también era un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que tuvieran una actividad mejorada y/o un espectro de actividad más amplio contra los hongos fitopatógenos y/o una toxicidad aún más reducida contra organismos no objetivo, tales como vertebrados e invertebrados.
[0019] Los compuestos análogos de la estrobilurina utilizados para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo de acuerdo con la presente invención difieren de la trifloxistrobina entre otras cosas por contener un grupo específico unido al anillo fenilo central en posición orto a la cadena lateral definida en la presente como R3.
[0020] Los usos y métodos de acuerdo con la invención a los que se hace referencia en cualquier parte del texto siguiente deben entenderse como de una naturaleza no terapéutica.
[0022] Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I
[0025]
[0028] en donde
[0029] R<1>se selecciona de O y NH;
[0030] R<2>se selecciona de CH y N;
[0031] R<3>se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C3-C6 y -O-alquilo de C1-C4;
[0032] R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2) y -CH2-ciclopropilo;
[0033] Ra se selecciona de halógeno, C<n>, -NR<5>R<6>, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -O-CH2-C(=N-O-alquilo de C1-C4)-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C<6>, -O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
[0034] en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
[0035] en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C1-C2,
[0036] y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes:
[0037] Rb se selecciona de halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, -O-alquilo de C1-C4 y -O-haloalquilo de C1-C4; R<5>, R<6>se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6 y alquinilo de C2-C4;
[0038] n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3, 4 y 5;
[0039] y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos, para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
[0041] Por mutación F129L en el gen del citocromo b (cytb, también denominado cob) se entenderá cualquier sustitución de nucleótidos del codón 129 que codifique “F” (fenilalanina; por ejemplo, TTT o TTC) que dé lugar a un codón que codifique “L” (leucina; por ejemplo, TTA, TTG, TTG, CTT, CTC,<c>T<a>o CTG), por ejemplo, la sustitución del primer nucleótido del codón 129 “T” por “C” (TTT por CTT), en el gen del citocromo b que da lugar a una única sustitución de aminoácidos en la posición 129 de F (fenilalanina) por L (leucina) (F129L) en la proteína del citocromo b (Cytb). En la presente invención, la mutación F129L en el gen del citocromo b se entenderá como una sustitución de un solo aminoácido en la posición 129 de F (fenilalanina) a L (leucina) (F129L) en la proteína del citocromo b.
[0043] Muchos otros hongos fitopatógenos adquirieron la mutación F129L en el gen del citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, tales como las royas, en particular la roya de la soja(Phakopsora pachyrhiziyPhakopsora meibromiae),así como hongos de los géneros Alternaria, Pyrenophora y Rhizoctonia.
[0045] Las especies fúngicas preferidas sonAlternaria solani, Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibromiae, Pyrenophora teres, Pyrenophora tritici-repentisyRhizoctonia solani;en particular,Phakopsora pachyrhizi.
[0047] En un aspecto, la presente invención se refiere al método de protección de plantas susceptibles y/o atacadas por hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, método que comprende aplicar a dichas plantas, tratar el material de propagación vegetal de dichas plantas con, y/o aplicar a dichos hongos fitopatógenos, al menos un compuesto de fórmula I o una composición que comprenda al menos un compuesto de fórmula I.
[0049] De acuerdo con otra realización, el método para combatir los hongos fitopatógenos, comprende: a) identificar los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, o los materiales, las plantas, el suelo o las semillas que corren el riesgo de enfermar a causa de los hongos fitopatógenos tal como se definen en la presente, y b) tratar dichos hongos o los materiales, las plantas, el suelo o el material de propagación vegetal con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, o una composición que lo comprenda.
[0051] El término “hongos fitopatógenos una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo” debe entenderse como que al menos 10 % de los aislados fúngicos a controlar contienen dicha sustitución F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, preferiblemente al menos 30 %, más preferiblemente al menos 50 %, aún más preferiblemente al menos 75%de los hongos, más preferiblemente entre 90 y 100 %; en particular entre 95 y 100 %.
[0053] Aunque la presente invención se describirá con respecto a realizaciones particulares, esta descripción no debe interpretarse en un sentido limitativo. La presente invención se limita mediante las reivindicaciones.
[0055] Antes de describir en detalle las realizaciones ejemplares de la presente invención, se dan definiciones importantes para entender la presente invención. Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de “un” y “una” también incluyen los plurales respectivos, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En el contexto de la presente invención, los términos “alrededor de” y “aproximadamente” denotan un intervalo de precisión que un experto en la técnica entenderá para garantizar aún el efecto técnico de la característica en cuestión. El término suele indicar una desviación del valor numérico indicado de ±20 %, preferiblemente ±15 %, más preferiblemente ±10 %, e incluso más preferiblemente ±5 %. Debe entenderse que el término “comprende” no es limitativo. A efectos de la presente invención, se considera que el término “que consiste en” es una realización preferida del término “que comprende”.
[0057] A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en la presente y en las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones no deben interpretarse en sentido literal, ya que no pretenden ser definiciones generales y sólo son relevantes para esta solicitud.
[0059] El término “compuestos I” se refiere a los compuestos de fórmula I. Asimismo, esta terminología se aplica a todas las subfórmulas, por ejemplo, “compuestos I.2” se refiere a los compuestos de fórmula I.2 o “compuestos V” se refiere a los compuestos de fórmula V, etc.
[0061] El término “independientemente", cuando se utiliza en el contexto de la selección de sustituyentes para una variable, significa que cuando se selecciona más de un sustituyente de un número de sustituyentes posibles, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
[0062] Los restos o grupos orgánicos mencionados en las definiciones anteriores de las variables son términos colectivos para las listas individuales de los miembros individuales del grupo. El término “Cv-Cw” indica el número de átomos de carbono posible en cada caso.
[0064] El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
[0066] El término “alquilo de C1-C4” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (CH3), etilo (C2H5), propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1 -dimetiletilo.
[0068] El término “alquenilo de C<2>-C<4>” se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono y un enlace doble en cualquier posición, tal como etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo.
[0070] El término “alquinilo de C2-C4” se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1 -inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1 -metil-prop-2-inilo.
[0072] El término “haloalquilo de C1-C4” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos se pueden reemplazar por átomos de halógeno como se mencionó anteriormente, por ejemplo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1- cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trif luoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, CH2-C2F5, CF2-C2F5, CF(CF<3>)<2>, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo o nonafluorobutilo.
[0074] El término “monohalo-etenilo” se refiere a un etenilo en donde un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de halógeno, por ejemplo, 1-cloroetenilo, 1-bromoetenilo, 1-fluoroetenilo, 2-fluoroetenilo. Asimismo, el “dihaloetenilo” se refiere a un etenilo en donde dos átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno.
[0076] El término “-O-alquilo de C1-C4” se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que está unido a través de un oxígeno, en cualquier posición del grupo alquilo, por ejemplo, OCH3, OCH2CH3, O(CH<2>)<2>CH<3>, 1-metiletoxi, O(CH<2>)<3>CH<3>, 1-metil-propoxi, 2-metilpropoxi o 1,1 -dimetiletoxi.
[0078] El término “cicloalquilo de C3-C6” se refiere a radicales monocíclicos de hidrocarburos saturados que tienen de 3 a 6 miembros de anillo de carbono, tales como ciclopropilo (C3H5), ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término “cicloalquenilo de C3-C6” se refiere a radicales monocíclicos de hidrocarburos saturados que tienen de 3 a 6 miembros de anillo de carbono y uno o más enlaces dobles.
[0080] El término “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros” se refiere al sistema de anillos saturados monocíclicos de 3 a 6 miembros que tienen además de átomos de carbono uno o más heteroátomos, tales como O, N, S como miembros del anillo. El término “heterocicloalquenilo de C3-C6 miembros" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos de 3 a 6 miembros que tienen además de átomos de carbono uno o más heteroátomos, tales como O, N y S como miembros del anillo, y uno o más enlaces dobles.
[0082] El término “alquilo de C1-C4-cicloalquilo de C3-C6”se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (como se definió anteriormente), en donde un átomo de hidrógeno del radical alquilo se sustituye por un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
[0084] El término “fenilo” se refiere al C6H5.
[0086] El término “heteroarilo de 5 o 6 miembros” que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S, debe entenderse en el sentido de heterociclos aromáticos que tienen 5 o 6 átomos de anillo. Algunos ejemplos son:
[0087] - heteroarilo de 5 miembros que además de átomos de carbono, por ejemplo, contienen 1, 2 o 3 átomos de N y/o un átomo de azufre y/o un átomo de oxígeno: por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2- oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; - heteroarilo de 6 miembros que, además de átomos de carbono, contiene, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos de N como miembros del anillo, por ejemplo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo y 2-pirazinilo.
[0089] El término “enlazador de alquileno C1-C2” se refiere a un grupo alquilo divalente, tales como -CH2- o -CH2-CH2 que está unido en un extremo a la estructura central de la fórmula I y en el otro extremo al sustituyente particular.
[0090] Como se utilizan en la presente, los “compuestos”, en particular los “compuestos I” incluyen todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, profármacos, formas isotópicas, sus sales agrícolamente aceptables, N-óxidos y S-óxidos de los mismos.
[0092] El término “estereoisómero” es un término general utilizado para todos los isómeros de compuestos individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye los isómeros de imagen especular (enantiómeros), las mezclas de isómeros de imagen especular (racematos, mezclas racémicas), los isómeros geométricos (cis/trans o E/Z) y los isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereoisómeros). El término “tautómero” se refiere a la coexistencia de dos (o más) compuestos que difieren entre sí únicamente en la posición de uno (o más) átomos móviles y en la distribución de electrones, por ejemplo, los tautómeros de ceto-enol. El término “sales agrícolamente aceptables” tal y como se utiliza en el presente documento incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en la presente. “N-óxido” se refiere al óxido del átomo de nitrógeno de un heteroarilo o heterociclo que contiene nitrógeno. El N-óxido puede formarse en presencia de un agente oxidante, por ejemplo, peróxido, tal como el ácido m-cloro-perbenzoico o el peróxido de hidrógeno. El N-óxido se refiere a un óxido de amina, también conocido como amina-N-óxido, y es un compuesto químico que contiene un enlace N ^O .
[0094] Con respecto a las variables, las realizaciones de los intermedios corresponden a las realizaciones de los compuestos I.
[0095] Se da preferencia a los compuestos I y, en su caso, también a los compuestos de todas las subfórmulas previstas en la presente, por ejemplo, las fórmulas I.1 y I.2. y a los intermedios, tales como los compuestos II, III, IV y V, en donde los sustituyentes y las variables (tales como n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, Ra, y Rb) tienen independientemente entre sí o más preferiblemente en combinación (cualquier combinación posible de 2 o más sustituyentes tal como se definen en la presente) los siguientes significados:
[0096] También se da preferencia a los usos, métodos, mezclas y composiciones, en donde las definiciones (tales como hongos fitopatógenos, tratamientos, cultivos, compuestos II, otros principios activos, disolventes, portadores sólidos) tienen independientemente entre sí o más preferiblemente en combinación los siguientes significados y aún más preferiblemente en combinación (cualquier combinación posible de 2 o más definiciones según lo dispuesto en la presente) con los significados preferidos de los compuestos I en la presente:
[0097] Una realización de la invención se refiere al uso y o método de aplicación antes mencionados (en la presente denominados colectivamente “uso”) de los compuestos I, en donde R<1>se selecciona de O y NH; y R<2>se selecciona de CH y N, siempre que R<2>sea N en caso de que R<1>sea NH. Más preferiblemente, R<1>es NH. En particular, R<1>es NH y R<2>es N. Otra realización se refiere al uso de los compuestos I, en donde R<1>es O y R<2>es CH.
