ES3035906T3 - Nicotine tablet - Google Patents

Nicotine tablet

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ES3035906T3
ES3035906T3 ES22839174T ES22839174T ES3035906T3 ES 3035906 T3 ES3035906 T3 ES 3035906T3 ES 22839174 T ES22839174 T ES 22839174T ES 22839174 T ES22839174 T ES 22839174T ES 3035906 T3 ES3035906 T3 ES 3035906T3
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ES
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nicotine
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compressed
tablet
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ES22839174T
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Bruno Provstgaard Nielsen
Dorthe Schackinger Boesen
Heidi Ziegler Bruun
Kent Albin Nielsen
Rikke Pranger-Rasmussen
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Fertin Pharma AS
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Abstract

Se describe una tableta de nicotina hidrosoluble que comprende al menos un primer módulo comprimido y un segundo módulo comprimido. El primer módulo comprimido es un módulo FDT que contiene nicotina, un agente regulador de pH alcalino y un desintegrante, y el segundo módulo comprimido es un módulo en forma de pastilla que contiene un agente regulador de pH ácido. También se describe un método para fabricar una tableta de nicotina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido de nicotina
Campo de la invención
La invención se refiere a un comprimido de nicotina según las reivindicaciones y a un método según las reivindicaciones para fabricar un comprimido de nicotina de este tipo.
Antecedentes
Se sabe que las composiciones de tabaco orales provocan una sensación indeseable en la garganta de los usuarios. Esto se conoce con frecuencia como sensación de ardor.
La presente invención abordó este desafío al proporcionar un vehículo de suministro de nicotina que estaba particularmente optimizado para mejorar las expectativas y la experiencia del usuario.
La solicitud de patente canadiense CA2737307A1 se refiere a una forma farmacéutica intraoral de múltiples porciones en la que al menos una porción se disgrega rápidamente y al menos una porción se disgrega lentamente. Además, se refiere a un método y un sistema para administrar agentes activos, tales como la nicotina.
La solicitud de patente estadounidense US-2021378948Al se refiere a una composición efervescente adaptada para uso oral, en la que la composición incluye un material efervescente capaz de causar efervescencia en la cavidad oral. La solicitud de patente internacional WO2022224197A1 se refiere a un comprimido de múltiples capas configurado para uso oral, incluyendo el comprimido una primera capa que incluye una composición efervescente y una segunda capa que incluye una composición no efervescente.
Resumen
La invención se refiere a un comprimido de nicotina soluble en agua que comprende al menos un primer módulo comprimido y un segundo módulo comprimido,
en donde el primer módulo comprimido es un módulo FDT y comprende
- nicotina,
- agente regulador del pH alcalino, y
- disgregante, y,
en donde el segundo módulo comprimido es un módulo para pastillas y comprende
- agente regulador del pH ácido
en donde el primer módulo comprimido está libre de un agente regulador del pH ácido,
en donde el segundo módulo comprimido está libre de agente regulador del pH alcalino, y
en donde el segundo módulo comprimido está libre de nicotina.
En el presente contexto, un módulo se define como una pluralidad de partículas comprimidas. Una implementación de un comprimido de este tipo sería un comprimido que consiste en dos módulos, un primer módulo y un segundo módulo, y donde cada módulo es una capa del comprimido. En otras palabras, un ejemplo de ello sería un comprimido de dos capas. Otra implementación de un comprimido de este tipo sería un comprimido que consiste en dos módulos, un primer y un segundo módulo, y donde el segundo módulo es un núcleo del comprimido y el primer módulo es un revestimiento del comprimido que rodea el primer módulo, es decir, al núcleo del comprimido. Otras configuraciones de módulos se pueden aplicar dentro del alcance de la invención. También, otros números de módulos se pueden aplicar dentro del alcance de la invención.
Debe tenerse en cuenta que la comprensión de un módulo en el presente contexto es un módulo que permite y facilita el efecto previsto, es decir, un suministro o administración eficaces de nicotina y proporcionando al mismo tiempo el enmascaramiento previsto de sabor desagradable y reduciendo la sensación de ardor indeseable. Esto impone algunas restricciones estructurales a los módulos en el sentido de que los módulos deben ser lo suficientemente grandes para poder suministrar no solo la nicotina, sino también los compuestos deseados que se utilizan para enmascarar el sabor y reducir el ardor. Además, los módulos deberían facilitar la liberación de los componentes en el momento adecuado.
Por lo tanto, un módulo en el presente contexto, en una realización ventajosa, abarca una población de partículas comprimidas que pesan al menos el 10 % en peso del comprimido. En otras palabras, un módulo no pretende referirse a partículas individuales tal como se entiende convencionalmente en la técnica de formación de comprimidos.
El primer módulo comprimido está diseñado y se proporciona como un módulo que en sí mismo está caracterizado por ser un módulo FDT, es decir, un módulo que tiene las características del así denominado comprimido de disgregación rápida. Los comprimidos de disgregación rápida, también denominadas a veces comprimidos de disgregación oral (ODT), generalmente presentan una rápida disgregación oral sin necesidad de masticar o beber líquidos para ingerir estos productos.
Los módulos FDT de la invención presentan una disgregación rápida, típicamente de menos de 60 segundos desde su colocación en la boca, o incluso más rápida tal como 30 segundos desde su colocación en la boca.
Por lo tanto, el módulo FDT también puede denominarse módulo de disgregación rápida o módulo de comprimido de disgregación rápida.
El disgregante contribuye a la disgregación rápida del módulo FDT cuando este entra en contacto con la saliva. Los disgregantes pueden considerarse frecuentemente como una medida que promueve el fraccionamiento del módulo en fragmentos más pequeños tras la administración para facilitar la liberación de nicotina y su eventual absorción.
La presencia de un agente regulador del pH alcalino puede facilitar ventajosamente la absorción eficaz de la nicotina debido al alto valor de pH obtenido. Un agente regulador del pH alcalino es una sustancia que, al disolverse en agua con un pH de 7,0, aumenta el pH a más de 7,5 medido a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
El agente regulador del pH alcalino puede facilitar la presencia de una alta fracción deseable de la especie de nicotina no protonada, es decir, la base libre de nicotina, que está disponible para su absorción a través de la membrana mucosa de la cavidad oral. También, la presencia de un agente regulador del pH alcalino puede facilitar un pH alto deseable dentro de la cavidad oral, por lo que la protonación indeseable de la base libre de nicotina liberada disminuye durante el período de liberación y absorción rápidas, es decir, dentro del primer período de uso, asegurando de este modo una absorción efectiva de la nicotina.
Por lo tanto, la presencia de un agente disgregante y regulador del pH alcalino en el módulo FDT asegura que la nicotina se libere rápidamente y esté disponible para su transporte a través de la mucosa y hacia el torrente sanguíneo.
Puede ser deseable obtener una velocidad de liberación rápida de nicotina y una captación/absorción efectiva, ya que esto asegura un efecto rápido para el usuario, es decir, el alivio del ansia. Además, la combinación de tener una liberación efectiva y una absorción efectiva permite ventajosamente un aprovechamiento relativamente alta de la dosis de nicotina dentro del módulo FDT. Tener un aprovechamiento relativamente alto de la dosis de nicotina dentro del comprimido puede proporcionar además una reducción de la dosis de nicotina necesaria del comprimido, sin comprometer el efecto resultante. Una dosis de nicotina más baja puede en última instancia resultar en una reducción del coste de producción, ya que la nicotina puede ser relativamente cara, pero también puede ayudar a los usuarios que desean reducir su ingesta de nicotina. Además, los efectos secundarios, como la quema de nicotina, pueden reducirse debido a la dosis más baja de nicotina.
En cuanto al segundo módulo comprimido, que es un módulo de pastillas, una pastilla es un término bien conocido en relación con los comprimidos medicinales destinados a disolverse o disgregarse en pocos minutos al colocarse en la boca, típicamente para liberar un ingrediente activo. Se conocen pastillas con diferentes ingredientes activos, por ejemplo, pastillas de nicotina.
El módulo de pastillas comprende un agente regulador del pH ácido.
Un agente regulador del pH ácido según la presente invención es una sustancia que, al disolverse en agua con un pH de 7,0, induce un pH inferior a 7,5, medido a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
Al proporcionar un comprimido de nicotina, que facilita el inicio de la liberación de un agente regulador del pH ácido con una velocidad de liberación relativamente lenta, ya sea de forma secuencial, es decir, después de la rápida disgregación del primer módulo comprimido, o simultáneamente con la rápida disgregación del primer módulo comprimido, el agente regulador del pH ácido induce una reducción del pH desde el 7,5 anterior inducido por el primer módulo comprimido.
La reducción del pH oral de más de 7,5 a menos de 7,5, por ejemplo por debajo de 7,0, facilita que se reduzca la fracción de nicotina no protonada y no absorbida que está presente después del primer período de uso, ya que se protona más nicotina no absorbida debido a la reducción del pH.
Por lo tanto, se entiende que el agente regulador del pH ácido es un agente acidificante, que facilita la reducción del pH oral, es decir, el agente regulador del pH ácido provocará una acidificación de la cavidad oral y la protonación de la nicotina no absorbida, reduciendo de este modo la sensación de ardor.
En algunos casos, el agente regulador del pH ácido induce una reducción en el pH oral, es decir, en la saliva oral, de más de 7,5 a menos de 7,5, incluso en el área neutra alrededor de entre 6,5 y 7,5.
En algunos casos, el agente regulador del pH ácido induce una reducción del pH oral por debajo de 7.
En otra realización, el agente regulador del pH ácido induce una reducción del pH oral desde por encima de 7,5 hasta por debajo de 7,0.
En realizaciones ventajosas, el agente regulador del pH ácido, cuando se añade a agua que tiene un pH de 7,0 a una temperatura de 25 grados centígrados, inducirá un pH inferior a 7,0 cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
En algunos casos, el agente regulador del pH ácido inducirá un pH oral inferior a 7,0.
La reducción del pH oral de más de 7,5 a menos de 7,0 facilita que se reduzca la fracción de nicotina no protonada y no absorbida que está presente después del primer período de uso, ya que se protona más nicotina no absorbida debido a la reducción del pH.
En algunos casos, el agente regulador del pH ácido inducirá un pH oral inferior a 6,5.
Al proporcionar un comprimido que comprende un agente regulador del pH ácido en un segundo módulo, que libera sus componentes durante minutos, se descubrió que la indeseable sensación de ardor se reducía. Se cree que es la nicotina no protonada y no absorbida la que causa la sensación de ardor.
Al proporcionar un comprimido de nicotina, que facilita el inicio de la liberación de un agente regulador del pH ácido con una velocidad de liberación relativamente lenta, ya sea de forma secuencial, es decir, después de la rápida disgregación del primer módulo comprimido, o simultáneamente con la rápida disgregación del primer módulo comprimido, se reduce la fracción de nicotina no protonada y no absorbida que está presente después del primer período de uso, es decir, la nicotina no absorbida se protona.
En una liberación secuencial, como la liberación de un comprimido que comprende un núcleo rodeado por un módulo FDT comprimido, la mayor parte del agente regulador del pH alcalino liberado por el módulo FDT puede desaparecer gradualmente de la cavidad oral al tragar la saliva. El agente regulador del pH ácido comenzará a liberarse del núcleo después de la disgregación del primer módulo comprimido y provocará una acidificación de la cavidad oral y la protonación de la nicotina no absorbida, reduciendo de este modo la sensación de ardor. Cabe señalar que, para un diseño de comprimido que facilite la liberación secuencial de los módulos, puede aparecer cierto grado de superposición en los períodos de liberación del primer módulo y el segundo módulo, como en los casos en los que el primer módulo comprimido se disgrega de manera desigual durante el uso y una parte del segundo módulo comprimido queda expuesta a la superficie antes de la disgregación completa del primer módulo comprimido.
En una liberación simultánea, tal como la liberación de un comprimido de dos capas, las dos capas comenzarán a liberarse simultáneamente. La mayor parte del agente regulador del pH alcalino liberado por la capa de FDT desaparecerá gradualmente de la cavidad oral a través de la ingestión de saliva. La capa para pastillas comenzará a liberar el agente regulador del pH ácido simultáneamente con la capa de FDT, es decir, tras la administración oral, pero con una velocidad de liberación mucho menor y provocará una acidificación de la cavidad oral y la protonación de la nicotina no absorbida que se activará después del primer período de uso, reduciendo de este modo la sensación de ardor.
La idea de combinar dos módulos diseñados de manera diferente desde el punto de vista estructural, uno de los cuales contiene nicotina, permite proporcionar un comprimido de nicotina de liberación rápida y, al mismo tiempo, proporcionar un comprimido que aumenta el placer, por ejemplo, reduce la quema y mejora el sabor, en combinación con un efecto impresionante para el usuario.
