CN118382368A - 烟碱片剂 - Google Patents

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布鲁诺·普罗夫斯特高·涅尔森
多尔特·沙克尔·伯森
海迪·齐格勒·布鲁恩
肯特·阿尔宾·涅尔森
瑞克·普兰杰-拉斯穆森
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Abstract

公开了可水溶解的烟碱片剂，所述烟碱片剂包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，其中所述第一经压缩模块是FDT模块并包含烟碱、碱性pH调节剂和崩解剂，并且其中所述第二经压缩模块是锭剂模块并包含酸性pH调节剂。此外，公开了制造烟碱片剂的方法。

Description

烟碱片剂
技术领域
本发明涉及烟碱片剂和制备这样的烟碱片剂的方法。
背景技术
已知经口烟草组合物会在使用者的咽喉中引起不期望的感觉。这通常被称为灼烧感。
本发明通过提供针对改善使用者期望和体验而特别优化的烟碱递送载剂来解决该挑战。
发明内容
本发明涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中，所述第一经压缩模块是FDT模块，并且包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，并且，
其中所述第二经压缩模块是锭剂模块，并且包含
-酸性pH调节剂。
在本发明上下文中，模块被定义为多个经压缩的颗粒。这样的片剂的一个实施方式将是由两个模块(第一模块和第二模块)组成的片剂，并且其中每个模块是片剂的一层。换言之，这样的一个实例将是两层的片剂。这样的片剂的另一个实施方式将是由两个模块(第一模块和第二模块)组成的片剂，并且其中第二模块是片剂芯，且第一模块是包围第一模块即片剂芯的经压缩包衣。在本发明的范围内可应用其他配置的模块。此外，在本发明的范围内可应用其他数目的模块。
应注意，在本发明上下文中对模块的理解是能够进行和促进预期作用(即烟碱的有效递送或施用)并且同时提供预期的掩蔽不期望味道和降低不期望的灼烧感的模块。在模块必须足够大以便不仅能够递送烟碱，而且还能够递送用于掩蔽味道和降低灼烧所期望的化合物的意义上，这对模块施加了一些结构限制。此外，模块应有利于在正确的时间下释放组分。
因此，在一个有利的实施方案中，本发明上下文中的模块涵盖重量为按片剂的重量计至少10％的经压缩的颗粒群。换言之，模块不旨在是指如根据压片领域常规理解的单个颗粒。
第一经压缩模块被设计和提供为本身特征在于为FDT模块的模块，即具有所谓快速崩解片剂特性的模块。快速崩解片剂，有时也称为经口崩解片剂(orallydisintegrating tablet，ODT)，通常表现出快速经口崩解而无需咀嚼或饮用液体来摄取这些产品。
本发明的FDT模块表现出快速崩解，通常从将其放置在口中起低于60秒，或者甚至更快，例如从将其放置在口中起30秒。
因此，FDT模块也可称为快速崩解模块或快速崩解片剂模块。
当FDT模块与唾液接触时，崩解剂有助于FDT模块的快速崩解。崩解剂通常可被认为是在施用之后促进模块破碎成更小碎片以促进烟碱释放和最终吸收的措施。
由于获得了高pH值，因此碱性pH调节剂的存在可有利地促进烟碱的有效摄取。碱性pH调节剂是这样的物质，其在溶解于pH为7.0的水中之后，使pH提高至超过7.5，该pH是在25摄氏度和大气压下测得的。
碱性pH调节剂可促进未质子化烟碱物质(即烟碱游离碱)的期望高比例存在，其可用于在口腔中黏膜上的吸收。此外，碱性pH调节剂的存在可促进口腔内期望的高pH，从而在快速释放和吸收时段期间，即在使用的第一阶段内，减少释放的烟碱游离碱的不期望的质子化，从而确保烟碱的有效吸收。
因此，FDT模块中崩解剂和碱性pH调节剂的存在确保了烟碱快速释放，并且可用于通过黏膜转运并进入血流中。
获得烟碱的快速释放速率和有效摄取/吸收可以是期望的，因为这确保了对使用者的快速作用，即渴求缓解。此外，有效释放和有效吸收的组合有利地能够实现在FDT模块内对烟碱剂量的相对高的利用。
在片剂内烟碱剂量的相对高的利用可进一步提供片剂的必需烟碱剂量降低，而不会损害所产生的作用。烟碱剂量更低可进而导致生产成本的降低，因为烟碱可以是相对昂贵的，但也可有助于希望降低其烟碱摄入的使用者。此外，由于烟碱的剂量更低，因此可降低副作用，例如烟碱灼烧。
就作为锭剂模块的第二经压缩模块而言，锭剂是与含药片剂相关的公知的术语，所述含药片剂旨在当放置在口中时数分钟内被溶解或崩解，通常以释放活性成分。已知具有不同活性成分的锭剂，例如烟碱锭剂。
锭剂模块包含酸性pH调节剂。
根据本发明的酸性pH调节剂是这样的物质，其在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH小于7.5，该pH是在25摄氏度和大气压下测得的。
通过提供烟碱片剂，促进酸性pH调节剂以相对缓慢的释放速率开始释放(顺序释放，即在第一经压缩模块快速崩解之后释放；或者与第一经压缩模块快速崩解同时释放)，酸性pH调节剂诱导pH从由第一经压缩模块诱导的高于7.5起降低。
经口pH从高于7.5降低至低于7.5，例如低于7.0，有利于降低在第一使用阶段之后存在的未质子化、未吸收的烟碱的比例，这是因为由于pH降低，因此更多未吸收的烟碱被质子化。
因此应理解，酸性pH调节剂是酸化剂，其有利于降低经口pH，即酸性pH调节剂将导致口腔酸化和未吸收的烟碱质子化，从而降低灼烧感。
在一些实施方案中，酸性pH调节剂诱导经口pH(即经口唾液中的pH)从高于7.5降低至低于7.5，包括降低至约6.5至7.5的中性区域。
在一些实施方案中，酸性pH调节剂诱导经口pH降低至低于7。
在另一些实施方案中，酸性pH调节剂诱导经口pH从高于7.5降低至低于7.0。
在一些有利的实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，当酸性pH调节剂在25摄氏度的温度下添加至pH为7.0的水时将诱导pH低于7.0。
在一些实施方案中，酸性pH调节剂将诱导经口pH低于7.0。
经口pH从高于7.5降低至低于7.0有利于降低在第一使用阶段之后存在的未质子化、未吸收的烟碱的比例，这是因为由于pH降低，因此更多未吸收的烟碱被质子化。
在一些实施方案中，酸性pH调节剂将诱导经口pH低于6.5。
通过提供在第二模块中包含酸性pH调节剂的片剂，该片剂在数分钟内释放其组分，发现不期望的灼烧感降低。认为是未质子化、未吸收的烟碱导致了灼烧感。
通过提供烟碱片剂，促进酸性pH调节剂以相对缓慢的释放速率开始释放(顺序释放，即在第一经压缩模块快速崩解之后释放；或者与第一经压缩模块快速崩解同时释放)，在第一使用阶段之后存在的未质子化、未吸收的烟碱的比例降低，即未吸收的烟碱被质子化。
在顺序释放，例如从包含由经压缩FDT模块包围的芯的片剂中释放中，从FDT模块中释放的大部分碱性pH调节剂可通过吞咽的唾液从口腔中逐渐消失。酸性pH调节剂将在第一经压缩模块崩解之后从芯开始释放，并将导致口腔酸化和未吸收的烟碱质子化，从而降低灼烧感。注意到对于促进从模块中顺序释放的片剂设计，在第一模块和第二模块的释放阶段中可出现一定程度的重叠，例如在第一经压缩模块在使用期间不均匀崩解，以及第二经压缩模块的一部分在第一经压缩模块完全崩解之前暴露于表面的情况下。
在同时释放，例如从双层片剂中释放中，两个层将同时开始释放。从FDT层释放的大部分碱性pH调节剂将通过吞咽的唾液从口腔中逐渐消失。与FDT层同时，即在经口施用之后，锭剂层将开始释放酸性pH调节剂，然而所述锭剂层具有低得多的释放速率，并且将导致在第一使用阶段之后开始(kicking in)的口腔酸化和未吸收的烟碱质子化，从而降低灼热感。
将两种结构上不同设计的模块(一个模块含有烟碱)组合的想法使得可提供快速释放烟碱片剂，同时还提供了有利于提高愉悦的片剂，例如将降低烧灼和改善味道与令使用者印象深刻的作用相结合。
第一经压缩模块通常被设计成在烟碱片剂经口施用之后在小于60秒内崩解。
快速溶解片剂代表了向烟碱使用者提供烟碱的快速剂量/迸发以产生快速作用的理想方式。然而，在太快递送的太高的烟碱负载的情况下，可能出现不期望的副作用。此外，这种快速的渴求缓解不能完全覆盖通常与烟碱使用者期望的愉悦相关的愉悦。
因此，可通过将快速渴求缓解感觉与第二阶段感觉合并到一个片剂中来获得延长的愉悦感觉。
然而，出乎意料的是，如通过使用者感知的期望作用即烟碱渴求缓解、味道和/或愉悦，例如降低灼烧，可在包含至少两个经改造以提供这些期望作用的模块的一个片剂中获得。
片剂的使用者时间可容易地设计为约5分钟，即类似于吸香烟。烟碱的苦味和不期望的灼烧感可降低。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块通过降低灼烧感来提供期望的愉悦感觉，而同时第一模块以确保渴求缓解的浓度提供了烟碱和碱性pH调节剂的非常快速的释放。
FDT模块与锭剂模块的组合有利于制造坚固的片剂，提供了烟碱的快速释放和掩蔽化合物的延长释放二者，而同时延长了在片剂使用期间引起的流涎(salivation)。认为延长引起的流涎有助于降低灼热感，因为增加的流涎有助于酸性pH调节剂在口腔内以及在吞咽时咽喉中二者的分布。
在本发明的一个有利实施方案中，可水溶解的烟碱片剂包含烟碱，其量为至少0.2mg，例如至少0.5mg，例如至少1.0mg。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱可水溶解的烟碱片剂包含烟碱，其量为0.2mg至5.0mg的烟碱，例如0.5mg至4.0mg的烟碱，例如1.0mg至3.0mg的烟碱，例如1.0mg至2.0mg。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱包含在第一经压缩模块中。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含烟碱，其量为0.2mg至5.0mg的烟碱，例如0.5mg至4.0mg的烟碱，例如1.0mg至3.0mg的烟碱，例如1.0mg至2.0mg。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含烟碱，其量为按第一经压缩模块的重量计小于5％，例如按第一经压缩模块的重量计小于3％，例如按第一经压缩模块的重量计小于2％。
本发明的一个优点可以是获得了出乎意料有效的渴求缓解。通过提供作为包含烟碱的FDT模块的第一经压缩模块，本发明的片剂促进了烟碱的快速作用，但同时已显示出通过促进期望的持续愉悦感觉来提供持续的渴求缓解，这是非常有效的。非常有效的渴求缓解可进一步提供可降低的片剂的必需烟碱剂量，而不损害所产生的作用。烟碱剂量更低可进而使得生产成本降低，因为烟碱可以是相对昂贵的，但也可有助于希望降低其烟碱摄入的使用者。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含烟碱，其量为按第一经压缩模块的重量计0.2％至5％，例如按第一经压缩模块的重量计0.3％至3％，例如按第一经压缩模块的重量计0.5％至2％。
在本发明的一个实施方案中，其中第二经压缩模块不含烟碱。