[0099] De acuerdo con otra realización, R<3>se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C3-C5 y-O-alquilo de C1-C4; preferiblemente de halógeno, alquilo de C1-C2, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4 y -O-alquilo de C1-C2; más preferiblemente de alquilo de C1-C2, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4 y -O-alquilo de C1-C2; aún más preferiblemente de halógeno, alquilo de C1-C2, alquenilo de C2-C3, CHF2, CFH2, -O-alquilo de C1-C2 y ciclopropilo; aún más preferiblemente de alquilo de C1-C2, etenilo, CHF2, CFH2, OCH3 y ciclopropilo; de manera particularmente preferida de metilo, etenilo, CHF2 y CFH2; en particular metilo.
[0101] R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C4, haloalquilo de C2-C4, -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2) y -CH2-ciclopropilo; más preferiblemente de alquilo de C1-C4 y haloalquilo de C1-C4, de manera particularmente preferible de metilo y haloalquilo de C1; en particular metilo.
[0102] De acuerdo con otra realización, n es 1, 2, 3, 4 o 5; más preferiblemente n es 1, 2 o 3, aún más preferiblemente n es 1 o 2; en particular n es 1.
[0104] De acuerdo con otra realización, n es 0, 1, 2 o 3, más preferiblemente 0, 1 o 2, en particular 0.
[0106] De acuerdo con otra realización, n es 2 y los dos sustituyentes Ra se encuentran preferiblemente en las posiciones 2,3 (lo que significa un sustituyente en la posición 2, el otro en la posición 3); 2,4; 2,5; 3,4 o 3,5; aún más preferiblemente en las posiciones 2,3 o 2,4.
[0108] De acuerdo con otra realización, n es 3 y los dos sustituyentes Ra están preferiblemente en las posiciones 2, 3 y 4.
[0110] De acuerdo con otra realización, Ra se selecciona de CN, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, -O-CH2-(=N-O-alquilo de C1-C4)-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C1-C4)-C(=O-NH-alquilo de C1-C4), cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C6, -O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C1-C2, y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes que independientemente entre sí se seleccionan de halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C2 y haloalquilo de C1-C2.
[0112] Más preferiblemente, Ra se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=N-O-alquilo de C1-C2)-alquilo de C1-C2, -O-CH2-C(=N-O-alquilo de C1-C2)-alquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C4, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador metileno, y en donde los restos alifáticos o cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes que independientemente entre sí se seleccionan de halógeno, CN, alquilo de C1-C2 y haloalquilo de C1-C2.
[0114] Aún más preferiblemente, Ra se selecciona de alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, -O-alquilo de C1-C3, -C(=N-O-alquilo de C1-C2)-alquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C4, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N O y S, en donde dicho fenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un enlazador metileno, y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes que, independientemente entre sí, se seleccionan de halógeno, CN, metilo y haloalquilo de C1.
[0116] Los Ra especialmente preferidos se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, -O-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C1-C2)-alquilo de C1-C2 y fenilo, en donde los restos alifáticos o cíclicos de Ra no están sustituidas o llevan 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes que independientemente entre sí se seleccionan de halógeno, CN, metilo y haloalquilo de C1.
[0118] De acuerdo con otra realización, R<5>, R<6>se seleccionan independientemente entre sí preferiblemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y alquinilo de C2-C4, más preferiblemente de H y alquilo de C<1>-C<4>.
[0120] De acuerdo con otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I en donde:
[0121] R<1>se selecciona de O y NH; y
[0122] R<2>se selecciona de CH y N, siempre que R<2>sea N caso de que R<1>sea NH;
[0123] R<3>se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4 y -O-alquilo de C1-C4;
[0124] R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2) y -CH2-ciclopropilo;
[0125] <R>a<se selecciona de halógeno, CN,>-N<r>5R6,<alquilo de C>1<-C>4<, alquenilo de C>2<-C>4<, alquinilo de C>2<-C>4<, -O-alquilo>de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -O-CH2-C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C<6>, -O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
[0126] en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
[0127] en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C1-C2,
[0128] y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes:
[0129] Rb se selecciona de halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, -O-alquilo de C1-C4 y -O-haloalquilo de C1-C4; R<5>, R<6>se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6 y alquinilo de C2-C4;
[0130] n es un número entero seleccionado de 0, 1,2 y 3;
[0131] y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos, para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
[0133] Ciertos compuestos de tipo estrobilurina de fórmula I se han descrito en EP 370629 y en WO 98/23156. Sin embargo, no se menciona que estos compuestos inhiban los patógenos fúngicos que contienen una sustitución F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
[0135] Los compuestos de acuerdo con la presente invención difieren de los descritos en las publicaciones mencionadas en que R<3>es un sustituyente alifático o cíclico y Ra es un sustituyente no halogenado.
[0137] Por lo tanto, de acuerdo con un segundo aspecto, la invención proporciona compuestos novedosos de fórmula I que están representados por la fórmula I
[0140]
[0143] en donde
[0144] R<1>se selecciona de O y NH;
[0145] R<2>se selecciona de CH y N;
[0146] R<3>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C3-C6 y -O-alquilo de C1-C4;
[0147] R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2) y -(alquilo de C1-C2)-O-(haloalquilo de C1-C2);
[0148] Ra se selecciona de CN, NH-alquilo de C1-C4, N(alquilo de C1-C4K alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, -alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C6, -O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
[0149] en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
[0150] en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C1-C2,
[0151] y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de Rb grupos idénticos o diferentes:
[0152] Rb se selecciona de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4 y -O-alquilo de C4-C4;
[0153] n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3, 4 y 5;
[0154] y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos.
[0156] Una realización de la invención se refiere a los compuestos preferidos I, en donde R<1>se selecciona de O y NH; y R<2>se selecciona de CH y N, siempre que R<2>sea N en caso de que R<1>sea NH. Más preferiblemente, R<1>es NH. En particular, R<1>es NH y R<2>es N. Otra realización se refiere a los compuestos I, en donde R<1>es O y R<2>es CH.
[0157] De acuerdo con otra realización, R<3>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C3, monohaloalquilo de C 1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, monohalo-etileno, dihalo-etileno, cicloalquilo de C3-C6 y -O-alquilo de C1-C4; preferiblemente de alquilo de C1-C2, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4 y -O­ alquilo de C1-C2; preferiblemente seleccionados de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C3, monohalo-metilo, dihalometilo, cicloalquilo de C3-C4 y -O-alquilo de C1-C4; más preferiblemente seleccionados de alquilo de C1-C2, CHF2, CFH2, ciclopropilo y OCH3; particularmente preferidos entre metilo, CHF2 y CFH2; en particular R<3>es metilo.
[0158] De acuerdo con otra realización, R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4 y -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2); más preferiblemente de alquilo de C1-C4, y haloalquilo de C1-C4, aún más preferiblemente de metilo y haloalquilo de C1; en particular metilo.
[0160] De acuerdo con otra realización, n es 1, 2, 3, 4 o 5; más preferiblemente n es 1, 2 o 3, aún más preferiblemente n es 1 o 2; en particular n es 1.
[0162] De acuerdo con otra realización, n es 0, 1, 2 o 3, más preferiblemente 0, 1 o 2, en particular 0.
[0164] De acuerdo con otra realización, n es 2 y los dos sustituyentes Ra se encuentran preferiblemente en las posiciones 2,3 (lo que significa un sustituyente en la posición 2, el otro en la posición 3); 2,4; 2,5; 3,4 o 3,5; aún más preferiblemente en las posiciones 2,3 o 2,4.
[0166] De acuerdo con otra realización, n es 3 y los dos sustituyentes Ra están preferiblemente en las posiciones 2, 3 y 4.
[0168] De acuerdo con otra realización, Ra se selecciona de CN, NH-alquilo de C1-C4, N(alquilo de C<1>-C<4>)<2>, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C4, -C=(N-O-alquilo de C1-C2)-alquilo de C1-C2, cicloalquilo de C3-C4, -O-cicloalquilo de C3-C4, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o a través de un enlazador alquileno de C 1-C2.
[0170] Preferiblemente, Ra se selecciona de CN, NH-alquilo de C1-C2, N(alquilo de C1-C2K alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=O)-alquilo de C1-C2, -C=(N-O-CH<3>)-CH<3>, cicloalquilo de C3-C4, -O-cicloalquilo de C3-C4, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador metileno.
[0172] Más preferiblemente, Ra se selecciona de CN, alquilo de C1-C3, -O-alquilo de C1-C3, -C=(N-O-CH<3>)-CH<3>, cicloalquilo de C3-C4, -O-cicloalquilo de C3-C4, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador metileno.
[0174] En particular, Ra se selecciona de CN, alquilo de C1-C2, etenilo, etinilo, -O-alquilo de C1-C2 y -C=(N-O-CH<3>)-CH<3>.
[0175] De acuerdo con las realizaciones para Ra anteriormente mencionadas, el heterocicloalquilo anteriormente mencionado es más preferiblemente un heterocicloalquilo de 4 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo además de átomos de carbono contiene 1 heteroátomo seleccionado de N, O y S, preferiblemente N.
[0176] De acuerdo con las mencionadas realizaciones para Ra, el heteroarilo mencionado es más preferiblemente un heteroarilo de 5 miembros, en donde dicho heteroarilo además de átomos de carbono contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, preferiblemente de N y O.
[0178] De acuerdo con las realizaciones mencionadas para Ra, los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes seleccionados de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4 y -O-alquilo de C1-C4; más preferiblemente, sólo los restos cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes seleccionados de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4 y -O-alquilo de C1-C4; aún más preferiblemente, sólo el resto de fenilo de Ra está no sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rb idénticos o diferentes seleccionados de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4 y -O-alquilo de C1-C4; en particular, dicho fenilo está no sustituido o lleva 1,2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes seleccionados de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4 y -O-alquilo de C1-C4.
[0180] De acuerdo con otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en donde: R<1>se selecciona de O y NH; y
[0181] R<2>se selecciona de CH y N, siempre que R<2>sea N caso de que R<1>sea NH;
[0182] R<3>se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, monohaloalquilo de C1-C2, dihaloalquilo de C1-C2, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C3-C4 y -O-alquilo de C1-C4;
[0183] R<4>se selecciona de alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -(alquilo de C1-C2)-O-(alquilo de C1-C2);
[0184] Ra se selecciona de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, -O-alquilo de C1-C4, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, -O-CH2-C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C<6>,-alquilo de C1-C2-cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
[0185] en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
[0186] en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un enlazador alquileno de C1-C2,
[0187] y en donde dicho fenilo está no sustituido o lleva 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes:
[0188] Rb se selecciona de CN, NH2, NO2, alquilo de C1-C4, y -O-alquilo de C4-C4;
[0189] n es un número entero seleccionado de 0, 1,2 y 3;
[0190] y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos.
[0192] De acuerdo con otra realización, R1 es O y R2 es N, cuyos compuestos son de fórmula I.1:
[0195]
[0198] De acuerdo con otra realización, R1 es O y R2 es CH, cuyos compuestos son de fórmula I.2:
[0201]
[0204] De acuerdo con otra realización, R1 es NH y R2 es N, cuyos compuestos son de fórmula I.3:
[0207]
[0210] Preferiblemente, R3 de los compuestos I es uno de los siguientes radicales 3-1 a 3-5:
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0217] Las realizaciones particularmente preferidas de la invención se refieren a los compuestos I, en donde el R4 es uno de los si uientes radicales 4-1 a 4-5:
[0218]
[0219]
[0221] Las realizaciones particularmente preferidas de la invención se refieren a los compuestos I, en donde el Ra se selecciona de uno de los siguientes radicales a-1 a a-10:
[0222]
[0223]
[0224]
[0226] De acuerdo con una realización adicional, n es 1. Más preferiblemente, Ra está en posición orto (2-Ra), cuyos compuestos son de fórmula I.A:
[0229]
[0232] donde aún más preferiblemente R1 es O y R2 es N. De acuerdo con otra realización, Ra está en meta-posición (3-Ra), cuyos compuestos son de fórmula I.B:
[0235]
[0238] en donde aún más preferiblemente, R1 es O y R2 es N.
