ES3036665T3 - Low hygroscopicity active powder compositions - Google Patents

Low hygroscopicity active powder compositions

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ES3036665T3 ES21763145T ES21763145T ES3036665T3 ES 3036665 T3 ES3036665 T3 ES 3036665T3 ES 21763145 T ES21763145 T ES 21763145T ES 21763145 T ES21763145 T ES 21763145T ES 3036665 T3 ES3036665 T3 ES 3036665T3
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Abstract

Un polvo inhalable incluye partículas de polvo seco cristalino. Estas partículas incluyen una sal sólida de un alcaloide y un alcohol de azúcar. La sal es sólida a 25 °C. El alcohol de azúcar puede incluir manitol, eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol o una combinación de estos. El polvo inhalable puede formar parte de un sistema de polvo que incluye además una segunda población de partículas con un tamaño de partícula mayor que el de las partículas de polvo seco cristalino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones activas en polvo de baja higroscopicidad
La presente descripción se refiere a composiciones activas en polvo que exhiben baja higroscopicidad. El alcohol de azúcar y un alcaloide forman partículas secas cristalinas.
Se han descrito composiciones activas en polvo que tienen una estructura amorfa. Una estructura amorfa carece de las características de orden de largo alcance de una forma cristalina. Estas composiciones en polvo amorfas generalmente presentan una mayor solubilidad en agua que las composiciones en polvo cristalinas homólogas y pueden presentar un tiempo de vida útil o suministro reducido debido a la absorción de humedad ambiental.
Las composiciones en polvo amorfas tienden a ser higroscópicas y aglomeradas, se vuelven pegajosas, o incluso se licuan cuando se exponen a condiciones húmedas, por ejemplo, una humedad relativa en o por encima de aproximadamente 40 % y temperaturas en o por encima de aproximadamente 25 °C. Las condiciones tropicales, por ejemplo, una humedad relativa en o por encima de aproximadamente 60 % y temperaturas en o por encima de aproximadamente 30 °C pueden exacerbar estos problemas. El transporte y almacenamiento de estas composiciones en polvo amorfas puede requerir un empaque hermético para mantener la estabilidad de las composiciones en polvo amorfas. Una vez que el sello hermético se ha comprometido (por ejemplo, el empaque ha sido abierto por un consumidor), el contenido puede absorber rápidamente la humedad. Además, el suministro de composiciones en polvo amorfas a los pulmones del consumidor puede requerir la separación de la humedad del flujo de aire de inhalación, lo que resulta en una mayor complejidad y costo del dispositivo o artículo inhalador asociado.
Los documentos núms. WO 2019/003118 A1 y US2019/133940 A1 describen composiciones en polvo que comprenden partículas que comprenden una sal de nicotina, un azúcar o alcohol de azúcar, y un aminoácido. El azúcar o el alcohol de azúcar pueden ser trehalosa o manitol. El documento US 2013/298921 se refiere a composiciones de alcaloides que comprenden anatabina para inhaladores. La lactosa, la trehalosa y el manitol pueden usarse como portadores.
Sería conveniente proporcionar una composición activa en polvo que exhiba una higroscopicidad reducida. Sería conveniente proporcionar una composición activa en polvo que resista la absorción de agua o humedad cuando se expone a condiciones húmedas o tropicales. Sería conveniente proporcionar una composición activa en polvo que exhiba una aglomeración reducida cuando se expone a condiciones húmedas o tropicales. Sería conveniente proporcionar una composición activa en polvo que sea estable y posea una larga vida útil.
De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición en polvo inhalable que incluye partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco comprenden una sal sólida de un alcaloide, en donde la sal del alcaloide es sólida a 25 °C; y un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol o una de sus combinaciones.
Ventajosamente, el polvo inhalable exhibe una higroscopicidad baja o reducida. El polvo inhalable no absorbe fácilmente el agua o la humedad cuando se expone a condiciones húmedas o tropicales. El polvo inhalable no se aglomera fácilmente cuando se expone a condiciones húmedas o tropicales. Además ventajosamente, el polvo inhalable es estable y posee una larga vida útil.
La frase “temperatura de secado por atomizado” se refiere a una temperatura de la mezcla líquida que sale de la tobera del secador por atomizado. La temperatura de secado por atomizado puede ser preferentemente menos de aproximadamente 80 grados centígrados, o menos de 70 grados centígrados, o menos de 65 grados centígrados, o menos de 60 grados centígrados, o menos de 55 grados centígrados.
El término “cristalino” se refiere a una forma sólida de un compuesto que exhibe un orden de largo alcance en una red microscópica. Un experto puede identificar un material cristalino mediante la inspección de un patrón de difracción de rayos X (XRD) de ese material, tal como una traza de difracción de rayos X en polvo (pXRD). Por ejemplo, los patrones de XRD cristalinos se ilustran en la Figura 1 y las Figuras 4-8 en la presente descripción. Un material cristalino puede presentar alguna estructura amorfa.
La frase “partículas de polvo seco cristalinas” se refiere a una composición de partículas de flujo libre que tiene material cristalino.
El término “agente activo” se refiere a un alcaloide u otro ingrediente farmacéuticamente activo. El “agente activo” siempre se refiere sólo al componente activo de un compuesto. Preferentemente el agente activo puede ser una sal del agente activo.
El término “baja higroscopicidad” se refiere a un valor medido de higroscopicidad de una absorción de agua del 5 % en peso o inferior, 4 % o inferior, 3 % o inferior, 2,5 % o inferior, 2 % o inferior. La higroscopicidad puede determinarse mediante la medición de la absorción o captación de agua (% en peso de aumento) de la muestra cuando se expone a condiciones tropicales (75%de humedad relativa y 30 grados centígrados en la atmósfera) durante un tiempo de 20 minutos. Antes de la exposición a condiciones tropicales, la muestra se equilibra a una humedad relativa del 0 % y a una atmósfera de 25 grados centígrados durante 24 horas para reducir o remover el agua no unida de la muestra. El valor de higroscopicidad puede medirse mediante el uso de un “Vapor Sorption Analyzer SPSx-1u High Load” fabricado por ProUmid GmbH & Co. KG, como se describe en los Ejemplos más abajo.
Un método para formar las partículas de polvo seco cristalinas puede incluir mezclar el alcaloide con el alcohol de azúcar y el portador líquido, donde el alcaloide se añade en forma sólida. En algunas modalidades, el alcaloide es una base y se mezcla con un ácido para formar una sal. Por ejemplo, el alcaloide puede comprender nicotina, anatabina o anabasina proporcionada como una base libre y combinada con un ácido para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Cualquier sal farmacéuticamente aceptable puede usarse para formar la sal del alcaloide. En una modalidad preferida, la sal del alcaloide puede ser sólida a temperatura ambiente (por ejemplo, sólida a 25 °C). Las sales adecuadas incluyen, por ejemplo, una sal de ácido aspártico (“aspartato”), ácido gentísico (“gentisato”), ácido benzoico (“benzoato”), ácido láctico (“lactato”), ácido málico (“malato”), ácido fumárico (“fumarato”), ácido maleico (“maleato”), ácido mucónico (“muconato”), ácido clorhídrico (“clorhidrato”), ácido alfa-resorcílico (“alfa-resorcilato”), ácido betaresorcílico (“beta-resorcilato”), ácido oxálico (“oxalato”), ácido p-anísico (“anisato”), ácido tartárico (“bitartrato”), o ácido glutárico (“glutarato”). Preferentemente, la sal comprende aspartato, bitartrato, malato o glutarato.
Un alcaloide preferido es la nicotina. La nicotina puede ser preferentemente una sal de nicotina. Las sales de nicotina incluyen, por ejemplo, aspartato de nicotina, bitartrato de nicotina, glutarato de nicotina, lactato de nicotina, gentisato de nicotina, benzoato de nicotina, fumarato de nicotina, clorhidrato de nicotina, alfa-resorcilato de nicotina, betaresorcilato de nicotina, oxalato de nicotina, malato de nicotina, y anisato de nicotina. Una sal de nicotina preferida se selecciona entre una o más de bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina y glutarato de nicotina.
Otro alcaloide preferido es la anatabina. La anatabina puede ser preferentemente una sal de anatabina. Una sal de anatabina preferida es el glutarato de anatabina. El glutarato de anatabina se describe, por ejemplo, en WO2020/127225A1.