本发明的一个优点是通过提供作为包含烟碱和碱性pH调节剂的FDT模块的第一经压缩模块，本发明的片剂有利于烟碱的快速作用和渴求缓解。此外，发现该片剂通过促进期望的持续愉悦感觉来提供持续的渴求缓解，这是非常有效的。因此，由在第一经压缩模块中仅包含烟碱的片剂可实现可接受的渴求缓解。此外，通过提供具有不含烟碱的第二经压缩模块的片剂，降低了灼烧感。
因此，在以上实施方案中，烟碱包含在第一经压缩模块中，例如由第一经压缩模块和第二经压缩模块组成的片剂的一个实施方案中，第一经压缩模块包含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，烟碱包含在第一经压缩模块中。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱选自由烟碱游离碱和烟碱盐或其组合组成的列表。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱包含烟碱游离碱。
游离碱烟碱包括与糖醇、改性碳酸钙、水溶性纤维、水不溶性纤维、及其组合混合的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，烟碱是烟碱游离碱。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱包含烟碱盐。
以上实施方案的一个优点可以是可例如由于烟碱盐的快速解离来促进烟碱的快速渴求缓解。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱是烟碱盐。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱盐选自由以下组成的列表：烟碱抗坏血酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱柠檬酸盐、烟碱富马酸盐、烟碱龙胆酸盐(nicotine gensitate)、烟碱乳酸盐、烟碱黏液酸盐(nicotine mucate)、烟碱月桂酸盐、烟碱乙酰丙酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱高氯酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱水杨酸盐、烟碱山梨酸盐、烟碱琥珀酸盐、烟碱氯化锌、烟碱硫酸盐、烟碱甲苯磺酸盐、及其组合。
应理解，烟碱盐也可以作为水合盐提供。
在本发明的一个实施方案中，烟碱盐选自由以下组成的列表：烟碱天冬氨酸盐、烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱柠檬酸盐、烟碱富马酸盐、烟碱乳酸盐、烟碱黏液酸盐、烟碱月桂酸盐、烟碱乙酰丙酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱山梨酸盐、烟碱琥珀酸盐、烟碱硫酸盐、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，烟碱盐选自由以下组成的列表：烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱乳酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱琥珀酸盐、及其组合。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱包含烟碱酒石酸氢盐。
以上实施方案的一个优点可以是可例如由于烟碱酒石酸氢盐的快速解离来促进烟碱的快速渴求缓解。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱是烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为按第一经压缩模块的重量计至少0.2％，例如按第一经压缩模块的重量计至少0.3％，例如按第一经压缩模块的重量计至少0.4％，例如按第一经压缩模块的重量计至少0.5％。
碱性pH调节剂的量应促进口腔中期望的pH高于7.5，例如pH为7.5至10，例如pH为7.5至9.5，例如pH为7.5至9.0。
期望的高pH有利于烟碱在口腔黏膜上的吸收，因此经口pH在使用的至少前60秒期间理想地高于7.5，例如在使用的至少前60秒期间为7.5至9.0，或者至少在第一经压缩模块的崩解时间期间高于7.5，例如在第一经压缩模块的崩解时间期间为7.5至9.0。
从FDT模块中释放的碱性pH调节剂将溶解在唾液中并提高口腔中的pH，并且此后通过吞咽的唾液从口腔中被带走。因此，碱性pH调节剂的量，即使在第一模块中包含过量的量，也不会干扰从第二经压缩模块中释放的酸性pH调节剂所期望实现的作用，即未吸收、未质子化的烟碱的质子化。
此外，获得的高pH值可有利地提供在口中的刺痛感，该刺痛感可被感知为期望的口感，这是例如由于与基于烟草的产品相像。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为按第一经压缩模块的重量计不超过10％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过7％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过6％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过5％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过3％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过2％。
一些碱性pH调节剂具有明显的味道，并因此可对片剂的味道或风味谱(profile)诱导不期望的异常特征(off-note)。因此，可期望不包括太多碱性pH调节剂，例如按第一经压缩模块的重量计不超过10％。
此外，太高量的碱性pH调节剂可导致口腔内的刺激。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.2％至10％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至7％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至6％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至5％，例如按第一经压缩模块的重量计0.3％至4％，例如按第一经压缩模块的重量计0.4％至3％，例如按第一经压缩模块的重量计0.5％至2％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为0.5mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg。
应理解，第一经压缩模块的pH调节作用应该是碱性的。因此，在第一经压缩模块中包含一定量的酸性pH调节剂和过量的碱性pH调节剂以提供总体碱性作用的任何实施方案都被认为在本发明的范围内。
然而，为了化合物经济性，具有不含酸性pH调节剂的第一经压缩模块可以是有利的。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块不含酸性pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，酸性pH调节剂包含在第二经压缩模块中。
在本发明的一个有利实施方案中，碱性pH调节剂包含选自以下的碱性pH调节剂：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二碱金属盐、磷酸三碱金属盐、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、或其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或其任意组合。
碳酸盐和碳酸氢盐的组合可以是尤其有利的。这样的组合可以例如是碳酸钠-碳酸氢钠缓冲体系，例如以5:1至2.5:1的重量比、优选地以4.1:1至3.5:1的重量比的碳酸钠和碳酸氢钠。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂包含碳酸钠或者是碳酸钠。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂选自氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂选自氨丁三醇、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂包含磷酸氢二碱金属盐和/或磷酸三碱金属盐，例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠和/或磷酸三钾。
氨丁三醇和磷酸盐缓冲剂具有期望的相对中性的味道，因此可发现使用这些pH调节剂不会损害烟碱片剂的味道和口感。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂包含氨丁三醇。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂由氨丁三醇组成。
在本发明上下文中，术语氨丁三醇是指(三(羟基甲基)氨基甲烷)，有时也称为tris缓冲液。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂包含氨基酸。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂由氨基酸组成。
在本发明的一个有利实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，第一经压缩模块在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH高于7.5。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为按第一经压缩模块的重量计至少0.5％，例如按第一经压缩模块的重量计至少1％，例如按第一经压缩模块的重量计至少2％，例如按第一经压缩模块的重量计至少3％，例如按第一经压缩模块的重量计至少4％，例如按第一经压缩模块的重量计至少5％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.5％至25％，例如0.5％至15％，例如5％至15％，例如5％至10％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.5％至25％，例如5％至25％，例如10％至25％，例如10％至20％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含超级崩解剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.5％至25％，例如0.5％至15％，例如5％至15％，例如5％至10％。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂的颗粒尺寸为低于125微米，例如低于75微米，例如低于50微米。
