ES3036307T3 - Pharmaceutical composition containing nitroxoline, nitroxoline tablet, preparation method therefor and use thereof - Google Patents

Pharmaceutical composition containing nitroxoline, nitroxoline tablet, preparation method therefor and use thereof

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ES3036307T3 ES20908545T ES20908545T ES3036307T3 ES 3036307 T3 ES3036307 T3 ES 3036307T3 ES 20908545 T ES20908545 T ES 20908545T ES 20908545 T ES20908545 T ES 20908545T ES 3036307 T3 ES3036307 T3 ES 3036307T3
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Jie Chen
Shuai Shen
Haiyan Li
Youbin Wu
Jianghua Liu
Yushen Guo
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Asieris Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
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Abstract

Se describe una composición farmacéutica que contiene nitroxolina, una tableta de nitroxolina, su método de preparación y su uso. La composición farmacéutica comprende un principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable; el principio activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el principio activo tiene un tamaño de partícula D90 de 10-100 μm. La composición farmacéutica que contiene nitroxolina puede prepararse en una tableta de nitroxolina con una velocidad de disolución adecuada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene nitroxolina, comprimido de nitroxolina, método de preparación para el mismo y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende nitroxolina, a un comprimido de nitroxolina, un método para preparar el mismo y a una composición para su uso
Antecedentes de la invención
La nitroxolina, cuyo nombre químico es 5-nitro-8-hidroxiquinolina, se desarrolló como un fármaco antibiótico oral en la década de 1960. Se usó principalmente para infecciones del sistema urinario, y tenía un historial de uso seguro antes de reemplazarse debido al descubrimiento y uso de nuevos antibióticos.
En los últimos años, nuevos estudios han encontrado que la nitroxolina puede inhibir simultáneamente la metionina aminopeptidasa MetAP2 y la enzima relacionada con el regulador 2 de información silente SIRT1 en células endoteliales vasculares, y ejercer un efecto inhibidor sinérgico sobre la angiogénesis tumoral, así como un efecto inhibidor sobre la proliferación de células tumorales. Por lo tanto, la nitroxolina puede desarrollarse para tratar tumores incluido cáncer de vejiga.
Como se comentó anteriormente, la nitroxolina puede usarse para diversas indicaciones clínicas, tales como infección del tracto urinario y cáncer de vejiga. Cuando se aplica administración oral para tratar enfermedades, diferentes indicaciones clínicas tienen diferentes requisitos para la tasa de disolución del fármaco. Por ejemplo, el tratamiento de la infección del tracto urinario implica una administración a corto plazo que requiere que el fármaco tenga efecto tan pronto como sea posible, por lo que una tasa de disolución del fármaco relativamente rápida es ideal para lograr mejor un efecto antiinfeccioso eficaz; mientras que el tratamiento del cáncer de vejiga implica una administración a largo plazo que requiere un intervalo de variación estrecho de la concentración del fármaco en sangre, por lo que una tasa de disolución del fármaco relativamente moderada es ideal.
Actualmente, no existe composición farmacéutica que contenga nitroxolina con una tasa de disolución moderada en la técnica anterior. Por lo tanto, el desarrollo de una composición farmacéutica que contenga nitroxolina con una tasa de disolución moderada es un problema técnico urgente que ha de resolverse actualmente.
Compendio de la invención
El problema técnico que ha de resolverse mediante la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga nitroxolina, un comprimido de nitroxolina, un método para preparar el mismo y una composición para el uso del mismo, para superar el defecto de que no hay composición farmacéutica que contenga nitroxolina con una tasa de disolución moderada en la técnica anterior.
Los inventores encontraron en la investigación que la nitroxolina tiene una baja solubilidad y lenta disolución en ácido clorhídrico 0,1 mol/l, agua y tampón fosfato (pH 6,8) a 37 °C, y las propiedades de la propia nitroxolina tendrán un efecto adverso en la obtención de una composición farmacéutica que contiene nitroxolina con una tasa de disolución moderada. Después de una extensa investigación, los inventores encontraron que pueden obtenerse composiciones farmacéuticas que contienen nitroxolina con diferentes tasas de disolución controlando el tamaño de partícula del principio farmacéutico activo (API). Después de una investigación adicional, los inventores encontraron que pueden prepararse comprimidos de nitroxolina con una tasa de disolución moderada (la tasa de disolución en 60 min es superior al 75 %) cuando el tamaño de partícula D<90>de nitroxolina es de 10 a 100 pm. Además, los comprimidos de nitroxolina resultantes tienen un contenido uniforme, un intervalo de variación estrecho en la dureza y buena fluidez y compresibilidad.
La presente invención resuelve el problema técnico anterior a través de las siguientes soluciones técnicas:
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica según las reivindicaciones comprende un principio farmacéutico activo y un portador farmacéuticamente aceptable, el principio farmacéutico activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 100 pm.
El principio farmacéutico activo es nitroxolina.
En algunas realizaciones preferidas, la sal farmacéuticamente aceptable de nitroxolina es una sal de adición de base formada por nitroxolina y una base inorgánica o una base orgánica, una sal de adición de ácido formada por nitroxolina y un ácido inorgánico o un ácido orgánico, o una sal formada por nitroxolina y un aminoácido alcalino o ácido, y preferiblemente sal de lisina o clorhidrato de nitroxolina. La base inorgánica es hidróxido de sodio y/o fosfato de sodio, la base orgánica es trietilamina y/o dietilamina, el ácido inorgánico es ácido clorhídrico y/o ácido fosfórico, el ácido orgánico es ácido tartárico y/o ácido cítrico, el aminoácido alcalino es lisina y el aminoácido ácido es ácido glutámico.
En algunas realizaciones preferidas, el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 70 gm, preferiblemente de 40 a 70 gm, por ejemplo 12,61 gm, 42,55 gm, 43,29 gm, 70,58 gm o 99,31 gm.
En algunas realizaciones preferidas, el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 50 gm, preferiblemente de 4 a 40 gm o de 4 a 35 gm, de manera especialmente preferible de 10 a 40 gm, por ejemplo 4,58 gm, 10,88 gm, 11,02 gm, 14,95 gm o 33,60 gm.
En algunas realizaciones preferidas, el tamaño de partícula D<10>del principio farmacéutico activo es de 0 a 10 gm, y no es 0, preferiblemente de 0,1 a 6 gm o de 2 a 10 gm, y más preferiblemente de 2 a 6 gm, por ejemplo 0,12 gm, 3,44 gm, 3,67 gm, 3,99 gm o 5,66 gm.