El primer módulo comprimido está diseñado típicamente para disgregarse en menos de 60 segundos tras la administración oral en el comprimido de nicotina.
Los comprimidos de disolución rápida representan una forma ideal de proporcionar al usuario de nicotina una rápida dosis/ráfaga de nicotina que produzca un efecto rápido. Sin embargo, pueden producirse efectos secundarios no deseables en caso de que una carga de nicotina demasiado alta se suministre demasiado rápido. También, este rápido alivio del ansia no cubre totalmente el placer frecuentemente asociado con el placer deseado por el usuario de nicotina.
Por lo tanto, se puede obtener una sensación de placer prolongada fusionando la sensación de rápido alivio del ansia con una sensación de segunda fase en una solo comprimido.
Sin embargo, es sorprendente que los efectos deseados, es decir, el alivio del ansia, el sabor y/o el placer por la nicotina, tal como la reducción de la quema, tal como los percibe el usuario, puedan obtenerse en un comprimido que comprende al menos dos módulos diseñados para proporcionar estos efectos deseados.
El tiempo de uso del comprimido puede diseñarse fácilmente para ser de unos 5 minutos, es decir, afín al de fumar un cigarrillo. El sabor amargo de la nicotina y la indeseable sensación de ardor pueden reducirse.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo proporciona una sensación de placer deseable al reducir la sensación de ardor, mientras que al mismo tiempo el primer módulo proporciona una liberación muy rápida de nicotina y un agente regulador del pH alcalino a una concentración que asegura el alivio del ansia.
La combinación de un módulo FDT con un módulo de pastillas facilita la fabricación de comprimidos robustos, ya que proporciona una liberación rápida de nicotina y una liberación prolongada de compuestos enmascaradores y, al mismo tiempo, prolonga la salivación provocada durante el uso del comprimido. Se cree que la salivación prolongada ayuda a reducir la sensación de ardor, ya que un aumento de la salivación ayuda a la distribución del agente regulador del pH ácido tanto en la cavidad oral como en la garganta al tragar.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina soluble en agua comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,2 mg, tal como al menos 0,5 mg, tal como al menos 1,0 mg.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina soluble en agua comprende nicotina en una cantidad de entre 0,2 mg y 5,0 mg de nicotina, tal como entre 0,5 mg y 4,0 mg de nicotina, tal como entre 1,0 mg y 3,0 mg de nicotina, tal como entre 1,0 y 2,0 mg.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,2 mg y 5,0 mg de nicotina, tal como entre 0,5 mg y 4,0 mg de nicotina, tal como entre 1,0 mg y 3,0 mg de nicotina, tal como entre 1,0 y 2,0 mg.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad inferior al 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como inferior al 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como inferior al 2 % en peso del primer módulo comprimido.
Una ventaja de la invención puede ser que se obtiene un alivio del ansia sorprendentemente eficaz. Al proporcionar un primer módulo comprimido que es un módulo FDT que comprende nicotina, el comprimido de la invención facilita la acción rápida de la nicotina, pero al mismo tiempo se ha demostrado que proporciona un alivio sostenido del ansia al facilitar una sensación de placer sostenido deseable, lo cual es muy eficaz. El hecho de proporcionar un alivio muy eficaz del ansia puede además permitir que se reduzca la dosis necesaria de nicotina del comprimido sin comprometer el efecto resultante. Una dosis de nicotina más baja puede en última instancia resultar en una reducción del coste de producción, ya que la nicotina puede ser relativamente cara, pero también puede ayudar a los usuarios que desean reducir su ingesta de nicotina.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre el 0,2 y el 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como el 0,3 al 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como el 0,5 al 2 % en peso del primer módulo comprimido.
Según la invención, el segundo módulo comprimido está libre de nicotina.
Una ventaja de la presente invención es que, al proporcionar un primer módulo comprimido que es un módulo FDT que comprende nicotina y un agente regulador del pH alcalino, el comprimido de la invención facilita la acción rápida de la nicotina y el alivio del ansia. Además, se descubrió que el comprimido proporciona un alivio sostenido del ansia al facilitar una sensación de placer sostenido deseable, que es muy eficaz. Por lo tanto, se puede lograr un alivio aceptable del ansia con un comprimido que contenga nicotina solo en el primer módulo comprimido. También, al proporcionar un comprimido con un segundo módulo comprimido libre de nicotina, se reduce la sensación de ardor.
En una realización ventajosa de la invención, la nicotina se selecciona de la lista que consiste en bases libres de nicotina y sales de nicotina, o combinaciones de las mismas.
En una realización ventajosa de la invención, la nicotina comprende una base libre de nicotina.
La nicotina de base libre incluye nicotina mezclada con alcoholes de azúcar, carbonato de calcio modificado, fibras solubles en agua, fibras insolubles en agua y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, la nicotina es base libre de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, la nicotina comprende sal de nicotina.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede facilitar el alivio rápido de las ansias de nicotina, por ejemplo, debido a una rápida disociación de la sal de nicotina.
En una realización de la invención, la nicotina es una sal de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, la sal de nicotina se selecciona de la lista que consiste en ascorbato de nicotina, aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, citrato de nicotina, fumarato de nicotina, gensitato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levulinato de nicotina, malato de nicotina, perclorato de nicotina, piruvato de nicotina, salicilato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, cloruro de zinc y nicotina, sulfato de nicotina, tosilato de nicotina y combinaciones de los mismos.
Se entiende que la sal de nicotina también se puede proporcionar como una sal hidratada.
En una realización de la invención, la sal de nicotina se selecciona de la lista que consiste en aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, citrato de nicotina, fumarato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levulinato de nicotina, malato de nicotina, piruvato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, sulfato de nicotina y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, la sal de nicotina se selecciona de la lista que consiste en benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, lactato de nicotina, malato de nicotina, piruvato de nicotina, succinato de nicotina y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, la nicotina comprende bitartrato de nicotina.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede facilitar el alivio rápido de las ansias de nicotina, por ejemplo, debido a una rápida disociación del bitartrato de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, la nicotina es bitartrato de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad de al menos el 0,2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,5 % en peso del primer módulo comprimido.
La cantidad de agente regulador del pH alcalino debería facilitar un pH deseable superior a 7,5 en la cavidad oral, tal como un pH entre 7,5 y 10, tal como un pH entre 7,5 y 9,5, tal como un pH entre 7,5 y 9,0.
Un pH alto deseable facilita la absorción de la nicotina en la mucosa oral, por lo que el pH oral está idealmente por encima de 7,5 durante al menos los primeros 60 segundos de uso, tal como entre 7,5 y 9,0 durante al menos los primeros 60 segundos de uso o por encima de 7,5 al menos durante el tiempo de disgregación del primer módulo comprimido, tal como entre 7,5 y 9,0 durante el tiempo de disgregación del primer módulo comprimido.
El agente regulador del pH alcalino liberado por el módulo FDT se disolverá en la saliva y aumentará el pH en la cavidad oral y, posteriormente, será arrastrado fuera de la cavidad oral a través de la ingestión de saliva. Por lo tanto, la cantidad de agente regulador del pH alcalino, incluso si se incluyen cantidades excesivas en el primer módulo, no interfiere con el efecto deseado obtenido del agente regulador del pH ácido liberado desde el segundo módulo comprimido, es decir, la protonación de la nicotina no absorbida y no protonada. También, el alto valor de pH obtenido puede proporcionar ventajosamente una sensación de hormigueo en la boca que puede percibirse como una sensación en la boca deseable, por ejemplo, debido al parecido con los productos a base de tabaco.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad no superior al 10 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no más del 7 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no más del 6 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no más del 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no más del 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no más del 2 % en peso del primer módulo comprimido.
Algunos agentes reguladores del pH alcalinos tienen un sabor distinto y, por lo tanto, pueden inducir notas no deseadas en el sabor o el perfil de sabor del comprimido. Por lo tanto, puede ser deseable no incluir demasiado agente regulador del pH alcalino, tal como no más del 10 % en peso del primer módulo comprimido.
También, una cantidad demasiado alta de agente regulador del pH alcalino puede causar irritación en la cavidad oral.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 7 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 6 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,3 al 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,4 al 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,5 al 2 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad de entre 0,5 mg y 30 mg, tal como entre 1 mg y 20 mg, tal como entre 5 y 15 mg.
Según la invención, el primer módulo comprimido está libre de un agente regulador del pH ácido.
En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH alcalino comprende un agente regulador del pH alcalino seleccionado del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato dialcalino, fosfato trialcalino o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos o cualquier combinación de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o cualquier combinación de los mismos.
Las combinaciones de un carbonato y un bicarbonato pueden ser especialmente ventajosas. Tal combinación puede ser, p. ej., un sistema tampón de carbonato de sodio - bicarbonato de sodio, p. ej., carbonato de sodio y bicarbonato de sodio en una relación de peso de entre 5:1 y 2,5:1, preferiblemente en una relación de peso de entre 4,1:1 y 3,5:1. En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH comprende o es carbonato de sodio.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en trometamol, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino comprende hidrogenofosfato dialcalino y/o fosfato trialcalino, tales como fosfato disódico, fosfato dipotásico, fosfato trisódico y/o fosfato tripotásico.
Los tampones de trometamol y fosfato tienen un sabor relativamente neutro deseable, por lo que se puede encontrar que el uso de estos agentes reguladores del pH no compromete el sabor y la sensación en la boca del comprimido de nicotina.
En algunas realizaciones de la invención, el agente regulador del pH alcalino comprende trometamol.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino consiste en trometamol.
En el presente contexto, el término trometamol se refiere a (tris (hidroximetil) aminometano), también denominado a veces tampón tris.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino comprende aminoácido.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino consiste en un aminoácido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido induce un pH superior a 7,5 tras la disolución en agua que tiene un pH de 7,0, cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende disgregante en una cantidad de al menos 0,5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 1 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 5 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende un disgregante en una cantidad de entre el 0,5 % y el 25 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre el 0,5 % y el 15 %, tal como entre el 5 y el 15 %, tal como entre el 5 y el 10 %.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un disgregante en una cantidad de entre el 0,5 % y el 25 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre el 5 % y el 25 %, tal como entre el 10 y el 25 %, tal como entre el 10 y el 20 %.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un superdisgregante en una cantidad de entre el 0,5 % y el 25 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre el 0,5 % y el 15 %, tal como entre el 5 y el 15 %, tal como entre el 5 y el 10 %.
En una realización de la invención, el disgregante tiene un tamaño de partícula inferior a 125 micrómetros, tal como inferior a 75 micrómetros, tal como inferior a 50 micrómetros.
Se entiende que un tamaño de partícula inferior a 125 micrómetros se refiere a partículas capaces de pasar a través de un tamiz con una dimensión de malla de 120 (malla estándar de EE. UU.), un tamaño de partícula inferior a 75 micrómetros se refiere a partículas capaces de pasar a través de un tamiz con una dimensión de malla de 200 (malla estándar de EE. UU.), un tamaño de partícula inferior a 50 micrómetros se refiere a partículas capaces de pasar a través de un tamiz con una malla de 325 (malla estándar de EE. UU.), un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros se refiere a partículas capaces de pasar a través de un tamiz con una malla de 800 (malla estándar de EE. UU.). Una ventaja de la realización anterior de utilizar un disgregante con un tamaño de partícula más pequeño facilita un menor tiempo de disgregación, p. ej., debido a una mayor superficie relativa de las partículas disgregantes.
Además, el uso de un disgregante con un tamaño de partícula inferior a 125 micrómetros mejora la sensación en la boca del comprimido en uso. La rápida disgregación del primer módulo comprimido que comprende un disgregante con un tamaño de partícula inferior a 125 micrómetros no provoca una sensación arenosa o una sensación de grumos en la boca del usuario.
En una realización de la invención, al menos un 50 % en peso del disgregante tiene un tamaño de partícula inferior a 50 micrómetros.
En una realización de la invención, al menos un 25 % en peso del disgregante tiene un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros.
En una realización ventajosa de la invención, el disgregante se selecciona de la lista que consiste en almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa modificada, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, silicato de calcio, celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos.
En el presente contexto, el almidón se refiere a almidones de diversos orígenes, tales como almidón de patata, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de guisante, etc.
Los ejemplos de disgregantes de almidón pregelatinizado incluyen la estructura y los nombres de marca tales como almidón de patata pregelatinizado, almidón de trigo pregelatinizado, almidón de maíz pregelatinizado, Lycatab®, almidón 1500®, etc.
Los ejemplos de disgregantes de celulosa modificados incluyen nombres de estructuras tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.
La celulosa microcristalina es una forma refinada de celulosa natural. Los ejemplos de desintegrantes de celulosa microcristalina incluyen nombres comerciales tales como Avicel®, Emcocel®, Vivapor® MCC, etc.
Los ejemplos de disgregantes de ácido algínico incluyen varios alginatos alcalinos y marcas comerciales como el alginato Vivapur®, etc.