应理解，颗粒尺寸低于125微米是指能够通过具有120目尺寸(US标准目)的筛的颗粒，颗粒尺寸低于75微米是指能够通过具有200目尺寸(US标准目)的筛的颗粒，颗粒尺寸低于50微米是指能够通过具有325目尺寸(US标准目)的筛的颗粒，颗粒尺寸低于15微米是指能够通过具有800目尺寸(US标准目)的筛的颗粒。
使用具有较小颗粒尺寸的崩解剂的以上实施方案的一个优点有利于较短的崩解时间，这是例如由于崩解剂颗粒的较大的相对表面。
此外，使用颗粒尺寸低于125微米的崩解剂改善了片剂在使用中的口感。包含颗粒尺寸低于125微米的崩解剂的第一经压缩模块的快速崩解不会在使用者的口内引起沙质感或块状感(lumpy sensation)。
在本发明的一个实施方案中，至少50重量％的崩解剂的颗粒尺寸低于50微米。
在本发明的一个实施方案中，至少25重量％的崩解剂的颗粒尺寸低于15微米。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂选自由以下组成的列表：淀粉、预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合。
在本发明上下文中，淀粉是指多种来源的淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、豌豆淀粉等。
预胶凝淀粉崩解剂的一些实例包括结构和商标名，例如预胶凝马铃薯淀粉、预胶凝小麦淀粉、预胶凝玉米淀粉、淀粉等。
改性纤维素崩解剂的一些实例包括结构名，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
微晶纤维素是天然纤维素的精制形式。微晶纤维素崩解剂的一些实例包括商标名，例如MCC等。
藻酸崩解剂的一些实例包括多种碱性藻酸盐和商标名，例如藻酸盐等。
应理解，一些崩解剂被称为超级崩解剂。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂包含超级崩解剂。
在一些实施方案中，崩解剂可包含常规崩解剂与超级崩解剂的组合。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂是超级崩解剂。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂是选自以下的超级崩解剂：交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其任意组合。
交联纤维素超级崩解剂的一些实例包括结构和商标名，例如L-HPC、等。
交联聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)超级崩解剂的一些实例包括结构和商标名，例如Crosspovidone Kollidon等。
交联淀粉超级崩解剂的一些实例包括结构和商标名，例如羟基乙酸淀粉钠、等。
交联藻酸的一些实例包括结构和商标名，例如藻酸等。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂是选自以下的超级崩解剂：交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、及其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含选自以下的超级崩解剂：交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其任意组合，所述超级崩解剂的量为按第一经压缩模块的重量计0.5％至25％，例如0.5％至15％，例如5％至15％，例如5％至10％。
在本发明的一个有利实施方案中，超级崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本发明的一个实施方案中，至少50重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的颗粒尺寸低于50微米。
在本发明的一个实施方案中，至少25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的颗粒尺寸低于15微米。
使用交联聚乙烯吡咯烷酮作为超级崩解剂的一个优点可以是其降低了崩解时间对压缩力的依赖性，同时即使在使用高压缩力时也允许相当低的崩解时间。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂是非离子崩解剂。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂是非离子超级崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块的含水量为小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即，在以上实施方案中，第一经压缩模块可以不含水。
以上实施方案的一个优点可以是提高了第一经压缩模块的稳定性。这特别是当第一经压缩模块包含崩解剂例如超级崩解剂时。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多10，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多8，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多7，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多6，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多5，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多3。
通过提供从第二模块中释放酸性pH调节剂的片剂，口腔内的pH被酸化，并且未吸收、未质子化的烟碱被质子化。已发现如在实施例3C和3D中所表明的，这与灼烧感降低相关。
如果片剂中包含期望量的酸性pH调节剂，则还可发现酸性pH调节剂改善或支持片剂的味道或风味谱，从而也改善了片剂的总体愉悦感觉。当使用水果矫味剂时，这可以是通常的情况。
然而，包括太高量的酸性pH调节剂可能损害片剂的味道和风味，并从而损害总体愉悦感觉。
在此，摩尔比是指酸性pH调节剂的摩尔含量除以烟碱的摩尔含量。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少0.5，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少0.75，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少1，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少2。
烟碱和碱性pH调节剂从第一经压缩模块中释放，由此显著量的烟碱被吸收，例如约50％的烟碱被吸收，例如约60％的烟碱被吸收，例如约70％的烟碱被吸收，例如约80％的烟碱被吸收，或者甚至更多。因此，第二模块中酸性pH调节剂的量应与第一经压缩模块的作用相匹配，即第一经压缩模块被改造以提供高烟碱吸收，即渴求缓解，并且第二经压缩模块被改造以延长第一经压缩模块的作用(即促进持续渴求缓解)并降低第一经压缩模块作用的副作用(即降低灼烧感和提高愉悦感觉)二者。
可有利地添加过量的酸性pH调节剂，以适应与口腔内除未吸收的烟碱之外的其他组分(例如唾液组分、碱性pH调节剂等)反应的酸性pH调节剂的量，即可有利地添加过量的量，以确保有效量可用于任何未吸收的烟碱的质子化。
此外，第二经压缩模块具有比第一经压缩模块更低的释放速率，因此，如果片剂中包含更高量(例如相对于烟碱过量的量)的酸，则可更快地实现酸性pH调节剂的作用，即口腔的酸化和烟碱的质子化。
此外，在一些实施方案中，酸性pH调节剂可增强片剂的风味。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至8，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至7，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为1至6。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含pH调节剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.2％至10％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至7％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至6％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至5％，例如按第一经压缩模块的重量计0.3％至4％，例如按第一经压缩模块的重量计0.4％至3％，例如按第一经压缩模块的重量计0.5％至2％，并且第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至8，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至7，例如相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为1至6。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为按第二经压缩模块的重量计不超过15％，例如按第二经压缩模块的重量计不超过10％，例如按第二经压缩模块的重量计不超过5％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为按第二经压缩模块的重量计至少0.5％，例如按第二经压缩模块的重量计至少1.0％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为按第二经压缩模块的重量计0.5％至15％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至10％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至5％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至3％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含pH调节剂，其量为按第一经压缩模块的重量计0.2％至10％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至7％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至6％，例如按第一经压缩模块的重量计0.2％至5％，例如按第一经压缩模块的重量计0.3％至4％，例如按第一经压缩模块的重量计0.4％至3％，例如按第一经压缩模块的重量计0.5％至2％，并且第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为按第二经压缩模块的重量计0.5％至15％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至10％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至5％，例如按第二经压缩模块的重量计0.5％至3％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为不超过30mg，例如不超过25mg，例如不超过20mg，例如不超过15mg，例如不超过10mg。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为0.5mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含0.2mg至5.0mg的量的烟碱，0.5mg至30mg、例如1mg至20mg、例如5mg至15mg的量的碱性pH调节剂，