La anatabina es un alcaloide presente en el tabaco y, en concentraciones inferiores, en una variedad de alimentos, lo que incluye los tomates verdes, las papas verdes, los pimientos rojos maduros, los tomatillos y los tomates secados al sol. Es un componente activo principal del suplemento dietético comercializado anatabloc que proporciona respaldo antiinflamatorio, como se describe en las patentes Estados Unidos 9,387,201 y WO 2013/032558. La preparación de formas aisladas de anatabina se describe en WO 2011/119722, por ejemplo.
La anatabina también se conoce como 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina. Se describen síntesis enantioselectivas de los enantiómeros S y R de anatabina, por ejemplo, en Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Artículo 75.
El término “anatabina” como se usa en la presente descripción puede referirse a (1) una mezcla racémica de anatabina (R,S); (2) una forma purificada de S-(-)-anatabina; o (3) una forma purificada de R-(+)-anatabina. Un compuesto de anatabina preferido es la sal de anatabina tal como glutarato de anatabina o glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina. Preferentemente, el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una relación molar 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina con respecto al glutarato.
Sales farmacéuticamente aceptables de la anatabina se describen en la patente de Estados Unidos 8,207,346 y la patente de Estados Unidos 8,557,999. En particular, el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos 8,207,346 y el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos 8,557,999 describen la preparación del tartrato de anatabina y el citrato de anatabina mediante la adición de ácido tartárico o ácido cítrico a una solución de anatabina en acetona.
Debe entenderse que cualquier referencia a "glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina" o "glutarato de anatabina" en la presente descripción debe entenderse también como referido a cualquier solvato farmacéuticamente aceptable de este.
El glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una estructura química que se representa mediante la siguiente fórmula (I):
En una modalidad preferida, el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina puede tener, por tanto, la siguiente fórmula (la):
Preferentemente, el glutarato de anatabina es un polimorfo específico (también denominado en la presente descripción forma polimórfica) del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina y, en particular, del cristal del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina. El polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) esencialmente como se muestra en la Figura 1. El polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 11,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 18,0 ± 0,2 °20, 20,7 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20, 22,3 ± 0,2 °20, 23,3 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20. Con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20.
Incluso con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,1 °20, 11,0 ± 0,1 °20, 13,3 ± 0,1 °20, 16,5 ± 0,1 °20, 18,0 ± 0,1 °20, 20,7 ± 0,1 °20, 21,0 ± 0,1 °20, 21,4 ± 0,1 °20, 22,0 ± 0,1 °20, 22,3 ± 0,1 °20, 23,3 ± 0,1 °20 y 24,5 ± 0,1 °20. Aún con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,1 °20, 13,3 ± 0,1 °20, 16,5 ± 0,1 °20, 21,4 ± 0,1 °20, 22,0 ± 0,1 °20 y 24,5 ± 0,1 °20.
Aún más específicamente, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 7,960 ± 0,2 °20, 10,907 ± 0,2 °20, 13,291 ± 0,2 °20, 14,413 ± 0,2 °20, 15,239 ± 0,2 °20, 16,479 ± 0,2 °20, 17,933 ± 0,2 °20, 20,610 ± 0,2 °20, 20,977 ± 0,2 °20, 21,318 ± 0,2 °20, 21,927 ± 0,2 °20, 22,203 ± 0,2 °20, 22,792 ± 0,2 °20, 23,246 ± 0,2 °20, 24,426 ± 0,2 °20 y 24,769 ± 0,2 °20. Incluso más específicamente, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 7,960 ± 0,1 °20, 10,907 ± 0,1 °20, 13,291 ± 0,1 °20, 14,413 ± 0,1 °20, 15,239 ± 0,1 °20, 16,479 ± 0,1 °20, 17,933 ± 0,1 °20, 20,610 ± 0,1 °20, 20,977 ± 0,1 °20, 21,318 ± 0,1 °20, 21,927 ± 0,1 °20, 22,203 ± 0,1 °20, 22,792 ± 0,1 °20, 23,246 ± 0,1 °20, 24,426 ± 0,1 °20 y 24,769 ± 0,1 °20. La forma anterior de glutarato de anatabina puede prepararse mediante el uso de un método que comprende las etapas de:
a) preparar una solución que comprende 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente, b) permitir la formación de una sal de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina con el ácido glutárico, y c) recuperar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.
El solvente usado en la preparación de la solución de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente comprende, preferentemente, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o acetato de etilo. Con mayor preferencia, el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano.
El método puede comprender además una etapa de d) recristalizar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina. Los solventes adecuados para esta recristalización incluyen acetonitrilo.
En la etapa a), el glutarato de anatabina puede prepararse al combinar una base libre de anatabina, un solvente y ácido glutárico para crear una mezcla de reacción. El glutarato de anatabina se forma típicamente en dicha mezcla de reacción mediante el contacto de la base libre de anatabina con el ácido glutárico. Preferentemente, la base libre de anatabina como una solución de 1 a 5 % de masa en acetonitrilo se combina con el ácido glutárico.
Preferentemente, una solución o suspensión de base libre de anatabina, un solvente y ácido glutárico se combina para formar una mezcla de reacción, seguido de la precipitación y recuperación de la sal de glutarato de anatabina a partir de la mezcla. El ácido glutárico puede añadirse como un sólido o como una solución o una suspensión en un solvente.
El solvente se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en alcanoles que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, ésteres alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, éteres lineales o cíclicos alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, cetonas alifáticas que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, hidrocarburos aromáticos C<6-12>(tales como benceno y naftaleno), acetonitrilo, agua y cualquiera de sus mezclas. Preferentemente, el solvente se selecciona de ésteres alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, éteres cíclicos alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, acetonitrilo y sus mezclas. Con mayor preferencia, el solvente se selecciona de acetato de etilo, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano y cualquiera de sus mezclas. Aún con mayor preferencia, el solvente contiene acetonitrilo. Incluso con mayor preferencia, el solvente es acetonitrilo.
La base libre de anatabina, el ácido glutárico y el al menos un solvente se combinan, preferentemente, para formar la mezcla de reacción a aproximadamente temperatura ambiente (es decir, un intervalo de preferentemente 15 °C a 25 °C). La concentración de ácido glutárico presente en dicha mezcla de reacción es, preferentemente, una concentración cercana al punto de saturación (por ejemplo, al menos 80 %, preferentemente, 90 %, con mayor preferencia, 95 % de la concentración máxima que puede lograrse). El glutarato de anatabina precipita típicamente fuera de la mezcla. La precipitación puede producirse por sí sola o inducirse, por ejemplo, mediante la introducción de cristales semillas. La mezcla de reacción puede agitarse antes, durante o después de la precipitación.
La mezcla de reacción puede calentarse y después enfriarse para facilitar la precipitación del glutarato de anatabina. El calentamiento puede llevarse a cabo hasta cualquier temperatura (por ejemplo, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C) en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del solvente. Posteriormente, el enfriamiento se realiza generalmente hasta menos de 40 °C, preferentemente, aproximadamente 30 °C a aproximadamente 20 °C, con mayor preferencia, hasta temperatura ambiente (es decir, un intervalo de preferentemente 15 °C a 25 °C), para facilitar la precipitación.
El precipitado resultante puede recuperarse mediante diversas técnicas, tales como filtración. El precipitado puede secarse a presión ambiente o reducida y/o a temperatura elevada.
El glutarato de anatabina, y particularmente la forma polimórfica descrita anteriormente, tiene propiedades ventajosas tales como una alta cristalinidad, morfología, estabilidad térmica y estabilidad mecánica a la conversión polimórfica y/o a la deshidratación, estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de solvente residual, un menor grado de higroscopía, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación. Además, el glutarato de anatabina se recristaliza como una sal cristalina incluso después de haber estado expuesto a la humedad, cuando la humedad se elimina mediante medidas adecuadas, tales como secado a vacío.
La anatabina (por ejemplo, glutarato de anatabina) puede administrarse a un individuo para tratar trastornos que comprenden un componente inflamatorio, que incluye inflamación crónica de bajo nivel. La anatabina puede administrarse a un individuo para reducir un síntoma o un trastorno que comprende un componente inflamatorio mediado por NFKB y/o para reducir el riesgo de desarrollar tal trastorno. El componente inflamatorio mediado por NFKB puede estar asociado con una inflamación crónica que se produce, por ejemplo, en la tiroiditis, el cáncer, la artritis, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. El polvo inhalable que comprende anatabina puede tener un efecto inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO). Alternativa o adicionalmente, el polvo inhalable que comprende anatabina puede tener un efecto inhibidor de la fosforilación de STAT3.