Según las reivindicaciones, el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 20 a 65 partes en peso o de 20 a 60 partes en peso, preferiblemente de 25 a 60 partes en peso, más preferiblemente de 40 a 61 partes en peso, y aún más preferiblemente de 56 a 61 partes en peso, por ejemplo 56,3 partes en peso, 60,1 partes en peso, 60,2 partes en peso o 60,4 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica.
Según las reivindicaciones, el portador comprende una carga. La carga es uno o más de almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio hidratado, fosfato de calcio anhidro y celulosa microcristalina, y más preferiblemente uno o más de almidón, lactosa y celulosa microcristalina. La carga está presente preferiblemente en una cantidad de 30 a 300 partes en peso, más preferiblemente de 50 a 100 partes en peso, aún más preferiblemente de 30 a 90 partes en peso, y todavía más preferiblemente de 30 a 75 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el portador comprende un aglutinante. El aglutinante es uno o más de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y almidón, más preferiblemente uno o más de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón, y aún más preferiblemente polivinilpirrolidona y/o almidón. El aglutinante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, más preferiblemente 2 a 50 partes en peso, y aún más preferiblemente 30 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el portador comprende un disgregante. El disgregante es uno o más de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona, más preferiblemente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y/o crospovidona, y aún más preferiblemente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. El disgregante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, más preferiblemente de 1 a 25 partes en peso o de 5 a 25 partes en peso, aún más preferiblemente de 1 a 10 partes en peso, de 2 a 10 partes en peso o de 5 a 10 partes en peso, y aún más preferiblemente de 5 a 6 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el portador comprende un lubricante. El lubricante es uno o más de estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y dodecilsulfato de sodio, y más preferiblemente estearilfumarato de sodio y/o dodecilsulfato de sodio. El lubricante está presente preferiblemente en una cantidad de 0,25 a 20 partes en peso, más preferiblemente de 0,5 a 5 partes en peso, y aún más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, el portador comprende un deslizante. El deslizante es preferiblemente uno o más de sílice, talco y dodecilsulfato de sodio, más preferiblemente sílice y/o dodecilsulfato de sodio, y aún más preferiblemente dodecilsulfato de sodio. El deslizante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 20 partes en peso, y no 0, más preferiblemente de 0,5 a 10 partes en peso, y aún más preferiblemente de 4 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, el portador comprende una carga y un aglutinante, en donde la carga y el aglutinante están presentes en una cantidad total de 30 a 300 partes en peso, preferiblemente de 32 a 280 partes en peso, más preferiblemente de 32 a 140 partes en peso, y aún más preferiblemente de 56,5 a 70 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, el portador comprende un lubricante y un deslizante, en donde el lubricante y el deslizante están presentes en una cantidad total de 1 a 10 partes en peso, preferiblemente de 1 a 15 partes en peso, más preferiblemente de 2,5 a 10 partes en peso, y aún más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, la composición farmacéutica también comprende un agente de recubrimiento.
El agente de recubrimiento es preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa y/o poli(alcohol vinílico), y más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
El agente de recubrimiento está presente preferiblemente en la composición farmacéutica en una cantidad del 3 % al 15 % en masa, y más preferiblemente del 9 % al 13 % en masa con respecto a la masa de la composición farmacéutica no recubierta.
En algunas realizaciones preferidas, la composición farmacéutica según las reivindicaciones comprende un principio farmacéutico activo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el principio farmacéutico activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 100 pm, el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 35 pm, el tamaño de partícula D<10>del principio farmacéutico activo es de 0,1 a 6 pm; el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 56 a 61 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica;
el portador comprende una carga y un aglutinante, la carga es uno o más de almidón, lactosa y celulosa microcristalina, el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o almidón; la carga y el aglutinante están presentes en una cantidad total de 56,5 a 70 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo;
el portador comprende un disgregante, el disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; el disgregante está presente en una cantidad de 5 a 6 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo;
el portador comprende adyuvante I, el adyuvante I es estearilfumarato de sodio y/o dodecilsulfato de sodio; el adyuvante I está presente en una cantidad de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo;
la composición farmacéutica también comprende un agente de recubrimiento, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa, el agente de recubrimiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad del 9 % al 13 % en masa con respecto a la masa de la composición farmacéutica no recubierta.
La presente invención también proporciona un comprimido de nitroxolina, en donde el comprimido de nitroxolina se prepara a partir de la composición farmacéutica mencionada anteriormente.
La presente invención también proporciona un método para preparar el comprimido de nitroxolina, en donde la composición farmacéutica en el método es la composición farmacéutica mencionada anteriormente, la composición farmacéutica comprende adyuvante II, el adyuvante II es el lubricante mencionado anteriormente y/o el deslizante mencionado anteriormente,
el método comprende las siguientes etapas de: someter los componentes en la composición farmacéutica excepto el adyuvante II a granulación en húmedo, molienda en húmedo, secado y molienda en seco, añadir el adyuvante II, someter la mezcla resultante a mezclado total y formar comprimidos para obtener el comprimido de nitroxolina.
En el método anterior, cuando la composición farmacéutica comprende un agente de recubrimiento, el recubrimiento se realiza después de la formación de comprimidos.
La presente invención también proporciona una composición para el uso de la composición farmacéutica mencionada anteriormente y/o el comprimido de nitroxolina mencionado anteriormente para tratar el cáncer. Por ejemplo, el cáncer puede ser cáncer de vejiga.
La presente invención proporciona una composición para su uso en un método para tratar el cáncer, en donde el método comprende la siguiente etapa de: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica mencionada anteriormente y/o el comprimido de nitroxolina mencionado anteriormente.
La presente invención también proporciona una composición de comprimido sólido de nitroxolina según las reivindicaciones, que comprende un principio farmacéutico activo dispersado uniformemente en el mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el principio farmacéutico activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 100 pm, preferiblemente de 10 a 70 pm, y más preferiblemente de 40 a 70 pm.
En algunas realizaciones preferidas, el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 50 pm, preferiblemente de 4 a 40 pm, y más preferiblemente de 10 a 40 pm.
En algunas realizaciones preferidas, el tamaño de partícula D10 del principio farmacéutico activo es de 0 a 10 gm, y no es 0, preferiblemente de 2 a 10 gm, y más preferiblemente de 2 a 6 gm.