[0240] De acuerdo con una realización adicional, n es 2. Más preferiblemente, n es 2 y los dos sustituyentes Ra están ambos en posición meta (3,5-Ra), cuyos compuestos son de fórmula I.C:
[0243]
[0246] en donde aún más preferiblemente R2 es N. De acuerdo con otra realización, n es 2 y los dos sustituyentes Ra están ambos en posición orto (2,6-Ra), cuyos compuestos son de fórmula I.D:
[0249]
[0252] en donde aún más preferiblemente R2 es N. De acuerdo con otra realización, n es 2 y los dos sustituyentes Ra están en posición orto y meta, cuyos compuestos son de fórmula I.E:
[0255]
[0258] en donde aún más preferiblemente R2 es N. De acuerdo con otra realización, n es 2 y los dos sustituyentes Ra están en posición orto y para, cuyos compuestos son de fórmula I.F:
[0260]
[0263] En una realización, los compuestos I son de fórmula I.3 y n, Ra, R3 y R4 son según cualquier fila de la siguiente Tabla A, cuyos compuestos se denominan I.3-A-1 a I.3-A-217.
[0264] En otra realización, los compuestos I son de fórmula I.2 y n, Ra, R3 y R4 son según cualquier fila de la siguiente Tabla A, cuyos compuestos se denominan I.2-A-1 a I.2-A-217.
[0265] En una realización, los compuestos I son de fórmula I.1 y n, Ra, R3 y R4 son según cualquier fila de la siguiente Tabla A, cuyos compuestos se denominan I.1-A-1 a I.1-A-217.
[0267] Tabla A:
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0276] Síntesis
[0277] Los compuestos pueden obtenerse por diversas rutas en analogía con los procesos de la técnica anterior conocidos (por ejemplo EP 463488) y, ventajosamente, por la síntesis mostrada en los siguientes Esquemas 1 a 4 y en la parte experimental de la presente solicitud.
[0278] En el Esquema 1 se ilustra un método adecuado para preparar los compuestos I.
[0281]
[0283] Comienza con la conversión de una cetona en la oxima correspondiente utilizando clorhidrato de hidroxilamina y una base, tal como piridina, hidróxido de sodio o acetato de sodio, en disolventes polares, tales como metanol, mezcla de metanol y agua o etanol a temperaturas de reacción de 60 a 100 °C, preferiblemente a aproximadamente 65 °C. En los casos en los que se haya obtenido una mezclaE/Z,los isómeros podrán separarse mediante técnicas de purificación conocidas en el arte (por ejemplo, cromatografía en columna, cristalización, destilación, etc.). A continuación, el acoplamiento con el intermedio IV, en donde X es un grupo saliente, tal como halógeno, tolueno y metanosulfonatos, preferiblemente X es Cl o Br, se lleva a cabo en condiciones básicas utilizando, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio como una base y utilizando un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, preferiblemente carbonato de cesio como una base y acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente (TA) de aproximadamente 24 °C . El compuesto de éster I en donde R1 es O puede convertirse en la amida de fórmula I en donde R1 es NH mediante reacción con metilamina (preferiblemente disolución acuosa al 40 %) utilizando tetrahidrofurano (THF) como disolvente a temperatura ambiente.
[0285] Otro método general para preparar los compuestos I se representa en el Esquema 2.
[0287] Esquema 2:
[0290]
[0292] El intermedio IV se hace reaccionar con la N-hidroxisuccimida VI, utilizando una base, tal como la trietilamina en DMF. La temperatura de reacción suele ser de 50 a 70 °C, preferiblemente aproximadamente 70 °C. La conversión a la O-bencilhidroxilamina correspondiente, intermedio VIII, se consiguió mediante la eliminación del grupo ftalimida, preferiblemente utilizando hidrato de hidracina en metanol como disolvente a 25 °C. Alternativamente, la eliminación del grupo ftalimida utilizando metilamina en metanol como disolvente a 25 °C puede proporcionar el intermedio IX. El intermedio VIII y el intermedio IX, respectivamente, pueden condensarse con cetonas utilizando ácido acético o piridina en metanol como disolvente a una temperatura de 50 a 65 °C. Alternativamente, la condensación también podría llevarse a cabo con etóxido de titanio (IV) (Ti(OEt)4) utilizando THF como disolvente a aproximadamente 70 °C. El producto deseado suele ir acompañado de un isómero no deseado, que puede eliminarse, por ejemplo, mediante cromatografía en columna o cristalización.
[0294] En el Esquema 3 se muestra un método general para la preparación del intermedio IV.
[0296] Esquema 3:
[0299]
[0302] El compuesto XI podría obtenerse a partir de X por intercambio de litio-halógeno o mediante la generación del reactivo de Grignard y posterior reacción con oxalato de dimetilo u oxalato de clorometilo en presencia de un disolvente. El disolvente preferido es THF, 2-metil-THF y la temperatura puede oscilar entre -70 y - 78 °C. La conversión del intermedio XI en intermedio XII puede conseguirse utilizando clorhidrato de N-metilhidroxilamina y una base, tal como piridina o acetato de sodio, en disolventes polares, tales como metanol. La temperatura de reacción es preferiblemente de aproximadamente 65 °C. Normalmente se obtiene una mezclaE/Z,los isómeros pueden separarse mediante técnicas de purificación conocidas en el arte (por ejemplo, cromatografía en columna, cristalización). La bromación del intermedio XII proporciona los compuestos intermedios deseados IV, en donde R1 es O y R2 = N. Esta reacción del intermedio XII con N-bromosuccinimida en disolventes, tales como tetracloruro de carbono, clorobenceno, acetonitrilo, utilizando iniciadores de radicales, tales como 1,1'-azobis (ciclohexanocarbonitrilo) o azobisisobutironitrilo y se lleva a cabo a temperaturas de 70 a 100 °C. El iniciador de radicales preferido es el 1,1'-azobis (ciclohexanocarbonitrilo), el disolvente preferido el clorobenceno y la temperatura preferida 80 °C.
[0304] La síntesis de compuestos que contienen diferentes sustituyentes R3 sigue una secuencia similar a la del Esquema 3, en donde R3 es bromo. El acoplamiento del intermedio III con el intermedio IV, en donde R3 es bromo, proporciona los compuestos I descritos anteriormente. Mediante reacciones químicas estándar, tales como la reacción de Suzuki o de Stille, el grupo bromo puede convertirse, por ejemplo, en otros sustituyentes R3, tales como cicloalquilo, alcoxi y alquenilo. Otras transformaciones, por ejemplo, del etenilo, proporcionan compuestos I con otros sustituyentes R3, tales como etilo, CN y haloalquilo.
[0306] La mayoría de las cetonas de fórmula general II estaban disponibles comercialmente, sin embargo para las que no estaban disponibles comercialmente, la preparación de éstas se llevó a cabo en casa utilizando métodos conocidos en la técnica anterior. El Esquema 4 representa varios métodos conocidos en la literatura para la síntesis de estas cetonas.
[0309]
[0312] La cetona II puede obtenerse a partir de los correspondientes precursores portadores de halógenos XIV, en donde X es preferiblemente bromo o yodo. Intercambio litio-halógeno (J Org Chem, 1998, 63 (21), 7399-7407) en el compuesto XIII utilizando n-butil-litio o síntesis del reactivo de Grignard correspondiente (Nature Comm, 2017, 8(1), 1-7) utilizando THF como disolvente, y la posterior reacción con N-metoxi-N-metilacetamida a aproximadamente -70 a -78 °C puede proporcionar la cetona II. Alternativamente, la reacción de acoplamiento del compuesto XIV y tributil(1-etoxivinil)estanano en presencia de un catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio, con ligandos adecuados en un disolvente, tal como dioxano y a una temperatura de reacción de aproximadamente 100 °C, seguida de tratamiento con HCl 1N puede proporcionar la cetona II (Org Lett, 2016, 18(7), 1630-1633, WO 2018/115380). La reacción de XIV con vinil éter de 1,4-butanodiol en presencia de catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio con ligandos adecuados y disolvente como diol de 1,2-propanol y base, tal como carbonato de sodio y temperatura de reacción de aproximadamente 120 °C seguida de tratamiento con HCl 1N puede proporcionar la cetona II (Chem A Eur J, 2008, 14(18), 5555-5566). Otro método utiliza compuestos ácidos XV, que pueden convertirse en la correspondiente amida de Weinreb o éster carboxílico XVII y la posterior reacción con bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) en disolvente, tal como THF, y temperaturas de -78 a 0 °C, preferiblemente 0 °C, para proporcionar la cetona II. Otro método utiliza la reacción del nitrilo XVI con MeMgBr que se lleva a cabo en disolvente, tal como THF o tolueno, preferiblemente THF, y la temperatura de reacción es de 25 a 60 °C, preferiblemente 60 °C, seguida de tratamiento con HCl 1N (Eur J Med Chem, 2015, 102, 582-593).
[0313] Los compuestos I y las composiciones de los mismos, respectivamente, son adecuados como fungicidas eficaces contra un amplio espectro de hongos fitopatógenos, incluyendo los hongos transmitidos por el suelo, en particular de las clases de Plasmodiophoromycetes, Peronosporomycetes (syn. Oomicetos), Quitridiomicetos, Zigomicetos, Ascomicetos, Basidiomicetos y Deuteromicetos (syn. Hongos imperfectos). Pueden utilizarse en la protección de cultivos como fungicidas foliares, fungicidas para el tratamiento de semillas y fungicidas para el suelo.
[0315] Los compuestos I y las composiciones de los mismos son preferiblemente útiles en el control de hongos fitopatógenos en diversas plantas cultivadas, tales como cereales, por ejemplo, trigo, centeno, cebada, triticale, avena o arroz; remolacha, frutas, leguminosas, tales como la soya, plantas oleaginosas, cucurbitáceas, plantas de fibra, cítricos, hortalizas, plantas lauráceas, plantas energéticas y de materias primas, maíz; tabaco; nueces; café; té; plátanos; vides (uvas de mesa y vides de uva de mosto); plantas de caucho natural; o plantas ornamentales y forestales; en el material de propagación vegetal, tales como las semillas; y en el material de cultivo de estas plantas.
[0317] De acuerdo con la invención, se entiende que todas las plantas cultivadas mencionadas comprenden todas las especies, subespecies, variantes, variedades y/o híbridos que pertenecen a las respectivas plantas cultivadas, incluyendo, pero sin limitarse a, las variedades de invierno y primavera, en particular en cereales tales como el trigo y la cebada, así como la colza oleaginosa, por ejemplo, trigo de invierno, trigo de primavera, cebada de invierno, etc.
[0318] El maíz también se conoce como maíz indio o maíz (Zeamays),que comprende todos los tipos de maíz, tal como el maíz de campo y el maíz dulce. De acuerdo con la invención están comprendidos todos los cultivares o variedades de soya, en particular los cultivares o variedades indeterminados y determinados.
[0320] El término “plantas cultivadas” debe entenderse como aquellas que han sido modificadas mediante mutagénesis o ingeniería genética para proporcionar un nuevo rasgo a una planta o modificar un rasgo ya presente.
[0322] Los compuestos I y las composiciones de los mismos, respectivamente, son especialmente adecuados para controlar los siguientes agentes causantes de enfermedades en plantas: royas en la soya y los cereales (por ejemplo,Phakopsora pachyrhiziyP. meibomiaeen la soya;Puccinia triticiyP. striiformisen el trigo); mohos en cultivos especiales, soya, colza y girasoles (por ejemplo,Botrytis cinereaen fresas y vides,Sclerotinia sclerotiorum, S. m inory S.rolfsiien la colza, girasoles y soya); enfermedades porFusariumen cereales. (por ejemplo,Fusarium culmorumyF. graminearumen el trigo); mildiú en cultivos especiales (por ejemplo,Plasmopara viticolaen vides,Phytophthora infestansen las papas); mildiú en cultivos especiales y cereales (por ejemplo,Uncinula necatoren vides,Erysiphespp. en diversos cultivos especiales,Blumeria graminisen cereales); y manchas foliares en cereales, soya y cereales (por ejemplo,Septoria triticiy S.nodorumen cereales, S.glycinesen la soya,Cercosporaspp. en cereales y soya).