En algunas modalidades, la anatabina se formula como una sal. Puede usarse cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la sal de anatabina es sólida a temperatura ambiente (por ejemplo, sólida a 25 °C). Las sales adecuadas incluyen, por ejemplo, una sal de ácido aspártico (“aspartato”), ácido gentísico (“gentisato”), ácido benzoico (“benzoato”), ácido fumárico (“fumarato”), ácido clorhídrico (“clorhidrato”), ácido alfa-resorcílico (“alfaresorcilato”), ácido beta-resorcílico (“beta-resorcilato”), ácido oxálico (“oxalato”), ácido p-anísico (“anisato”), o ácido glutárico (“glutarato”). Preferentemente la sal comprende glutarato, tal como glutarato de anatabina. Preferentemente, la sal de anatabina es glutarato de anatabina. Preferentemente, el glutarato de anatabina es la forma polimórfica descrita anteriormente.
Otro alcaloide preferido es la anabasina. La anabasina puede ser preferentemente una sal de anabasina. La anabasina es un alcaloide de piridina y piperidina que se encuentra en la planta del tabaco arbóreo.
Otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyen, por ejemplo: un compuesto antiviral tal como aciclovir; un compuesto antiinflamatorio tal como el ácido salicílico, el aceclofenaco o el cetoprofeno; un compuesto antidiabético tal como la metformina o la glipizida; un compuesto antihipertensivo tal como el oxprenolol; un compuesto antiemético tal como la prometazina; un compuesto antidepresivo tal como la seproxetina; un compuesto anticoagulante tal como la picotamida; un broncodializador tal como clenbuterol; o un compuesto anticanceroso tal como la beta-lapachona.
La cristalinidad beneficiosa y la higroscopicidad reducida pueden lograrse mediante la selección de uno o más parámetros de la composición y del método de fabricación del polvo inhalable. Por ejemplo, el alcaloide puede seleccionarse de manera que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, sólido a 25 °C). El alcaloide puede ser un sólido a 30 °C o por debajo. El alcohol de azúcar puede seleccionarse para que tenga una temperatura de transición vítrea (Tg) adecuada de manera que la cristalinidad deseada pueda lograrse mediante secado por atomizado.
El alcohol de azúcar puede seleccionarse para que tenga una temperatura de transición vítrea de 100 °C o menos, 75 °C o menos, o 50 °C o menos, o 25 °C o menos, o 0 °C o menos. El alcohol de azúcar puede seleccionarse para que tenga una solubilidad adecuada en agua, tal como 75 g o menos, 60 g o menos, 50 g o menos, o 30 g o menos, en 100 g de agua a 25 °C.
Las partículas de polvo seco cristalinas descritas en la presente descripción pueden formarse mediante secado por atomizado o secado por congelación. En cualquiera de los métodos, una mezcla líquida puede formarse al combinar el alcaloide, el alcohol de azúcar y, opcionalmente, un aminoácido. Esta mezcla líquida se seca o deshidrata y opcionalmente se muele para formar las partículas de polvo seco cristalinas descritas en la presente descripción. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una, una matriz de alcohol de azúcar cristalina y el alcaloide disperso dentro de la matriz de alcohol de azúcar cristalina.
Una temperatura de secado por atomizado puede seleccionarse al menos parcialmente en base a la selección de alcohol de azúcar de manera que la temperatura de secado por atomizado esté por encima de la temperatura de transición vítrea del alcohol de azúcar pero también lo más baja posible para evitar o mitigar la degradación o migración del alcaloide durante el proceso de secado por atomizado. La temperatura de transición vítrea del alcohol de azúcar está por debajo de la temperatura que encuentra la partícula durante el proceso de secado por atomizado para garantizar la movilidad molecular necesaria de la molécula de alcohol de azúcar para poder cristalizar. Por ejemplo, la temperatura de secado por atomizado puede ser inferior a 80 °C, o inferior a 70 °C, o inferior a 65 °C, o inferior a 60 °C, o inferior a 55 °C, o aproximadamente 50 °C o menos.
El método de secado por atomizado o secado por congelación forma partículas compuestas que contienen cada una un alcaloide y alcohol de azúcar. El alcaloide puede dispersarse dentro de una matriz de alcohol de azúcar. El alcaloide es una sal sólida estable a 25 °C. Preferentemente, el alcaloide es una sal sólida estable a 25 °C y está dentro de la matriz cristalina de alcohol de azúcar que forma una partícula o partícula compuesta.
Los alcoholes de azúcar incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos y estereoisómeros de estos, eritritol, adonitol, xilitol, arabitol, sorbitol, mioinositol y similares. Preferentemente, el alcohol de azúcar se selecciona de eritritol (Tg=-44 °C), mioinositol (Tg=50 °C), estereoisómeros de este, y sus combinaciones. Preferentemente el alcohol de azúcar es eritritol o mioinositol.
Las partículas de polvo seco cristalinas formadas por secado por atomizado o liofilización pueden molerse o micronizarse para lograr un tamaño de partícula final deseado (por ejemplo, reducido de un tamaño de partícula de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 2 micrómetros). Las partículas de polvo seco cristalinas o polvo seco inhalable pueden tener un tamaño de partícula final en un intervalo de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros, o de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 3 micrómetros, o de aproximadamente 1,5 micrómetros a aproximadamente 2,5 micrómetros.
El polvo inhalable puede incluir además un aminoácido. El aminoácido puede añadirse al alcaloide y al alcohol de azúcar antes de la etapa de secado por atomizado o secado por congelación. El aminoácido puede añadirse a las partículas de polvo seco cristalinas después de la etapa de secado por atomizado o secado por congelación. Por ejemplo, las partículas de polvo seco cristalinas formadas por secado por atomizado o secado por congelación pueden molerse conjuntamente (por ejemplo, molido por chorro) con partículas de aminoácidos. La molienda conjunta puede hacer que el aminoácido cubra, al menos parcialmente, las partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden recubrirse con un aminoácido. La molienda conjunta puede lograr además el tamaño final de partícula deseado (por ejemplo, reducido de un tamaño de partícula de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 2 micrómetros).
La etapa de combinación puede incluir combinar un alcohol de azúcar con un alcaloide, un aminoácido y un portador líquido para formar una mezcla líquida, y secar por atomizado o liofilizar la mezcla líquida a una temperatura para formar partículas de polvo seco cristalinas. La temperatura de secado por atomizado es mayor que una temperatura de transición vítrea del alcohol de azúcar. Al menos las partículas de polvo seco seleccionadas comprenden cada una un recubrimiento de aminoácido de las partículas de polvo seco cristalinas que comprenden la sal sólida de un alcaloide dispersa dentro de una matriz de alcohol de azúcar cristalina.
El aminoácido puede comprender histidina, alanina, isoleucina, arginina, leucina, asparagina, lisina, ácido aspártico, metionina, cisteína, fenilalanina, ácido glutámico, treonina, glutamina, triptófano, glicina, valina, pirrolisina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, o una de sus combinaciones. Preferentemente, el aminoácido comprende leucina, tal como L-leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender 5%en peso o más o 10%en peso o más de aminoácidos, y 30 % en peso o menos o 25 % en peso o menos de aminoácidos en peso de las partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden incluir de 5 % en peso a 30 % en peso, de 10 % en peso a 30 % en peso, de 15 % en peso a 25 % en peso, de aminoácidos en peso de las partículas de polvo seco cristalinas.
Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender 5 % en peso o más o 10 % en peso o más de leucina, y 30 % en peso o menos o 25 % en peso o menos de leucina en peso de las partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden incluir de 5 % en peso a 30 % en peso, de 10 % en peso a 30 % en peso, de 15 % en peso a 25 % en peso, de leucina en peso de las partículas de polvo seco cristalinas.
Proporcionar un aminoácido, tal como la L-leucina, con las partículas de polvo seco cristalinas puede reducir las fuerzas de adhesión de las partículas de polvo seco cristalinas y puede reducir la atracción entre las partículas y por tanto reducir aún más la aglomeración de las partículas.