En algunas realizaciones preferidas, la sal farmacéuticamente aceptable de nitroxolina es una sal de adición de base formada por nitroxolina y una base inorgánica o una base orgánica, una sal de adición de ácido formada por nitroxolina y un ácido inorgánico o un ácido orgánico, o una sal formada por nitroxolina y un aminoácido alcalino o ácido, y preferiblemente sal de lisina o clorhidrato de nitroxolina. La base inorgánica es hidróxido de sodio y/o fosfato de sodio, la base orgánica es trietilamina y/o dietilamina, el ácido inorgánico es ácido clorhídrico y/o ácido fosfórico, el ácido orgánico es ácido tartárico y/o ácido cítrico, el aminoácido alcalino es lisina y el aminoácido ácido es ácido glutámico.
Según las reivindicaciones, el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 20 a 60 partes en peso, y preferiblemente de 25 a 60 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones preferidas, el portador farmacéuticamente aceptable es uno o más de carga, disgregante, aglutinante, deslizante, lubricante, colorante, ajustador del pH, tensioactivo, estabilizante y fragancia; y preferiblemente carga, disgregante, aglutinante, deslizante y lubricante.
Según las reivindicaciones, la carga es uno o más de almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio hidratado, fosfato de calcio anhidro y celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones preferidas, la carga está presente en una cantidad de 30 a 300 partes en peso, preferiblemente de 50 a 100 partes en peso, más preferiblemente de 30 a 90 partes en peso, y aún más preferiblemente de 30 a 75 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el disgregante es uno o más de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona.
En algunas realizaciones preferidas, el disgregante está presente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 5 a 25 partes en peso, y más preferiblemente de 5 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el aglutinante es uno o más de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y almidón.
En algunas realizaciones preferidas, el aglutinante está presente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 2 a 50 partes en peso, y más preferiblemente de 30 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
Según las reivindicaciones, el lubricante es uno o más de estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y dodecilsulfato de sodio.
En algunas realizaciones preferidas, el lubricante está presente en una cantidad de 0,25 a 20 partes en peso, preferiblemente de 1 a 5 partes en peso, y más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, el deslizante es uno o más de sílice, talco y dodecilsulfato de sodio. En algunas realizaciones preferidas, el deslizante está presente en una cantidad de 0 a 20 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 0,5 a 10 partes en peso, y más preferiblemente de 4 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
En algunas realizaciones preferidas, la dureza del comprimido es de 6 a 20 kg.
En algunas realizaciones preferidas, la composición de comprimido sólido de nitroxolina comprende además un material de recubrimiento de película.
El material de recubrimiento de película puede ser hidroxipropilmetilcelulosa y/o poli(alcohol vinílico).
El aumento de peso del material de recubrimiento de película es preferiblemente del 3 % al 15 % por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
La presente invención también proporciona un comprimido de nitroxolina, que comprende:
nitroxolina 100 partes en peso,
carga de 30 a 300 partes en peso, preferiblemente de 50 a 100 partes en peso, disgregante de 0 a 100 partes en peso, preferiblemente de 5 a 25 o de 5 a 10 partes en peso, aglutinante de 0 a 100 partes en peso, preferiblemente de 5 a 25 o de 2 a 50 partes en peso, lubricante de 0,25 a 20 partes en peso, preferiblemente de 2,5 a 4 o de 0,5 a 5 partes en peso, deslizante de 0 a 20 partes en peso, preferiblemente de 4 a 10 o de 0,5 a 10 partes en peso, y polvo de recubrimiento de película del 3 % al 15 % de aumento de peso, y
el tamaño de partícula D<90>de nitroxolina es de 10 a 100 gm, preferiblemente de 10 a 70 gm, y más preferiblemente de 40 a 70 gm.
En el comprimido de nitroxolina mencionado anteriormente, los tipos de la carga, el disgregante, el aglutinante, el lubricante y el deslizante son como se definieron anteriormente.
La presente invención también proporciona un método para preparar el comprimido sólido de nitroxolina mencionado anteriormente, que comprende las siguientes etapas de:
1) pulverizar la materia prima de nitroxolina y controlar el D<90>para que sea de 10 a 100 gm;
2) pesar las partículas pulverizadas obtenidas en la etapa 1), carga, disgregante, aglutinante, deslizante y lubricante según la prescripción;
3) formular el aglutinante;
4) mezclar las partículas pulverizadas, la carga y el disgregante pesados en la etapa 2) con el aglutinante formulado en la etapa 3), y someter la mezcla resultante a granulación en húmedo, molienda en húmedo, secado y molienda en seco;
5) añadir deslizante o lubricante a los gránulos secos obtenidos en la etapa 4) para obtener los gránulos mezclados totales;
6) formar comprimidos de los gránulos mezclados totales obtenidos en la etapa 5) con una máquina de formación de comprimidos;
7) opcionalmente, recubrir con película el comprimido obtenido en la etapa 6) con el material de recubrimiento de película para obtener el comprimido de nitroxolina.
En el método mencionado anteriormente, la materia prima de nitroxolina puede pulverizarse mediante un molino de martillos, molino de trituración o molino de chorro.
En el método mencionado anteriormente, la formación de comprimidos puede ser formación de comprimidos directa, formación de comprimidos por granulación en húmedo o formación de comprimidos por granulación en seco.
Se divulga, pero no se reivindica, un método para controlar la tasa de disolución del comprimido sólido de nitroxolina, que comprende las etapas de pulverizar el principio activo nitroxolina y controlar el tamaño de partícula D<90>de la nitroxolina para que sea de 10 a 100 gm para preparar el comprimido solido de nitroxolina, en donde la tasa de disolución acumulada del comprimido solido de nitroxolina a los 60 min es de no menos del 75 %
Con respecto a los términos no definidos en el presente documento, tienen los significados entendidos comúnmente por los expertos en la técnica. Con respecto a los términos definidos en el presente documento, tienen los significados definidos en la descripción.
El término “D<90>” en el presente documento es una expresión del tamaño de partícula, que se refiere al tamaño de partícula correspondiente a la distribución acumulada del tamaño de partícula de una muestra que alcanza el 90 %; el término “D<50>” es una expresión del tamaño de partícula, que se refiere al tamaño de partícula correspondiente a la distribución acumulada del tamaño de partícula de una muestra que alcanza el 50 %; y el término “D<10>” es una expresión del tamaño de partícula, que se refiere al tamaño de partícula correspondiente a la distribución acumulada del tamaño de partícula de una muestra que alcanza el 10 %.