Se entiende que algunos desintegrantes se denominan superdesintegrantes.
En una realización ventajosa de la invención, el disgregante comprende un superdisgregante.
En algunos casos, el disgregante puede comprender una combinación de disgregante regular y superdisgregante. En una realización ventajosa de la invención, el disgregante es un superdisgregante.
En una realización ventajosa de la invención, el disgregante es un superdisgregante seleccionado del grupo que consiste en celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y cualquier combinación de los mismos.
Los ejemplos de superdisgregantes de celulosa reticulada incluyen estructuras y nombres comerciales tales como Croscarmellose®, Ac-Di-Sol®, L-HPC, Solutab®, etc.
Los ejemplos de superdisgregantes de polivinilpirrolidona (PVP) reticulados incluyen estructuras y nombres comerciales tales como Crosspovidone M®, Kollidon®, Polyplasdone®, polyplasdone x L®, Kollidon CL®, etc.
Los ejemplos de superdisgregantes de almidón reticulado incluyen estructuras y nombres comerciales tales como glicolato de almidón sódico, Glycolys®, Explotab®, Primogel®, Vivastar®, Tablo®, etc.
Los ejemplos de ácido algínico reticulado incluyen la estructura y los nombres comerciales tales como ácido algínico NF®, Staialgine®, etc.
En una realización de la invención, el disgregante es un superdisgregante seleccionado del grupo que consiste en celulosa reticulada, polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, almidón reticulado y cualquier combinación de los mismos. En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un superdisgregante seleccionado del grupo que consiste en celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y cualquier combinación de los mismos, en una cantidad comprendida entre el 0,5 % y el 25 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre el 0,5 % y el 15 %, tal como entre el 5 y el 15 %, tal como entre el 5 y el 10 %. En una realización ventajosa de la invención, el superdisgregante es la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada.
En una realización de la invención, al menos el 50 % en peso de la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada tiene un tamaño de partícula inferior a 50 micrómetros.
En una realización de la invención, al menos el 25 % en peso de la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada tiene un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros.
Una ventaja de utilizar polivinilpirrolidona reticulada como superdisgregantes puede ser que disminuye la dependencia del tiempo de desintegración con respecto a la fuerza de compresión, al tiempo que permite tiempos de desintegración bastante bajos incluso cuando se utilizan fuerzas de compresión elevadas.
En una realización de la invención, el disgregantes es un disgregantes no iónico.
En una realización de la invención, el disgregantes es un superdisgregantes no iónico, tal como polivinilpirrolidona reticulada (PVP).
En una realización de la invención, el primer módulo tiene un contenido de agua de menos del 10 % en peso, tal como menos del 5 % en peso, tal como menos del 2 % en peso, tal como menos del 1 % en peso.
En una realización de la invención, el primer módulo tiene un contenido de agua de 0-10 % en peso, tal como de 0,01 5 % en peso, tal como de 0,05-2 % en peso, tal como de 0,1-1 % en peso.
Es decir, en las realizaciones anteriores, el primer módulo comprimido puede estar libre de agua.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que aumenta la estabilidad del primer módulo comprimido. Esto es en particular cuando el primer módulo comprimido comprende un desintegrante, tal como un superdesintegrante. En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de como máximo 10 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como máximo 8 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como máximo 7 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como máximo 6 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido. Tal como máximo 5 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como máximo 3 en relación con la nicotina en el primer módulo comprimido.
Al proporcionar un comprimido que libera un agente regulador del pH ácido del segundo módulo, el pH dentro de la cavidad oral se acidifica y la nicotina no protonada y no absorbida se protona. Se ha descubierto que esto se correlaciona con una sensación de ardor reducida, como se demuestra en los ejemplos 3C y 3D.
Si se incluye una cantidad deseable de agente regulador del pH ácido en el comprimido, también se puede encontrar que el agente regulador del pH ácido mejora o apoya el sabor o el perfil de sabor del comprimido, mejorando de este modo también la sensación de placer general del comprimido. Este puede ser típicamente el caso cuando se utilizan sabores de frutas.
Sin embargo, incluir una cantidad demasiado alta de un agente regulador del pH ácido podría comprometer el sabor y el aroma del comprimido y, por lo tanto, comprometer la sensación de placer general.
En este caso, la relación molar se refiere al contenido molar del agente regulador del pH ácido dividido por el contenido molar de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de al menos 0,5 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como al menos 0,75 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como al menos 1 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como al menos 2 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido.
La nicotina y el agente regulador del pH alcalino se liberan del primer módulo comprimido, por lo que se absorbe una cantidad significativa de la nicotina, tal como aproximadamente el 50 % de la nicotina, tal como se absorbe aproximadamente el 60 % de la nicotina, tal como se absorbe aproximadamente el 70 % de la nicotina, tal como se absorbe aproximadamente el 80 % de la nicotina, o incluso más. Por lo tanto, la cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo debe coincidir con el efecto del primer módulo comprimido, es decir, el primer módulo comprimido está diseñado para proporcionar una alta absorción de nicotina, es decir, aliviar el ansia, y el segundo módulo comprimido está diseñado tanto para prolongar el efecto del primer módulo comprimido, es decir, para facilitar un alivio sostenido del ansia, como para reducir los efectos secundarios del efecto del primer módulo comprimido, es decir, para reducir la sensación de ardor y aumentar la sensación de placer.
Se puede añadir ventajosamente una cantidad en exceso de agente regulador del pH ácido para adaptarse a una cantidad del agente regulador del pH ácido que reacciona con otros componentes distintos de la nicotina no absorbida en la cavidad oral, como los componentes de la saliva, el agente regulador del pH alcalino, etc., es decir, se puede añadir ventajosamente una cantidad en exceso para garantizar que esté disponible una cantidad eficaz para la protonación de cualquier nicotina no absorbida.
También, el segundo módulo comprimido tiene una velocidad de liberación inferior a la del primer módulo comprimido, por lo que el efecto del agente regulador del pH ácido, es decir, la acidificación de la cavidad oral y la protonación de la nicotina, puede lograrse más rápido si se incluyen cantidades más altas de ácido, como cantidades en exceso en relación con la nicotina, en el comprimido.
Además, el agente regulador del pH ácido puede, en algunos casos, mejorar el sabor del comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de entre 0,5 y 10 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como entre 0,75 y 8 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como entre 0,75 y 7 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, tal como entre 1 y 6 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 7 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 6 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,3 al 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,4 al 3 % en peso del primer módulo comprimido., tal como del 0,5 al 2 % en peso del primer módulo comprimido y del segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de entre 0,5 y 10 con respecto a la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como entre 0,75 y 8 con respecto a la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como entre 0,75 y 7 con respecto a la nicotina en el primer módulo comprimido, tal como entre 1 y 6 con respecto a la nicotina en el primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad no superior al 15 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como no superior al 10 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como no superior al 5 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad de al menos 0,5 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos 1,0 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad de 0,5-15 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,5-10 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,5-5 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,5-3 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 7 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 6 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,2 al 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,3 al 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 0,4 al 3 % en peso del primer módulo comprimido., tal como del 0,5 al 2 % en peso del primer módulo comprimido y del segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad del 0,5 al 15 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 0,5 al 10 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 0,5 al 5 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 0,5 al 3 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad de no más de 30 mg, tal como no más de 25 mg, tal como no más de 20 mg, tal como no más de 15 mg, tal como no más de 10 mg.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad de entre 0,5 mg y 30 mg, tal como entre 1 mg y 20 mg, tal como entre 5 y 15 mg.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,2 mg y 5,0 mg, un agente regulador del pH alcalino en una cantidad de entre 0,5 mg y 30 mg, tal como entre 1 mg y 20 mg, tal como entre 5 y 15 mg,
y el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una cantidad de entre 0,5 mg y 30 mg,
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido tiene al menos un valor de pKa a 25 grados centígrados que está por debajo de 7, tal como por debajo de 6, tal como por debajo de 5. En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido tiene al menos un valor de pKa a 25 grados centígrados que está por debajo de 7,0, tal como por debajo de 6,0, tal como por debajo de 5,0.
En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de al menos 0,5 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, y el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, citrato de dihidrógeno monoalcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino. ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de entre 0,5 y 10 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, y el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, citrato de dihidrógeno monoalcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
Por lo tanto, la relación molar se refiere a la cantidad molar de agente regulador del pH ácido en relación con la cantidad molar de nicotina en el primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,2 mg y 5,0 mg de nicotina, la nicotina se selecciona de la lista que consiste en bases libres de nicotina y sales de nicotina, o combinaciones de las mismas, y el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de entre 0,5 y 10 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,2 mg y 5,0 mg de nicotina, la nicotina son sales de nicotina y el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de entre 0,5 y 10 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, y el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, citrato de dihidrógeno o-alcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido mélico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monosódico, dihidrogenofosfato monopotásico, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, succinato monopotásico, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, mezcla de dihidrogenofosfato monoalcalino e hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de al menos 0,5 con respecto a la nicotina del primer módulo comprimido, y el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, mezcla de dihidrogenofosfato monoalcalino e hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino citrato de hidrógeno, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En las realizaciones en las que el agente regulador del pH ácido es una mezcla de agentes reguladores del pH, la relación molar se refiere a la cantidad molar total de agente(s) regulador(es) del pH ácido en relación con la cantidad molar de nicotina en el primer módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monosódico, dihidrogenofosfato monopotásico, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, monopotásico succinato, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido cítrico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, succinato monopotásico, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico trato, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido cítrico, citrato de dihidrógeno monoalcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido cítrico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH ácido es ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino o combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido induce un pH inferior a 7,5 tras la disolución en agua que tiene un pH de 7,0, cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
Se entiende que el efecto regulador del pH del segundo módulo comprimido debe ser acidificante en relación con el pH inducido por el primer módulo comprimido. Los agentes reguladores del pH ácidos del segundo módulo comprimido deben proporcionar un pH oral reducido tras la disolución, es decir, el segundo módulo comprimido debe proporcionar una reducción del pH oral desde más de 7,5 inducida por el primer módulo comprimido hasta menos de 7,5. Por lo tanto, el segundo módulo comprimido induce un pH inferior a 7,5, cuando se añade al agua a un pH de 7,0, cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido induce un pH inferior a 7,0 tras la disolución en agua que tiene un pH de 7,0, cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
En algunas realizaciones, el agente regulador del pH ácido, cuando se añade al agua con un pH de 7,0 a una temperatura de 25 grados Celsius, induce un pH inferior a 7,0, mientras que el agente regulador del pH alcalino, cuando se añade al agua con un pH de 7,0, induce un pH superior a 7,5.
Según la invención, el segundo módulo comprimido está libre de agente regulador del pH alcalino.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina comprende sabor. El sabor se puede utilizar ventajosamente como enmascarador del sabor de la nicotina.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende sabor en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina comprende sabor en una cantidad de 0,1 a 15.0 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 0,1 a 10,0 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 0,1 a 5.0 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 0,2 a 3,0 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el sabor está comprendido en el primer y segundo módulos comprimidos, es decir, ambos módulos comprenden sabor.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende sabor.
En una realización ventajosa de la invención, el sabor está comprendido en el segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende sabor en una cantidad de 0,1 a 15,0 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,1 a 10,0 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,1 a 5,0 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 0,2 a 3,0 % en peso del segundo módulo comprimido. En una realización ventajosa de la invención, el sabor está comprendido en el segundo módulo comprimido.
Por lo tanto, en la realización anterior, todo el sabor está comprendido en el segundo módulo comprimido, es decir, el primer módulo comprimido está libre de sabor.
En una realización de la invención, en la que el comprimido consiste en el primer y el segundo módulo comprimido y en la que todo el sabor está comprendido en el segundo módulo comprimido, el primer módulo comprimido está libre de sabor.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido está libre de sabor.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la estabilidad de la nicotina aumenta al facilitar la separación de la nicotina del sabor y de este modo se minimiza cualquier degradación de la nicotina inducida por el sabor en el primer módulo comprimido. Una ventaja adicional de la realización anterior puede ser que le comprimido de nicotina es relativamente sencillo de fabricar debido a una cantidad limitada de ingredientes en cada módulo, al tiempo que se obtienen resultados sorprendentemente buenos con respecto al sabor y la percepción del sabor por parte de los usuarios.
El sabor puede inducir salivación durante el uso del comprimido. Al incluir solo el sabor en el segundo módulo, la generación de saliva inducida por el sabor puede limitarse o incluso evitarse, durante la disgregación del primer módulo comprimido. Por lo tanto, el deseo de los usuarios de tragar durante la disgregación del primer módulo comprimido disminuye, por lo que llegará menos nicotina a la garganta y provocará ardor.