[0324] Los compuestos I y sus composiciones, respectivamente, también son adecuados para el control de microorganismos nocivos en la protección de productos almacenados o recolectados, y en la protección de materiales.
[0326] Los compuestos I se emplean como tales o en forma de composiciones tratando los hongos, las plantas, los materiales de propagación vegetal, tales como las semillas; el suelo, las superficies, los materiales o las estancias que deben protegerse del ataque de los hongos con una cantidad fungicida eficaz de las sustancias activas. La aplicación puede realizarse tanto antes como después de la infección de las plantas, los materiales de propagación vegetal, tales como las semillas, el suelo, las superficies, los materiales o las habitaciones por los hongos.
[0328] Una composición agroquímica comprende una cantidad fungicida eficaz de un compuesto I. El término “cantidad fungicida eficaz” denota una cantidad de la composición o de los compuestos I, que es suficiente para controlar los hongos nocivos en las plantas cultivadas o en la protección de los productos almacenados o recolectados, o de los materiales y que no produce un daño sustancial a las plantas tratadas, a los productos almacenados o recolectados tratados, o a los materiales tratados. Dicha cantidad puede variar en un amplio rango y depende de diversos factores, tales como la especie fúngica que se desea controlar, la planta cultivada tratada, el producto almacenado, la cosecha o el material, las condiciones climáticas y el compuesto específico utilizado.
[0330] Los materiales de propagación vegetal pueden tratarse con los compuestos I como tales o con una composición que comprenda al menos un compuesto I de forma profiláctica, ya sea en el momento de la plantación o del trasplante o antes.
[0332] El usuario aplica la composición agroquímica generalmente de un dispositivo de predosificación, un pulverizador de mochila, un tanque de pulverización, un avión de pulverización o un sistema de irrigación. Por lo general, la composición agroquímica se compone de agua, disolución amortiguadora y/o auxiliares adicionales a la concentración de aplicación deseada y se obtiene el líquido de pulverización listo para usar o la composición agroquímica de acuerdo con la invención. Por lo general, se aplican de 20 a 2000 litros, preferiblemente de 50 a 400 litros, del líquido de pulverización listo para usar por hectárea de área útil agrícola.
[0334] Los compuestos I, sus N-óxidos y sales pueden convertirse en tipos habituales de composiciones agroquímicas, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones, polvos, pastas, gránulos, prensados, cápsulas y mezclas de los mismos. Ejemplos de tipos de composición (véase “Catalogue of pesticide formulation types and international coding system”, Technical Monograph No. 2, 6a Ed. Mayo 2008, CropLife International) son las suspensiones (por ejemplo, SC, OD, FS), concentrados emulsionables (por ejemplo, EC), emulsiones (por ejemplo, EW, EO, ES, ME), cápsulas (por ejemplo, CS, ZC), pastas, pastillas, polvos humectables o polvos (por ejemplo, WP, SP, WS, DP,<d>S),<prensados (por ejemplo, BR, TB, DT), gránulos (por ejemplo, WG, SG, GR, FG, GG,>M<g>),<artículos>insecticidas (por ejemplo, LN), así como formulaciones en gel para el tratamiento de materiales de propagación vegetal, tales como semillas (por ejemplo, GF). Las composiciones se preparan de una manera conocida, tal como se describe por Mollet y Grubemann, Formulation technology, Wiley VCH, Weinheim, 2001; o por Knowles, New developments in crop protection product formulation, Agrow Reports DS243, T&F Informa, Londres, 2005. La invención también se refiere a composiciones agroquímicas que comprenden un auxiliar y al menos un compuesto I. Los auxiliares adecuados son los disolventes, portadores líquidos, portadores sólidos o materiales de relleno, tensoactivos, dispersantes, emulsionantes, humectantes, adyuvantes, solubilizantes, potenciadores de la penetración, coloides protectores, agentes de adhesión, espesantes, agentes retenedores de humedad, repelentes, atrayentes, estimulantes de la alimentación, compatibilizantes, bactericidas, agentes anticongelantes, agentes antiespumantes, colorantes, adhesivos y aglutinantes.
[0335] Las composiciones agroquímicas comprenden generalmente entre 0,01 y 95 %, preferiblemente entre 0,1 y 90 %, más preferiblemente entre 1 y 70 %, y en particular entre 10 y 60 %, en peso de sustancia activa (por ejemplo, al menos un compuesto I). Además, las composiciones agroquímicas comprenden generalmente entre 5 y 99,9 %, preferiblemente entre 10 y 99,9 %, más preferiblemente entre 30 y 99 %, y en particular entre 40 y 90 %, en peso de al menos un auxiliar.
[0337] Cuando se emplean en la protección de plantas, las cantidades de sustancias activas aplicadas son, según el tipo de efecto deseado, de 0,001 a 2 kg por ha, preferiblemente de 0,005 a 2 kg por ha, preferiblemente de 0,05 a 0,9 kg por ha, y en particular de 0,1 a 0,75 kg por ha.
[0339] En el tratamiento de materiales de propagación vegetal, tales como las semillas, por ejemplo, espolvoreando, recubriendo o empapando, se requieren generalmente cantidades de sustancia activa de 0,1 a 1000 g, preferiblemente de 1 a 1000 g, más preferiblemente de 1 a 100 g y más preferiblemente de 5 a 100 g, por 100 kg de material de propagación de plantas (preferiblemente semillas).
[0341] Pueden añadirse a los compuestos I o a las composiciones de los mismos diversos tipos de aceites, humectantes, adyuvantes, fertilizantes o micronutrientes, así como otros plaguicidas (por ejemplo, fungicidas, reguladores del crecimiento, herbicidas, insecticidas, protectores) como premezcla, o no hasta inmediatamente antes de su uso (mezcla en tanque). Estos agentes pueden mezclarse con las composiciones de acuerdo con la invención en una relación en peso de 1:100 a 100:1, preferiblemente de 1:10 a 10:1.
[0343] La mezcla de los compuestos I o de las composiciones que los comprenden en la forma de uso como fungicidas con otros fungicidas da lugar en muchos casos a una ampliación del espectro fungicida de actividad o a una prevención del desarrollo de resistencia a los fungicidas. Además, en muchos casos, se obtienen efectos sinérgicos (mezclas sinérgicas).
[0345] La siguiente lista de pesticidas II, junto con los que se pueden utilizar los compuestos I, tiene por objeto ilustrar las posibles combinaciones, pero no las limita:
[0346] A) Inhibidores de la respiración
[0347] - Inhibidores del complejo III en el sitio Qo: azoxistrobina (A.1.1), coumetoxistrobin (A.1.2), coumoxistrobina (A.1.3), dimoxistrobina (A.1.4), enestroburina (A.1.5), fenaminstrobina (A.1.6), fenoxistrobina/flufenoxistrobina (A.1.7), fluoxastrobina(A.1.8), kresoxim-metil (A.1.9), mandestrobina (A.1.10), metominostrobina (A.1.11), orisastrobina (A.1.12), picoxistrobina (A.1.13), piraclostrobina (A.1.14), pirametostrobina (A.1.15), piraoxistrobina (A.1.16), trifloxistrobina (A.1.17), 2-(2-(3-(2,6-diclorofenil)-1 -metil-alilideneaminooximetil)-fenil)-2-metoxiimino-N-metilacetamida (A.1.18), piribencarb (A.1.19), triclopiricarb/clorodincarb (A.1.20), famoxadona (A.1.21), fenamidona (A.1.21), metil-N-[2-[(1,4-dimetil-5-fenil-pirazol-3-il)oxilmetil]fenil]-N-metoxi-carbamato (A.1.22), metiltetraprol (a .1.25), (Z,2£)-5-[1-(2,4-diclorofenil)pirazol-3-il]-oxi-2-metoxiimino-N,3-dimetil-pent-3-enamida (A.1.34), (Z,2E)-5-[1-(4-clorofenil)pirazol-3-il]oxi-2-metoxiimino-N,3-dimetil-pent-3-enamida (A.1.35), piriminostrobina (A.1.36), bifujunzhi (A.1.37), 2-(orto-((2,5-dimetilfenil-oximetilen)fenil)-3-metoxi-metilester de ácido acrílico (A.1.38);
[0348] - inhibidores del complejo III en el sitio Q¡: ciazofamida (A.2.1), amisulbrom (A.2.2), propanoato de [(6S,7R,8R)-8-bencil-3-[(3-hidroxi-4-metoxi-piridina-2-carbonil)amino]-6-metil-4,9-di-oxo-1,5-dioxonan-7-il]2-metilo (A.2.3), fenpicoxamid (A.2.4), florilpicoxamid (A.2.5), metarilpicoxamid (A.2.6);
[0349] - inhibidores del complejo II: benodanil (A.3.1), benzovindiflupir (A.3.2), bixafen (A.3.3), boscalid (A.3.4), carboxina (A.3.5), fenfuram (A.3.6), fluopiram (A.3.7), flutolanil (A.3.8), fluxapiroxad (A.3.9), furametpir (A.3.10), isofetamida (<a>.3.11), isopirazam (A.3.12), mepronil (A.3.13), oxicarboxina (A.3.14), penflufeno (A.3.15), pentiopirad (A.3.16), pidiflumetofen (A.3.17), piraziflumid (A.3.18), sedaxano (A.3.19), tecloftalam (A.3.20), thifluzamida (a .3.21), inpirfluxam (A.3.22), pirapropoina (A.3.23), fluindapyr (A.3.28), N-[2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-pirazol-4-carboxamida (A.3.29), metilo (E)-2-[2-[(5-ciano-2-metil-fenoxi)metil]fenil]-3-metoxi-prop-2-enoato (A.3.30), isoflucypram (A.3.31), 2-(difluorometil)-N-(1,1,3-trimetil-indan-4-il)-piridina-3-carboxamida (A.3.32), 2-(difluorometil)-N-[(3R)-1,1,3-trimetilindan-4-il]-piridina-3-carboxamida (A.3.33), 2-(difluorometil)-N-(3-etil-1,1-dimetil-indan-4-il)-piridina-3-carboxamida (A.3.34), 2-(difluorometil)-N-[(3R)-3-etil-1,1-dimetil-indan-4-il]-piridina-3-carboxamida (A.3.35), 2-(difluorometil)-N-(1,1-dimetil-3-propil-indan-4-il)piridina-3-carboxamida (A.3.36), 2-(difluorometil)-N-[(3fí)-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-il]-piridina-3-carboxamida (A.3.37), 2-(difluorometil)-N-(3-isobutil-1,1-dimetil-indan-4-il)-piridina-3-carboxamida (A.3.38), 2-(difluorometil)-N-[(3R)-3-isobutil-1,1-dimetil-indan-4-il]piridina-3-carboxamida (A.3.39) ciclobutrifluram (A.3.24);
[0350] - otros inhibidores de la respiración: diflumetorim (A.4.1); derivados del nitrofenilo: binapacril (A.4.2), dinobuton (A.4.3), dinocap (A.4.4), fluazinam (A.4.5), meptildinocap (A.4.6), ferimzona (A.4.7); compuestos organometálicos: sales de fentina, por ejemplo, acetato de fentina (A.4.8), cloruro de fentina (A.4.9) o hidróxido de fentina (A.4.10); ametoctradina (A.4.11); siltiofam (A.4.12);
[0351] B) Inhibidores de la biosíntesis de esteroles (fungicidas SBI)