El término “opcional” u “opcionalmente” en el presente documento significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario, y tal descripción incluye la situación en la que el evento o circunstancia ocurre o no.
El término “sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero. Según realizaciones específicas, el sujeto es un mamífero que incluye, por ejemplo, un camello, asno, cebra, vaca, cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, rata, conejo, cobaya, ratón, primate (por ejemplo, ser humano). En algunas realizaciones específicas, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones específicas, el sujeto es una persona que es susceptible a, se sospecha que padece o ha padecido cáncer, tal como cáncer de vejiga.
El término “tratar” se refiere a eliminar una enfermedad, detener la progresión de la enfermedad, ralentizar la progresión de la enfermedad, reducir la duración de uno o más síntomas asociados con una enfermedad, mejorar o revertir al menos un parámetro medible asociado con una enfermedad, o aumentar la tasa de supervivencia de un sujeto que padece una enfermedad.
El término “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de principio farmacéutico activo que provoca el efecto deseado en un sujeto. En realizaciones específicas, los expertos en la técnica pueden determinar una cantidad eficaz basándose en la consideración de una variedad de factores (por ejemplo, mediante ensayos clínicos), los factores incluyen la enfermedad que va a tratarse, los síntomas implicados, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, el estado inmunitario del paciente y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. La cantidad eficaz puede obtenerse a partir de la curva de dosisrespuesta derivada de un sistema de prueba de modelo animal, y puede determinarse según el criterio del médico y las circunstancias de cada paciente. La interrelación de la dosificación entre animal y ser humano se describe en Freireich et al., 1966, Cancer Chemother Rep 50: 219, y el área de superficie del cuerpo humano puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso corporal del paciente. La cantidad eficaz del principio farmacéutico activo de la presente invención puede variar de 300 mg a 1500 mg/día, y puede administrarse una vez al día o varias veces al día.
Los efectos progresivos de la presente invención son que:
La composición farmacéutica de nitroxolina o una sal de la misma con un tamaño de partícula específico de la presente invención puede prepararse en comprimidos de nitroxolina con una tasa de disolución moderada (la tasa de disolución en 60 min es superior al 75 %). Además, los comprimidos de nitroxolina resultantes tienen un contenido uniforme, un intervalo de variación estrecho en la dureza y buena fluidez y compresibilidad. La nitroxolina con tamaño de partícula específico de la presente invención es beneficiosa para la preparación de la formulación farmacéutica, y puede controlar adicionalmente la disolución y absorción del principio farmacéutico activo de la composición farmacéutica en el cuerpo. El comprimido de nitroxolina obtenido se absorbe rápidamente tras la administración oral (Tmáx. = 1,5 a 2,5 horas), y tiene una alta tasa de absorción (la biodisponibilidad es superior al 80 %).
Descripción del dibujo
La Figura 1 es el perfil de disolución de los comprimidos de nitroxolina preparados en los ejemplos 1 a 4 de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe adicionalmente a continuación mediante los ejemplos, pero la presente invención no se limita al alcance de los ejemplos. Los métodos experimentales sin condiciones específicas en los siguientes ejemplos se llevaron a cabo según métodos y condiciones convencionales, o según la descripción del producto. Los reactivos, disolventes y materiales conocidos en los ejemplos pueden sintetizarse usando o según métodos conocidos en la técnica, o están disponibles comercialmente.
I. Reactivos experimentales:
Nitroxolina: sintetizada a partir del material de partida 8-hidroxiquinolina a través de nitrosación y oxidación en dos etapas por referencia a los documentos de la bibliografía “Chemistry of Heterociclic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos), 41 (8), 1027-1030; 2005” y “International Journal of ChemTech Research, 2(1), 209-213; 2010” ;
Sal de lisina de nitroxolina: preparada según el método proporcionado en el documento de patente (CN105228984A);
Almidón: Liaoning Dongyuan Pharmaceutical Co., Ltd. o Roquette, Francia;
Almidón pregelatinizado: Shanghai Colorcon o Asahi Kasei, Japón;
Celulosa microcristalina: Dupont, EE. UU. o Mingtai Chemical Co., Ltd., Taiwán, China; Hidroxipropilmetilcelulosa: Dow, EE. UU. o Shin-Etsu, Japón;
Polivinilpirrolidona: BASF, Alemania o ISP, EE.UU.;
Lactosa: Foremost Farms o Kerry, EE.UU.;
Hidroxipropilcelulosa: Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd. o Shin-Etsu, Japón;
Estearilfumarato de sodio: Jiangxi Alpha Hi-tech Pharmaceutical CO., Ltd. o Rettenmaier, Alemania;
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución: Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd. o Shin-Etsu, Japón; Estearilfumarato de sodio: Jiangxi Alpha Hi-tech Pharmaceutical CO., Ltd. o Rettenmaier, Alemania;
Dodecilsulfato de sodio: Hunan Jiudian Pharmaceutical Co., Ltd. o BASF, Alemania;
Sílice: Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd. o Evonik, Alemania;
Estearato de magnesio: Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd. o Peter Greven, Alemania;
Crospovidona: Chongqing Star-Tech & JRS Specialty Products Co., Ltd. o ISP, EE. UU.
II. Instrumentos experimentales:
Molino mecánico: SF-130, Taizhou Tiantai Pharmacy Machinery Factory;
Molino de chorro: Mini-AJM, Shenzhen Xinyite Technology Co., Ltd.;
Analizador de tamaño de partícula láser Malvern: MS2000, Malvern;
Máquina de formación de comprimidos: Shanghai Tianfan Machinery Factory, TDP-6;
Máquina de recubrimiento: tipo castaño de agua BY-300B, Taizhou Jintai Pharmaceutical Machinery Factory; Granulador en húmedo de alto cizallamiento: G10, Shenzhen Xinyite Technology Co., Ltd.;
Lecho fluidizado: WBF-3G, Chongqing Enger Granulating & Coating Technology Co., Ltd.;
Horno: DHG-9240A, Shanghai Bluepard Instruments Co., Ltd.
III. Método de procesamiento de materias primas
El tamaño de partícula inicial D<90>de la materia prima nitroxolina o sal de lisina de nitroxolina era de más de 100 pm. La materia prima se pulverizó con el molino mecánico para obtener la materia prima que tenía el tamaño de partícula I, II, III o V en la siguiente tabla 1. La materia prima se pulverizó con el molino de chorro para obtener la materia prima que tenía el tamaño de partícula IV en la siguiente tabla 1.