并且第二经压缩模块包含0.5mg至30mg的量的酸性pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂在25摄氏度下的至少一个pKa值为低于7，例如低于6，例如低于5。在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂在25摄氏度下的至少一个pKa值为低于7.0，例如低于6.0，例如低于5.0。
在本发明的一个有利实施方案中，酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少0.5，并且酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10，并且酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
因此，摩尔比是指酸性pH调节剂的摩尔量相对于第一经压缩模块中烟碱的摩尔量。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含0.2mg至5.0mg烟碱的量的烟碱，烟碱选自由烟碱游离碱和烟碱盐或其组合组成的列表，并且第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含0.2mg至5.0mg烟碱的量的烟碱，烟碱是烟碱盐，并且第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10，并且酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一钠、磷酸二氢一钾、柠檬酸、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其相对于第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至少0.5，并且酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在酸性pH调节剂是pH调节剂的混合物的一些实施方案中，摩尔比是指酸性pH调节剂的总摩尔量相对于第一经压缩模块中烟碱的摩尔量。
在本发明的一个有利实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：磷酸、磷酸二氢一钠、磷酸二氢一钾、柠檬酸、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：柠檬酸、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个有利实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：柠檬酸、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，酸性pH调节剂是磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、或其组合。
在本发明的一个实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，第二经压缩模块在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH低于7.5。
应理解，第二经压缩模块的pH调节作用相对于由第一经压缩模块诱导的pH而言应该是酸化的。第二经压缩模块的酸性pH调节剂在溶解之后应提供降低的经口pH，即第二经压缩模块应提供使经口pH从由第一经压缩模块诱导的高于7.5降低至低于7.5。因此，当在25摄氏度和大气压下测量时，第二经压缩模块在添加至pH为7.0的水时诱导pH低于7.5。
在本发明的一个实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，第二经压缩模块在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH低于7.0。
在本发明的一些优选实施方案中，应理解，第二经压缩模块的pH调节作用应该是酸性的。在本发明的一些优选实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，第二经压缩模块的pH调节剂在添加至pH为7.0的水时应提供更低的pH。因此，在第二模块中包含一定量的碱性pH调节剂和过量的酸性pH调节剂以提供总体酸性作用的任何实施方案都被认为在本发明的范围内。
然而，为了化合物经济性，具有不含碱性pH调节剂的第二经压缩模块可以是有利的。
在一些实施方案中，当酸性pH调节剂在25摄氏度的温度下添加至pH为7.0的水时将诱导pH低于7.0，而碱性pH调节剂在添加至pH为7.0的水时将诱导pH高于7.5。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块不含碱性pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，碱性pH调节剂包含在第一经压缩模块中。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂包含矫味剂。
矫味剂可有利地用作烟碱的掩味剂(taste masking)。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含按烟碱片剂的重量计至少0.1％的量的矫味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂包含矫味剂，其量为按烟碱片剂的重量计0.1％至15.0％，例如按烟碱片剂的重量计0.1％至10.0％，例如按烟碱片剂的重量计0.1％至5.0％，例如按烟碱片剂的重量计0.2％至3.0％。
在本发明的一个实施方案中，矫味剂包含在第一经压缩模块和第二经压缩模块中，即两个模块都包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含矫味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂包含在第二经压缩模块中。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含矫味剂，其量为按第二经压缩模块的重量计0.1％至15.0％，例如按第二经压缩模块的重量计0.1％至10.0％，例如按第二经压缩模块的重量计0.1％至5.0％，例如按第二经压缩模块的重量计0.2％至3.0％。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂包含在第二经压缩模块中。
因此，在以上实施方案中，所有矫味剂都包含在第二经压缩模块中，即第一经压缩模块不含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，在片剂由第一经压缩模块和第二经压缩模块组成并且所有矫味剂都包含在第二经压缩模块中的情况下，第一经压缩模块不含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块不含矫味剂。
以上实施方案的一个优点可以是通过促进烟碱与矫味剂的分离并从而使第一经压缩模块中任何矫味剂诱导的烟碱降解最小化，来提高烟碱稳定性。以上实施方案的另一个优点可以是由于每个模块中有限量的成分，因此烟碱片剂的制造是相对简单的，同时在使用者的味道和风味感觉方面获得了出乎意料的良好结果。
在片剂的使用期间，矫味剂可引起流涎。通过在第二模块中仅包括矫味剂，在第一经压缩模块的崩解期间，矫味剂诱导的唾液产生可被限制或甚至避免。因此，使用者在第一经压缩模块的崩解期间的期望吞咽减少了，从而将到达咽喉并引起灼烧的烟碱更少。
此外，在第一经压缩模块和第二经压缩模块是片剂层的一些实施方案中，这样的片剂能够同时从第二经压缩模块中释放矫味剂，同时从第一经压缩模块中释放烟碱，从而可降低烟碱的苦味。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂选自以下的组：薄荷醇、薄荷、冬青、甜薄荷、留兰香、香草醛、巧克力、咖啡、肉桂、丁香、烟草、柑橘和水果矫味剂、及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，烟碱和矫味剂包含在不同的模块中。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块不含矫味剂，并且其中第二经压缩模块不含烟碱。
以上实施方案的一个优点可以是通过促进烟碱与矫味剂的分离，并从而使任何矫味剂诱导的烟碱降解最小化来提高烟碱稳定性。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂包含在第二经压缩模块中，并且烟碱包含在第一经压缩模块中。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含水果矫味剂，并且酸性pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、及其组合。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂包含糖醇。
糖醇可有利地用于实现期望的味道。此外，糖醇是糖甜味剂的有吸引力的替代品。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂包含糖醇，其量为按烟碱片剂的重量计至少50％，例如按烟碱片剂的重量计至少60％，例如按烟碱片剂的重量计至少70％，例如按烟碱片剂的重量计至少75％，例如按烟碱片剂的重量计至少80％，按烟碱片剂的重量计至少85％。