[0352] - Inhibidores de la demetilasa C14: triazoles: azaconazol (B.1.1), bitertanol (B.1.2), bromuconazol (B.1.3), ciproconazol (B.1.4), difenoconazol (B.1.5), diniconazol (B.1.6), diniconazol-M (B.1.7), epoxiconazol (B.1.8), fenbuconazol (B.1.9), fluquinconazol (B.1.10), flusilazol (B.1.11), flutriafol (B.1.12), hexaconazol (B.1.13), imibenconazol (B.1.14), ipconazol (B.1.15), metconazol (B.1.17), miclobutanil (B.1.18), oxpoconazol (B.1.19), paclobutrazol (B.1.20), penconazol (B.1.21), propiconazol (B.1.22), protioconazol (B.1.23), simeconazol (B.1.24), tebuconazol (B.1.25), tetraconazol (B.1.26), triadimefon (B.1.27), triadimenol (B.1.28), triticonazol (<b>.1.29), uniconazol (B.1.30), 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(tetrazol-1 -il)-1 -[5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-2-piridil]propan-2-ol (B.1.31), 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(tetrazol-1 -il)-1 -[5-[4-(tri-fluorometoxi)fenil]-2-piridil]propan-2-ol (B.1.32), fluooxitioconazol (B.1.33), ipfentri-fluconazol (B.1.37), mefentrifluconazol (B.1.38), (2R)-2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1 -(1,2,4-triazol-1 -il)propan-2-ol, (2S)-2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1 -(1,2,4-triazol-1 -il)propan-2-ol, 2-(clorometil)-2-metil-5-(p-tolilmetil)-1 -(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentanol (B.1.43); imidazoles: imazalil (B.1.44), pefurazoato (B.1.45), procloraz (B.1.46), triflumizol (B.1.47); pirimidinas, piridinas, piperazinas: fenarimol (B.1.49), pirifenox (B.1.50), triforina (B.1.51), [3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-4-il]-(3-piridil)methanol (<b>.1.52), 4-[[6-[2-(2,4-difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1,2,4-triazol-1 -il)propil]-3-piridil]oxi]benzonitrilo (B.1.53), 2-[6-(4-bromofenoxi)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-1 -(1,2,4-triazol-1 -il)propan-2-ol (b .1.54), 2-[6-(4-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-1 -(1,2,4-triazol-1 -il)propan-2-ol (B.1.55);
[0353] - Inhibidores de la delta14-reductasa: aldimorfo (B.2.1), dodemorfo (B.2.2), dodemorfo-acetato (B.2.3), fenpropimorfo (B.2.4), tridemorfo (B.2.5), fenpropidina (B.2.6), piperalina (B.2.7), espiroxamina (B.2.8);
[0354] - Inhibidores de la 3-ceto reductasa: fenhexamida (B.3.1);
[0355] - Otros inhibidores de la biosíntesis de esteroles: clorfenomenizol (B.4.1);
[0356] C) Inhibidores de síntesis de ácido nucleico
[0357] - fenilamidas o fungicidas acil aminoácidos: benalaxilo (C.1.1), benalaxilo-M (C.1.2), kiralaxilo (C.1.3), metalaxilo (C.1.4), metalaxilo-M (C.1.5), ofurace (C.1.6), oxadixilo (C.1.7);
[0358] - otros inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: himexazol (C.2.1), octilinona (C.2.2), ácido oxolínico (C.2.3), bupirimato (C.2.4), 5-fluorocitosina (C.2.5), 5-fluoro-2-(p-tolilmetoxi)pirimidin-4-amina (C.2.6), 5-fluoro-2-(4-fluorofenilmetoxi)pirimidin-4-amina (C.2.7), 5-fluoro-2-(4-clorofenilmetoxi)pirimidin-4 amina (C.2.8);
[0359] D) Inhibidores de la división celular y citoesqueleto
[0360] - inhibidores de la tubulina: benomilo (D.1.1), carbendazima (D.1.2), fuberidazol (D1,3), tiabendazol (D.1.4), tiofanato-metil (D.1.5), piridaclometil (D.1.6), W-etil-2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]butanamida (D.1.8), A/-etil-2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-2-metil-sulfanil-acetamida (D.1.9), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-N-(2-fluoroetil)butanamida (D.1.10), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-W-(2-fluoroetil)-2-metoxi-acetamida (D.1.11), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-W-propil-butanamida (D.1.12), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-2-metoxi-A/-propilacetamida (D.1.13), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-2-metilsulfanil-W-propil-acetamida (D.1.14), 2-[(3-etinil-8-metil-6-quinolil)oxi]-W-(2-fluoroetil)-2-metilsulfanil-acetamida (D.1.15), 4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-W-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-pirazol-3-amina (D.1.16);
[0361] - otros inhibidores de la división celular: dietofencarb (D.2.1), etaboxam (D.2.2), pencicurón (D.2.3), fluopicolida (D.2.4), zoxamida (D.2.5), metrafenona (D.2.6), piriofenona (D.2.7), fenamacril (D.2.8);
[0362] E) Inhibidores de aminoácidos y síntesis de proteínas
[0363] - inhibidores de la síntesis de metionina: ciprodinil (E.1.1), mepanipirima (E.1.2), pirimetanilo (E.1.3);
[0364] - Inhibidores de la síntesis de proteínas: blasticidina-S (E.2.1), kasugamicina (E.2.2), clorhidrato de kasugamicina (E.2.3), mildiomicina (E.2.4), estreptomicina (E.2.5), oxitetraciclina (E.2.6);
[0365] F) Inhibidores de transducción de señal
[0366] - MAP / inhibidores de la histidina cinasa: fluoroimid (F.1.1), iprodiona (F.1.2), procimidona (F.1.3), vinclozolina (F.1.4), fludioxonilo (F.1.5);
[0367] - Inhibidores de la proteína G: quinoxifeno (F.2.1);
[0368] G) Inhibidores de síntesis de lípidos y membranas
[0369] - Inhibidores de la biosíntesis de fosfolípidos: edifenfos (G.1.1), iprobenfos (G.1.2), pirazofos (G.1.3), isoprotiolano (G.1.4);
[0370] - peroxidación lipídica: diclorano (G.2.1), quintozeno (G.2.2), tecnazeno (G.2.3), tolclofos-metil (G.2.4), bifenilo (G.2.5), cloroneb (G.2.6), etridiazol (G.2.7), tiazol de zinc (G.2.8);
[0371] - biosíntesis de fosfolípidos y deposición de la pared celular: dimetomorfo (G.3.1), flumorfo (G.3.2), mandipropamida (G.3.3), pirimorfo (G.3.4), bentiavalicarb (G.3.5), iprovalicarb (G.3.6), valifenalato (G.3.7);
[0372] - compuestos que afectan la permeabilidad de la membrana celular y los ácidos grasos: propamocarb (G.4.1); - inhibidores de la proteína de unión al oxisterol: oxatiapiprolina (G.5.1), fluoxapiprolin (G.5.3), 4-[1-[2-[3-(difluorometil)-5-metil-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.4), 4-[1 -[2-[3,5-bis(difluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.5), 4-[1 -[2-[3-(difluorometil)-5-(trifluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.6), 4-[1 -[2-[5-ciclopropil-3-(difluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.7), 4-[1 -[2-[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.8), 4-[1 -[2-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-A/-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.9), 4-[1 -[2-[3,5-bis(trifluorometil)pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1 -il-piridina-2-carboxamida (G.5.10), (4-[1 -[2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]acetil]-4-piperidil]-W-tetralin-1-il-piridina-2-carboxamida (G.5.11);
[0373] H) Inhibidores con acción de múltiples sitios
[0374] - sustancias activas inorgánicas: Mezcla de Burdeos (H.1.1), cobre (H.1.2), acetato de cobre (H.1.3), hidróxido de cobre (H.1.4), oxicloruro de cobre (H.1.5), sulfato de cobre básico (H.1.6), azufre (H.1.7);
[0375] - tio- y ditiocarbamatos: ferbam (H.2.1), mancozeb (H.2.2), maneb (H.2.3), metam (H.2.4), metiram (H.2.5), propineb (H.2.6), thiram (H.2.7), zineb (H.2.8), ziram (H.2.9);
[0376] - compuestos organoclorados: anilazina (H.3.1), clorotalonilo (H.3.2), captafol (H.3.3), captán (H.3.4), folpet (H.3.5), diclofluanida (H.3.6), diclorofeno (H.3.7), hexaclorobenceno (H.3.8), pentaclorfenol (H.3.9) y sus sales, ftalida (H.3.10), tolilfluanida (H.3.11);
[0377] - guanidinas y otros: guanidina (H.4.1), dodina (H.4.2), base libre de dodina (H.4.3), guazatina (H.4.4), guazatinaacetato (H.4.5), iminoctadina (H.4.6), iminoctadina-triacetato (H.4.7), iminoctadina-tris(albesilato) (H.4.8), dithianon (H.4.9), 2,6-dimetil-1H,5H-[1,4]ditiino[2,3-c:5,6-c']dipirrolo-1,3,5,7(2H,6H)-tetraona (H.4.10);
[0378] I) Inhibidores de síntesis de pared celular
[0379] - Inhibidores de la síntesis de glucano: validamicina (I.1.1), polioxina B (I.1.2);
[0380] - inhibidores de la síntesis de melanina: piroquilón (I.2.1), triciclazol (I.2.2), carpropamida (I.2.3), diciclomet (I.2.4), fenoxanilo (I.2.5);
[0381] J) Inductores de defensa vegetal
[0382] - acibenzolar-S-metil (J.1.1), probenazol (J.1.2), isotianil (J.1.3), tiadinil (J.1.4), prohexadiona-calcio (J.1.5); fosfonatos: fosetil (J.1.6), fosetil-aluminio (J.1.7), ácido fosforoso y sus sales (J.1.8), fosfonato de calcio (J.1.11), fosfonato de potasio (J.1.12), bicarbonato de potasio o de sodio (J.1.9), 4-ciclopropil-N-(2,4-dimetoxifenil)tiadiazol-5-carboxamida (J.1.10);
[0383] K) Modo de acción desconocido
[0384] - bronopol (K.1.1), quinometionato (K.1.2), ciflufenamida (K.1.3), cymoxanil (K.1.4), dazomet (K.1.5), debacarb (K.1.6), diclocimet (K.1.7), diclomezina (K.1.8), difenzoquat (K.1.9), difenzoquat-metilsulfato (K.1.10), difenilamina (K.1.11), fenitropano (K.1.12), fenpirazamina (K.1.13), flumetover (K.1.14), flumetilsulforim (K.1.60), flusulfamida (K.1.15), flutianil (K.1.16), harpin (K.1.17), metasulfocarb (K.1.18), nitrapirina (K.1.19), nitrotal-isopropilo (K.1.20), tolprocarb (K.1.21), oxina-cobre (K.1.22), proquinazida (K.1.23), seboctilamina (K.1.61), tebufloquina (k .1.24), tecloftalam (K.1.25), triazóxido (K.1.26),N'-(4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-2,5-dimetil-fenil)-N-etil-N-metil formamidina (K.1.27), A/'-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-jenoxi)-2,5-dimetil-fenil)-A/-etil-A/-metil formamidina (K.1.28), W'-[4-[[3-[(4-clorofenil)metil]-1,2,4-tiadiazol-5-il]oxi]-2,5-dimetil-fenil]-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.29), N'-(5-bromo-6-indan-2-iloxi-2-metil-3-piridil)-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.30), N'-[5-bromo-6-[1 -(3,5-difluorofenil)-etoxi]-2-metil-3-piridil]-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.31), N'-[5-bromo-6-(4-isopropilciclohexoxi)-2-metil-3-piridil]-N-etií-N-metil-formamidina (K.1.32),N'-[5-bromo-2-metil-6-(1-feniletoxi)-3-piridil]-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.33), N'-(2-metil-5-trifluorometil-4-(3-trimetilsilanil-propoxi)-fenil)-N-etil-N-metil formamidina (K.1.34), N'-(5-difluorometil-2-metil-4-(3-trimetilsilanil-propoxi)-fenil)-N-etil-N-metil formamidina (K.1.35), 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-isoxazol-5-il]-2-prop-2-iniloxi-acetamida (K.1.36), 3-[5-(4-cloro-fenil)-2,3-dimetil-isoxazolidin-3-il]-piridina (pirisoxazol) (K.1.37), 3-[5-(4-metilfenil)-2,3-dimetil-isoxazolidin-3-il]-piridina (K.1.38), 5-cloro-1-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-2-metil-1 H-benzoimidazol (K.1.39), etilo (Z)-3-amino-2-ciano-3-fenil-prop-2-enoato (K.1.40), picarbutrazox (K.1.41), N-[6-[[(Z)-[(1-metiltetrazol-5-il)-fenil-metilen]amino]oximetil]-2-piridil]carbamato de pentilo (K.1.42), N-[6-[[(Z)-[(1-metiltetrazol-5-il)-fenil-metilen]amino]oximetil]-2-piridil]carbamato de but-3-inilo (K.1.43), ipflufenoquin (K.1.44), quinofumelina (K.1.47), benzotiazolinona (K.1.48), bromotalonil (K.1.49), 2-(6-bencil-2-piridil)quinazolina (K.1.50), 2-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-metil-2-piridil]quinazolina (K.1.51), diclobentiazox (K.1.52), N'-(2,5-dimetil-4-fenoxi-fenil)-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.53), aminopirifen (K.1.54), fluopimomida (k .1.55), N'-[5-bromo-2-metil-6-(1-metil-2-propoxi-etoxi)-3-piridil]-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.56), N'-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)oxi-2,5-dimetil-fenil]-N-etil-N-metil-formamidina (K.1.57), flufenoxadiazam (K.1.58), N-metil-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencenocarbotioamida (K.1.59), N-metoxi-N-[[4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil]metil]ciclopropanocarboxamida (WO2018/177894, WO 2020/212513);