IV. Método de determinación para el tamaño de partícula
La determinación se llevó a cabo en el analizador de tamaño de partícula láser Malvern MS2000 mediante el método en húmedo según los requisitos de funcionamiento del instrumento, el dispersante era una solución acuosa de Tween 80 y la fracción en masa de Tween 80 en la solución acuosa era del 0,5 %. Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tabla I Tamaño de partícula de cada lote de materia prima
Ejemplo 1 Ejemplo de preparación I de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote I) 100 partes en peso Almidón 32 partes en peso Lactosa 30 partes en peso Polivinilpirrolidona (para la fabricación de pulpa) 8 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 5 partes en peso Estearilfumarato de sodio 2,5 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente materia prima de nitroxolina (lote I, 200 g), almidón (64 g), lactosa (60 g), polivinilpirrolidona (16 g, formulada en una solución añadiendo 64 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de estearilfumarato de sodio (5 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (96,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (64 g, formulado en una solución añadiendo 336 g de agua), y el aumento de peso fue del 13 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 2 Ejemplo de preparación II de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote II) 100 partes en peso Almidón 30 partes en peso Lactosa 25 partes en peso Almidón (para la fabricación de pulpa) 2,5 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 5 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 4 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente materia prima de nitroxolina (lote II, 200 g), almidón (60 g), lactosa (50 g), almidón (5 g, formulado en pulpa de almidón al 5 % añadiendo 95 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el horno (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (8 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (96,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (64 g, formulado en una solución añadiendo 336 g de agua), y el aumento de peso fue del 11 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 3 Ejemplo de preparación III de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote III) 100 partes en peso Almidón 30 partes en peso
Lactosa 25 partes en peso Almidón (para la fabricación de pulpa) 2 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 5 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 4 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente materia prima de nitroxolina (lote III, 200 g), almidón (60 g), lactosa (50 g), almidón (4 g, formulado en pulpa de almidón al 5 % añadiendo 76 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo, y se secó con el lecho fluidizado u horno (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (8 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (9 6,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (64 g, formulado en una solución añadiendo 336 g de agua), y el aumento de peso fue del 9 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 4 Ejemplo de preparación IV de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote IV) 100 partes en peso Celulosa microcristalina 30 partes en peso Lactosa 25 partes en peso Almidón (para la fabricación de pulpa) 1,5 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 5 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 4 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente materia prima de nitroxolina (lote IV, 200 g), celulosa microcristalina (60 g), lactosa (50 g), almidón (3 g, formulado en pulpa de almidón al 5 %) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (8 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (96,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (64 g, formulado en una solución añadiendo 336 g de agua), y el aumento de peso fue del 10 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 5 Ejemplo de preparación V de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de sal de lisina de nitroxolina (lote V) 100 partes en peso Celulosa microcristalina 140 partes en peso Lactosa 120 partes en peso Hidroxipropilmetilcelulosa (para la fabricación de pulpa) 5 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 5 partes en peso
Sílice 5 partes en peso Estearato de magnesio 4 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente sal de lisina de nitroxolina (lote V, 200 g), celulosa microcristalina (280 g), lactosa (240 g), hidroxipropilmetilcelulosa (10 g, formulada en una solución añadiendo 115 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de sílice (10 g) y estearato de magnesio (8 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (9 10 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (96 g, formulado en una solución añadiendo 504 g de agua), y el aumento de peso fue del 8 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 6 Ejemplo de preparación VI de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote I) 100 partes en peso Almidón 150 partes en peso Lactosa 130 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 10 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente nitroxolina (lote I, 100 g), almidón (150 g) y lactosa (130 g), y se añadieron junto con una cantidad apropiada de agua al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (10 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (96,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (64 g, formulado en una solución añadiendo 336 g de agua), y el aumento de peso fue del 11 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 7 Ejemplo de preparación VII de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote I) 100 partes en peso Almidón 30 partes en peso
Lactosa 20 partes en peso
Almidón (para la fabricación de pulpa) 2 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 6.7 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 6.7 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente nitroxolina (lote I, 150 g), almidón (45 g), lactosa (30 g), almidón (3 g, formulado en pulpa de almidón al 5 % añadiendo 57 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (10 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo, y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2 5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (10 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (9 6,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (32 g, formulado en una solución añadiendo 168 g de agua), y el aumento de peso fue del 3 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 8 Ejemplo de preparación VIII de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones
Materia prima de nitroxolina (lote I) 100 partes en peso Almidón 50 partes en peso Lactosa 50 partes en peso Almidón (para la fabricación de pulpa) 2 partes en peso Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 25 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 5 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente nitroxolina (lote I, 120 g), almidón (60 g), lactosa (60 g), almidón (2,4 g, formulado en pulpa de almidón al 5 % añadiendo 45,6 g de agua) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (30 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (6 g), y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (9 6,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (40 g, formulado en una solución añadiendo 210 g de agua), y el aumento de peso fue del 5 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo 9 Ejemplo de preparación IX de comprimidos de nitroxolina
Los materiales se pesaron según las siguientes proporciones:
Materia prima de nitroxolina (lote I) 100 partes en peso Almidón 50 partes en peso
Lactosa 50 partes en peso Almidón (para la fabricación de pulpa) 1,9 partes en peso Crospovidona 12 partes en peso Dodecilsulfato de sodio 4 partes en peso
Específicamente, se pesaron respectivamente nitroxolina (lote I, 130 g), almidón (65 g), lactosa (65 g), almidón (2,5 g, formulado en pulpa de almidón al 5 % añadiendo 47,5 g de agua) y crospovidona (15,6 g), y se añadieron al granulador en húmedo de alto cizallamiento para la granulación. El material blando resultante se sometió a molienda en húmedo y se secó con el lecho fluidizado (la humedad se controló al 2-5 %). Los gránulos secados se sometieron a molienda en seco, seguido de la adición de dodecilsulfato de sodio (5,2 g) y se mezclaron durante 10 min para obtener los gránulos mezclados totales. Los gránulos mezclados totales se comprimieron mediante la máquina de formación de comprimidos (96,58,5 mm). Los comprimidos resultantes se recubrieron mediante la máquina de recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa como polvo de recubrimiento de película (60 g, formulado en una disolución añadiendo 315 g de agua), y el aumento de peso fue del 15 %. Se prepararon así los comprimidos de nitroxolina recubiertos.
Ejemplo experimental 1 Ensayo de contenido y diferencia de peso de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención
El contenido de principio farmacéutico activo (nitroxolina) en los comprimidos de nitroxolina se determinó según cromatografía de líquidos de alta resolución (regla general 0512 del volumen IV de la Farmacopea China edición de 2015).