Las partículas de polvo seco cristalinas o partículas de polvo seco cristalinas pueden formar preferentemente una población homogénea de partículas, donde cada partícula incluye el alcaloide, el alcohol de azúcar y aminoácidos opcionales. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de alcaloide, de 99 a aproximadamente 50 % de alcohol de azúcar, y opcionalmente de 1 a aproximadamente 40 % de aminoácidos. Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de alcaloide, de 80 a aproximadamente 70 % de alcohol de azúcar, y de 15 a aproximadamente 25 % de aminoácidos.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender aproximadamente 60 % en peso o más de alcohol de azúcar, y 10 % o más de aminoácido y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de sal sólida de un alcaloide. Al menos las partículas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de alcohol de azúcar y la sal sólida de un alcaloide se dispersa dentro de la matriz de alcohol de azúcar
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de alcaloide, de 99 a aproximadamente 60 % de alcohol de azúcar, y opcionalmente de 10 a aproximadamente 30 % de aminoácidos. Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de alcaloide, de 85 a aproximadamente 65 % de alcohol de azúcar, y de 10 a aproximadamente 30 % de aminoácidos.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de nicotina, de 99 a aproximadamente 60 % de alcohol de azúcar, y opcionalmente de 10 a aproximadamente 30 % de aminoácidos. Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de nicotina, de 85 a aproximadamente 65 % de alcohol de azúcar, y de 10 a aproximadamente 30 % de aminoácidos.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender aproximadamente 60 % en peso o más de alcohol de azúcar, y 10 % o más de aminoácido y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de sal de alcaloide sólida.
De conformidad con la presente invención, las partículas de polvo seco cristalinas comprenden una sal sólida de un alcaloide, y un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol o una de sus combinaciones.
Preferentemente, el alcohol de azúcar comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones.
Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender una sal sólida de un alcaloide, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender aspartato de nicotina, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender bitartrato de nicotina, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de nicotina, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender malato de nicotina, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de anatabina, un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones, y leucina.
El método de secado por atomizado o secado por congelación da como resultado partículas de polvo seco cristalinas que contienen el alcaloide y son adecuadas para la inhalación. Ventajosamente, las partículas de polvo seco cristalinas exhiben una higroscopicidad baja o reducida. Las partículas de polvo seco cristalinas no absorben fácilmente agua o humedad cuando se exponen a condiciones húmedas o tropicales. Las partículas de polvo seco cristalinas no se aglomeran fácilmente cuando se exponen a condiciones húmedas o tropicales. Además ventajosamente, las partículas de polvo seco cristalinas son estables y poseen una larga vida útil.
La presente descripción describe polvos inhalables con varios alcaloides. Preferentemente, el alcaloide comprende un alcaloide tal como nicotina o anatabina o anabasina, por ejemplo.
La sal puede formarse durante el método (durante la etapa de combinación) o puede formarse antes de la etapa de combinación. Por ejemplo, un alcaloide de base libre puede mezclarse con ácido aspártico, ácido gentílico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mucónico, ácido clorhídrico, ácido alfaresorcílico, ácido beta-resorcílico, ácido oxálico, ácido p-anísico, ácido glutárico, o una de sus combinaciones, preferentemente ácido aspártico, ácido tartárico o ácido glutárico. El ácido puede mezclarse con el alcaloide de base libre en cualquier relación adecuada en dependencia de la forma de sal deseada y la velocidad de reacción. Por ejemplo, un ácido monoprótico tal como el ácido benzoico puede combinarse con nicotina en aproximadamente una relación molar 1:1 para proporcionar una sal de nicotina monoprotonada.
La cantidad de alcaloide puede seleccionarse en base al uso deseado o conveniente del polvo inhalable. Por ejemplo, la cantidad de alcaloide puede estar entre 0,5 % en peso y 10 % en peso del peso total de las partículas de polvo seco cristalinas. En algunas modalidades, las partículas de polvo seco cristalinas comprenden 0,5 % en peso o más, 1 % en peso o más, 2 % en peso o más, o 3 % en peso o más del alcaloide, y 12 % en peso o menos, 10 % en peso o menos, 9 % en peso o menos, 8 % en peso o menos, o 7 % en peso o menos, del alcaloide, o de 0,5 % en peso a 10 % en peso, de 1 % en peso a 8 % en peso, de 1,5 % en peso a 6 % en peso, o de 2 % en peso a 5 % en peso del alcaloide.
En algunas modalidades, las partículas de polvo seco cristalinas comprenden 0,5 % en peso o más, 1 % en peso o más, 2 % en peso o más, o 3 % en peso o más de nicotina, y 12 % en peso o menos, 10 % en peso o menos, 9 % en peso o menos, 8 % en peso o menos, o 7 % en peso o menos, de nicotina, o de 0,5 % en peso a 10 % en peso, de 1 % en peso a 8 % en peso, de 1,5 % en peso a 6 % en peso, o de 2 % en peso a 5 % en peso de nicotina.
La cantidad de alcaloide también puede seleccionarse sobre una base por dosis. El polvo inhalable puede empacarse en forma de dosis única o en forma de dosis múltiples. Por ejemplo, el polvo inhalable puede comprender 0,5 mg o más, 1 mg o más, 2 mg o más, o 5 mg o más del alcaloide por dosis. El polvo inhalable puede comprender 500 mg o menos, 200 mg o menos, 100 mg o menos, 50 mg o menos, 20 mg o menos, o 10 mg o menos del alcaloide por dosis. En algunas modalidades, el polvo inhalable comprende de 0,01 a 10 mg de anatabina o nicotina o anabasina por dosis, de 0,05 a 5 mg de anatabina o nicotina o anabasina por dosis, o de 0,1 a 1 mg de anatabina o nicotina o anabasina por dosis.
La composición en polvo inhalable puede fabricarse mediante un método que comprende combinar un alcohol de azúcar con el alcaloide y un portador líquido para formar una mezcla líquida. La mezcla líquida puede secarse por atomizado o secarse por congelación para formar partículas de polvo seco cristalinas. Preferentemente el portador líquido es acuoso. Preferentemente el portador líquido es agua. Preferentemente el portador líquido es al menos aproximadamente 95 % de agua, o al menos 99 % de agua, o 100 % de agua (en base al peso total del portador líquido).
El portador líquido también puede comprender un solvente orgánico, tal como un alcanol que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un éster alifático que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, un éter lineal o cíclico alifático que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, una cetona alifática que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, metanol, etanol, acetona o acetonitrilo.
La mezcla líquida puede secarse por atomizado a una temperatura de secado por atomizado que es mayor que la temperatura de transición vítrea del alcohol de azúcar. La temperatura de secado por atomizado puede ser de 80 °C o menos, 70 °C o menos, 60 °C o menos, o 50 °C o menos. En algunas modalidades, la temperatura de secado por atomizado también se selecciona en base al alcaloide. Tales temperaturas de secado por atomizado pueden usarse para preparar un polvo de nicotina y para minimizar la pérdida o degradación de nicotina durante el secado. La temperatura de secado por atomizado es la temperatura de salida de la tobera de atomizado del secador por atomizado. La temperatura de secado por atomizado puede ser la temperatura máxima experimentada por cualquier gota dada durante el proceso de secado por atomizado.
Como resultado de secar por atomizado o secar por congelación a partir de una mezcla líquida del alcaloide y el alcohol de azúcar, las partículas de polvo seco cristalinas contienen alcaloide que se dispersa por toda la partícula en una matriz de alcohol de azúcar. La matriz de alcohol de azúcar cristalino puede ayudar a proteger el alcaloide de factores ambientales, tales como la alta temperatura y la humedad. La matriz de alcohol de azúcar cristalino también ayuda a minimizar la aglomeración y mantener una buena fluidez y propiedades aerodinámicas de las partículas de polvo seco cristalinas. Sin embargo, una vez que las partículas de polvo seco cristalinas alcanzan los pulmones de un usuario, las partículas de polvo seco cristalinas se disuelven rápidamente, lo que ayuda a proporcionar una captación rápida del alcaloide.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden tener un tamaño de partícula de 20 |jm o menos, 10 |jm o menos, o 5 |jm o menos, o 0,1 jm o más, 0,2 jm o más, o 0,5 jm o más, o que varían de 0,5 jm a 10 jm , o de 0,75 jm a 5 jm , o de 1 jm a 5 jm , o de 1 jm a 3 jm , o de 1,5 jm a 2,5 jm . El intervalo de tamaño de partícula deseado puede lograrse mediante secado por atomizado, molienda, tamizado, o una de sus combinaciones.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden tener un pH (en solución) en un intervalo recomendado para el consumo humano. En algunas modalidades, las partículas de polvo seco cristalinas tienen un pH de 6 o menos, 7 o menos, u 8 o menos, o entre 3 y 8, o entre 3 y 6, o entre 6 y 8 cuando se disuelven en agua. El pH de las partículas de polvo seco cristalinas puede medirse al reconstituir el polvo en agua desionizada a una concentración de 1 mg/ml y medir el pH de la solución resultante a temperatura y presión estándar. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden formularse sin el uso de un tampón adicional. Pueden considerarse agentes tamponadores adicionales los compuestos capaces de tamponar (por ejemplo, sales, ácidos, bases y sus combinaciones) distintos del ácido utilizado para formar la sal con el alcaloide, o el aminoácido incluido en las partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden estar libres de surfactantes.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden mezclarse adicionalmente con una segunda población de partículas para formar un sistema de polvos. Preferentemente, la segunda población de partículas tiene un tamaño de partícula diferente o un tamaño de partícula mayor que las partículas de polvo seco cristalinas. Por ejemplo, la segunda población de partículas puede tener un tamaño de partícula de aproximadamente 20 jm o mayor, o aproximadamente 50 jm o mayor, 200 jm o menor, 150 jm o menor, o en un intervalo de 50 jm a 200 jm , o de 50 jm a 150 jm . La segunda población de partículas puede tener cualquier distribución de tamaño útil para su suministro por inhalación selectiva en la boca o cavidad bucal de un usuario. La segunda población más grande de partículas saborizantes puede ayudar en el suministro de las partículas de polvo seco cristalinas al flujo de aire de inhalación al usuario.