[0386] En las mezclas binarias, la relación en peso del componente 1) y del componente 2) depende generalmente de las propiedades de los componentes utilizados, suele estar en el rango de 1:10.000 a 10.000:1, a menudo de 1:100 a 100:1, regularmente de 1:50 a 50:1, preferiblemente de 1:20 a 20:1, más preferiblemente de 1:10 a 10:1, aún más preferiblemente de 1:4 a 4:1 y en particular de 1:2 a 2:1. De acuerdo con realizaciones adicionales, la relación en peso del componente 1) y el componente 2) generalmente está en el rango de 1000:1 a 1:1, a menudo de 100: 1 a 1:1, regularmente de 50:1 a 1:1, preferiblemente de 20:1 a 1:1, más preferiblemente de 10:1 a 1:1, incluso más preferiblemente de 4:1 a 1:1 y en particular de 2:1 a 1:1. De acuerdo con realizaciones adicionales, la relación de peso del componente 1) y el componente 2) generalmente está en el rango de 20.000:1 a 1:10, a menudo de 10.000:1 a 1:1, regularmente de 5.000:1 a 5:1, preferiblemente de 5.000:1 a 10:1, más preferiblemente de 2.000:1 a 30:1, incluso más preferiblemente de 2.000:1 a 100:1 y en particular de 1.000:1 a 100:1. De acuerdo con realizaciones adicionales, la relación en peso del componente 1) y el componente 2) generalmente está en el rango de 1:1 a 1:1000, a menudo de 1:1 a 1:100, regularmente de 1:1 a 1:50, preferiblemente de 1:1 a 1:20, más preferiblemente de 1:1 a 1:10, incluso más preferiblemente de 1:1 a 1:4 y en particular de 1:1 a 1:2. De acuerdo con otras realizaciones, la relación en peso del componente 1) y del componente 2) suele estar en el rango de 10:1 a 1:20.000, a menudo de 1:1 a 1:10.000, regularmente de 1:5 a 1:5.000, preferiblemente de 1:10 a 1:5.000, más preferiblemente de 1:30 a 1:2.000, incluso más preferiblemente de 1:100 a 1:2.000 y, en particular, de 1:100 a 1:1.000.
[0388] En las mezclas ternarias, es decir, composiciones que comprende el componente 1) y el componente 2) y un compuesto III (componente 3), la relación de peso del componente 1) y el componente 2) depende de las propiedades de las sustancias activas utilizadas, por lo general está en el rango de 1:100 a 100:1, regularmente de 1:50 a 50:1, preferiblemente de 1:20 a 20:1, más preferiblemente de 1:10 a 10:1, y en particular de 1:4 a 4:1, y la relación en peso del componente 1) y el componente 3) por lo general está en el rango de 1:100 a 100:1, regularmente de 1:50 a 50:1, preferiblemente de 1:20 a 20:1, más preferiblemente de 1:10 a 10:1, y en particular de 1:4 a 4:1. Cualquier componente activo adicional se añade, si se desea, en una relación de 20:1 a 1:20 al componente 1). Estas relaciones también son adecuadas para mezclas aplicadas mediante el tratamiento de semillas.
[0389] Se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de los inhibidores del complejo III en el sitio Qo del grupo A), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (A.1.1), (A.1.4), (A.1.8), (A.1.9), (A.1.10), (A.1.12), (A.1.13), (A.1.14), (A.1.17), (A.1.21), (A.1.25), (A.1.34) and (A.1.35); particularmente seleccionada de (A.1.1), (A.1.4), (A.1.8), (A.1.9), (A.1.13), (A.1.14), (A.1.17), (A.1.25), (A.1.34) y (A.1.35).
[0390] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de los inhibidores del complejo III en el sitio Qi del grupo A), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (A.2.1), (A.2.3), (A.2.4) y (A.2.6); particularmente seleccionada de (A.2.3), (A.2.4) y (A.2.6). También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de los inhibidores del complejo II del grupo A), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (A.3.2), (A.3.3), (A.3.4), (A.3.7), (A.3.9), (A.3.11), (A.3.12), (A.3.15), (A.3.16), (A.3.17), (A.3.18), (A.3.19), (A.3.20), (A.3.21), (A.3.22), (A.3.23), (A.3.24), (A.3.28), (A.3.31), (A.3.32), (A.3.33), (A.3.34), (A.3.35), (A.3.36), (A.3.37), (<a>.3.38) y (A.3.39); particularmente seleccionada de (A.3.2), (A.3.3), (A.3.4), (A.3.7), (A.3.9), (<a>.3.12), (<a>.3.15), (A.3.17), (A.3.19), (A.3.22), (A.3.23), (A.3.24), (A.3.31), (A.3.32), (A.3.33), (A.3.34), (A.3.35), (A.3.36), (A.3.37), (A.3.38) y (A.3.39).
[0391] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de otros inhibidores de la respiración del grupo A), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (A.4.5) y (A.4.11); en particular (A.4.11).
[0392] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de los inhibidores de la desmetilasa C14 del grupo B), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (B.1.4), (B.1.5), (B.1.8), (B.1.10), (B.1.11), (B.1.12), (B.1.13), (B.1.17), (B.1.18), (B.1.21), (B.1.22), (B.1.23), (B.1.25), (B.1.26), (B.1.29), (B.1.33), (B.1.34), (B.1.37), (B.1.38), (B.1.43), (B.1.46), (B.1.53), (B.1.54) y (B.1.55); particularmente seleccionada de (B.1.5), (B.1.8), (B.1.10), (B.1.17), (B.1.22), (B.1.23), (B.1.25), (B.1.33), (B.1.34), (B.1.37), (B.1.38), (B.1.43) y (B.1.46).
[0393] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de los inhibidores de la Delta14-reductasa del grupo B), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (B.2.4), (B.2.5), (B.2.6) y (B.2.8); en particular (B.2.4).
[0394] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de las fenilamidas y los fungicidas de acilaminoácidos del grupo C), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (C.1.1), (C.1.2), (C.1.4) y (C.1.5); particularmente seleccionada de (C.1.1) y (C.1.4).
[0395] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada de otros inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos del grupo C), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (C.2.6), (C.2.7) y (C.2.8).
[0396] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo D), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (D.1.1), (D.1.2), (D.1.5), (D.2.4) y (D.2.6); particularmente seleccionada de (D.1.2), (D.1.5) y (D.2.6).
[0397] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo E), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (E.1.1), (E.1.3), (E.2.2) y (E.2.3); en particular (E.1.3).
[0398] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo F), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (F.1.2), (F.1.4) y (F.1.5).
[0399] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo G), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (G.3.1), (G.3.3), (G.3.6), (G.5.1), (G.5.3), (G.5.4), (G.5.5), G.5.6), G.5.7), (G.5.8), (G.5.9), (G.5.10) y (G.5.11); particularmente seleccionadas de (G.3.1), (G.5.1) y (G.5.3).
[0400] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo H), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (H.2.2), (H.2.3), (H.2.5), (H.2.7), (H.2.8), (H.3.2), (H.3.4), (H.3.5), (H.4.9) y (H.4.10); particularmente seleccionadas de (H.2.2), (H.2.5), (h .3.2), (H.4.9) y (H.4.10).
[0401] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo I), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (I.2.2) y (I.2.5).
[0402] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo J), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (J.1.2), (J.1.5), (J.1.8), (J.1.11) y (J.1.12); en particular (J.1.5).
[0404] También se da preferencia a las mezclas que comprenden como componente 2) al menos una sustancia activa seleccionada del grupo K), más preferiblemente seleccionada de los compuestos (K.1.41), (K.1.42), (K.1.44), (K.1.47), (K.1.57), (K.1.58) y (K.1.59); particularmente seleccionadas de (K.1.41), (K.1.44), (K.1.47), (<k>.1.57), (K.1.58) y (K.1.59).
[0406] Las composiciones que comprenden mezclas de principios activos pueden prepararse por los medios habituales, por ejemplo, por los medios indicados para las composiciones de los compuestos I.
[0408] Ejemplos:
[0410] Proceso sintético
[0412] Ejemplo 1:(2£)-2-[2-[[(£)-3-(2-fluorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metilfenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo
[0415]
[0418] Paso 1: 1-(2-Fluorofenil)etanona oxima
[0420] Se tomó 1-(2-fluorofenil)etenona (10 g, 1,0 eq) en metanol (300 ml) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (7,54 g, 1,8 eq). Se añadió piridina (33,45 g, 2 eq) gota a gota a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se monitoreó mediante LCMS y TLC. El metanol se evaporó al vacío. La masa bruta se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó de nuevo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna relámpago. El compuesto puro se eluyó con 0 % a 20 % de acetato de etilo (EtOAc) en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó 8 g del compuesto del título como sólido blanco (72 % de rendimiento). 1H RMN 300 MHz, DMSO-d6: 511,4 (s ,1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,27-7,23 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).
[0422] Paso 2: (2£)-2-[2-[[(£)-1-(2-fluorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de etilo (Ej. 2)
[0423] Se tomó 1 -(2-fluorofenil)etanona oxima (0,3 g, 3 eq) en dimetilformamida (DMF, 5 ml) y se añadió Cs2CO3 (3,27 g, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente (TA; a aproximadamente 25 °C) y a continuación se añadió (2£)-2-[2-(bromometil)-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (0,6 g, 3,02 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 32 h y se monitoreó mediante TLC y LCMS. La reacción se inactivó con agua (45 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 35-20 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó un compuesto del título sólido de color blanquecino (0,328 g, 45 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57,56 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,32 (m, 4H), 7,03 (dd, J = 6,2, 2,8 Hz, 3H), 5,00 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
[0425] Ejemplo 2:(2£)-2-[2-[[(£)-1-(2-fluorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida
[0428]
[0431] (2£)-2-[2-[[(£)-1-(2-fluorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (Ej. 1; 8 g,1 eq) se tomó en THF (80 ml) y se añadió disolución (acuosa al 40 %) de metilamina (16 ml, 2 vol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 h y se monitoreó mediante TLC y LCMS. La reacción se inactivó con agua (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 30-40 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título sólido blanco (7 g, 87,7% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 8,20 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,44 (ddt, J = 7,8, 5,6, 2,0 Hz, 2H), 7,37 - 7,14 (m, 4H), 6,95 (dd, J = 7,1,2,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,65 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,09 (d, J = 2,6 Hz, 3H).