糖醇具有期望的溶解性。因此，发现包含显著量糖醇的烟碱片剂有利于烟碱片剂的期望溶解。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂包含糖醇，其量为按烟碱片剂的重量计50％至97％，例如按烟碱片剂的重量计60％至97％，例如按烟碱片剂的重量计70％至97％，例如按烟碱片剂的重量计70％至90％。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含糖醇，其量为按烟碱片剂的重量计50％至97％，例如按烟碱片剂的重量计60％至95％，例如按烟碱片剂的重量计70％至95％，例如按烟碱片剂的重量计75％至95％，例如按烟碱片剂的重量计80％至95％，例如按烟碱片剂的重量计85％至95％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇。
糖醇具有期望的唾液溶解性。因此，在使用烟碱片剂之后，糖醇将溶解并有助于从模块中释放，例如从第一经压缩模块中快速释放烟碱和碱性pH调节剂，并且从第二经压缩模块中释放酸性pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇，其量为按第一经压缩模块的重量计至少50％，例如按第一经压缩模块的重量计至少60％，例如按第一经压缩模块的重量计至少70％，例如按第一经压缩模块的重量计至少80％，例如按第一经压缩模块的重量计至少85％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇，其量为按第一经压缩模块的重量计50％至97％，例如按第一经压缩模块的重量计60％至95％，例如按第一经压缩模块的重量计70％至90％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇，其量为按第一经压缩模块的重量计50％至97％，例如按第一经压缩模块的重量计60％至97％，例如按第一经压缩模块的重量计70％至97％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇，其量为按第一经压缩模块的重量计75％至97％，例如按第一经压缩模块的重量计80％至97％，例如按第一经压缩模块的重量计85％至97％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含糖醇，其量为按第二经压缩模块的重量计至少50％，例如按第二经压缩模块的重量计至少60％，例如按第二经压缩模块的重量计至少70％，例如按第二经压缩模块的重量计至少80％，例如按第二经压缩模块的重量计至少85％，例如按第二经压缩模块的重量计至少90％。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含糖醇，其量为按第二经压缩模块的重量计50％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计60％至95％，例如按第二经压缩模块的重量计70％至90％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含糖醇，其量为按第二经压缩模块的重量计50％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计60％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计70％至97％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含糖醇，其量为按第二经压缩模块的重量计75％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计80％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计85％至97％，例如按第二经压缩模块的重量计90％至97％。
在本发明的一个实施方案中，糖醇是在25摄氏度下的固体糖醇。
固体糖醇具有期望的可压缩性；因此，当形成经压缩片剂时，使用糖醇是期望的。
在本发明的一个实施方案中，糖醇选自包含至少4个碳原子的糖醇。
在本发明的一个实施方案中，片剂不含包含不超过三个碳的糖醇。包含不超过三个碳的糖醇的一些实例包括甘油、丙二醇和乙二醇。
在一个实施方案中，烟碱片剂不含甘油。
将两种这样的不同模块组合物压缩和融合成单个多模块烟碱片剂可能不一定是容易解决的，因为本发明需要特定的设计来获得期望的作用。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块和第二经压缩模块包含糖醇。
在本发明的一个实施方案中，糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含糖醇，其量为按第一经压缩模块的重量计至少50％，例如按第一经压缩模块的重量计至少60％，例如按第一经压缩模块的重量计至少70％，例如按第一经压缩模块的重量计至少80％，例如按第一经压缩模块的重量计至少85％，其中糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含烟碱、碱性pH调节剂和糖醇，所述烟碱选自由烟碱游离碱和烟碱盐或其组合组成的列表，所述碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。所述糖醇的量为按第一经压缩模块的重量计至少50％，例如按第一经压缩模块的重量计至少60％，例如按第一经压缩模块的重量计至少70％，例如按第一经压缩模块的重量计至少80％，例如按第一经压缩模块的重量计至少85％，其中所述糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
以上实施方案的一个优点可以是由于烟碱、碱性pH调节剂和糖醇在第一模块崩解之后溶解相对快速，从而可实现有效的烟碱吸收，因此获得了对使用者的快速作用，即渴求缓解。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含糖醇，其量为按第二经压缩模块的重量计至少50％，例如按第二经压缩模块的重量计至少60％，例如按第二经压缩模块的重量计至少70％，例如按第二经压缩模块的重量计至少80％，例如按第二经压缩模块的重量计至少85％，其中糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含酸性pH调节剂和糖醇，所述酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合，所述糖醇的量为按第二经压缩模块的重量计至少50％，例如按第二经压缩模块的重量计至少60％，例如按第二经压缩模块的重量计至少70％，例如按第二经压缩模块的重量计至少80％，例如按第二经压缩模块的重量计至少85％，其中所述糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、木糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，糖醇包含DC(直接可压缩)级糖醇。
在本发明的一个实施方案中，至少50重量％的糖醇是DC(直接可压缩)级糖醇。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂基本上不含单糖和二糖。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂是无糖的。因此，在该实施方案中，烟碱片剂不包含任何糖。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸(acesulfame)的盐(例如乙酰磺胺酸钾)、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸(cyclamicacid)及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、甜菊苷、及其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含不超过0.2重量％的高强度甜味剂，例如不超过0.1重量％的高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂包含在第二经压缩模块中。
因此，在以上实施方案中，所有高强度甜味剂都包含在第二经压缩模块中，即第一经压缩模块不含高强度甜味剂。
该实施方案的一个优点可以是由于每个模块中有限量的成分，因此烟碱片剂的制造是相对简单的，同时在使用者的味道和风味感觉方面获得了出乎意料的良好结果。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂和矫味剂都包含在第二经压缩模块中。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块包含黏合剂，其量为按第二经压缩模块的重量计不超过10％，例如按第二经压缩模块的重量计不超过8％，例如按第二经压缩模块的重量计不超过6％。
黏合剂可有利地添加至第二经压缩模块以获得期望的黏着性和机械强度。
此外，可使用黏合剂来促进超过2分钟的崩解时间，由此第二经压缩模块提供了烟碱的合适的长期掩蔽。
此外，使用作为锭剂模块的第二经压缩模块有利于制造坚固的片剂，并提供掩蔽化合物的延长释放。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含黏合剂，其量为按第二经压缩模块的重量计1％至10％，例如按第二经压缩模块的重量计1％至8％，例如按第二经压缩模块的重量计2％至5％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含黏合剂，其量为按第一经压缩模块的重量计不超过5％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过4％，例如按第一经压缩模块的重量计不超过3％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含黏合剂，其量为第一经压缩模块的0.5重量％至5重量％，例如第一经压缩模块的0.5重量％至4重量％，例如第一经压缩模块的1重量％至3重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含黏合剂，其量为第一经压缩模块的不超过5重量％，以及包含超级崩解剂，其量为第一经压缩模块的至少5重量％。
以上实施方案可确保在压片期间模块组合物的期望黏着性和在片剂使用期间期望的低崩解时间。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块构成烟碱片剂的至少10重量％，例如烟碱片剂的至少20重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块构成烟碱片剂的10重量％至50重量％，例如烟碱片剂的20重量％至40重量％，例如烟碱片剂的10重量％至30重量％，例如烟碱片剂的20重量％至30重量％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块构成烟碱片剂的至少50重量％，例如烟碱片剂的至少60重量％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块构成烟碱片剂的50重量％至90重量％，例如烟碱片剂的50重量％至90重量％，例如烟碱片剂的60重量％至90重量％，例如烟碱片剂的70重量％至90重量％，例如烟碱片剂的70重量％至80重量％，例如烟碱片剂的80重量％至90重量％，例如烟碱片剂的65重量％至75重量％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包封第二经压缩模块。