También, en los casos en los que el primer y el segundo módulo comprimido son capas de comprimidos, dicho comprimido permite la liberación simultánea del sabor del segundo módulo comprimido, mientras que la nicotina se libera del primer módulo comprimido, por lo que se puede reducir el sabor amargo de la nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el sabor se selecciona del grupo de mentol, menta, gaulteria, menta dulce, hierbabuena, vainillina, chocolate, café, canela, clavo aromático, tabaco, cítricos y sabores a frutas y mezclas de estos.
En una realización de la invención, la nicotina y el sabor están comprendidos en módulos opuestos.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido está libre de sabor.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la estabilidad de la nicotina aumenta al facilitar la separación de la nicotina del sabor y de este modo se minimiza cualquier degradación de la nicotina inducida por el sabor.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende sabor a fruta y el agente regulador del pH ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de dihidrógeno monoalcalino, citrato de hidrógeno dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina comprende alcohol de azúcar.
Los alcoholes de azúcar se pueden utilizar ventajosamente para lograr un sabor deseable. También, los alcoholes de azúcar son una alternativa atractiva a los edulcorantes de azúcar.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 60 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 70 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 75 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 80 % en peso del comprimido de nicotina, al menos el 85 % en peso del comprimido de nicotina.
Los alcoholes de azúcar tienen una solubilidad deseable. Por lo tanto, se descubrió que el comprimido de nicotina que comprende una cantidad significativa de alcohol de azúcar facilita una disolución deseable del comprimido de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina comprende el alcohol de azúcar en una cantidad del 50 al 97 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 60 al 97 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 70 al 97 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 70 al 90 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende el alcohol de azúcar en una cantidad del 50 al 97 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 60 al 95 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 70 al 95 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 75 a 95 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 80 a 95 % en peso del comprimido de nicotina, tal como 85 a 95 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar.
Los alcoholes de azúcar tienen una solubilidad deseable en la saliva. Por lo tanto, tras el uso del comprimido de nicotina, los alcoholes de azúcar se disolverán y ayudarán a la liberación de los módulos, como la liberación rápida de la nicotina y del agente regulador del pH alcalino del primer módulo comprimido, y la liberación del agente regulador del pH ácido del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad del 50 % al 97 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 60 % al 95 % en peso del primer módulo comprimido, tal como del 70 % al 90 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de 50 a 97 % en peso del primer módulo comprimido, tal como 60 a 97 % en peso del primer módulo comprimido, tal como 70 a 97 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de 75 a 97 % en peso del primer módulo comprimido, tal como 80 a 97 % en peso del primer módulo comprimido, tal como 85 a 97 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 90 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad del 50 % al 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 60 % al 95 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 70 % al 90 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad del 50 al 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 60 al 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como del 70 al 97 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de 75 a 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 80 a 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 85 a 97 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como 90 a 97 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar es un alcohol de azúcar sólido a 25 grados centígrados.
Los alcoholes de azúcar sólidos tienen una compresibilidad deseable; por lo tanto, es deseable el uso de alcoholes de azúcar cuando se forman comprimidos prensados.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar se selecciona de alcoholes de azúcar que comprenden al menos 4 átomos de carbono.
En una realización de la invención, el comprimido está libre de alcoholes de azúcar que no comprenden más de tres carbonos. Los ejemplos de alcoholes de azúcar que comprenden no más de tres carbonos incluyen glicerol, propilenglicol y etilenglicol.
En una realización, el comprimido de nicotina está libre de glicerol.
La compresión y fusión de dos composiciones modulares tan diferentes en un único comprimido de nicotina multimodular puede no ser necesariamente trivial, ya que la invención requiere un diseño determinado para obtener el efecto deseado.
En una realización ventajosa de la invención, el primer y el segundo módulos comprimidos comprenden alcohol de azúcar.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el alcohol de azúcar del primer módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del primer módulo comprimido, en donde el alcohol de azúcar se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende nicotina seleccionada de la lista que consiste en bases libres de nicotina y sales de nicotina, o combinaciones de las mismas,
agente regulador del pH alcalino seleccionado del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos,
y alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del primer módulo comprimido, en donde el alcohol de azúcar se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene un efecto rápido para el usuario, es decir, aliviar las ansias, ya que la nicotina, el agente regulador del pH alcalino y el alcohol de azúcar se disuelven relativamente rápido después de la disgregación del primer módulo, con lo que se puede lograr una absorción eficiente de la nicotina.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar del primer módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en xilitol, manitol, eritritol, isomalt o cualquier combinación de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el alcohol de azúcar del segundo módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del segundo módulo comprimido, en donde el alcohol de azúcar se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, mezcla de dihidrogenofosfato monoalcalino y hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos,
y alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del segundo módulo comprimido, en donde el alcohol de azúcar se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar del segundo módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, xilitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar comprende un alcohol de azúcar de grado DC (compresible directamente).
En una realización de la invención, al menos el 50 % en peso del alcohol de azúcar es un alcohol de azúcar de grado DC (compresible directamente).
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina está sustancialmente libre de mono- y disacáridos.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina está libre de azúcar. Por lo tanto, en esta realización, el comprimido de nicotina no comprende ningún azúcar.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende un edulcorante de alta intensidad.
En una realización de la invención, el edulcorante de alta intensidad se selecciona de entre sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, tales como acesulfamo potásico, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, esteviósido y cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende no más del 0,2 % en peso de edulcorante de alta intensidad, tal como no más del 0,1 % en peso de edulcorante de alta intensidad.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende edulcorante de alta intensidad.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende edulcorante de alta intensidad.
En una realización de la invención, el edulcorante de alta intensidad está comprendido en el segundo módulo.
Por lo tanto, en la realización anterior, todo el edulcorante de alta intensidad está comprendido en el segundo módulo comprendido, es decir, el primer módulo comprimido está libre de edulcorante de alta intensidad.
Una ventaja de esta realización puede ser que el comprimido de nicotina es relativamente sencillo de fabricar debido a una cantidad limitada de ingredientes en cada módulo, al tiempo que se obtienen resultados sorprendentemente buenos con respecto al sabor y la percepción del sabor por parte de los usuarios.
En una realización de la invención, el edulcorante de alta intensidad y el aroma están comprendidos en el segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un aglutinante en una cantidad no superior al 10 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como no superior al 8 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como no superior al 6 % en peso del segundo módulo comprimido.
El aglutinante se puede añadir ventajosamente al segundo módulo comprimido para obtener una cohesión y una resistencia mecánica deseables.
Además, los aglutinantes se pueden utilizar para facilitar un tiempo de disgregación de más de 2 minutos, por lo que el segundo módulo comprimido proporciona un enmascaramiento adecuado a largo plazo de la nicotina.
También, el uso de un segundo módulo comprimido que es un módulo de pastillas facilita la fabricación de comprimidos robustos y proporciona una liberación prolongada de los compuestos de enmascaramiento.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende aglutinante en una cantidad de entre el 1 y el 10 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como entre el 1 y el 8 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como entre el 2 y el 5 % en peso del segundo módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende aglutinante en una cantidad no superior al 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no superior al 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como no superior al 3 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende aglutinante en una cantidad de entre 0,5 y 5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre 0,5 y 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como entre 1 y 3 % en peso del primer módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende aglutinante en una cantidad no superior al 5 % en peso del primer módulo comprimido y superdisgregantes en una cantidad de al menos el 5 % en peso del primer módulo comprimido.
La realización anterior puede garantizar una cohesión deseable de la composición del módulo durante la compresión y un tiempo de desintegración bajo deseable durante el uso del comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido constituye al menos el 10 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 20 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido constituye entre el 10 % y el 50 % en peso del comprimido de nicotina, tal como el 20 % al 40 % en peso del comprimido de nicotina, tal como el 10 % al 30 % en peso del comprimido de nicotina, tal como el 20 % al 30 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido constituye al menos el 50 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 60 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido constituye entre el 50 % y el 90 % en peso del comprimido de nicotina, tal como el 50 % al 90 % en peso del comprimido de nicotina, tal como entre el 60 % y el 90 % en peso del comprimido de nicotina, tal como entre el 70 % y el 90 % en peso del comprimido de nicotina, tal como entre el 70 % y el 80 % en peso del comprimido de nicotina, tal como entre el 80 % y el 90 % en peso del comprimido de nicotina, tal como entre el 65 % y el 75 % en peso del comprimido de nicotina.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido encapsula el segundo módulo comprimido.
Se puede obtener un comprimido de nicotina con un segundo módulo comprimido encapsulado por un primer módulo comprimido aplicando un recubrimiento prensado como primer módulo comprimido alrededor del segundo módulo comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido rodea el segundo módulo comprimido, que es un núcleo del comprimido prensado.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido es un revestimiento comprimido que rodea el segundo módulo comprimido, que es un núcleo del comprimido prensado.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido rodea parcialmente al segundo módulo comprimido. Se entiende aquí que el segundo módulo comprimido estará rodeado parcialmente por el primer módulo comprimido, es decir, el segundo módulo comprimido tendrá una superficie parcialmente expuesta.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido y los segundos módulos comprimidos son dos capas fusionadas por compresión.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido son capas de comprimidos.
Se entiende aquí que ese módulo de comprimido se refiere a capas que tienen un área de superficie expuesta, tal como el primer módulo comprimido que es una capa que tiene un área de superficie expuesta de como máximo el 50 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina, tal como el 40 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina, tal como el 30 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina. En una realización de la invención, el primer módulo comprimido encapsula al menos parcialmente el segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido es una capa de comprimido que tiene un área de superficie expuesta de como máximo el 50 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina, tal como el 40 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina, tal como el 30 % del área de superficie expuesta total del comprimido de nicotina.
Una ventaja de proporcionar un comprimido con capas puede ser que los componentes se liberan de las capas tras la administración oral. Por lo tanto, el primer módulo comprimido, que es una capa de disgregación rápida, tras la administración oral comenzará a liberar nicotina y el segundo módulo comprimido, que es una capa para pastillas, comenzará a liberar sus componentes, aunque con una velocidad de liberación más baja. Esto se puede utilizar ventajosamente para reducir la sensación de ardor provocada por la nicotina proporcionada en la capa de disgregación rápida, al facilitar la liberación del agente regulador del pH ácido de la capa de pastilla.
También, esto se puede utilizar ventajosamente para enmascarar el sabor amargo de la nicotina, por ejemplo, proporcionando nicotina en la capa de disgregación rápida y enmascarando componentes, como el sabor, en la capa de pastilla. Además, se puede utilizar para enmascarar una posible sensación alcalina desagradable debida a la rápida liberación del agente regulador del pH alcalino de la capa que se disgrega rápidamente, al liberar el sabor de la segunda capa.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina consiste en el primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido, siendo el primer y segundo módulos comprimidos dos capas fusionadas por compresión.
Las capas o módulos del comprimido de nicotina pueden formarse de muchas maneras diferentes dentro del alcance de la invención. Como se ve en lo anterior, el comprimido de nicotina puede ser circular, ovalado o con bordes, p. ej., cuadrado.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido son módulos sólidos.
En una realización ventajosa de la invención, los comprimidos de nicotina consisten en módulos sólidos.
Por lo tanto, se entiende que un comprimido según la realización anterior no comprende módulos de líquido o fluido, tales como un centro de líquido o fluido.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido son capas de comprimidos sólidas.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido tiene un contenido de agua de menos del 10 % en peso, tal como menos del 5 % en peso, tal como menos del 2 % en peso, tal como menos del 1 % en peso.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que aumenta la estabilidad del primer módulo comprimido. Esto se debe en particular a que el primer módulo comprimido comprende un desintegrante, tal como un superdesintegrante. En una realización de la invención, el primer módulo tiene un contenido de agua de 0-10 % en peso, tal como de 0,01 5 % en peso, tal como de 0,05-2 % en peso, tal como de 0,1-1 % en peso.
Es decir, en las realizaciones anteriores, el primer módulo comprimido puede estar libre de agua.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido tiene un contenido de agua de menos del 10 % en peso, tal como menos del 5 % en peso, tal como menos del 2 % en peso, tal como menos del 1 % en peso.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido tiene un contenido de agua de 0-10 % en peso, tal como de 0,01-5 % en peso, tal como de 0,05-2 % en peso, tal como de 0,1-1 % en peso.
Es decir, en las realizaciones anteriores, el segundo módulo comprimido puede estar libre de agua.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina soluble en agua tiene un contenido de agua de menos del 10 % en peso, tal como menos del 5 % en peso, tal como menos del 2 % en peso, tal como menos del 1 % en peso.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina soluble en agua tiene un contenido de agua de 0-10 % en peso, tal como de 0,01-5 % en peso, tal como de 0,05-2 % en peso, tal como de 0,1-1 % en peso.