El % de contenido se refiere a la relación del contenido promedio con respecto a la cantidad teórica del principio farmacéutico activo en cada comprimido.
El % de diferencia de peso de los comprimidos se calculó de la siguiente manera: se seleccionaron aleatoriamente 20 comprimidos y se pesaron, y se calculó el valor promedio; cada comprimido se pesó por separado, y se calculó la relación en porcentaje de la diferencia entre el peso de cada comprimido y el valor promedio con respecto al valor promedio.
El contenido y la diferencia de peso de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención se muestran en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2 Contenido y diferencia de peso de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención
Conclusión: Todos los resultados cumplen los requisitos de la Farmacopea China.
Ejemplo experimental 2 Prueba de tasa de disolución de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención
Se usaron los comprimidos de nitroxolina preparados en los ejemplos 1 a 4. La operación se realizó según el método de prueba de tasa de disolución y tasa de liberación (regla general 0931 del volumen IV de la Farmacopea China edición de 2015), se usaron 1000 ml de disolución de ácido clorhídrico 0,1 mol/l como medio de disolución, la velocidad de rotación fue de 60 revoluciones por minuto. A los 60 minutos, se tomó la disolución y se filtró a través de un filtro de membrana. Se añadieron 2 ml del filtrado resultante a un matraz volumétrico de 10 ml y se diluyeron con disolución de ácido clorhídrico 0,1 mol/l hasta que el nivel de líquido alcanzó la marca. La disolución resultante se agitó bien y se usó como disolución de prueba. Se pesó con precisión una cantidad apropiada de sustancia de referencia de nitroxolina, se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico 0,1 mol/l y se diluyó cuantitativamente para preparar una disolución que contenía aproximadamente 10 pg de nitroxolina por mililitro, como disolución de sustancia de referencia. Según la espectrofotometría UV-visible (regla general 0401 del volumen IV de la Farmacopea China edición de 2015) (UV-2700, Shimadzu), se midió la absorbancia a una longitud de onda de 369 nm, y se calculó la tasa de disolución de cada comprimido.
El perfil de disolución de los comprimidos de nitroxolina preparados en los ejemplos 1 a 4 se muestra en la figura 1. Las tasas de disolución a los 60 min fueron del 103 %, 97 %, 98 % y 76 %, respectivamente. Las tasas de disolución anteriores son moderadas, y las explicaciones específicas son las siguientes: la disolución relativamente rápida de una formulación de liberación inmediata generalmente significa que la tasa de disolución a los 15 min, 30 min o 45 min es superior al 75 %. La disolución relativamente lenta de una preparación de liberación inmediata significa generalmente que la tasa de disolución a los 90 min o 120 min es superior al 75 %. La tasa de disolución de los comprimidos de nitroxolina obtenidos en la presente invención a los 60 min es superior al 75 %, es decir, los comprimidos de nitroxolina preparados a partir de la composición farmacéutica de la presente invención son una preparación de liberación inmediata que tiene una tasa de disolución moderada.
La nitroxolina pertenece a los fármacos de clase II del BCS, que tienen baja solubilidad y alta permeabilidad. Generalmente, en formulaciones que contienen este tipo de fármacos, cuanto menor es el tamaño de partícula del fármaco, más rápida es la disolución de la formulación. Sin embargo, los inventores encontraron inesperadamente que cuanto menor es el tamaño de partícula de la nitroxolina, más lenta es la disolución de la formulación. Como puede verse a partir de la Figura 1, junto con la reducción del tamaño de partícula de la nitroxolina, la disolución global de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención se ralentiza. Esto no es consecuente con los perfiles de disolución presentados por las formulaciones convencionales que contienen tales fármacos. Como para los ejemplos 2 y 3, puesto que los tamaños de partícula de los dos son relativamente cercanos, los dos muestran una disolución relativamente similar.
Ejemplo experimental 3 Prueba de dureza de los comprimidos de nitroxolina de la presente invención
El fármaco se colocó en un medidor de dureza (SY-3, Yellow Sea) según los requisitos de funcionamiento, y se sometió a la prueba de dureza. Se midieron 10 comprimidos cada vez, es decir, números de serie 1 a 10. La dureza de los comprimidos de nitroxolina preparados en los ejemplos 1 a 4 se muestra en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3 Dureza de los productos (ejemplos 1 a 4)
A partir de los resultados de la prueba de dureza en la tabla anterior, puede observarse que la dureza de los productos de los ejemplos 1 a 4 está dentro del intervalo esperado, y el intervalo de variación de la dureza es estrecho.
Ejemplo experimental 4 Prueba de fluidez y prueba de compresibilidad
En este experimento, se evaluó la fluidez de las partículas midiendo el índice de Carr de las partículas mezcladas, y se evaluó la compresibilidad de las partículas mediante la relación de Hsusner.
El índice de Carr se refiere a la diferencia en porcentaje entre la densidad compactada y la densidad aparente de las partículas. < 10 % indica una fluidez bastante excelente, del 11 al 15 % indica una fluidez excelente, del 16 al 20 % indica una buena fluidez, del 21 al 25 % indica una fluidez pasable, del 26 al 31 % indica una mala fluidez y por encima del 32 % indica una fluidez muy mala.
La relación de Hsusner se refiere a la relación de la densidad compactada con respecto a la densidad aparente de las partículas. De 1,00 a 1,11 indica una compresibilidad bastante excelente, de 1,12 a 1,18 indica una compresibilidad excelente, de 1,19 a 1,25 indica una buena compresibilidad, de 1,26 a 1,34 indica una fluidez pasable, de 1,35 a 1,45 indica una fluidez mala y de 1,46 a 1,59 indica una fluidez muy mala.
Método de prueba de la densidad aparente: Se pesaron aproximadamente 20 g de los gránulos, y se añadieron lentamente a un cilindro de medición de 100 ml. El cilindro de medición se inclinó inicialmente, y se colocó lentamente en posición vertical después de la adición, debe evitarse la vibración durante el proceso. Se leyó el volumen y se obtuvo la densidad aparente dividiendo el peso de partícula entre el volumen aparente.
Método de prueba de la densidad compactada: Después de la prueba de densidad aparente, el cilindro de medición se colocó en un instrumento de golpeteo y se golpeó 500 veces. Se leyó el valor del volumen y se obtuvo la densidad compactada dividiendo el peso de partícula entre el volumen compactado.