获得具有被第一经压缩模块包封的第二经压缩模块的烟碱片剂可通过围绕第二经压缩模块施加作为第一经压缩模块的压制包衣来获得。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包围作为经压缩片剂芯的第二经压缩模块。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块是包围作为经压缩片剂芯的第二经压缩模块的经压缩包衣。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块部分地包围第二经压缩模块。在此应当理解，第二经压缩模块将被第一经压缩模块部分地包围，即第二经压缩模块将具有部分暴露的表面。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块和第二经压缩模块是通过压缩而融合的两个层。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块和第二经压缩模块是片剂层。
在此应当理解，片剂模块是指具有暴露表面积的层，例如第一经压缩模块是具有暴露表面积的层，所述暴露表面积为烟碱片剂总暴露表面积的最大50％，例如烟碱片剂总暴露表面积的40％，例如烟碱片剂总暴露表面积的30％。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块至少部分地包封第二经压缩模块。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块是具有暴露表面积的片剂层，所述暴露表面积为烟碱片剂总暴露表面积的最大50％，例如烟碱片剂总暴露表面积的40％，例如烟碱片剂总暴露表面积的30％。
提供具有层的片剂的一个优点可以是在经口施用之后组分从层中释放。因此，作为快速崩解层的第一经压缩模块在经口施用之后将开始释放烟碱，并且作为锭剂层的第二经压缩模块将开始释放其组分，尽管具有较低的释放速率。通过促进酸性pH调节剂从锭剂层中释放，这可有利地用于降低由快速崩解层中提供的烟碱引起的灼烧感。
此外，这可有利地用于掩盖烟碱的苦味，例如通过在快速崩解层中提供烟碱和在锭剂层中掩蔽组分，例如矫味剂。此外，其可用于通过从第二层中释放矫味剂来掩盖由于碱性pH调节剂从快速崩解层中快速释放而可能引起的令人不快的碱性感觉。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂由第一经压缩模块和第二经压缩模块组成，第一经压缩模块和第二经压缩模块是通过压缩而融合的两个层。
在本发明的范围内烟碱片剂的层或模块可以以许多不同的方式形成。如从上面所看到的，烟碱片剂可以是圆形、椭圆形或有边(edged)的，例如正方形。
在本发明的一个实施方案中，经压缩的第一模块和经压缩的第二模块是固体模块。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂由固体模块组成。
因此，应当理解，根据以上实施方案，片剂不包含液体或流体模块，例如液体或流体中心(center)。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块和第二经压缩模块是固体片剂层。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块的含水量为小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
以上实施方案的一个优点可以是提高了第一经压缩模块的稳定性。这具体是由于第一经压缩模块包含崩解剂，例如超级崩解剂引起。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，第一经压缩模块可以不含水。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块的含水量为小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
在本发明的一个实施方案中，第二经压缩模块的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，第二经压缩模块可以不含水。
在本发明的一个有利实施方案中，可水溶解的烟碱片剂的含水量为小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
在本发明的一个实施方案中，可水溶解的烟碱片剂的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，可水溶解的烟碱片剂可以不含水。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂的最大总重量为1克，例如0.9克，例如0.75克，例如0.5克，例如0.4克，例如0.3克。
体积低于最大规定体积的烟碱片剂的一个优点是可独立地使用烟碱片剂。此外，其提供了自滴定选择。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂的总重量为0.2克至1克，例如0.2克至0.9克，例如0.2克至0.75克，例如0.2克至0.5克。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂的最大总体积为0.7cm3，例如0.6cm3，例如0.5cm3，例如0.4cm3，例如0.3cm3。
体积低于最大规定体积的烟碱片剂可以为使用者提供期望的崩解时间和溶出时间。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含第三模块。
在本发明的一个实施方案中，第三模块是包围包衣层。
烟碱片剂可有利地包含外包衣。外包衣可保护模块化片剂免受物理降解，例如模块分离，或者阻止引起潮湿(moist attraction)。此外，外包衣可保护成分免受化学降解。
在本发明的一个实施方案中，作为包围包衣层的第三模块选自硬包衣、软包衣和可食用膜包衣或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第三模块不含烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂由第一经压缩模块和第二经压缩模块组成。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂不包含包衣。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂不包含包衣。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块在经口施用之后60秒、例如45秒、例如30秒内完全崩解。
第一经压缩模块的崩解时间可以如实施例3A中所述进行测量。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂在经口施用之后不超过15分钟，例如不超过10分钟之后完全崩解。
烟碱片剂的崩解时间可以如实施例3B中所述进行测量。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱片剂是非烟草片剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂不含烟草。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含选自以下的糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合，并且第二模块包含选自以下的糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含糖醇，其量为第一经压缩模块的至少50重量％，例如第一经压缩模块的至少60重量％，例如第一经压缩模块的至少70重量％，例如第一经压缩模块的至少80重量％，例如第一经压缩模块的至少85重量％，第一模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合，第二经压缩模块包含糖醇，其量为第二经压缩模块的至少50重量％，例如第二经压缩模块的至少60重量％，例如第二经压缩模块的至少70重量％，例如第二经压缩模块的至少80重量％，例如第二经压缩模块的至少85重量％，例如第二经压缩模块的至少90重量％，第二模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合；酸性pH调节剂选自以下：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合，第二模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾或其任意组合；酸性pH调节剂选自以下：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含的糖醇，其量为第一经压缩模块的至少50重量％，例如第一经压缩模块的至少60重量％，例如第一经压缩模块的至少70重量％，例如第一经压缩模块的至少80重量％，例如第一经压缩模块的至少85重量％，第一模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合，第二经压缩模块包含糖醇，其量为第二经压缩模块的至少50重量％，例如第二经压缩模块的至少60重量％，例如第二经压缩模块的至少70重量％，例如第二经压缩模块的至少80重量％，例如第二经压缩模块的至少85重量％，例如第二经压缩模块的至少90重量％，第二模块的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合，碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合；酸性pH调节剂选自以下：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、磷酸二氢一碱金属盐-磷酸氢二碱金属盐混合物、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为第一经压缩模块的至少0.5重量％，例如第一经压缩模块的至少1重量％，例如第一经压缩模块的至少2重量％，例如第一经压缩模块的至少3重量％，例如第一经压缩模块的至少4重量％，例如第一经压缩模块的至少5重量％，崩解剂选自以下：淀粉、预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为第一经压缩模块的至少0.5重量％，例如第一经压缩模块的至少1重量％，例如第一经压缩模块的至少2重量％，例如第一经压缩模块的至少3重量％，例如第一经压缩模块的至少4重量％，例如第一经压缩模块的至少5重量％，崩解剂选自以下：淀粉、预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合，片剂的糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一经压缩模块包含崩解剂，其量为第一经压缩模块的至少0.5重量％，例如第一经压缩模块的至少1重量％，例如第一经压缩模块的至少2重量％，例如第一经压缩模块的至少3重量％，例如第一经压缩模块的至少4重量％，例如第一经压缩模块的至少5重量％，崩解剂选自以下：淀粉、预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合，片剂包含糖醇，其量为片剂的至少50重量％，例如片剂的至少60重量％，例如片剂的至少70重量％，例如片剂的至少80重量％，例如片剂的至少85重量％，例如片剂的至少90重量％，糖醇选自以下：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