Es decir, en las realizaciones anteriores, el comprimido de nicotina soluble en agua puede estar libre de agua.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina tiene un peso total máximo de 1 gramo, tal como 0,9 gramos, tal como 0,75 gramos, tal como 0,5 gramos, tal como 0,4 gramos, tal como 0,3 gramos.
Una ventaja de los comprimidos de nicotina que tienen un volumen por debajo del volumen máximo establecido es la posibilidad de utilizar el comprimido discretamente. Además, ofrece la opción del ajuste autónomo de la dosis.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina tiene un peso total del 0,2 al 1 gramo, tal como del 0,2 al 0,9 gramos, tal como del 0,2 al 0,75 gramos, tal como del 0,2 al 0,5 gramos.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina tiene un volumen total máximo de 0,7 cm3, tal como 0,6 cm3, tal como 0,5 cm3, tal como 0,4 cm3, tal como 0,3 cm3.
Los comprimidos de nicotina que tienen un volumen inferior al volumen máximo establecido pueden proporcionar al usuario el tiempo de disgregación y el tiempo de disolución deseados.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende un tercer módulo.
En una realización de la invención, el tercer módulo es una capa de revestimiento circundante.
El comprimido de nicotina puede comprender ventajosamente un revestimiento exterior. El revestimiento exterior puede proteger el comprimido modular de la degradación física, tal como la separación de los módulos, o evitar la atracción de humedad. Además, un revestimiento exterior podría proteger los ingredientes de la degradación química. En una realización de la invención, el tercer módulo, que es una capa de revestimiento circundante, se selecciona del grupo que consiste en un revestimiento duro, un revestimiento blando y un revestimiento de película comestible o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el tercer módulo está libre de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina consiste en el primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina no comprende un recubrimiento.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina no comprende un recubrimiento.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido se disgrega completamente en 60 segundos, tal como 45 segundos, tal como 30 segundos tras la administración oral.
El tiempo de desintegración del primer módulo comprimido se puede medir como se describe en el ejemplo 3A. En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina se disgrega completamente después de no más de 15 minutos, tal como no más de 10 minutos tras la administración oral.
El tiempo de desintegración del comprimido de nicotina se puede medir como se describe en el ejemplo 3B.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido de nicotina es un comprimido de nicotina que no es de tabaco.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina está libre de tabaco.
En una realización de la invención, el primer módulo comprende alcohol de azúcar seleccionado de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos, y el segundo módulo comprende alcohol de azúcar seleccionado de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del primer módulo comprimido, seleccionándose el alcohol de azúcar del primer módulo de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos,
el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 90 % en peso del segundo módulo comprimido, seleccionándose el alcohol de azúcar del segundo módulo de la lista compuesta por xilitol, maltitol, manitol y eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos;
el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, dihidrogenofosfato monoalcalino e hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el alcohol de azúcar del primer módulo se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos,
el alcohol de azúcar del segundo módulo se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos,
el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos; el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, dihidrogenofosfato monoalcalino e hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del primer módulo comprimido, seleccionándose el alcohol de azúcar del primer módulo de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos,
el segundo módulo comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del segundo módulo comprimido, tal como al menos el 90 % en peso del segundo módulo comprimido,
el alcohol de azúcar del segundo módulo se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos,
el agente regulador del pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos; el agente regulador del pH ácido se selecciona de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, dihidrogenofosfato monoalcalino e hidrogenofosfato dialcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un disgregante en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 1 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 5%en peso del primer módulo comprimido, el disgregante se selecciona de la lista que consiste en almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa modificada, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, silicato de calcio, celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende un disgregante en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 1 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 5 % en peso del primer módulo comprimido, el disgregante se selecciona de la lista que consiste en almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa modificada, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, silicato de calcio, celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos, seleccionándose el alcohol de azúcar del comprimido de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el primer módulo comprimido comprende disgregante en una cantidad de al menos 0,5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 1 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 5 % en peso del primer módulo comprimido, el disgregante se selecciona de la lista que consiste en almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa modificada, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, silicato de calcio, celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos, el comprimido comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del comprimido, tal como al menos el 60 % en peso del comprimido, tal como al menos el 70 % en peso del comprimido, tal como al menos el 80 % en peso del comprimido, tal como al menos el 85 % en peso del comprimido, tal como al menos el 90 % en peso del comprimido, seleccionándose el alcohol de azúcar de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
La invención se refiere además a un método para fabricar un comprimido de nicotina según la invención o cualquiera de sus realizaciones, comprendiendo el método las etapas de
- proporcionar una primera composición en polvo y una segunda composición en polvo, comprendiendo la primera composición en polvo nicotina, un disgregante y un agente regulador del pH alcalino, comprendiendo la segunda composición en polvo un agente regulador del pH ácido,
- prensar la segunda composición en polvo y la primera composición en polvo para obtener el comprimido de nicotina que comprende módulos fusionados por compresión, en donde la primera composición en polvo está libre de un agente regulador del pH ácido, en donde la segunda composición en polvo está libre de un agente regulador del pH alcalino, y
en donde la segunda composición en polvo está libre de nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el método comprende las etapas de
- prensar la segunda composición en polvo para obtener un segundo módulo, y
- prensar el segundo módulo y la primera composición en polvo para obtener un primer módulo fusionado por compresión con el segundo módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el método comprende
- prensar la primera composición en polvo para obtener un primer módulo, y
- prensar el primer módulo y la segunda composición en polvo para obtener un segundo módulo fusionado por compresión con el primer módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el método comprende las etapas de
- prensar la segunda composición en polvo para obtener un segundo módulo, y
- prensar la primera composición en polvo para obtener un primer módulo fusionado por compresión con el segundo módulo,
en donde el primer módulo rodea al segundo módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el prensado se realiza con una
fuerza de prensado de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN, tal como al menos 15 kN, tal como al menos 20 kN.
En el comprimido de nicotina soluble en agua según las reivindicaciones adjuntas, el primer módulo comprimido tiene un tiempo de disolución más corto que el tiempo de disolución del segundo módulo comprimido.
La invención se refiere además a un comprimido de nicotina soluble en agua según las reivindicaciones adjuntas, en donde la diferencia en el tiempo de disgregación entre el primer y el segundo módulo comprimido es de al menos 2 minutos.
Descripción detallada
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ comprimido de nicotina soluble en agua” se refiere a un comprimido prensado que, en general, se disuelve lentamente en agua. Si bien la pastilla de nicotina de la invención comprende un módulo FDT disolvible, también comprende un módulo de pastilla disolvible. Por lo tanto, el comprimido de nicotina no comprende, por supuesto, p. ej., módulos de chicle o módulos que contengan base de chicle que no se disuelven en agua. Además, el comprimido de nicotina es soluble en agua en el sentido de que se desintegra y sus componentes principales se disuelven en agua. El comprimido de nicotina de la invención es un comprimido prensado, formado por compresión de al menos una primera composición en polvo y una segunda composición en polvo para dar el primer y el segundo módulos comprimidos, respectivamente. El comprimido de nicotina soluble en agua puede comprender algunas cantidades de material insoluble en agua, tal como no más del 10 % en peso del comprimido de, por ejemplo, MCC. Por lo tanto, la mayor parte del comprimido de nicotina soluble en agua está compuesta de material soluble en agua, tal como más del 90 % en peso del comprimido.
El comprimido de nicotina se puede disgregar dentro de un período de al menos 2 minutos tras la administración oral, tal como al menos 3 minutos, tal como al menos 4 minutos, tal como al menos 5 minutos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ módulo FDT” (módulo de comprimido de disgregación rápida) se refiere a un módulo que tiene las características de lo que se denomina comprimido de disgregación rápida. Los comprimidos de disgregación rápida, también denominadas a veces comprimidos de disgregación oral (ODT), generalmente presentan una rápida disgregación oral sin necesidad de masticar o beber líquidos para ingerir estos productos.
Los módulos FDT de la invención presentan una disgregación rápida, típicamente de menos de 60 segundos desde su colocación en la boca, o incluso más rápida tal como 30 segundos desde su colocación en la boca.
En algunas realizaciones de la invención, los módulos FDT se disgregan en 30 segundos, tal como en 20 segundos, tal como en 15 segundos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ módulo de pastilla” se refiere a un módulo que confiere propiedades de pastilla, es decir, un módulo que se disuelve o desintegra en la boca en cuestión de minutos, liberando sus componentes, p. ej., agentes reguladores del pH ácido, sabor, etc., dependiendo de la realización específica. Por ejemplo, el módulo de pastilla puede desintegrarse y disolverse en un periodo de al menos 2 minutos tras la administración oral, tal como al menos 3 minutos, tal como al menos 4 minutos, tal como al menos 5 minutos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ disgregar” se refiere a una reducción de un objeto a componentes, fragmentos o partículas. El tiempo de disgregación se puede medir in vitro o in vivo. Salvo que se indique lo contrario, las medicionesin vitrose llevan a cabo según la Farmacopea Europea 9.0, sección 2.9.1, Disgregación de comprimidos y cápsulas. Las mediciones invivose llevan a cabo como se describe en el ejemplo 3B.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ disolver” es el proceso donde una sustancia sólida entra en un disolvente (saliva oral) para dar lugar a una solución. Salvo que se indique lo contrario, disolver implica una disolución completa del compuesto en cuestión.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ disgregante” se refiere a un ingrediente que facilita la disgregación de un módulo FDT, cuando el módulo FDT entra en contacto con la saliva. Los disgregantes pueden considerarse frecuentemente como una medida que promueve el fraccionamiento del módulo en fragmentos más pequeños tras la administración para facilitar la liberación de nicotina y su eventual absorción.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ aglutinante” se refiere a un ingrediente que promueve la cohesión de la composición en polvo durante la producción de comprimidos y, por lo tanto, facilita la producción de módulos y, por lo tanto, de comprimidos de nicotina con una resistencia mecánica deseable.
En las realizaciones preferidas de la invención, el segundo módulo comprimido comprende sabor.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ nicotina” se refiere a la nicotina en cualquier forma, incluida la base libre de nicotina; sales de nicotina; nicotina unida a un portador, tal como nicotina unida a resinas de intercambio iónico, nicotina unida a zeolitas; nicotina unida a fibras o microesferas, nicotina unida al CaCO3, nicotina unida al alcohol de azúcar; y mezclas de las mismas. En este caso, debe entenderse unida como la nicotina que se une, adsorbe o absorbe iónicamente en el portador, dependiendo del tipo de portador.
Cuando se hace referencia a las cantidades de nicotina que también deben entenderse como la dosis de nicotina, las cantidades se refieren a la cantidad de nicotina pura.
Cuando se hace referencia a las cantidades de nicotina en porcentaje en peso, la cantidad debe entenderse como la cantidad real de la fuente de nicotina en relación con el término especificado, tal como el primer módulo comprimido o el comprimido de nicotina. Es decir, un primer módulo comprimido de 75 mg que comprende bitartrato de nicotina en una cantidad del 4 % en peso del primer módulo comprimido, se refiere a un primer módulo comprimido que comprende 3 mg de bitartrato de nicotina (es decir, 1 mg de nicotina pura).
La nicotina también cubre la nicotina que no se obtiene del tabaco, frecuentemente denominada nicotina sintética. La nicotina está incluida en el primer módulo comprimido. En las realizaciones, la nicotina se incluye en el primer módulo comprimido, pero no en el segundo módulo comprimido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ nicotina como base libre” se refiere a la forma no protonada de la nicotina. La nicotina como base libre se puede proporcionar como un líquido o mezclada con una cantidad de resina de intercambio iónico; composiciones solubles en agua, tales como alcoholes de azúcar o fibras solubles en agua; o fibras insolubles en agua; o carbonato de calcio modificado. Si bien la nicotina como base libre incluye tanto la nicotina como base libre extraída del tabaco como la nicotina como base libre fabricada sintéticamente, la nicotina como base libre no se proporciona en forma de tabaco o tabaco en polvo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ sal de nicotina” se refiere a la nicotina en forma ionizada unida a un contraión.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ NBT” se refiere al bitartrato de nicotina e hidratos del mismo.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ %” y “ por ciento” se refieren al por ciento en peso, salvo que se indique de cualquier otro modo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ liberación de nicotina” se refiere a la nicotina que pasa a estar biodisponible, es decir, que está disponible para su absorción a través de la membrana mucosa de la cavidad oral. Si bien algunas formas de nicotina requieren disolución para estar biodisponibles, otras formas se pueden absorber fácilmente en el cuerpo sin disolución. Por ejemplo, para que la nicotina esté biodisponible, la matriz del comprimido debe disgregarse. Algunas formas de nicotina requieren que la nicotina se libere adicionalmente desde, p. ej., un portador, p. ej., nicotina de nicotina-resina de intercambio iónico, tal como polacrilex de nicotina. Otras formas de nicotina, tales como sales de nicotina, en lo sucesivo bitartrato de nicotina, pueden disolverse fácilmente tras la disgregación de la matriz del comprimido. Sin embargo, es posible que algunas formas de nicotina no requieran disolución. Esto se aplica, p. ej., a una base libre de nicotina, que se libera tras la disgregación de la matriz de formulación sólida.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ agente regulador del pH” se refiere a agentes, que ajustan y regulan activamente el valor del pH de la solución a la que se han añadido o se van a añadir. Por lo tanto, los agentes reguladores del pH pueden ser ácidos o alcalinos.