Las partículas de polvo seco cristalinas y la segunda población de partículas pueden combinarse en cualquier cantidad relativa útil de manera que la segunda población de partículas sea detectada por el usuario cuando se consuma con las partículas de polvo seco cristalinas. Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas y la segunda población de partículas forman al menos aproximadamente 90 % en peso, al menos aproximadamente 95 % en peso o al menos aproximadamente 99 % en peso o 100 % en peso del peso total del sistema de polvos.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden mezclarse adicionalmente con una segunda población de partículas saborizantes para formar un sistema de polvos. Preferentemente, la segunda población de partículas saborizantes tiene un tamaño de partícula diferente o un tamaño de partícula mayor que las partículas de polvo seco cristalinas. Por ejemplo, las partículas saborizantes pueden tener un tamaño de partícula de aproximadamente 20 jm o mayor, o aproximadamente 50 jm o mayor, 200 jm o menor, 150 jm o menor, o en un intervalo de 50 jm a 200 jm , o de 50 jm a 150 jm . La segunda población de partículas saborizantes puede tener cualquier distribución de tamaño útil para su suministro por inhalación selectiva en la boca o cavidad bucal de un usuario. La segunda población más grande de partículas saborizantes puede ayudar en el suministro de las partículas de polvo seco cristalinas al flujo de aire de inhalación al usuario.
Las partículas de polvo seco cristalinas y la segunda población de partículas saborizantes pueden combinarse en cualquier cantidad relativa útil de manera que el usuario detecte la segunda población de partículas saborizantes cuando se consuman con las partículas de polvo seco cristalinas. Preferentemente, las partículas de polvo seco cristalinas y la segunda población de partículas saborizantes forman al menos aproximadamente 90 % en peso, o al menos aproximadamente 95 % en peso o al menos aproximadamente 99 % en peso o 100 % en peso del peso total del sistema de polvos.
Las partículas de polvo seco cristalinas o el sistema de polvos pueden proporcionarse en una forma de dosificación adecuada. Por ejemplo, las partículas de polvo seco cristalinas o el sistema de polvos pueden proporcionarse en una cápsula. La forma de dosificación (por ejemplo, cápsula) puede configurarse para su uso en un inhalador adecuado. Por ejemplo, la cápsula puede utilizarse en un dispositivo inhalador que tiene una cavidad de la cápsula. La gestión del flujo de aire a través de una cavidad de la cápsula del dispositivo inhalador puede hacer que una cápsula contenida en el mismo gire durante la inhalación y el consumo. La cápsula puede contener partículas de polvo seco cristalinas o un sistema de polvo.
De conformidad con una modalidad, las partículas de polvo seco cristalinas o el sistema de polvos se formulan para tener una higroscopicidad reducida y una tendencia reducida a aglomerarse o agruparse si el agua o la humedad entra en contacto con las partículas de polvo seco cristalinas. La rotación de una cápsula perforada puede suspender y aerosolizar las partículas de polvo seco cristalinas o el sistema de polvo liberado de la cápsula perforada en el aire de inhalación que se mueve a través del dispositivo inhalador. Las partículas saborizantes opcionales pueden ser más grandes que las partículas de polvo seco cristalinas y pueden ayudar a la transportación de las partículas de polvo seco cristalinas al usuario, mientras que las partículas saborizantes se depositan preferentemente en la boca o cavidad bucal del usuario. Las partículas de polvo seco cristalinas y las partículas saborizantes opcionales pueden suministrarse con el dispositivo inhalador a velocidades de flujo de aire o de inhalación que estén dentro de las velocidades de flujo de inhalación o de aire del régimen convencional para fumadores.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender una dosis terapéuticamente efectiva del alcaloide, tal como glutarato de anatabina. La anatabina (por ejemplo, glutarato de anatabina) puede administrarse a un individuo para reducir un síntoma o un trastorno que comprende un componente inflamatorio mediado por NFKB y/o para reducir el riesgo de desarrollar tal trastorno. El componente inflamatorio mediado por NFKB puede estar asociado con una inflamación crónica que se produce, por ejemplo, en la tiroiditis, el cáncer, la artritis, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. Las partículas de polvo seco cristalinas que comprenden anatabina pueden tener un efecto inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO). Alternativa o adicionalmente, las partículas de polvo seco cristalinas que comprenden anatabina pueden tener un efecto de inhibición de la fosforilación de STAT3.
El alcohol de azúcar se selecciona de eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol, estereoisómeros de estos, o una de sus combinaciones. El alcohol de azúcar puede ser un alcohol de azúcar no reductor o una combinación de alcoholes de azúcar. Preferentemente, el alcohol de azúcar se selecciona de eritritol y mioinositol. Preferentemente el alcohol de azúcar es eritritol o mioinositol.
El alcohol de azúcar puede tener una temperatura de transición vítrea de 100 °C o menos, 75 °C o menos, o 50 °C o menos. El alcohol de azúcar puede tener una solubilidad de 75 g o menos, 60 g o menos, 50 g o menos, o 30 g o menos en 100 g de agua a 25 °C. El alcohol de azúcar puede tener una temperatura de transición vítrea de 100 °C o menos, 75 °C o menos, o 50 °C o menos. El alcohol de azúcar puede tener una solubilidad de 75 g o menos, 60 g o menos, 50 g o menos, o 30 g o menos en 100 g de agua a 25 °C.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 5 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 4 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 3 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 2,5 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 2 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 1,5 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad de aproximadamente 1 % o menos. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden presentar una higroscopicidad en un intervalo de 0 % a aproximadamente 5 %, o de 0 % a aproximadamente 4 %, o de 0 % a aproximadamente 3 %, o de 0 % a aproximadamente 2 %.
La higroscopicidad puede medirse midiendo la captación o absorción de agua (% en peso de aumento) de la muestra en condiciones tropicales (75 % de humedad relativa y 30 grados centígrados de atmósfera) durante un tiempo de duración de 20 minutos. Antes de la exposición a una condición tropical, la muestra se equilibra a 0 % de humedad relativa y 25 grados centígrados de atmósfera durante 24 horas para reducir o remover el agua no unida de la muestra. El valor de higroscopicidad se mide mediante el uso de un “Vapor Sorption Analyzer SPSx-1u High Load” fabricado por ProUmid GmbH & Co. KG, como se describe en los Ejemplos a continuación.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden fabricarse mediante la mezcla del alcaloide con un ácido o base, el alcohol de azúcar y el portador líquido en una mezcla líquida fluida, y el secado por atomizado de la mezcla fluida. El uso de un ácido o base puede conducir a la formación de una sal del alcaloide que es sólida a temperatura ambiente. Esto puede ser ventajoso ya que permite la incorporación de alcaloides que no son sólidos a temperatura ambiente o puede proporcionar un sólido con propiedades físicas preferibles. El método puede comprender además añadir un aminoácido a las partículas de polvo seco cristalinas o mezcla líquida fluida. El método puede comprender además combinar un aminoácido con el azúcar, alcaloide y ácido para formar la mezcla. El método puede comprender además añadir un aminoácido tanto a la mezcla líquida como a las partículas.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden fabricarse mediante la mezcla del alcaloide con un ácido, el alcohol de azúcar y el portador líquido en una mezcla líquida fluida, y el secado por atomizado de la mezcla fluida. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden fabricarse mediante la mezcla del alcaloide con un ácido, el alcohol de azúcar y el portador líquido en una mezcla líquida fluida, y el secado por atomizado de la mezcla fluida. El uso de un ácido puede conducir a la formación de una sal del alcaloide que es sólida a temperatura ambiente. Esto puede ser ventajoso ya que permite la incorporación de alcaloides que no son sólidos a temperatura ambiente o puede proporcionar un sólido con propiedades físicas preferibles. Se ha encontrado que esto es particularmente útil cuando el alcaloide es un alcaloide, específicamente cuando el alcaloide es nicotina o anatabina o anabasina. El ácido puede seleccionarse para reducir cualquier pérdida del activo durante el proceso de secado por atomizado. Se ha descubierto que las sales de malato son particularmente efectivas para reducir tales pérdidas de alcaloides, particularmente nicotina, durante el secado por atomizado. El método puede comprender además añadir un aminoácido a las partículas de polvo seco cristalinas. El método puede comprender además combinar un aminoácido con el azúcar, alcaloide y ácido para formar la mezcla. El método puede comprender además añadir un aminoácido tanto a la mezcla líquida como a las partículas de polvo seco cristalinas.