Antes de la formación de comprimidos, se tomaron los gránulos mezclados totales de los ejemplos 1 a 4 y se sometieron a prueba como se ha descrito anteriormente. El índice de Carr y la relación de Hsusner resultantes se muestran en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4 Índice de Carr y relación de Hsusner de los gránulos mixtos totales de nitroxolina de los ejemplos 1 a 4
Puede observarse a partir de la tabla 4 anterior que los índices de Carr de las partículas mixtas totales de nitroxolina de la presente invención son todos menores del 25 %, lo que indica que las partículas tienen buena fluidez. Además, las relaciones de Hsusner de las partículas mixtas totales de nitroxolina de la presente invención son menores de 1,25, lo que indica que la compresibilidad de las partículas es buena o mejor. En resumen, la composición farmacéutica de nitroxolina o una sal de la misma con tamaño de partícula específico proporcionada en la presente invención permite que los comprimidos de nitroxolina resultantes tengan una tasa de disolución moderada (la tasa de disolución en 60 min es superior al 75 %), contenido uniforme, intervalo de variación estrecho en la dureza y buena fluidez y compresibilidad. Además, los comprimidos de nitroxolina no sólo conducen a la absorción de principios farmacéuticos activos en el cuerpo, sino que también tienen un proceso de preparación sencillo que es adecuado para la producción industrial.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende un principio farmacéutico activo y un portador farmacéuticamente aceptable, el principio farmacéutico activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada por que el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 100 pm, la determinación del tamaño de partícula se lleva a cabo en el analizador de tamaño de partícula láser Malvern MS2000 mediante el método en húmedo según los requisitos de funcionamiento del instrumento, el dispersante era una solución acuosa de Tween 80 y la fracción en masa de Tween 80 en la solución acuosa era del 0,5 %; en donde, el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 20 a 65 partes en peso o de 20 a 60 partes en peso, preferiblemente de 25 a 60 partes en peso, más preferiblemente de 40 a 61 partes en peso, y aún más preferiblemente de 56 a 61 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica; el portador comprende una carga; la carga es uno o más de almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio hidratado, fosfato de calcio anhidro y celulosa microcristalina, y más preferiblemente uno o más de almidón, lactosa y celulosa microcristalina; la carga está presente preferiblemente en una cantidad de 30 a 300 partes en peso, más preferiblemente de 50 a 100 partes en peso, aún más preferiblemente de 30 a 90 partes en peso, y aún más preferiblemente de 30 a 75 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el portador comprende un aglutinante; el aglutinante es uno o más de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y almidón, más preferiblemente uno o más de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón, y aún más preferiblemente polivinilpirrolidona y/o almidón; el aglutinante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, más preferiblemente de 2 a 50 partes en peso, y aún más preferiblemente de 30 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el portador comprende un disgregante; el disgregante es uno o más de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona, más preferiblemente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y/o crospovidona, y aún más preferiblemente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; el disgregante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, más preferiblemente de 1 a 25 partes en peso o de 5 a 25 partes en peso, aún más preferiblemente de 1 a 10 partes en peso, de 2 a 10 partes en peso o de 5 a 10 partes en peso, y todavía más preferiblemente de 5 a 6 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el portador comprende un lubricante; el lubricante es uno o más de estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y dodecilsulfato de sodio, y más preferiblemente estearilfumarato de sodio y/o dodecilsulfato de sodio; el lubricante está presente preferiblemente en una cantidad de 0,25 a 20 partes en peso, más preferiblemente de 0,5 a 5 partes en peso, y aún más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 70 pm, y preferiblemente de 40 a 70 pm; y/o el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 50 pm, preferiblemente de 4 a 40 pm o de 4 a 35 pm, y más preferiblemente de 10 a 40 pm; y/o el tamaño de partícula D<10>del principio farmacéutico activo es de 0 a 10 pm, y no es 0, preferiblemente de 0,1 a 6 pm o de 2 a 10 pm, y más preferiblemente de 2 a 6 pm.
  3. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el portador comprende un deslizante; el deslizante es preferiblemente uno o más de sílice, talco y dodecilsulfato de sodio, más preferiblemente sílice y/o dodecilsulfato de sodio, y aún más preferiblemente dodecilsulfato de sodio; el deslizante está presente preferiblemente en una cantidad de 0 a 20 partes en peso, y no 0, más preferiblemente de 0,5 a 10 partes en peso, y aún más preferiblemente de 4 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  4. 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el portador comprende una carga y un aglutinante, los tipos de la carga y el aglutinante son como se definen en la reivindicación 1, y la carga y el aglutinante están presentes en una cantidad total de 30 a 300 partes en peso, preferiblemente de 32 a 280 partes en peso, más preferiblemente de 32 a 140 partes en peso, y aún más preferiblemente de 56,5 a 70 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; y/o, el portador comprende un lubricante y un deslizante, los tipos del lubricante y el deslizante son como se definen en la reivindicación 1, y el lubricante y el deslizante están presentes en una cantidad total de 1 a 10 partes en peso, preferiblemente de 1 a 15 partes en peso, más preferiblemente de 2,5 a 10 partes en peso, y aún más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  5. 5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la composición farmacéutica también comprende un agente de recubrimiento; el agente de recubrimiento es preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa y/o poli(alcohol vinílico), y más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa; el agente de recubrimiento está presente preferiblemente en la composición farmacéutica en una cantidad del 3 % al 15 % en masa, y más preferiblemente del 9 % al 13 % en masa con respecto a la masa de la composición farmacéutica no recubierta.
  6. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 35 pm, el tamaño de partícula D<10>del principio farmacéutico activo es de 0,1 a 6 pm; el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 56 a 61 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica; el portador comprende una carga y un aglutinante, la carga es uno o más de almidón, lactosa y celulosa microcristalina, el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o almidón; la carga y el aglutinante están presentes en una cantidad total de 56,5 a 70 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el portador comprende un disgregante, el disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; el disgregante está presente en una cantidad de 5 a 6 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el portador comprende adyuvante I, el adyuvante I es estearilfumarato de sodio y/o dodecilsulfato de sodio; el adyuvante I está presente en una cantidad de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; la composición farmacéutica también comprende un agente de recubrimiento, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa, el agente de recubrimiento está presente en la composición farmacéutica en una cantidad del 9 % al 13 % en masa con respecto a la masa de la composición farmacéutica no recubierta.