Un agente regulador del pH ácido, cuando se añade al agua que tiene un pH de 7,0 a una temperatura de 25 grados centígrados, inducirá un pH inferior a 7,5, mientras que un agente regulador del pH alcalino, cuando se añade al agua que tiene un pH de 7,0, inducirá un pH superior a 7,5. Cuando se incluye más de un agente regulador del pH en el mismo módulo, estos forman un agente regulador del pH combinado. El agente regulador del pH combinado es un agente regulador del pH ácido cuando induce un pH inferior a 7,5 cuando se añade a agua que tiene un pH de 7,0 medido a una temperatura de 25 grados centígrados, presión atmosférica, o un agente regulador del pH alcalino cuando induce un pH superior a 7,5 cuando se añade al agua que tiene un pH de 7,0 medido a una temperatura de 25 grados centígrados, presión atmosférica.
En otras palabras, un agente regulador del pH ácido puede, en algunos casos, ser, por ejemplo, un sistema amortiguador ácido que comprende una combinación de agentes reguladores del pH, siempre que el sistema amortiguador induzca un pH inferior a 7,5 cuando se añada a agua que tiene un pH de 7,0 medido a una temperatura de 25 grados centígrados, presión atmosférica.
Por otro lado, los agentes reguladores del pH no incluyen sustancias y composiciones que solo afecten al pH por dilución. Además, los agentes reguladores del pH no incluyen, p. ej., sabores, materiales de carga, etc.
En algunas realizaciones preferidas, el agente regulador del pH ácido, cuando se añade a agua que tiene un pH de 7,0, inducirá un pH inferior a 7,0 cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
Como se utiliza en la presente memoria, una “ relación molar” se refiere a la relación entre el contenido molar del primer componente dividido por el contenido molar del segundo componente.
El contenido relativo entre el primer componente y el segundo componente también puede presentarse como equivalentes del primer componente en relación con el segundo componente. Por lo tanto, un segundo módulo comprimido que comprende un agente regulador del pH ácido en una relación molar de 1,0 con respecto a la cantidad de nicotina en el primer módulo comprimido, también puede presentarse como un comprimido de nicotina que comprende 1,0 equivalentes de agente regulador del pH ácido en relación con la cantidad de nicotina en el primer módulo comprimido, es decir, un comprimido de nicotina que comprende 1,0 equivalentes de agente regulador del pH ácido y 1,0 equivalentes de nicotina en el primer módulo comprimido.
Cuando se hace referencia a las cantidades de un ingrediente con términos tales como “ menos de” , “ no más de” , esto generalmente se refiere a que el ingrediente en particular está ausente o presente en un intervalo que va desde cantidades de traza hasta la cantidad máxima especificada.
Como se utiliza en la presente memoria, se entiende que el término “ sabor” tiene su significado habitual dentro de la técnica. El sabor incluye sabores líquidos y en polvo. Por lo tanto, los sabores no incluyen, por supuesto, edulcorantes (tales como azúcar, alcoholes de azúcar y edulcorantes de alta intensidad), ni ácidos que proporcionan acidez/amargor puros, ni compuestos que proporcionan salinidad pura (por ejemplo, NaCl) o amargor puro. Los sabores pueden ser sabores naturales o sintéticos.
Típicamente, el comprimido de nicotina puede comprender ingredientes seleccionados del grupo que consiste en materiales de carga, aromatizantes, aglutinantes, disgregantes, en adelante superdisgregantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes reguladores del pH (en adelante, agentes reguladores del pH alcalinos y ácidos), edulcorantes de alta intensidad, colorantes, deslizantes, lubricantes o cualquier combinación de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende un edulcorante a granel como ingrediente de carga.
En una realización ventajosa de la invención, el primer módulo comprimido comprende un edulcorante a granel como ingrediente de carga.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un edulcorante a granel como ingrediente de carga.
En una realización ventajosa de la invención, el primer y el segundo módulo comprimido comprenden edulcorante a granel como ingrediente de carga.
En las realizaciones en las que el comprimido de nicotina comprende edulcorantes a granel, se pueden utilizar diferentes edulcorantes a granel. Los edulcorantes a granel incluyen edulcorantes de azúcar y/o edulcorantes sin azúcar.
Los edulcorantes azucarados incluyen, entre otros, componentes que contienen sacáridos, tales como sacarosa, dextrosa, maltosa, lactosa, sorbosa, dextrina, trehalosa, D-tagatosa, azúcar invertido deshidratado, fructosa, levulosa, galactosa y similares, solos o en combinación.
Los edulcorantes sin azúcar incluyen, entre otros, alcoholes de azúcar (también denominados a veces polioles), tales como xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol y lactitol.
En los comprimidos de nicotina se pueden utilizar combinaciones de edulcorantes con azúcar y/o sin azúcar. Los edulcorantes a granel suelen reforzar el perfil de sabor de los comprimidos de nicotina.
En una realización de la invención, los edulcorantes a granel pueden complementarse con otros materiales de carga utilizables, incluyendo, como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, di- y tricálcicos, fibras, fibras vegetales, tales como fibra de trigo, fibra de avena, fibra de guisante y combinaciones de las mismas.
También se pueden utilizar edulcorantes artificiales de alta intensidad en combinación con los edulcorantes a granel anteriores. Por ejemplo, los edulcorantes de alta intensidad incluyen, entre otros, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y el tipo de sabor utilizado y consideraciones de coste. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8 % en peso (preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 8 % en peso).
En las realizaciones en las que el comprimido de nicotina comprende aroma, se pueden utilizar diferentes aromas.
Los sabores utilizables incluyen como ejemplos almendra, amaretto de almendra, manzana, crema bávara, cereza negra, semillas de sésamo negro, arándano, azúcar moreno, chicle, butterscotch, capuchino, caramelo, capuchino de caramelo, tarta de queso (corteza Graham), RedHots de canela, algodón de azúcar, algodón de azúcar de circo, clavo aromático, coco, café, café claro, chocolate doble, bebida energética, galleta salada Graham, zumo de uva, manzana verde, ponche hawaiano, miel, ron jamaicano, bourbon de Kentucky, kiwi, koolada, limón, lima limón, tabaco, sirope de arce, cereza al marrasquino, malvavisco, mentol, chocolate con leche, moca, Mountain Dew, mantequilla de cacahuete, nuez pecana, menta, frambuesa, plátano, plátano maduro, cerveza de raíz, RY 4, hierbabuena, fresa, crema dulce, sweet tarts, edulcorante, almendra tostada, tabaco, mezcla de tabaco, helado de vainilla, magdalena de vainilla, remolino de vainilla, vainillina, gofre, gofre belga, sandía, nata montada, chocolate blanco, gaulteria, amaretto, crema de plátano, nuez negra, mora, mantequilla, ron mantequilla, cereza, avellana con chocolate, rollo de canela, cola, crema de menta, ponche de huevo, caramelo de toffee inglés, guayaba, limonada, regaliz, arce, pepitas de chocolate con menta, crema de naranja, melocotón, piña colada, piña, ciruela, granada, pralinés con nata, regaliz rojo, caramelo de agua salada, fresa y plátano, fresa y kiwi, ponche tropical, tutti frutti, vainilla, o cualquier combinación de los mismos.
Según una realización de la invención, el sabor puede utilizarse como enmascarador del sabor de la nicotina y/o para enmascarar el sabor del agente regulador del pH alcalino.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende un agente deslizante. El dióxido de silicio se puede utilizar como agente deslizante. Otros agentes deslizantes utilizables para el comprimido también pueden utilizarse dentro del alcance de la invención.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina comprende un lubricante. Se pueden utilizar estearato de magnesio y/o estearil fumarato de sodio como lubricantes. Otros lubricantes utilizables para la formulación también pueden utilizarse dentro del alcance de la invención.
Se pueden utilizar sistemas listos para utilizar dentro del alcance de la invención. Típicamente, dichos sistemas listos para utilizar pueden, p. ej., reemplazar al material de carga, el disgregante, el agente deslizante o afines con una única mezcla en polvo. Entre los sistemas listos para utilizar que son adecuados para esta finalidad se incluyen, aunque no están limitados a, Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 y SmartEx100 (Shin Etsu / Harke Pharma). El uso de sistemas listos para utilizar que comprenden un disgregante puede ser especialmente ventajoso.
Para obtener un módulo de FDT diseñado para disgregarse dentro de un período de 60 segundos tras la administración oral, se puede ajustar un rango de parámetros.
En primer lugar, al variar la composición, el tiempo de disgregación se puede alterar. El uso de ingredientes con una alta solubilidad en agua puede facilitar un menor tiempo de disgregación.
Particularmente, incluir un disgregante puede influir significativamente en el tiempo de disgregación, en función de la composición total del primer módulo comprimido. También, variando la cantidad y el tipo del disgregante, el tiempo de disgregación se puede ajustar aún más. Por ejemplo, si se desea que el primer módulo comprimido tenga un menor tiempo de disgregación, el contenido porcentual de disgregante se puede aumentar y/o el tipo de disgregante se puede cambiar al menos parcialmente por un disgregante más eficaz, tal como un superdisgregante.
Se observa que algunos ingredientes tienen una doble función, por ejemplo, algunos ingredientes pueden utilizarse como disgregantes en un contexto y como aglutinantes en otro contexto. Por ejemplo, algunos disgregantes pueden tener propiedades de unión o viceversa. Por lo tanto, la lista de aglutinantes puede superponerse con la lista de desintegrantes.
En algunos casos, el disgregante puede comprender una combinación de disgregante regular y superdisgregante, donde el disgregante regular puede contribuir con algunas propiedades de disgregación tras la administración oral y propiedades de unión deseables durante la producción, y el superdisgregante asegura una rápida disgregación tras la administración oral.
También, disminuir el tamaño de partícula del disgregante tiende a reducir el tiempo de disgregación, probablemente debido a una relación entre área de superficie y volumen aumentada.
Además, la fuerza de compresión utilizada para prensar el primer módulo comprimido se correlaciona significativamente con la dureza obtenida del primer módulo comprimido, de modo que una alta fuerza de compresión típicamente aumenta la dureza del primer módulo comprimido obtenido. Al ajustar la dureza de un primer módulo comprimido, también se puede influir en el tiempo de disgregación, de modo que una menor dureza típicamente proporciona un menor tiempo de disgregación. Aquí se ha observado en un número de composiciones que, al aplicar la fuerza de compresión correcta, se puede lograr un tiempo de disgregación inferior a 60 segundos tras la administración oral, mientras que una fuerza de compresión demasiado alta puede resultar en un tiempo de disgregación mayor de 60 segundos. A este respecto, obsérvese que la fuerza de compresión umbral puede variar significativamente dependiendo de otros parámetros, tales como la composición general, el contenido y el tipo de disgregante, etc. Por ejemplo, cuando una determinada configuración tiene como resultado una disgregación demasiado lenta, otro modo de ajustar puede ser reemplazar un disgregante normal por un superdisgregante, es decir, uno que facilite la disgregación de una manera más eficiente.
El aumento de la solubilidad en agua también se puede facilitar al intercambiar ingredientes con baja solubilidad en agua con ingredientes que tienen solubilidad superior en agua. Por ejemplo, el uso de alcoholes de azúcar como materiales de carga puede ser muy ventajoso en la medida en que los alcoholes de azúcar tienen una solubilidad en agua superior que los materiales de carga alternativos.
Además, utilizar alcoholes de azúcar con una menor compactibilidad conduce a un menor tiempo de disgregación. Una compactibilidad demasiado baja puede comprometer la resistencia mecánica del primer módulo comprimido y el segundo módulo comprimido y conducir a friabilidad indeseablemente alta y riesgo de grietas etc.
Otros ejemplos de parámetros que pueden ajustarse para obtener un primer módulo comprimido diseñado para desintegrarse en un periodo de 60 segundos tras su administración oral incluyen el diseño general del comprimido. En algunas realizaciones, tales como un comprimido que comprende un segundo módulo comprimido que es un núcleo y un primer módulo comprimido que es un revestimiento comprimido circundante, el primer módulo comprimido tendrá un área de superficie expuesta más alta en comparación con un diseño de comprimido en capas. El aumento de la superficie expuesta puede reducir el tiempo de desintegración.