[0432] Ejemplo 3:(2£)-2-[2-[[(£)-1-(3,5-diclorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metilfenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo
[0435]
[0438] Paso 1: 1-(3,5-diclorofenil)etanona oxima
[0440] Se tomó 3-(3,5-diclorofenil)etanona (3,0 g, 3 eq) en metanol (30 ml) y se añadieron NH<2>OH (0,735 g, 2 eq) seguido de piridina (3,04 g, 2,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitoreó mediante LCMS y TLC. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 15-20 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto sólido blanco 1 -(3,5-diclorofenil)etanona oxima (1 g, 92,6 % de rendimiento).
[0442] Paso 2: (2£)-2-[2-[[(£)-1-(3,5-diclorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metilfenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo
[0443] Se tomó 3-(3,5-diclorofenil)etanona oxima (0,4 g, 1 eq) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió Cs2CO3 (1,8 g, 2,5 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA y después se añadió (2£)-2-[2-(bromometil)-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (0,65 g, 1,05 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se monitoreó mediante TLC y LCMS. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 20-25 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó un compuesto del título sólido de color blanquecino (0,6 g, 68 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 57,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[0445] Ejemplo 4:(2£)-2-[2-[[(£)-1-(3,5-diclorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida
[0448]
[0451] (2£)-2-[2-[[(£)-3-(3,5-diclorofenil)etilidenamino]oximetil]-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (Ej. 3; 0,6 g, 1 eq) en THF (6 ml) y se añadió una disolución (a. al 40 %) de metilamina (1,2 ml, 2 v). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se monitoreó mediante TLC y LCMS. La reacción se inactivó con agua (25 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 40-45 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido blanco del compuesto del título (Ejemplo 2, 0,53 g, 85 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 3H), 7,37 - 7,15 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,68 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
[0453] Ejemplo 5:(2E)-2-metoxiimino-2-[3-metil-2-[[(E)-1-(p-tolil)etilidenamino] oximetil]fenil]acetato de metilo
[0456]
[0459] Paso 1: 1 -(p-tolil)etanona oxima
[0461] A una disolución de 1-(p-tolil)etanona (1,0 g, 4,45 mmol, 3 eq.) en metanol (10 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,77 g, 11,17 mmol, 1,5 eq.) seguido de la adición de acetato de sodio (1,82 g, 15 mmol, 2 eq.) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró en rotavapor. A este residuo bruto se le añadió agua (20 mL) y se agitó durante 0,5 h. El material sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título puro (1,1 g, rendimiento del 98 %) como sólido blanco. MS: [M H]+ 150.
[0462] Paso 2: (2E)-2-metoxiimino-2-[3-metil-1-[[(E)-3-(p-tolil)etilidenamino] oximetil]fenil]acetato de metilo
[0463] A una disolución agitada de 1-(p-tolil)etanona oxima (0,15 g, 1,0 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (2 mL) se añadió Cs2CO3 (0,66 g, 2,0 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió (2£)-2-[2-(bromometil)-3-metil-fenil]-2-metoxiimino-acetato de metilo (0,33 g, 1,1 mmol, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 6 h. La reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. A esta mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O(2 x 25 mL), seguido de un lavado con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna relámpago utilizando EtOAc al 0-20 % en heptano como eluyente para obtener el compuesto del título puro como sólido blanco (0,37 g, 96 % de rendimiento). 1H<r>M<n>(500 MHz, cloroformo-d): 57,42 (d,J =8,2 Hz, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 (dd,J= 7,2, 1,8 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). MS: [M H] 369.
[0465] Ejemplo 6:(2£)-2-Metoxiimino-N-metil-2-[3-metil-2-[[(£)-1-(p-tolil)etiliden-amino]oximetil]fenil]acetamida
[0468]
[0471] A una disolución agitada de (2£)-2-metoxiimino-2-[3-metil-1-[[(£)-3-(p-tolil)-etilidenamino]oximetil]fenil]acetato de metilo en THF (5 mL), se añadió a temperatura ambiente una solución de amina de metilo en agua (5,0 mL, 40 %). La reacción continuó durante 1 h. La reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se evaporó en rotavapor, el residuo se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl 1N (3 x 20 mL), seguido de un lavado con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna relámpago utilizando EtOAc al 0-50 % en heptano como eluyente para obtener el compuesto del título puro como sólido blanco (0,200 g, 88 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 58,20 (d,J =5,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d,J =8,0 Hz, 2H), 6,95 (dd,J =6,9, 2,1 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,69 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS: [M H] 368.
[0473] Ejemplo 7:(2E)-2-metoxiimino-N-metil-2-[3-metil-2-[[(E)-[3,3,3-trifluoro-1 -[3-(trifluorometil)fenil]propiliden]amino]oximetil]fenil]acetamida
[0476]
[0479] Se tomó 3,3,3-Trifluoro-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona (0,5 g, 1 eq), preparada de forma análoga al proceso de la técnica anterior (Chem Commun, 2016, 52, 13668-13670), en THF (10 ml) y (2E)-2-[2-(aminooximetil)-3-metilfenil]-2-methoxiimino-N-metil-acetamida (0,98 g, 2 eq) seguida por la adición de Ti(OEt)4 (1,33g, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 h. La reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. La reacción se inactivó con agua (25 ml) seguida de EtOAc (25 ml). La emulsión formada se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (50 ml). Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo en EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía relámpago. El compuesto puro se eluyó utilizando un 40-45 % de EtOAc en heptano. La evaporación del disolvente seguida de la cristalización en heptano proporcionó un sólido blanquecino (0,34 g, 35 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 58,27 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,03-3,96 (q, J = 10 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,67 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H).
[0481] Los siguientes ejemplos de la Tabla S se sintetizaron según el Esquema 1 general descrito anteriormente (excepto el Ej. 7 y 212 que se sintetizaron según el Esquema 2) y se caracterizaron por LCMS como se describe en la Tabla L.
[0482] Tabla L: Métodos LCMS
[0483]
[0485] Método LCMS utilizado en la Tabla S que se encuentra en la columna LCMS Tabla S:
[0486]
[0487]
[0488]
[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503]
[0504]
[0505]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527]
[0528]
[0529]
[0530]
[0533] Estudios biológicos
[0535] Pruebas en invernadero y en hoja desprendida
[0537] El compuesto se disolvió en una mezcla de acetona y/o dimetilsulfóxido y el agente humectante/emulsionante Wettol, a base de alquilfenoles etoxilados, en una relación (volumen) disolvente-emulsionante de 99 a 1 para dar un volumen total de 5 ml. Posteriormente, se añadió agua hasta un volumen total de 100 ml. A continuación, esta disolución madre se diluyó con la mezcla descrita de disolvente-emulsionante-agua hasta alcanzar la concentración final indicada en la tabla siguiente.
[0539] Ejemplo de uso 1. Control curativo de la roya de la soya en la soya causada porPhakopsora pachyrhizi(PHAKPA K4)
[0541] Se inocularon hojas de plántulas de soya en macetas con esporas dePhakopsora pachyrhizi.La cepa utilizada contiene la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo. Para garantizar el éxito de la inoculación artificial, las plantas se trasladaron a una cámara húmeda con una humedad relativa de aproximadamente 95 % y de 20 a 24 °C durante 24 h. Al día siguiente, las plantas se cultivaron durante 3 días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23 a 27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. A continuación, se rociaron las plantas hasta el escurrimiento con la disolución de pulverización descrita anteriormente, que contenía la concentración de principio activo o su mezcla, tal como se describe a continuación. Las plantas se dejaron secar al aire. A continuación, las plantas del ensayo se cultivaron durante un máximo de 14 días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23 a 27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. La extensión del ataque fúngico en las hojas se valoró visualmente como % de superficie foliar enferma; el nivel de enfermedad de los controles no tratados fue normalmente superior al 85 %.
[0542] Ejemplo de uso 2. Control protector de la roya de la soya en la soya causada porPhakopsora pachyrhizi(PHAKPA P2)
[0544] Las hojas de las plántulas de soya en macetas se rociaron hasta el escurrimiento con la disolución de pulverización descrita anteriormente, que contenía la concentración de principio activo o su mezcla descrita a continuación. Las plantas se dejaron secar al aire. Las plantas del ensayo se cultivaron durante 2 días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23-27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. A continuación, se inocularon las plantas con esporas dePhakopsora pachyrhizi.La cepa utilizada contiene la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo. Para garantizar el éxito de la inoculación artificial, las plantas se trasladaron a una cámara húmeda con una humedad relativa de aproximadamente 95 % y de 20 a 24 °C durante 24 h. Las plantas del ensayo se cultivaron durante un máximo de 14 días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23 a 27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. La extensión del ataque fúngico en las hojas se valoró visualmente como % de superficie foliar enferma; el nivel de enfermedad de los controles no tratados fue normalmente superior al 85 %.
[0546] Ejemplo de uso 3. Control protector de la roya de la soya en la soya causada porPhakopsora pachyrhizi(PHAKPA P6)
[0547] Las hojas de las plántulas de soya en macetas se rociaron hasta el escurrimiento con la disolución de pulverización descrita anteriormente, que contenía la concentración de principio activo descrita a continuación. Las plantas se dejaron secar al aire. Las plantas del ensayo se cultivaron durante seis días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23-27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. A continuación, se inocularon las plantas con esporas dePhakopsora pachyrhizi.La cepa utilizada contiene la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo. Para garantizar el éxito de la inoculación artificial, las plantas se trasladaron a una cámara húmeda con una humedad relativa de aproximadamente 95 % y de 23 a 27 °C durante 24 h. Las plantas del ensayo se cultivaron durante un máximo de 14 días en una cámara de invernadero a una temperatura de 23 a 27 °C y una humedad relativa de entre 60 y 80 %. La extensión del ataque fúngico en las hojas se valoró visualmente como%de superficie foliar enferma; el nivel de enfermedad de los controles no tratados fue normalmente superior al 85 %.
[0548] Ejemplo de uso 4. Control protector de la roya de la soya en hojas desprendidas de soja causada porPhakopsora pachyrhizi(PHAKPA P1 DL)
[0549] Las hojas de las plántulas de soya en macetas se rociaron hasta el escurrimiento con la disolución de pulverización descrita anteriormente, que contenía la concentración de principio activo descrita a continuación. Las plantas se dejaron secar en una cámara de invernadero a 20 °C y 14 horas de iluminación durante la noche. Al día siguiente, se recolectaron las hojas y se colocaron en placas de agar y agua. Posteriormente, las hojas se inocularon con esporas dePhakopsora pachyrhizi.Se utilizaron dos aislados diferentes: uno sensible a los inhibidores de Qo (wt) y otro que contiene la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo (F129L). Las hojas inoculadas se incubaron de 16 a 24 h a temperatura ambiente en una cámara de polvo oscura, seguidas de una incubación de 2 a 3 semanas en una incubadora a 20 °C y 12 horas de luz/día. La extensión del ataque fúngico en las hojas se valoró visualmente como % de superficie foliar enferma.
[0550] Pruebas en placas de microtitulación
[0551] Los compuestos activos se formularon por separado como una disolución madre con una concentración de 10.000 ppm en dimetilsulfóxido. Las soluciones madre se mezclaron de acuerdo con la relación, se pipetearon en una microplaca de titulación (MTP) y se diluyeron con agua hasta las concentraciones indicadas.
[0552] Tras la adición de la suspensión de esporas respectiva, tal como se indica en los distintos ejemplos de uso que figuran a continuación, las placas se colocaron en una cámara saturada de vapor de agua a una temperatura de 18 °C. Utilizando un fotómetro de absorción, se midieron las PTM a 405 nm 7 días después de la inoculación. Los parámetros medidos se compararon con el crecimiento de la variante de control sin compuesto activo (100%) y el valor en blanco libre de hongos para determinar el crecimiento relativo en % de los patógenos en los respectivos compuestos activos.