本发明还涉及制造根据本发明或其任意实施方案的烟碱片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供第一粉末状组合物和第二粉末状组合物，第一粉末状组合物包含烟碱、崩解剂和碱性pH调节剂，第二粉末状组合物包含酸性pH调节剂，
-将第二粉末状组合物和第一粉末状组合物进行压制以获得包含通过压缩而融合的模块的烟碱片剂。
在本发明的一个有利实施方案中，所述方法包括以下步骤：
-对第二粉末状组合物进行压制以获得第二模块，以及
-将第二模块和第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与第二模块融合的第一模块。
在本发明的一个有利实施方案中，所述方法包括：
-对第一粉末状组合物进行压制以获得第一模块，以及
-将第一模块和第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与第一模块融合的第二模块。
在本发明的一个有利实施方案中，所述方法包括以下步骤：
-对第二粉末状组合物进行压制以获得第二模块，以及
-对第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与第二模块融合的第一模块，
其中第一模块包围第二模块。
在本发明的一个有利实施方案中，压制以至少5kN，例如至少10kN，例如至少15kN，例如至少20kN的压制力进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明或其任意实施方案的可水溶解的烟碱片剂是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
本发明还涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，第一经压缩模块是包含烟碱的快速崩解模块，并且经压缩的第二模块是包含酸性pH调节剂的锭剂模块。
在本发明的一个实施方案中，根据以上实施方案的可水溶解的经压缩烟碱片剂是根据最初描述的可水溶解的经压缩烟碱片剂或其任意实施方案制成的，或者是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
本发明还涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中第一经压缩模块包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，其量为第一经压缩模块的至少5重量％，并且，
其中第二经压缩模块包含
-酸性pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，根据以上实施方案的可水溶解的经压缩烟碱片剂是根据最初描述的可水溶解的经压缩烟碱片剂或其任意实施方案制成的，或者是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
本发明还涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中第一经压缩模块是FDT层，并且包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，并且，
其中第二经压缩模块包含
-酸性pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，根据以上实施方案的可水溶解的经压缩烟碱片剂是根据最初描述的可水溶解的经压缩烟碱片剂或其任意实施方案制成的，或者是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
本发明还涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中第一经压缩模块包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，并且，
其中第二经压缩模块包含
-酸性pH调节剂。
其中第一经压缩模块的溶出时间比第二经压缩模块的溶出时间短。
在本发明的一个实施方案中，根据以上实施方案的可水溶解的经压缩烟碱片剂是根据最初描述的可水溶解的经压缩烟碱片剂或其任意实施方案制成的，或者是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
本发明还涉及可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中第一经压缩模块包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，并且，
其中第二经压缩模块包含
-酸性pH调节剂。
其中第一经压缩模块与第二经压缩模块之间的崩解时间差异为至少2分钟。
在本发明的一个实施方案中，根据以上实施方案的可水溶解的经压缩烟碱片剂是根据最初描述的可水溶解的经压缩烟碱片剂或其任意实施方案制成的，或者是通过本发明或其任意实施方案的方法获得的。
具体实施方式
如本文中所使用的，术语“可水溶解的烟碱片剂”是指总体上可溶解在水中的经压缩片剂。虽然本发明的烟碱锭剂包含可溶解的FDT模块，但其还包含可溶解的锭剂模块。因此，烟碱片剂当然不包含例如不溶于水的口香糖(chewing gum)模块或含胶基的模块。此外，烟碱片剂在其崩解并且主要成分溶于水中的意义上是可水溶解的。本发明的烟碱片剂是通过将至少第一粉末状组合物和第二粉末状组合物进行压缩以分别得到第一经压缩模块和第二经压缩模块而形成的经压缩片剂。
可水溶解的烟碱片剂可包含一定量的水不溶性物质，例如不超过片剂的10重量％的例如MCC。因此，可水溶解的烟碱片剂的大部分由水溶性物质构成，例如超过片剂的90重量％。
烟碱片剂可在经口施用之后至少2分钟、例如至少3分钟、例如至少4分钟、例如至少5分钟的时间内崩解和溶解。
如本文中所使用的，术语“FDT模块”(快速崩解片剂模块)是指具有所谓快速崩解片剂的特性的模块。快速崩解片剂，有时也称为经口崩解片剂(ODT)通常表现出快速口腔崩解而无需咀嚼或饮用液体来摄取这些产品。
本发明的FDT模块表现出快速崩解，通常从将其放入口中起低于60秒，或者甚至更快，例如从将其放入口中起30秒。
在本发明的一些实施方案中，FDT模块在30秒内、例如在20秒内、例如在15秒内崩解。
如本文中所使用的，术语“锭剂模块”是指赋予锭剂特性的模块，即在口中数分钟内溶解或崩解，由此其成分(例如取决于具体实施方案的酸性pH调节剂、矫味剂等)释放的模块。例如，锭剂模块可在经口施用之后至少2分钟、例如至少3分钟、例如至少4分钟、例如至少5分钟的时间内崩解和溶解。
如本文中所使用的，术语“崩解”是指使物体减小成组分、碎片或颗粒。崩解时间可在体外或体内测量。除非另有说明，否则体外测量是根据欧洲药典9.0，第2.9.1节“片剂和胶囊剂的崩解”进行的。体内测量是如实施例3B中所述进行的。
如本文中所使用的，术语“溶解”是其中固体物质进入溶剂(口腔唾液)以产生溶液的过程。除非另有说明，否则溶解意味着所讨论的化合物的完全溶解。
如本文中所使用的，术语“崩解剂”是指当FDT模块与唾液接触时，促进FDT模块崩解的成分。崩解剂通常可被认为是在施用之后促进模块破碎成更小碎片以促进烟碱释放和最终吸收的措施。
如本文中所使用的，术语“黏合剂”是指这样的成分：在片剂产生期间促进粉末状组合物黏着性，并从而促进模块的产生，并因此使烟碱片剂具有期望的机械强度。
在本发明的一些优选实施方案中，第二经压缩模块包含黏合剂。
如本文中所使用的，术语“烟碱”是指任何形式的烟碱，包括游离碱烟碱；烟碱盐；与载体结合的烟碱，例如与离子交换树脂结合的烟碱、与沸石结合的烟碱、与纤维或微球结合的烟碱、与CaCO3结合的烟碱、与糖醇结合的烟碱；及其混合物。结合在此被理解为烟碱被离子结合、吸附或吸附到载体上，这取决于载体的类型。
当提及以毫克计的烟碱量时，该量应理解为烟碱剂量，即该量是指纯烟碱的量。
当提及以重量百分比计的烟碱量时，该量应理解为与具体术语(例如第一经压缩模块或烟碱片剂)相关的烟碱源的实际量。即包含烟碱酒石酸氢盐(其量为第一经压缩模块的4重量％)的75mg的第一经压缩模块是指包含3mg烟碱酒石酸氢盐(即1mg纯烟碱)的第一经压缩模块。
烟碱还涵盖了不是从烟草中获得的烟碱，其通常被称为合成烟碱。烟碱包含在第一经压缩模块中。在一些实施方案中，烟碱包含在第一经压缩模块中，但不包含在第二经压缩模块中。
如本文中所使用的，术语“游离碱烟碱”是指非质子化形式的烟碱。游离碱烟碱可以作为液体或者与一定量的离子交换树脂、水溶性组合物(例如糖醇或水溶性纤维)、或水不溶性纤维、或改性碳酸钙混合来提供。虽然游离碱烟碱包括从烟草中提取的游离碱烟碱以及合成制造的游离碱烟碱二者，但游离碱烟碱不以烟草或粉末状烟草的形式提供。
如本文中所使用的，术语“烟碱盐”是指与抗衡离子结合的离子化形式的烟碱。
如本文中所使用的，术语“NBT”是指烟碱酒石酸氢盐及其水合物。
如本文中所使用的，除非另有说明，否则术语“％”和“百分比”是指按重量计的百分比。
如本文中所使用的，术语“烟碱的释放”是指烟碱被制备成生物可利用的，即可用于经口腔中黏膜吸收的。虽然一些形式的烟碱需要溶解以成为生物可利用的，但另一些形式可容易地被吸收到体内而无需溶解。例如，为了使烟碱成为生物可利用的，应使片剂的基质崩解。一些形式的烟碱需要烟碱进一步从例如载体中释放，例如来自烟碱离子交换树脂(例如烟碱聚克利树脂)的烟碱。另一些烟碱形式，例如烟碱盐，下文中的烟碱酒石酸氢盐，在片剂基质崩解之后可容易地溶解。尽管如此，一些烟碱形式可以不需要溶解。这适用于例如烟碱游离碱，其在固体制剂基质的崩解之后释放。
如本文中所使用的，术语“pH调节剂”是指这样的试剂：其主动调整和调节已添加或待添加该试剂的溶液的pH值。因此，pH调节剂可以是酸性的或碱性的。
当酸性pH调节剂在25摄氏度的温度下添加至pH为7.0的水时，将诱导pH低于7.5，而当碱性pH调节剂添加至pH为7.0的水时，将诱导pH高于7.5。