Otros ejemplos de parámetros que se pueden ajustar para obtener un primer módulo comprimido diseñado para disgregarse dentro de un período de 60 segundos tras la administración oral incluyen el tamaño y la forma del primer módulo comprimido y del comprimido general. Cuanto mayor sea el volumen del primer módulo comprimido, mayor será el tiempo de disgregación y, por lo tanto, el tiempo de liberación de la nicotina y el agente regulador del pH alcalino.
Por ejemplo, aumentar la planitud del comprimido en capas (p. ej., cuantificada con una relación entre diámetro y altura) para, p. ej., comprimidos en forma de disco típicamente disminuye el tiempo de disgregación al aumentar la relación entre superficie y volumen. La planitud se puede aumentar siempre que el comprimido tenga una resistencia mecánica satisfactoria.
También, modificar el perfil de la sección transversal de un comprimido de nicotina de tipo convexo a un comprimido de forma cóncava reduce el tiempo de disgregación. Obsérvese que esto puede reducir hasta cierto punto la resistencia mecánica del comprimido, sin embargo, siempre que sea satisfactoria, ir a por la sección transversal cóncava puede ayudar a aumentar la disgregación y, por tanto, a reducir el tiempo de disgregación.
Además, el tipo y la cantidad de lubricante, si lo hay, se pueden ajustar para optimizar el tiempo de disgregación. Por ejemplo, el uso de estearil fumarato de sodio (SSF) típicamente conduce a un menor tiempo de disgregación en comparación con el uso de estearato de magnesio MgSt.
Por lo tanto, un amplio rango de parámetros se puede ajustar al diseñar el primer módulo comprimido con un tiempo de disgregación de 60 segundos tras la administración oral.
El mismo parámetro puede ajustarse al diseñar el segundo módulo comprimido para que tenga un tiempo de desintegración de al menos 2 minutos tras la administración oral, tal como al menos 3 minutos, tal como al menos 4 minutos, tal como al menos 5 minutos.
El tiempo de disgregación del segundo módulo comprimido es igual al tiempo de desintegración del comprimido de nicotina, ya que el primer módulo comprimido está diseñado para desintegrarse en un plazo de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprimido del comprimido de nicotina comprende aglutinantes.
Se observa que algunos ingredientes tienen una doble función, por ejemplo, algunos ingredientes pueden utilizarse como disgregantes en un contexto y como aglutinantes en otro contexto. Por ejemplo, algunos disgregantes pueden tener propiedades de unión o viceversa. Por lo tanto, la lista de aglutinantes puede superponerse con la lista de desintegrantes.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprimido comprende un aglutinante.
Los aglutinantes utilizables incluyen cualquiera de, pero no se limitan a, polisacáridos y polisacáridos modificados, tales como goma de acacia, agar, carragenina, quitosano, inulina, goma de xantano, tragacanto, pululano, goma guar, pectina, quitina; ácido algínico o una sal del mismo; carbómero; celulosa; copovidona; gelatina; policarbófilo o una sal del mismo; celulosa microcristalina; alcohol polivinílico; almidón; almidón pregelatinizado; celulosa modificada tal como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol; óxido de polietileno;y mezclas de los mismos.
En una realización, el aglutinante incluido dentro el segundo módulo comprimido de los comprimidos de la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido algínico o una sal del mismo, policarbófilo o una sal del mismo, goma de xantano, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y mezclas de los mismos.
En una realización, el aglutinante incluidos dentro del segundo módulo comprimido de los comprimidos de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en ácido algínico o una sal del mismo, policarbófilo o una sal del mismo, goma de xantano y mezclas de estos.
En una realización, el aglutinante incluido dentro el segundo módulo comprimido de los comprimidos de la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o una mezcla de las mismas.
En algunas realizaciones, el primer módulo comprimido comprende un aglutinante.
También, cuando se utilizan aglutinantes, p. ej. para obtener una mayor cohesión y resistencia mecánica de un módulo comprimido, la cantidad de dichos aglutinantes puede ajustarse para obtener una velocidad de desintegración mayor o menor y, por lo tanto, un tiempo de desintegración más largo o más corto.
En algunas realizaciones, el primer módulo comprimido comprende un aglutinante y un superdisgregante.
El aglutinante puede incluirse ventajosamente en el primer módulo comprimido, con lo que se consigue una cohesión deseable durante la formación de comprimidos. Incluyendo también un superdisgregante en el módulo, se puede obtener un tiempo de disgregación bajo deseable del módulo.
Ejemplos
Ejemplo 1A: Preparación de comprimidos que comprenden un segundo módulo que es un núcleo de comprimido completamente rodeado por un primer módulo.
La composición del segundo módulo se prepara vertiendo aproximadamente la mitad del material de carga en un bol de mezclado, seguido de los ingredientes restantes excepto el lubricante, y finalmente el material de carga restante. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm.
Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
La composición del primer módulo se prepara vertiendo todos los ingredientes excepto el lubricante en un bol de mezclado. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm. Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
Las mezclas de polvos lubricados se transfieren secuencialmente a la tolva de una máquina de formación de comprimidos.
La composición del segundo módulo se comprime con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN para formar el núcleo del comprimido.
El núcleo del comprimido, es decir, el segundo módulo comprimido, se transfiere a un segundo dispositivo de compresión, tras lo cual la composición del primer módulo se reviste a presión alrededor del núcleo.
La composición se comprime a una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN para formar un primer módulo comprimido que rodea al segundo módulo.
Los comprimidos de disgregación rápida se fabrican en una máquina de prensado rotatoria, por ejemplo, la prensa de comprimidos Manestry DryCota. La máquina de formación de comprimidos se pone en marcha ajustando la profundidad de llenado y la fuerza de compresión para que el peso y la dureza de los comprimidos de bucituba coincidan con los criterios de aceptación.
Ejemplo 1B: Preparación de comprimidos que comprenden un segundo módulo que es un núcleo de comprimido parcialmente rodeado por un primer módulo.
La composición del segundo módulo se prepara vertiendo aproximadamente la mitad del material de carga en un bol de mezclado, seguido de los ingredientes restantes excepto el lubricante, y finalmente el material de carga restante. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm.
Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
La composición del primer módulo se prepara vertiendo todos los ingredientes excepto el lubricante en un bol de mezclado. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm. Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
Las mezclas de polvos lubricados se transfieren secuencialmente a la tolva de una máquina de formación de comprimidos.
La composición del segundo módulo se comprime con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN para formar segundos módulos.
La composición del primer módulo se transfiere a la máquina de formación de comprimidos, el segundo módulo se coloca en el cilindro perforador y la primera composición se comprime y se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN para formar un primer módulo comprimido que rodea parcialmente el segundo módulo.
La máquina de formación de comprimidos se pone en marcha ajustando la profundidad de llenado y la fuerza de compresión para que el peso y la dureza de los comprimidos de bucituba coincidan con los criterios de aceptación. Ejemplo 1C:
Preparación de comprimidos que comprenden un primer y un segundo módulo que son capas de comprimidos. La composición del segundo módulo se prepara vertiendo aproximadamente la mitad del material de carga en un bol de mezclado, seguido de los ingredientes restantes excepto el lubricante, y finalmente el material de carga restante. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm.
Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
La composición del primer módulo se prepara vertiendo todos los ingredientes excepto el lubricante en un bol de mezclado. Los ingredientes se voltean/mezclan con una mezcladora (Turbula o Duma) durante 4-10 minutos a 49 rpm. Se añade lubricante y los ingredientes se mezclan adicionalmente durante 1-2 minutos a 49 rpm.
Las mezclas de polvos lubricados se transfieren secuencialmente a la tolva de una máquina de formación de comprimidos.
El segundo módulo se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3-6 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN. Se utiliza el punzón a menos que se especifique lo contrario: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
Los comprimidos de disgregación rápida se fabrican en una máquina a escala de laboratorio, por ejemplo, la prensa de comprimidos RIVA Piccola. La máquina de formación de comprimidos se pone en marcha ajustando la profundidad de llenado y la fuerza de compresión para que el peso y la dureza de los comprimidos coincidan con los criterios de aceptación. Se podría incluir una fuerza de compresión previa para evitar el taponamiento.
Ejemplo 2: Composiciones de comprimidos
Ejemplo 2A:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 450 mg cada uno con 350 mg de segundo módulo y 100 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas.
Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 1. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Se puede utilizar manitol como el alcohol de azúcar en el primer módulo y el segundo módulo. Otros alcoholes de azúcar utilizables para su uso en el segundo módulo pueden incluir xilitol, maltitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos. De estos, se prefieren particularmente el eritritol, el isomalt, el sorbitol, el xilitol o cualquier combinación de los mismos. Otros alcoholes de azúcar utilizables para su uso en el primer módulo pueden incluir xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos. De estos, se prefieren particularmente el xilitol, el eritritol, la isomalt o cualquier combinación de los mismos.
El disgregante en la cantidad del primer módulo puede ser, por ejemplo, un disgregante de almidón. Los ejemplos de otros disgregantes utilizables incluyen almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa modificada, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, silicato de calcio y combinaciones de los mismos. Alternativamente, podrían haberse utilizado superdisgregantes tales como celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos, aunque la cantidad de superdisgregante utilizada podría haberse reducido ventajosamente.
Los edulcorantes de alta intensidad (HIS) preferidos pueden ser, p. ej., sucralosa, acesulfamo potásico, y mezclas de estos. Otros edulcorantes de alta intensidad, tales como aspartamo, sales de acesulfamo, tales como acesulfamo potásico, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monelina, esteviósido, solos o en combinación, también son utilizables dentro del alcance de la invención.
Los sabores frutales y mezclas de los mismos, mentol, menta y mezclas de los mismos se pueden utilizar en las formulaciones anteriores como sabores. Otros sabores también se pueden utilizar dentro del alcance de la invención.
El carbonato de sodio se utiliza como agente regulador del pH alcalino en el primer módulo. Otros agentes reguladores del pH alcalinos utilizables incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos.
El ácido cítrico se utiliza como agente regulador del pH ácido en el segundo módulo. Otros agentes reguladores del pH ácidos utilizables incluyen ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monosódico, dihidrogenofosfato monopotásico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, succinato monopotásico, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
En lo anterior se utiliza MgSt (estearato de magnesio) como lubricante. Otros lubricantes, tales como estearil fumarato de sodio también pueden ser utilizables dentro del alcance de la invención.
C1 es un ejemplo comparativo que no comprende un agente regulador del pH ácido en el segundo módulo comprimido. Ejemplos 2B
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 450 mg cada uno con 350 mg de segundo módulo y 100 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 2. Composiciones del primer y segundo módulos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
En NT11-NT 18, se utiliza como superdisgregante polivinilpirrolidona reticulada, aquí Crospovidone®, Kollidon CL-F. Los superdisgregantes alternativos pueden incluir, por ejemplo, celulosa reticulada (tal como Croscarmellose®), almidón reticulado (tal como almidón glicolato de sodio) y ácido algínico reticulado (tal como ácido algínico NF®).
C2 es un ejemplo comparativo que no comprende un desintegrante en el primer módulo comprimido.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT8 también se pueden aplicar a NT11-NT18. Ejemplo 2C
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 450 mg cada uno con 350 mg de segundo módulo y 100 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 3. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente(s) regulador(es) del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo. Cuando el agente regulador del pH ácido es una mezcla de agentes reguladores del pH, la relación molar se refiere a la cantidad molar total de agente o agentes reguladores del pH ácidos en relación con la cantidad molar de nicotina en el primer módulo comprimido.
El superdesintegrante se utiliza en el primer módulo comprimido. El superdisgregante utilizado puede ser, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, tal como Crosspovidone®. Podrían haberse aplicado otros superdisgregantes utilizables, tales como celulosa reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos.
El carbonato de sodio se utiliza como agente regulador del pH alcalino en el primer módulo. Otros agentes reguladores del pH alcalinos utilizables incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico o cualquier combinación de los mismos.
El ácido cítrico se utiliza como agente regulador del pH ácido en el segundo módulo de NT21-25 y NT30. Otros agentes reguladores del pH ácidos utilizables incluyen ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monosódico, dihidrogenofosfato monopotásico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, succinato monopotásico, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
La mezcla de dihidrogenofosfato monosódico e hidrogenofosfato disódico se utiliza como sistema de regulación del pH ácido en el segundo módulo de NT26-29. Otros agentes reguladores del pH ácidos utilizables incluyen ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monosódico, dihidrogenofosfato monopotásico, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monosódico, dihidrogenocitrato monopotásico, hidrogenocitrato disódico, hidrogenocitrato dipotásico, ácido málico, malato monosódico, malato monopotásico, ácido succínico, succinato monosódico, succinato monopotásico, ácido tartárico, tartrato monosódico, tartrato monopotásico, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT8 también se pueden aplicar a NT21-NT30.