Preferentemente, al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una sal de alcaloide sólida dispersa dentro de una matriz de eritritol cristalina, o una matriz de mioinositol cristalina.
Preferentemente, al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una sal de nicotina sólida dispersa dentro de una matriz de eritritol cristalino, o una matriz de mioinositol cristalino.
Preferentemente, al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una sal de anatabina sólida dispersa dentro de una matriz de eritritol cristalina o una matriz de mioinositol cristalina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender aspartato de nicotina; mioinositol, o eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1%en peso a 10 % en peso de aspartato de nicotina, de 70 % en peso a 99 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 0 % en peso a 29 % en peso de leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de aspartato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender bitartrato de nicotina; mioinositol, o eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de bitartrato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de nicotina; mioinositol, o eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender malato de nicotina; mioinositol, o eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de anatabina; mioinositol, o eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de anatabina, de 70 % en peso a 80 % en peso de mioinositol, o eritritol, y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender aspartato de nicotina; eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de aspartato de nicotina, de 70 % en peso a 99 % en peso de eritritol y de 0 % en peso a 29 % en peso de leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de aspartato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de eritritol y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender bitartrato de nicotina; eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de bitartrato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de eritritol y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de nicotina; eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de eritritol y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender malato de nicotina; eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de nicotina, de 70 % en peso a 80 % en peso de eritritol y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender glutarato de anatabina; eritritol; y leucina. Las partículas de polvo seco cristalinas pueden comprender de 1 % en peso a 10 % en peso de glutarato de anatabina, de 70 % en peso a 80 % en peso de eritritol y de 15 % en peso a 25 % en peso de leucina.
Las partículas de polvo seco cristalinas de la presente descripción dan como resultado una matriz de alcohol de azúcar cristalino que ayuda a proteger el alcaloide de factores ambientales, tales como alta temperatura y humedad. La matriz de alcohol de azúcar cristalino también ayuda a minimizar la aglomeración y mantener una buena fluidez y propiedades aerodinámicas del polvo inhalable. Sin embargo, una vez que el polvo inhalable alcanza los pulmones del usuario, las partículas se disuelven rápidamente, lo que ayuda a proporcionar una rápida captación del alcaloide.
La menor higroscopicidad de las partículas de polvo seco cristalinas puede ayudar a minimizar las pérdidas de la composición debido a la aglomeración, pegajosidad o licuefacción. Esto puede proporcionar un mejor control del tamaño de partícula de las partículas de polvo seco cristalinas, el tamaño de la dosis y la composición química de las partículas de polvo seco cristalinas suministradas al consumidor. Además de tener una menor higroscopicidad y, por lo tanto, una vida útil mayor, las partículas de polvo seco cristalinas pueden tener ventajosamente propiedades aerodinámicas mejoradas. Por ejemplo, un consumidor puede ser capaz de consumir más de la mitad de las partículas de polvo seco cristalinas contenidas en un cartucho o cápsula. Debido a que las partículas de polvo seco cristalinas no absorben fácilmente agua, un consumidor puede ser capaz de obtener más sesiones de uso o bocanadas de un único cartucho o cápsula. Las partículas de polvo seco cristalinas también pueden proporcionarse en formas de dosificación más grandes, tales como cartuchos o cápsulas, debido al hecho de que la calidad de las partículas de polvo seco cristalinas no se ve comprometida poco después de la abertura del empaque.
El término “tamaño de partículas” se usa aquí para referirse al diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de la partícula o conjunto de partículas, a menos que se indique de cualquier otra manera. Tales valores se basan en la distribución de los diámetros de partículas aerodinámicos definidos como el diámetro de una esfera con una densidad de 1 g/cm3 que tiene el mismo comportamiento aerodinámico que la partícula que se caracteriza.
En particular, para un sistema de polvos se hace comúnmente referencia al diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD), una de las métricas más ampliamente adoptadas como un descriptor de número único de la distribución aerodinámica del tamaño de las partículas. El MMAD es una Figura derivada estadísticamente para una muestra de partículas: a manera de ejemplo, un MMAD de 5 micrómetros significa que el 50 por ciento de la masa total de la muestra estará presente en partículas que tienen diámetros aerodinámicos de menos de 5 micrómetros, y que el 50 por ciento restante de la masa total de la muestra estará presente en partículas que tienen un diámetro aerodinámico mayor que 5 micrómetros. En el contexto de la presente invención, cuando se describe un sistema de polvos, el término “tamaño de partícula” se refiere preferentemente al MMAD del sistema de polvos.
El MMAD de un sistema de polvos se mide preferentemente con un impactador en cascada. Los impactadores en cascada son instrumentos que se han usado ampliamente para el muestreo y la separación de partículas en el aire para determinar la clasificación por tamaño aerodinámico de las partículas de aerosol. En la práctica, los impactadores en cascada separan una muestra entrante en fracciones discretas sobre la base de la inercia de las partículas, que es una función del tamaño, la densidad y la velocidad de las partículas. Un impactador en cascada típicamente comprende una serie de etapas, cada una de las cuales comprende una placa con una disposición de toberas específica y una superficie de recolección. A medida que tanto el tamaño de la tobera como el área total de la tobera disminuyen con el aumento del número de etapas, la velocidad del aire cargado de muestra aumenta a medida que avanza a través del instrumento. En cada etapa, las partículas con suficiente inercia se liberan de la corriente de aire predominante para impactar en la superficie de recolección. Por lo tanto, a cualquier velocidad de flujo dada, cada etapa se asocia con un diámetro de corte, una Figura que define el tamaño de las partículas recogidas. Con el aumento del número de etapas, la velocidad aumenta y, por lo tanto, el diámetro de corte de la etapa disminuye. Por lo tanto, el diámetro de corte asociado con una etapa dada es una función de la velocidad de flujo de aire usada para la prueba. Para reflejar el rendimiento durante el uso, los nebulizadores se prueban habitualmente a 15 l/min y los inhaladores de polvo seco pueden probarse a velocidades de flujo de hasta 100 l/min.
Preferentemente, en el contexto de la presente invención, el MMAD de un sistema de polvos se mide con un Impactador de próxima generación (NGI) 170 (disponible en Copley Scientific AG). El<n>G<i>es un impactador en cascada clasificador de partículas de alto rendimiento y precisión que tiene siete etapas más un colector de microorificio (MOC). Las características y el principio de operación de un NGI se describen, por ejemplo, en Marple y otros, Journal de Aerosol Medicine - Volumen 16, Número 3 (2003). Con mayor preferencia, las mediciones se llevan a cabo a 20 ± 3 grados centígrados y humedad relativa de 35 ± 5 por ciento.
Una formulación de polvo seco típicamente contiene menos de o igual a aproximadamente 15 por ciento en peso de humedad, preferentemente menos de o igual a aproximadamente 10 por ciento de humedad, incluso con mayor preferencia menos de o igual a aproximadamente 6 por ciento en peso de humedad. Con la máxima preferencia, una formulación de polvo seco contiene menos de o igual a aproximadamente 5 por ciento en peso de humedad o incluso menos de o igual a aproximadamente 3 por ciento en peso de humedad o incluso menos de o igual a aproximadamente 1 por ciento en peso de humedad.
Todos los valores indicados como porcentaje se suponen por ciento en peso basados en el peso total.
Todos los términos científicos y técnicos usados en la presente descripción tienen significados que se usan comúnmente en la técnica a menos que se especifique de cualquier otra manera. Las definiciones proporcionadas en la presente descripción son para facilitar el entendimiento de ciertos términos usados frecuentemente en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, los formas en singular “un”, “uno”, y “el” abarcan modalidades que tienen referentes en plural, a menos que el contenido dicte claramente de cualquier otra manera.
Como se usa en la presente descripción, “o” se emplea generalmente en un sentido que incluye “y/o” a menos que el contenido claramente indique de cualquier otra manera. El término “y/o” implica uno o todos los elementos enumerados o una combinación de cualquiera de dos o más elementos enumerados.