  7. 7. Un comprimido de nitroxolina, caracterizado por que el comprimido de nitroxolina se prepara a partir de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. Un método para preparar un comprimido de nitroxolina, caracterizado por que la composición farmacéutica en el método es la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la composición farmacéutica comprende adyuvante II, el adyuvante II es un lubricante y/o un deslizante; el método comprende las siguientes etapas de: someter los componentes en la composición farmacéutica excepto el adyuvante II a granulación en húmedo, molienda en húmedo, secado y molienda en seco, añadir el adyuvante II, someter la mezcla resultante a mezclado total y formar comprimidos para obtener el comprimido de nitroxolina; cuando la composición farmacéutica comprende un agente de recubrimiento, el recubrimiento se realiza después de la formación de comprimidos.
  9. 9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o el comprimido de nitroxolina según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento del cáncer; preferiblemente cáncer de vejiga.
  10. 10. Una composición de comprimido sólido de nitroxolina, caracterizada por que comprende un principio farmacéutico activo dispersado uniformemente en el mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, el principio farmacéutico activo es nitroxolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el tamaño de partícula D<90>del principio farmacéutico activo es de 10 a 100 pm, preferiblemente de 10 a 70 pm, y más preferiblemente de 40 a 70 pm, la determinación del tamaño de partícula se realiza en el analizador de tamaño de partícula láser Malvern MS2000 mediante el método en húmedo según los requisitos de funcionamiento del instrumento, el dispersante era una solución acuosa de Tween 80, y la fracción en masa de Tween 80 en la solución acuosa era del 0,5 %; el principio farmacéutico activo está presente en una cantidad de 20 a 60 partes en peso, y preferiblemente de 25 a 60 partes en peso por 100 partes en peso de la composición farmacéutica; en donde, el portador farmacéuticamente aceptable comprende carga, disgregante, aglutinante, deslizante y lubricante; en donde, la carga es uno o más de almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio hidratado, fosfato de calcio anhidro y celulosa microcristalina; preferiblemente, la carga está presente en una cantidad de 30 a 300 partes en peso, preferiblemente de 50 a 100 partes en peso, más preferiblemente de 30 a 90 partes en peso, y aún más preferiblemente de 30 a 75 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el disgregante es uno o más de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona; preferiblemente, el disgregante está presente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 5 a 25 partes en peso, y más preferiblemente de 5 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el aglutinante es uno o más de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y almidón; preferiblemente, el aglutinante está presente en una cantidad de 0 a 100 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 2 a 50 partes en peso, y más preferiblemente de 30 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo; el lubricante es uno o más estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y dodecilsulfato de sodio; preferiblemente, el lubricante está presente en una cantidad de 0,25 a 20 partes en peso, preferiblemente de 1 a 5 partes en peso, y más preferiblemente de 2,5 a 4 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  11. 11. La composición de comprimido sólido de nitroxolina según la reivindicación 10, caracterizada por que el tamaño de partícula D<50>del principio farmacéutico activo es de 4 a 50 gm, preferiblemente de 4 a 40 gm, y más preferiblemente de 10 a 40 gm; y/o el tamaño de partícula D<10>del principio farmacéutico activo es de 0 a 10 gm, y no es 0, preferiblemente de 2 a 10 gm, y más preferiblemente de 2 a 6 gm.
  12. 12. La composición de comprimido sólido de nitroxolina según la reivindicación 10 u 11, caracterizada por que el portador farmacéuticamente aceptable comprende además uno o más de deslizante, colorante, ajustador del pH, tensioactivo, estabilizante y fragancia.
  13. 13. La composición de comprimido sólido de nitroxolina según la reivindicación 10 u 11, caracterizada por que el portador farmacéuticamente aceptable comprende además el deslizante, en donde el deslizante es uno o más de sílice, talco y dodecilsulfato de sodio; preferiblemente, el deslizante está presente en una cantidad de 0 a 20 partes en peso, y no 0, preferiblemente de 0,5 a 10 partes en peso, y más preferiblemente de 4 a 10 partes en peso por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  14. 14. La composición de comprimido sólido de nitroxolina según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por que la composición de comprimido sólido de nitroxolina comprende además un material de recubrimiento de película; el material de recubrimiento de película es preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa y/o poli(alcohol vinílico); el aumento de peso del material de recubrimiento de película es preferiblemente del 3 % al 15 % por 100 partes en peso del principio farmacéutico activo.
  15. 15. El comprimido de nitroxolina de la reivindicación 7, caracterizado porque comprende: nitroxolina 100
    carga
    disgregante
    aglutinante
    lubricante
    deslizante
    polvo de recubrimiento de película opcional del 3 % al 15 % de aumento de peso por 100 partes en peso de nitroxolina, y el tamaño de partícula D<90>de la nitroxolina es de 10 a 100 gm, preferiblemente de 10 a 70 gm, y más preferiblemente de 40 a 70 gm, la determinación del tamaño de partícula se lleva a cabo en el analizador de tamaño de partícula laser Malvern MS2000 mediante el método en húmedo según los requisitos de funcionamiento del instrumento, el dispersante era una solución acuosa de Tween 80, y la fracción en masa de Tween 80 en la solución acuosa era del 0,5 %; los tipos de la carga, el disgregante, el aglutinante, el lubricante y el deslizante son como se definen en la reivindicación 10.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330338A (en) * 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
RU2149632C1 (ru) * 1999-09-09 2000-05-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Противомикробное средство и способ его получения
CN1642532A (zh) * 2002-03-22 2005-07-20 西拉格股份公司 曲马多缓释制剂
PE20142101A1 (es) * 2004-03-17 2014-12-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
PL3692983T3 (pl) * 2008-05-15 2021-12-27 Celgene Corporation Doustne formulacje analogów cytydyny i sposoby ich zastosowania
CN102239149B (zh) * 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
KR20100053424A (ko) * 2009-07-06 2010-05-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
CN103446069A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿比特龙的口服固体组合物及其制备方法
CN105228984B (zh) * 2013-03-15 2018-03-23 爱西里斯药物技术有限公司 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
CN103319404A (zh) * 2013-05-30 2013-09-25 苏州康润医药有限公司 一种硝羟喹啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用
US11324739B2 (en) * 2016-03-31 2022-05-10 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. Combinational uses of nitroxoline and its analogues with chemotherapies and immunotherapies in the treatment of cancers
CN109106715B (zh) * 2017-06-23 2023-01-31 中国科学院上海药物研究所 8-羟基喹啉类药物或其盐在制备用于治疗与brd4相关的疾病的药物中的应用

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