Ejemplo 2D: agente regulador del pH ácido variable y equivalentes utilizados
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 225 mg de segundo módulo y 75 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 4. Composiciones del primer y segundo módulos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38%en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT30 también se pueden aplicar a NT31-NT39. Ejemplo 2E:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 225 mg de segundo módulo y 75 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 5. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Se han utilizado sabores de frutas en NT41-49 y C3.
C3 es un ejemplo comparativo que no comprende un agente regulador del pH alcalino en el primer módulo comprimido. Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT39 también se pueden aplicar a NT41-NT49.
Ejemplo 2F:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 225 mg de segundo módulo y 75 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 6. Composiciones del primer y segundo módulos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT49 también se pueden aplicar a los ejemplos NT51-NT59.
Ejemplo 2G:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 225 mg de segundo módulo y 75 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 7. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT59 también se pueden aplicar a NT61-NT69. Ejemplo 2H:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 225 mg de segundo módulo y 75 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 8. Composiciones del primer y segundo módulos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38%en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT69 también se pueden aplicar a NT71-NT79. Ejemplo 21: fuentes de nicotina y agente deslizante
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 500 mg cada uno con 350 mg de segundo módulo y 150 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 9. Composiciones del primer y segundo módulos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38%en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
** base libre de nicotina absorbida en el portador en una relación de peso de 1:2
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT79 también se pueden aplicar a NT81-NT89. Ejemplo 2J:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 500 mg cada uno con 350 mg de segundo módulo y 150 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 10A. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). HIS = edulcorante de alta intensidad. *La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT89 también se pueden aplicar a los ejemplos NT91-NT98.
Ejemplo 2K:
Se fabricaron comprimidos de nicotina de 300 mg cada uno con 200 mg de segundo módulo y 100 mg de primer módulo. Los comprimidos se prepararon según el ejemplo 1C, es decir, con un diseño en capas. Sin embargo, los comprimidos podrían haberse preparado alternativamente según el ejemplo 1A o 1B.
Troquel utilizado: 10,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D.
El segundo módulo comprimido se comprime después con una fuerza de compresión de aproximadamente 3 kN, después de lo cual el primer módulo se fusiona por compresión con el segundo módulo con una fuerza de compresión de aproximadamente 15-20 kN.
Tabla 10B. Composiciones del primer y segundo módulos comprimidos. NBT = bitartrato de nicotina (contenido de nicotina del 32,38 % en peso). NaH2PO4 = dihidrogenofosfato monosódico. Na2HPO4 = hidrogenofosfato disódico. HIS = edulcorante de alta intensidad.
*La cantidad de agente regulador del pH ácido en el segundo módulo se presenta como equivalente en relación con la nicotina del primer módulo. Cuando el agente regulador del pH ácido es una mezcla de agentes reguladores del pH, la relación molar se refiere a la cantidad molar total de agente o agentes reguladores del pH ácidos en relación con la cantidad molar de nicotina en el primer módulo comprimido.
Los ingredientes alternativos como se describen en relación con NT1-NT98 también se pueden aplicar a NT101-NT108.
Para las muestras 106, 107 y 108, la fuerza de compresión se ajustó para proporcionar comprimidos de nicotina con diferente dureza (fuerza de rotura):
Tabla 10C. Comprimidos de nicotina con diferente dureza (fuerza de rotura).
Ejemplo 3A: Tiempo de disgregaciónin vivodel primer módulo comprimido.
El tiempo de desintegración in vivo del primer módulo comprimido se puede determinar utilizando un agente colorante. Los comprimidos de nicotina se prepararon añadiendo un agente colorante al segundo módulo comprimido, con lo que se obtiene un comprimido de dos colores.
Se ensayó un comprimido de muestra que comprendía un segundo módulo comprimido coloreado en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo. Los sujetos del ensayo se abstienen de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. La persona de ensayo fue una persona sana designada de forma objetiva según los requisitos especificados.
Para el ensayo el comprimido se colocó en la boca, entre la lengua y el paladar.
El comprimido se inspeccionó visualmente cada 5 segundos, para determinar el tiempo en el que el primer módulo comprimido blanco y sin color se desintegró por completo, es decir, el tiempo en el que no se observa color blanco en el comprimido residual.
Tabla 11: disgregaciónin vivodel primer módulo comprimido.
Conclusión: se encontró que los primeros módulos de disgregación tenían un tiempo de disgregación deseable bajo, inferior a 15 segundos.
Ejemplo 3B: Tiempo de disgregaciónin vivodel comprimido de nicotina.
Se analizó un comprimido de muestra en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo. Los sujetos del ensayo se abstienen de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. La persona de ensayo fue una persona sana designada de forma objetiva según los requisitos especificados.
A las personas de ensayo se les indicó que tragaran saliva después de 1 minuto y no antes de ese punto de tiempo. Las personas de ensayo informan de la hora en la que perciben la disgregación total del comprimido. El tiempo de desintegración promedio informado por las personas de prueba se calcula para cada comprimido.
Tabla 12A: tiempo de desintegración in vivo de los comprimidos de nicotina.
Conclusión: se encontró que todos los comprimidos ensayados tenían un tiempo de disgregación inferior a 5 min. También se ensayó el tiempo de disgregaciónin vivopara comprimidos de nicotina de las muestras 106, 107 y 108 con diferente dureza (fuerza de rotura):
Tabla 12B. Tiempo de disgregaciónin vivode comprimidos de nicotina con diferente dureza (fuerza de rotura). Ejemplo 3C: Ensayosin vivode liberación de agentes reguladores del pH
Se analizó un comprimido de muestra en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo. Los sujetos del ensayo se abstienen de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. La persona de ensayo fue una persona sana designada de forma objetiva según los requisitos especificados.
Para el ensayo el comprimido se colocó en la boca, entre la lengua y el paladar.
A las personas de ensayo se les indicó que tragaran saliva después de la medición del pH realizada en 1 minuto, y no antes de ese punto de tiempo.
Después de 0, 0,5, 1, 2, 3 y 5 minutos, se midió el pH de la saliva en los puntos de tiempo deseados (15, 30, 45 segundos, 1, 1,5, 2, 3, 4 y 5 minutos). El pH de la saliva se midió directamente en la saliva oral utilizando tiras de pH estándar.
El pH promedio de la saliva de las personas de ensayo se calcula en diferentes momentos.
Aplicando el método descrito anteriormente, se obtuvo un perfil de pHin vivopara las muestras seleccionadas.
Conclusión: El ensayo demuestra que los comprimidos que comprenden un agente regulador del pH alcalino en el primer módulo comprimido y que comprenden un agente regulador del pH ácido en el segundo módulo comprimido proporcionan un perfil de pH deseable, es decir, un pH deseable por encima de 7,5 durante el tiempo inicial de uso seguido de una reducción del pH por debajo de 7,5.
Ejemplo 3D: Evaluación de la sensación de ardor en la cavidad oral y la garganta
El ardor de nicotina fue evaluado por un jurado formado por 10 evaluadores formados. Al principio, la calibración del ardor de la nicotina se realizaba colocando un comprimido de nicotina estándar representativo en la boca, entre la lengua y el paladar, y succionándolo hasta que se disgregara por completo. Para ello, se utilizaron los comprimidos correspondientes al primer módulo de la muestra C5. Después, cada evaluador evalúa la sensación de ardor en la cavidad oral y en la garganta en una escala del 1 al 15, donde 15 es el ardor más intenso. Cada evaluador puntúa dos veces todas las muestras. Las puntuaciones se anotan para los períodos de tiempo indicados. Se calculan los valores medios.
Conclusión: El ensayo demuestra que el comprimido que comprende un agente regulador del pH ácido en el segundo módulo comprimido obtiene una puntuación de ardor significativamente más baja en todos los puntos temporales en comparación con un comprimido comparativo que no comprende un agente regulador del pH ácido. Los comprimidos que comprendían un agente regulador del pH ácido del segundo módulo comprimido obtuvieron una puntuación de ardor más baja tanto en relación con la sensación de ardor en la cavidad oral como en la garganta.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un comprimido de nicotina soluble en agua que comprende al menos un primer módulo comprimido y un segundo módulo comprimido,
    en donde el primer módulo comprimido es un módulo FDT y comprende
    -nicotina,
    -agente regulador del pH alcalino, y
    -disgregante, y,
    en donde el segundo módulo comprimido es un módulo para pastillas y comprende
    -agente regulador del pH ácido,
    en donde el primer módulo comprimido está libre de un agente regulador del pH ácido, en donde el segundo módulo comprimido está libre de agente regulador del pH alcalino, y en donde el segundo módulo comprimido está libre de nicotina.
  2. 2. El comprimido de nicotina soluble en agua según la reivindicación 1, en donde el comprimido de nicotina soluble en agua comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,2 mg, tal como al menos 0,5 mg, tal como al menos 1,0 mg.
  3. 3. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la nicotina comprende sal de nicotina, tal como una sal de nicotina seleccionada de la lista que consiste en ascorbato de nicotina, aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, citrato de nicotina, fumarato de nicotina, gensitato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levinululato de nicotina, malato de nicotina, perclorato de nicotina, piruvato de nicotina, salicilato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, cloruro de zinc y nicotina, sulfato de nicotina, tosilato de nicotina y combinaciones de los mismos.
  4. 4. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el primer módulo comprimido comprende un agente regulador del pH alcalino en una cantidad de al menos el 0,2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 0,5 % en peso del primer módulo comprimido.
  5. 5. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente regulador del pH alcalino comprende un agente regulador del pH alcalino seleccionado del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trometamol, aminoácidos, hidrogenofosfato dialcalino, fosfato trialcalino o cualquier combinación de los mismos.
  6. 6. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el primer módulo comprimido induce un pH superior a 7,5 tras la disolución en agua que tiene un pH de 7,0, cuando se mide a 25 grados centígrados y a presión atmosférica.
  7. 7. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el primer módulo comprimido comprende un disgregante en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 1 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 2 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 3 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 4 % en peso del primer módulo comprimido, tal como al menos el 5 % en peso del primer módulo comprimido.
  8. 8. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el disgregante comprende un superdisgregante.
  9. 9. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el disgregante es un superdisgregante seleccionado del grupo que consiste en celulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado y cualquier combinación de los mismos.
  10. 10. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el agente regulador del pH ácido comprende un agente regulador del pH ácido seleccionado de la lista que consiste en ácido fosfórico, dihidrogenofosfato monoalcalino, ácido cítrico, dihidrogenocitrato monoalcalino, hidrogenocitrato dialcalino, ácido málico, malato monoalcalino, ácido succínico, succinato monoalcalino, ácido tartárico, tartrato monoalcalino, ácido acético, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido fórmico y combinaciones de los mismos.
  11. 11. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el comprimido de nicotina comprende un sabor, y en donde el sabor está comprendido en el segundo módulo comprimido.
  12. 12. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el comprimido de nicotina comprende alcohol de azúcar.
  13. 13. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el alcohol de azúcar del primer módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
  14. 14. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el alcohol de azúcar del segundo módulo comprimido se selecciona de la lista que consiste en xilitol, maltitol, manitol, eritritol, isomalt, sorbitol, lactitol o cualquier combinación de los mismos.
  15. 15. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el comprimido de nicotina comprende alcohol de azúcar en una cantidad de al menos el 50 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 60 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 70 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 75 % en peso del comprimido de nicotina, tal como al menos el 80 % en peso del comprimido de nicotina, al menos el 85 % en peso del comprimido de nicotina.
  16. 16. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el primer módulo comprimido constituye entre el 10 % y el 50 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 20 % al 40 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 10 % al 30 % en peso del comprimido de nicotina, tal como del 20 % al 30 % en peso del comprimido de nicotina.
  17. 17. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el comprimido de nicotina tiene un peso total máximo de 1 gramo, tal como 0,9 gramos, tal como 0,75 gramos, tal como 0,5 gramos, tal como 0,4 gramos, tal como 0,3 gramos.
  18. 18. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el primer módulo comprimido se disgrega completamente en 60 segundos, tal como 45 segundos, tal como 30 segundos tras la administración oral.
  19. 19. El comprimido de nicotina soluble en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el comprimido de nicotina se disgrega completamente después de no más de 15 minutos, tal como no más de 10 minutos tras la administración oral.
  20. 20. Un método de fabricación de un comprimido de nicotina según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, comprendiendo el método las etapas de
    -proporcionar una primera composición en polvo y una segunda composición en polvo, comprendiendo la primera composición en polvo nicotina, un disgregante y un agente regulador del pH alcalino, comprendiendo la segunda composición en polvo un agente regulador del pH ácido, -prensar la segunda composición en polvo y la primera composición en polvo para obtener el comprimido de nicotina que comprende módulos fusionados por compresión,
    en donde la primera composición en polvo está libre de un agente regulador del pH ácido, en donde la segunda composición en polvo está libre de un agente regulador del pH alcalino, y
    en donde la segunda composición en polvo está libre de nicotina.
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