Como se usa en la presente descripción, “tiene”, “que tiene”, “incluye”, “que incluye”, “comprende”, “que comprende” o similares se usan en su sentido amplio, y generalmente implican “que incluyen, pero no se limitan a”. Se entenderá que la expresión “que consiste esencialmente en”, “consiste en” y similares se incluyen en “que comprende” y similares.
Las palabras “preferido” y “preferentemente” se refieren a modalidades de la invención que pueden lograr ciertos beneficios, bajo ciertas circunstancias. Sin embargo, otras modalidades pueden preferirse además, bajo la misma u otras circunstancias. Además, la enumeración de una o más modalidades preferidas no implica que otras modalidades no sean útiles y no pretende excluir otras modalidades del alcance de la descripción, que incluye las reivindicaciones. El término “esencialmente” tal como se usa aquí tiene el mismo significado que “significativamente” y puede entenderse que modifica el término pertinente en al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 98 %. El término "no esencialmente" tal como se usa aquí tiene el mismo significado que “no significativamente”, y puede entenderse que tiene el significado inverso de "esencialmente", es decir, modificando el término pertinente en no más del 10 %, no más del 5 %, o no más del 2 %.
La invención se define en las reivindicaciones. Sin embargo, más abajo se proporciona una lista no exhaustiva de ejemplos no limitantes. Una o más de las características de estos ejemplos pueden combinarse con una o más características de otro ejemplo, modalidad, o aspecto descrito en la presente descripción.
Ejemplo Ej1. Un polvo inhalable incluye partículas de polvo seco cristalinas. Las partículas de polvo seco cristalinas incluyen una sal sólida de un alcaloide, en donde la sal del alcaloide es sólida a 25 °C, y un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol o una de sus combinaciones.
Ejemplo Ej2. El polvo inhalable del Ejemplo Ej1, en donde el alcohol de azúcar es eritritol, mioinositol o una de sus combinaciones.
Ejemplo Ej3. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde el alcohol de azúcar es eritritol.
Ejemplo Ej4. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde el alcohol de azúcar es mioinositol.
Ejemplo Ej5. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es una sal de nicotina.
Ejemplo Ej6. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide comprende bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina.
Ejemplo Ej7. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es bitartrato de nicotina.
Ejemplo Ej8. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es aspartato de nicotina.
Ejemplo Ej9. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es glutarato de nicotina.
Ejemplo Ej10. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es malato de nicotina.
Ejemplo Ej11. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide comprende una sal de anatabina.
Ejemplo Ej12. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es glutarato de anatabina.
Ejemplo Ej13. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde la sal sólida de un alcaloide es anabasina. Ejemplo Ej14. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden una sal sólida de un alcaloide, un alcohol de azúcar y un aminoácido.
Ejemplo Ej15. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden una sal sólida de un alcaloide, un alcohol de azúcar y leucina.
Ejemplo Ej16. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina, un alcohol de azúcar y leucina.
Ejemplo Ej17. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina y leucina.
Ejemplo Ej18. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina, eritritol y leucina. Ejemplo Ej19. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina, mioinositol y leucina.
Ejemplo Ej20. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, eritritol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden una matriz de eritritol y el bitartrato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol.
Ejemplo Ej21. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden bitartrato de nicotina, mioinositol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el bitartrato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej22. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden aspartato de nicotina, eritritol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el aspartato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol. Ejemplo Ej23. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden aspartato de nicotina, mioinositol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el aspartato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej24. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden glutarato de nicotina, eritritol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el glutarato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol. Ejemplo Ej25. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden glutarato de nicotina, mioinositol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el glutarato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej26. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden malato de nicotina, eritritol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el malato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol. Ejemplo Ej27. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden malato de nicotina, mioinositol y leucina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el malato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol. Ejemplo Ej28. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden aproximadamente 60 % en peso o más de alcohol de azúcar, y 10 % o más de aminoácido y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de sal de alcaloide sólida.
Ejemplo Ej29. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden aproximadamente 60 % en peso o más de alcohol de azúcar, y 10 % o más de aminoácido y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de sal de alcaloide sólido, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de alcohol de azúcar y la sal sólida de un alcaloide se dispersa dentro de la matriz de alcohol de azúcar.
Ejemplo Ej30. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de eritritol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de bitartrato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el bitartrato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol.
Ejemplo Ej31. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de eritritol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de aspartato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el aspartato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol.
Ejemplo Ej32. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de eritritol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de glutarato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el glutarato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol.
Ejemplo Ej33. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de eritritol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de malato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol y el malato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol.
Ejemplo Ej34. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de mioinositol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de bitartrato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el bitartrato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej35. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de mioinositol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de aspartato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el aspartato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej36. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de mioinositol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de glutarato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el glutarato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej37. El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de mioinositol, de 15 % a 25 % de leucina y de 1 % a 10 % de malato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de mioinositol y el malato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de mioinositol.
Ejemplo Ej.38 El polvo inhalable de cualquier Ejemplo anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas tienen una higroscopicidad de 5 % o menos, o 4 % o menos, o 3 % o menos, o 2 % o menos.
Ejemplo Ej.39 Un sistema de polvo inhalable que comprende una primera población de partículas de polvo seco cristalinas del polvo de uno o más Ejemplos anteriores y una segunda población de partículas que tienen un tamaño de partícula mayor que el de la primera población de partículas.
Ejemplo Ej.40 El sistema de polvo inhalable del Ej.48, en donde la primera población de partículas de polvo seco cristalinas tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros y la segunda población de partículas tiene un tamaño de partícula de 20 micrómetros a 200 micrómetros.
Los ejemplos se describirán ahora con más detalle con referencia a las figuras en las que:
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuK<a>) del polimorfo preferido de glutarato de anatabina.
La Figura 2 es un diagrama esquemático de un artículo inhalador ilustrativo.
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de trehalosa amorfa Ej Comp descrita más abajo.
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de mioinositol cristalino de la Muestra B descrita más abajo.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de eritritol cristalino de la Muestra C descrita más abajo.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de adonitol cristalino de la Muestra D descrita más abajo.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de manitol cristalino de la Muestra A descrita más abajo.
La Figura 8 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de xilitol cristalino de la Muestra E descrita más abajo.
La Figura 9 es un gráfico de los datos de la prueba de higroscopicidad descritos en los ejemplos más abajo.
El artículo inhalador ilustrativo 10 de la Figura 2 incluye un cuerpo cilíndrico alargado que se extiende desde un extremo de boquilla 11 hasta un extremo distal 12. Una cavidad de la cápsula 20 se define dentro del cuerpo cilíndrico alargado. Una cápsula 30 está contenida dentro de la cavidad de la cápsula 20. Las partículas de polvo seco cristalinas descritas en la presente descripción pueden contenerse dentro de la cápsula 30. La cápsula 30 puede perforarse para formar una abertura a través del cuerpo de la cápsula 30 y el aire de inhalación puede fluir a través del artículo inhalador 10 para liberar partículas de polvo seco cristalinas de la cápsula 30 perforada y hacia el flujo de aire de inhalación y fuera del extremo de boquilla 11.
Los dibujos esquemáticos no están necesariamente a escala y se presentan con fines ilustrativos y no taxativos. Los dibujos representan uno o más aspectos descritos en esta descripción.
Ejemplos
Se formó una primera mezcla líquida al combinar nicotina de base libre al 2,5 %, leucina al 20 %, manitol al 73,4 %, ácido aspártico al 4,1 % en agua. La primera mezcla líquida se alimentó a un secador por atomizado (Buchi B-290) que operaba con un primer conjunto de condiciones (1,0 bar, 50 °C y 2,5 g/min de velocidad de alimentación) y un segundo conjunto de condiciones (3,0 bar, 50 °C y 2,5 g/min de velocidad de alimentación) para formar partículas de polvo seco cristalinas.
Las partículas de polvo seco cristalinas producidas a partir del primer conjunto de condiciones produjeron un polvo blanco fino y de flujo libre. Este polvo tenía una distribución de tamaño de partícula de: X<10>=1,78 micrómetros, X<50>=7,13 micrómetros, X<g0>=14,56 micrómetros, y VMD=7,82 micrómetros. Estas partículas de polvo seco cristalinas se comicronizan (molino de energía fluida) con leucina en una relación 85:15 (partículas de polvo seco cristalinas:leucina). Este polvo co-micronizado tenía una distribución de tamaño de partícula de: X<10>=0,64 micrómetros, X<50>=1,29 micrómetros, X<g0>=2,81 micrómetros, y VMD=1,54 micrómetros.