[0553] Ejemplo de uso 5. Actividad contraPyricularia oryzaeque causa la roya del arroz (PYRIOR)
[0554] Se utilizó una suspensión de esporas dePyricularia oryzaeen una disolución acuosa de biomalta o de levadurabactopeptona-glicerina o DOB.
[0555] Ejemplo de uso 6. Actividad contraSeptoria triticique causa manchas foliares en el trigo (SEPTTR)
[0556] Se utilizó una suspensión de esporas deSeptoria triticien una disolución acuosa de biomalta o de levadurabactopeptona-glicerina o DOB.
[0557] Ejemplo de uso 7. Actividad contraColletotrichum orbiculareque causa la antracnosis(COLLLA)
[0558] Se utilizó una suspensión de esporas deColletotrichum orbiculareen una disolución acuosa de malta al 2 %. Ejemplo de uso 8. Actividad contraLeptosphaeria nodorumque causa manchas foliares en el trigo (LEPTNO) Se utilizó una suspensión de esporas deLeptosphaeria nodorumen una disolución acuosa de biomalta o de levadura-bactopeptona-glicerina o DOB.
[0559] Ejemplo de uso 9. Actividad contraAlternaría solanique causa el tizón temprano (ALTESO, wt y F129L) Se utilizaron dos suspensiones diferentes de esporas deAlternaría solanien una disolución acuosa de biomalta o de levadura-bactopeptona-glicerina o DOB: un aislado sensible de tipo silvestre (wt) y un aislado resistente a los inhibidores de Qo que contenía la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo (F129L).
[0560] Ejemplo de uso 10. Actividad contraPyrenophora teresque causa la mancha en red de la cebada (PYRNTE, wt y F129L)
[0561] Se utilizaron dos suspensiones diferentes de esporas dePyrenophora teresen una disolución acuosa de biomalta o de levadura-bactopeptona-glicerina o DOB: un aislado sensible de tipo silvestre (wt) y un aislado resistente a los inhibidores de Qo que contenía la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo (F129L).
[0562] Ejemplo de uso 11. Actividad contraCercospora sojinaque causa la mancha ojo de rana de la soya (CERCSO) A continuación, se añadió una suspensión de esporas deCercospora sojinaen una disolución acuosa de biomalta o de levadura-bactopeptona-glicerina o DOB.
[0563] Ejemplo de uso 12. Actividad contraMicrodochium nivaleque causa moho de la nieve (MONGNI)
[0564] Se utilizó una suspensión de esporas deMicrodochium nivaleen una disolución acuosa de biomalta o de levadurabactopeptona-glicerina o DOB.
[0565] Los resultados de los ejemplos de uso mencionados se recolectan en las tablas siguientes.
[0566] Los resultados de las pruebas de las Tablas 1 y C1 a C4 que figuran a continuación se refieren al control de los hongos fitopatógenos que contienen la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
[0567] Tabla 1:
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0599] Ensayos comparativos
[0600] Tabla C1:
[0601]
[0602] Tabla C2:
[0603]
[0604]
[0605]
[0607] Tabla C3:
[0608]
[0609]
[0611] T l 4:
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0617] Los resultados de las Tablas C1 a C4 muestran que el sustituyente específico en la posición R3 mejora la actividad fungicida contra los hongos fitopatógenos que contienen la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo en comparación con los compuestos en los que la posición R3 está no sustituida.
[0618] Tabla C5:
[0620]
[0622] Tabla C6a:
[0624]
[0626] Tabla C6b:
[0628]
[0630] Los resultados de las Tablas C5 a C6b muestran que los compuestos de la presente invención mejoran significativamente la actividad fungicida contra hongos fitopatógenos que contienen la sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo en comparación con el uso de un compuesto divulgado en WO 2017/157923.
[0631] Tabla C7a:
[0633]
[0635] T l 7 :
[0637]
[0639] T l :
[0641]
[0643] T l :
[0645]
[0646]
[0648] Los resultados de las Tablas C7a a C8b muestran que el sustituyente específico Ra del fenilo terminal mejora la actividad fungicida contra los hongos fitopatógenos en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
[0649] T l :
[0651]
[0653] Tabla C10:
[0655]
[0657] T l 11 :
[0659]
[0660] Tabla C11b:
[0661]
[0663] Tabla C12:
[0664]
[0666] T l 1 :
[0667]
[0668] Tabla C14:
[0670]
[0672] Tabla C15a:
[0674]
[0676] Tabla C15b:
[0678]
[0679] Tabla C16a:
[0681]
[0683] T l 1 :
[0685]
[0687] T l 17:
[0689]
[0690]
[0692] T l 1 :
[0694]
[0696] Los resultados de las Tablas C9 a C18 muestran que el sustituyente específico R4 mejora la actividad fungicida frente a los hongos fitopatógenos en comparación con los compuestos de la técnica anterior.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Uso no terapéutico de los compuestos de fórmula I
en donde
R1 se selecciona de O y NH;
R2 se selecciona de CH y N;
R3 se selecciona de halógeno, alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, monohaloalquilo de C<1>-C<2>, dihaloalquilo de C<1>-C<2>, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C<3>-C<6>y -O-alquilo de C<1>-C<4>;
R4 se selecciona de alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, -C(=O)-alquilo de C<1>-C<2>, haloalquilo de C<1>-C<4>, haloalquenilo de C<2>-C<4>, -(alquilo de C<1>-C<2>)-O-(alquilo de C<1>-C<2>) y -CH<2>-ciclopropilo;
Ra se selecciona de halógeno, CN, -NR5R6, alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, alquinilo de C<2>-C<4>, -O-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=O)-alquilo de C<1>-C<4>, -O-CH<2>-C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C<1>-C<4>, cicloalquilo de C<3>-C<6>, cicloalquenilo de C<3>-C<6>, -alquilo de C<1>-C<2>-cicloalquilo de C<3>-C<6>, -O-cicloalquilo de C<3>-C<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C<1>-C<2>,
y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes:
Rb se selecciona de halógeno, CN, NH<2>, NO<2>, alquilo de C<1>-C<4>, haloalquilo de C<1>-C<4>, -O-alquilo de C<1>-C<4>y -O-haloalquilo de C<1>-C<4>;
R5, R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por H, alquilo de C<1>-C<6>, haloalquilo de C<1>-C6 y alquinilo de C2-C4;
n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3, 4 y 5;
y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos, para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I R1 es O; y R2 es CH.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde en la fórmula I R3 se selecciona de alquilo de C<1>-C<2>, monohaloalquilo de C<1>-C<2>, dihaloalquilo de C<1>-C<2>, cicloalquilo de C<3>-C<4>y -O-alquilo de C<1>-C<2>.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula I R4 se selecciona de alquilo de C<1>-C<4>, -C(=O)-alquilo de C<1>-C<2>, haloalquilo de C<1>-C<4>y -(alquilo de C<1>-C<2>)-O-(alquilo de C<1>-C<2>).
5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la fórmula I Ra se selecciona de alquilo de C<1>-C<3>, alquenilo de C<2>-C<3>, alquinilo de C<2>-C<3>, -O-alquilo de C<1>-C<3>, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<2>)-alquilo de C<1>-C<2>, -O-CH<2>-C(=N-O-alquilo de C<1>-C<2>)-alquilo de C<1>-C<2>, cicloalquilo de C<3>-C<4>, -alquilo de C<1>-C<2>-cicloalquilo de C<3>-C<4>, -O-cicloalquilo de C<3>-C<4>, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador metileno, y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos 0 llevan 1,2 o 3 de grupos Rb idénticos o diferentes que independientemente entre sí se seleccionan de halógeno, CN, metilo y haloalquilo de C<1>.
6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los hongos fitopatógenos son la roya de la soja(Phakopsora pachyrhiziy/oP. meibomiae).
7. Un método para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, que comprende tratar de forma curativa y/o preventiva las plantas o el material de propagación vegetal de dichas plantas que corren el riesgo de enfermar a causa de dichos hongos fitopatógenos con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición que lo comprenda; y/o un método no terapéutico para combatir los hongos fitopatógenos que contienen una sustitución de aminoácido F129L en la proteína mitocondrial citocromo b que confiere resistencia a los inhibidores de Qo, que comprende aplicar a dichos
hongos fitopatógenos una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición que lo comprenda.
8. Compuestos de fórmula I
en donde
R1 se selecciona de O y NH;
R2 se selecciona de CH y N;
R3 se selecciona de alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, monohaloalquilo de C<1>-C<2>, dihaloalquilo de C<1>-C<2>, monohalo-etenilo, dihalo-etenilo, cicloalquilo de C<3>-C<6>y -O-alquilo de C<1>-C<4>;
R4 se selecciona de alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, haloalquilo de C<1>-C<4>, haloalquenilo de C<2>-C<4>, -(alquilo de C<1>-C<2>)-O-(alquilo de C<1>-C<2>) y -(alquilo de C<1>-C<2>)-O-(haloalquilo de C<1>-C<2>);
Ra se selecciona de CN, NH-alquilo de C<1>-C<4>, N(alquilo de C<1>-C<4>)<2>, alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, alquinilo de C<2>-C<4>, -O-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=O)-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=N-O-alquilo de C<1>-C<4>)-alquilo de C<1>-C<4>, cicloalquilo de C<3>-C<6>, cicloalquenilo de C<3>-C<6>, -alquilo de C<1>-C<2>-cicloalquilo de C<3>-C<6>, -O-cicloalquilo de C<3>-C<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,
en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador alquileno de C<1>-C<2>,
y en donde los restos alifáticos y cíclicos de Ra están no sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o hasta el número máximo de grupos Rb idénticos o diferentes:
Rb se selecciona de CN, NH<2>, NO<2>, alquilo de C<1>-C<4>y -O-alquilo de C<1>-C<4>;
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
y en forma de estereoisómeros y tautómeros de los mismos, y los N-óxidos y las sales agrícolamente aceptables de los mismos.
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 se selecciona de O y NH; y R2 se selecciona de CH y N, siempre que R2 sea N en caso de que R1 sea NH.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en donde R3 se selecciona de alquilo de C<1>-C<2>, monohaloalquilo de C<1>-C<2>, dihaloalquilo de C<1>-C<2>, cicloalquilo de C<3>-C<4>y-O-alquilo de C<1>-C<2>.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde R4 se selecciona de alquilo de C<1>-C<4>, haloalquilo de C<1>-C<4>y -(alquilo de C<1>-C<2>)-O-(alquilo de C<1>-C<2>).
12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde n es 1,2 o 3.
13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde Ra se selecciona de CN, NH-alquilo de C<1>-C<2>, N(alquilo de C<1>-C<2>K alquilo de C<1>-C<4>, alquenilo de C<2>-C<4>, alquinilo de C<2>-C<4>, -O-alquilo de C<1>-C<4>, -C(=O)-alquilo de C<1>-C<2>, -C=(N-O-CH3)-CH3, cicloalquilo de C<3>-C<4>, -O-cicloalquilo de C<3>-C<4>, fenilo, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo y heteroarilo además de átomos de carbono contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dichos fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno o mediante un enlazador metileno, y en donde dicho fenilo está no sustituido o lleva 1, 2 o 3 grupos Rb idénticos o diferentes seleccionados de CN, NH<2>, NO<2>, alquilo de C<1>-C<4>y -O-alquilo de C<1>-C<4>.
14. Composiciones agroquímicas que comprenden un auxiliar y al menos un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 o en forma de un estereoisómero o de una sal agrícolamente aceptable o un tautómero o N-óxido del mismo.
15. Un método para combatir los hongos fitopatógenos que comprende tratar de forma curativa y/o preventiva las plantas o el material de propagación vegetal de dichas plantas que corren el riesgo de enfermar a causa de dichos hongos fitopatógenos con al menos un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 o una composición agroquímica como se define en la reivindicación 14; y/o un método no terapéutico para combatir los hongos fitopatógenos que comprende aplicar a dichos hongos fitopatógenos al menos un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 o una composición agroquímica como se define en la reivindicación 14.
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