Las partículas de polvo seco cristalinas producidas a partir del segundo conjunto de condiciones produjeron un polvo blanco fino y de flujo libre. Este polvo tenía una distribución de tamaño de partícula de: X<10>=1,10 micrómetros, X<50>=2,88 micrómetros, X<g0>=6,13 micrómetros, y VMD=3,37 micrómetros.
Se forman partículas de polvo seco cristalinas adicionales (mediante el uso de las formulaciones enumeradas en la Tabla 1 más abajo) mediante el uso del segundo conjunto de condiciones de secado por atomizado descrito anteriormente. Todas las muestras y ejemplos comparativos tenían una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente: X<50>=2-4 micrómetros, y X<gg>=5-6 micrómetros.
Tabla 1
La muestra A está fuera del alcance de la invención.
Se produce una muestra comparativa “Ej Comp” mediante el uso de un azúcar amorfo trehalosa (Tg=106 °C y solubilidad 69 g/100 ml de agua a 25 °C) mediante el uso de una mezcla líquida comparativa formada al combinar nicotina de base libre al 2,5 %, leucina al 10 %, trehalosa al 86,25 %, ácido láctico al 1,25 % en agua. La mezcla líquida comparativa se alimentó a un secador por atomizado (Buchi B-290) que operaba con una primera condición establecida (5,5 bar, 70 °C y velocidad de alimentación de 3 g/min) para formar partículas de polvo seco amorfas.
Las mediciones de difracción de rayos X en polvo se realizan mediante el uso de un difractómetro PANalytical X'Pert Pro equipado con una fuente de radiación CuK<a>(<X>=1,5432 nm, 40 kV, 40 mA) en geometría de Bragg-Brentano mediante el uso de soportes de muestra estándar. Se realizaron seis escaneos de 30 minutos en cada muestra. Las Figuras 3-8 son los patrones o gráficos resultantes de estas mediciones de difracción de rayos X en polvo.
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación en polvo de trehalosa Ej Comp. Este patrón indica que el Ej Comp es en gran medida amorfo.
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de mioinositol cristalino de la Muestra B. Este patrón indica que la Muestra B es cristalina.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de eritritol cristalino de la Muestra C. Este patrón indica que la Muestra C es cristalina.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación en polvo de adonitol cristalino de la Muestra D. Este patrón indica que la Muestra D es cristalina.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de manitol cristalino de la Muestra A. Este patrón indica que la Muestra A es cristalina.
La Figura 8 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para la formulación de polvo de xilitol cristalino de la Muestra E. Este patrón indica que la Muestra E es cristalina.
Como se ilustra en la Figura 9, cada una de las muestras de 100 miligramos (muestras A-E y Ej Comp) se colocaron en la cámara de medición del instrumento de sorción de vapor ProUmid y se equilibraron a 0 % de humedad relativa y 25 grados centígrados durante 24 horas (1450 minutos). Después, la temperatura del instrumento se elevó a 30 grados centígrados y 75 % de humedad relativa. Las mediciones se tomaron aproximadamente cada 6 minutos.
La muestra a base de trehalosa (Ej Comp) mostró la mayor velocidad de aumento de masa (absorción de humedad) de más del 7 % a los 20 minutos y más del 10 % a los 30 minutos.
La a base de manitol (Muestra A), la a base de mioinositol (Muestra B), la a base de eritritol (Muestra C), la a base de adonitol (Muestra D) y la a base de xilitol (Muestra E) mostraron un aumento de 2 % o menos a los 20 minutos y 3 % o menos a los 30 minutos. La Tabla 2 más abajo ilustra la higroscopicidad de 1450 min a 1500 min (duración de 50 minutos).
Tabla 2 - Aumento de % de masa frente al tiem o
A continuación, todas las muestras se prueban mediante el uso de una prueba de generación de aerosol en condiciones tropicales. Aproximadamente 50 gramos de cada muestra de polvo se cargó en una cápsula y la cápsula se colocó en un dispositivo inhalador y se perforó. El aire de inhalación (75 % de humedad relativa y 30 grados centígrados) se pasó a través del inhalador a una velocidad de bocanada de 80 ml por cada dos segundos para un total de 20 bocanadas. El dispositivo inhalador completo se pesó antes y después de la prueba de generación de aerosol para determinar la cantidad de cada muestra que se liberó de la cápsula. Se estableció una cantidad objetivo preferida liberada de al menos 25 gramos.
La Muestra A (a base de manitol) liberó 30 gramos. La muestra B (a base de mioinositol) liberó 34 gramos. La muestra C (a base de eritritol) liberó 30 gramos. Todas estas muestras pasaron la cantidad objetivo liberada objetivo.
La muestra D (a base de adonitol) liberó 9 gramos. La Muestra E (a base de xilitol) liberó 14 gramos. Estas muestras no alcanzaron la cantidad objetivo liberada.
La muestra comparativa “Ej Comp” (a base de trehalosa) aumentó realmente en peso en 0,1 gramos, lo que indica que se absorbió más agua de la que se liberó la muestra.
Si bien los polvos de adonitol y xilitol no alcanzaron el valor de liberación objetivo, aún representaron una mejora significativa con respecto al polvo de trehalosa amorfa.
A los efectos de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, excepto cuando se indique de cualquier otra manera, todos los números que expresan cantidades, cifras, porcentajes, etc., deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Además, todos los intervalos incluyen los puntos máximo y mínimo descritos e incluyen cualquier intervalo intermedio en los mismos, que puede enumerarse o no específicamente en la presente descripción. En este contexto, se entiende que un número A es A ±2 % de A. Además, todos los intervalos incluyen los puntos máximos y mínimos descritos e incluyen cualquier intervalo intermedio en los mismos, que puede enumerarse o no específicamente en la presente descripción.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un polvo inhalable que comprende:
partículas de polvo seco cristalinas que comprenden:
una sal sólida de un alcaloide, en donde la sal del alcaloide es sólida a 25 °C; y
un alcohol de azúcar que comprende eritritol, mioinositol, adonitol, xilitol o una de sus combinaciones.
2. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal sólida de un alcaloide comprende bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina.
3. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la sal sólida de un alcaloide comprende glutarato de anatabina.
4. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden además un aminoácido.
5. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden alcohol de azúcar, aminoácido y sal sólida de un alcaloide, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de alcohol de azúcar y la sal sólida de un alcaloide dispersa dentro de la matriz de alcohol de azúcar.
6. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde el alcohol de azúcar es eritritol o mioinositol.
7. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden aproximadamente 60 % en peso o más de alcohol de azúcar, y 10 % o más de aminoácido y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de sal sólida de un alcaloide, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de alcohol de azúcar y la sal sólida de un alcaloide se dispersa dentro de la matriz de alcohol de azúcar, en donde el término “aproximadamente” de un número A debe entenderse como A ±2 % de A.
8. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden eritritol o mioinositol, y leucina, y bitartrato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol o mioinositol y el bitartrato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol o mioinositol.
9. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden eritritol o mioinositol, y leucina, y aspartato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol o mioinositol y el aspartato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol o mioinositol.
10. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden eritritol o mioinositol, y leucina, y glutarato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol o mioinositol y el glutarato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol o mioinositol.
11. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden eritritol o mioinositol, y leucina, y malato de nicotina, y al menos las partículas de polvo seco cristalinas seleccionadas comprenden cada una, una matriz de eritritol o mioinositol y el malato de nicotina se dispersa dentro de la matriz de eritritol o mioinositol.
12. El polvo inhalable de cualquier reivindicación anterior, en donde las partículas de polvo seco cristalinas comprenden de 70 % a 80 % de eritritol, y de 15 % a 25 % de leucina y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de bitartrato de nicotina, aspartato de nicotina, malato de nicotina o glutarato de nicotina, en donde el término “aproximadamente” de un número A debe entenderse como A ±2 % de A.
13. Un sistema de polvo inhalable que comprende una primera población de partículas de polvo seco cristalinas del polvo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y una segunda población de partículas que tienen un tamaño de partícula mayor que el de la primera población de partículas.
14. El sistema de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 13, en donde la primera población de partículas de polvo seco cristalinas tiene un diámetro aerodinámico mediano de masa (tamaño de partícula MMAD) de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros y la segunda población de partículas tiene un tamaño de partícula MMAD de 20 micrómetros a 200 micrómetros, medido con un impactador en cascada, y en donde el término “aproximadamente” de un número A debe entenderse como A ±2 % de A.
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