当同一模块中包含多于一种pH调节剂时，这些形成了组合的pH调节剂。当组合的pH调节剂添加至在25摄氏度的温度、大气压下测得的pH为7.0的水时诱导pH低于7.5时为酸性pH调节剂，或者当组合的pH调节剂添加至在25摄氏度的温度、大气压下测得的pH为7.0的水时诱导pH高于7.5时为碱性pH调节剂。
换言之，在一些实施方案中，酸性pH调节剂可以例如是包含pH调节剂的组合的酸性缓冲体系，只要当缓冲体系添加至在25摄氏度的温度、大气压下测得pH为7.0的水时，诱导pH低于7.5即可。
另一方面，pH调节剂不包括仅可以通过稀释影响pH的物质和组合物。此外，pH调节剂不包括例如矫味剂、填充剂等。
在一些优选实施方案中，当在25摄氏度和大气压下测量时，酸性pH调节剂在添加至pH为7.0的水时，将诱导pH低于7.0。
如本文中所使用的，“摩尔比”是指第一组分的摩尔含量除以第二组分的摩尔含量的比值。
第一组分与第二组分之间的相对含量也可表示为第一组分相对于第二组分的当量。
因此，包含酸性pH调节剂(其摩尔比为相对于第一经压缩模块中烟碱量的1.0)的第二经压缩模块也可以作为这样的烟碱片剂存在：所述烟碱片剂包含相对于第一经压缩模块中烟碱量的1.0当量的酸性pH调节剂，即烟碱片剂包含1.0当量的酸性pH调节剂和1.0当量的第一经压缩模块中的烟碱。
当通过例如“少于”、“不超过”的术语来指代成分的量时，这通常是指特定成分不存在或者以痕量至规定最大量的范围存在。
如本文中所使用的，术语“矫味剂”被理解为具有本领域内的普通含义。矫味剂包括液体矫味剂和粉末状矫味剂。因此，矫味剂当然不包括甜味剂(例如糖、糖醇和高强度甜味剂)或提供纯酸度/酸味的酸，也不包括提供纯咸味(例如NaCl)或纯苦味的化合物。矫味剂可以是天然的或合成的矫味剂。
通常来说，烟碱片剂可包含选自以下的成分：填充剂、矫味剂、黏合剂、崩解剂、下文的超级崩解剂、乳化剂、抗氧化剂、pH调节剂(下文的碱性和酸性pH调节剂)、高强度甜味剂、着色剂(color)、助流剂、润滑剂、或其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，片剂包含增量甜味剂作为填充剂成分。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块包含增量甜味剂作为填充剂成分。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含增量甜味剂作为填充剂成分。
在本发明的一个有利实施方案中，第一经压缩模块和第二经压缩模块包含增量甜味剂作为填充剂成分。
在其中烟碱片剂包含增量甜味剂的一些实施方案中，可使用不同的增量甜味剂。增量甜味剂包括糖甜味剂和/或无糖甜味剂。
糖甜味剂通常包括但不限于单独或组合的含糖组分，例如蔗糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、山梨糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖等。
无糖甜味剂通常包括但不限于糖醇(有时也称为多元醇)，例如木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇和乳糖醇。
糖和/或非糖甜味剂的组合可用于烟碱片剂中。
增量甜味剂通常可支持烟碱片剂的风味谱。
在本发明的一个实施方案中，增量甜味剂可补充有另一些可用的填充剂，包括如一些实例：碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(ground limestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和黏土)、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维、植物纤维(例如小麦纤维、燕麦纤维、豌豆纤维)、及其组合。
高强度人工甜味剂也可与以上增量甜味剂组合使用。例如，高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜盐、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查尔酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、甜菊苷(天然强度甜味剂)等。
人工甜味剂的使用水平将显著变化，并且将取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人工甜味剂的活性水平可以在约0.001重量％至约8重量％内(例如约0.02重量％至约8重量％)变化。
在其中烟碱片剂包含矫味剂的一些实施方案中，可使用不同的矫味剂。
可用的矫味剂包括以下作为一些实例：杏仁(almond)、杏仁酒(almondamaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、黑樱桃(black cherry)、黑芝麻籽(black sesame seed)、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺(cappuccino)、焦糖(caramel)、焦糖卡布奇诺、芝士蛋糕(cheesecake)(全麦外壳)、红肉桂(cinnamon redhot)、棉花糖、圆形棉花糖(circus cotton candy)、丁香(clove)、椰子(coconut)、咖啡、清咖啡(clear coffee)、双重巧克力、能量牛(energy cow)、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(Hawaiian punch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(Jamaican rum)、肯塔基州波本威士忌(Kentucky bourbon)、猕猴桃、凉味剂(koolada)、柠檬、柠檬莱姆(lemonlime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschino cherry)、棉花软糖(marshmallow)、薄荷醇、乳巧克力、摩卡(mocha)、山露(Mountain Dew)、花生酱、长山核桃(pecan)、薄荷(peppermint)、覆盆子、香蕉、成熟的香蕉、根汁啤酒(root beer)、RY 4、留兰香、草莓、甜奶油、甜馅饼(sweet tart)、甜味剂、烤杏仁(toasted almond)、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋(vanilla bean ice cream)、香草纸杯蛋糕(vanilla cupcake)、香草圣代(vanillaswirl)、香草醛、华夫饼、比利时华夫饼(Belgian waffle)、西瓜、掼奶油(whipped cream)、白巧克力、冬青、杏仁酒(amaretto)、香蕉奶油、黑胡桃、黑莓、黄油、奶油朗姆酒(butterrum)、樱桃、巧克力榛子、肉桂卷、可乐、薄荷酒(creme de menthe)、蛋酒(eggnog)、英式太妃糖(English toffee)、番石榴、柠檬水、甘草、枫木(maple)、薄荷巧克力片、橙子奶油、桃(peach)、冰镇果汁朗姆酒(pina colada)、菠萝(pineapple)、李子(plum)、石榴、果仁糖和奶油(pralines and cream)、红甘草、咸水太妃糖(salt water taffy)、草莓香蕉、草莓、猕猴桃、热带鸡尾酒(tropical punch)、蜜饯百果(tutti frutti)、香草，或其任意组合。
根据本发明的一个实施方案，矫味剂可以用作烟碱的掩味剂和/或碱性pH调节剂的掩味剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含助流剂。二氧化硅可用作助流剂。可用于片剂的另一些助流剂也可在本发明的范围内使用。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂包含润滑剂。硬脂酸镁和/或硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)可用作润滑剂。可用于片剂的另一些润滑剂也可在本发明的范围内使用。
即用型体系(ready to use system)可在本发明的范围内使用。通常来说，这样的即用型体系可例如用单一粉末混合物代替填充剂、崩解剂、助流剂或类似物。用于此目的的合适的即用型体系包括但不限于：Pearlitol Flash(Roquette)、Pharmaburst 500(SPIPharma)、Ludiflash(BASF)、ProSolv(JRS Pharma)、ProSolv EasyTab(JRS Pharma)、F-Melt(Fuji Chemical)、SmartEx50或SmartEx100(Shin Etsu/Harke Pharma)。使用包含崩解剂的即用型体系可以是尤其有利的。
为了获得被设计成在经口施用之后60秒的时间内崩解的FDT-模块，可调整一系列参数。
首先，通过改变组成，可改变崩解时间。使用具有高水溶性的成分可有利于降低的崩解时间。
特别地，包含崩解剂可显著影响崩解时间，其取决于第一经压缩模块的总组成。而且，通过改变崩解剂的量和类型，可进一步调整崩解时间。例如，如果期望第一经压缩模块具有更短的崩解时间，则可提高崩解剂的百分比含量和/或可将崩解剂的类型至少部分地更换为更有效的崩解剂，例如超级崩解剂。
值得注意的是，一些成分具有双重功能，例如一些成分可在一种情况下用作崩解剂，而在另一种情况下用作黏合剂。例如，一些崩解剂可具有结合特性，或反之亦然。因此，黏合剂列表可以与崩解剂列表重叠。
在一些实施方案中，崩解剂可包含常规崩解剂和超级崩解剂的组合，其中常规崩解剂可有助于在经口施用之后具有一些崩解特性以及在产生期间具有期望的黏合特性，并且超级崩解剂确保在经口施用之后快速崩解。
此外，降低崩解剂的颗粒尺寸趋于降低崩解时间，这可能是由于表面积与体积之比的提高。
此外，用于压制第一经压缩模块的压缩力与所获得的第一经压缩模块的硬度显著相关，使得高压缩力通常会提高所获得的第一经压缩模块的硬度。通过调整第一经压缩模块的硬度，也可影响崩解时间，使得较低的硬度通常给出较短的崩解时间。在此已经观察到，对于许多组合物，通过施加恰当的压缩力，可实现在经口施用之后低于60秒的崩解时间，然而太高的压缩力可导致高于60秒的较长崩解时间。在该方面，注意到阈值压缩力可显著变化，这取决于其他参数，例如崩解剂的总体组成、含量和类型等。当例如某种设置导致崩解太慢时，另一种调整方式可以是用超级崩解剂(即，其以更有效的方式促进崩解)代替常规崩解剂。
还可通过将具有低水溶性的成分更换为具有较高水溶性的成分来促进水溶性的提高。例如，使用糖醇作为填充剂可以是非常有利的，因为糖醇比替代填充剂具有更高的水溶性。
此外，使用具有较低压缩能力的糖醇导致降低崩解时间。太低的压缩能力可损害第一经压缩模块和第二经压缩模块的机械强度，并导致不期望的高脆碎度和破裂风险等。
可调整以便获得被设计成在经口施用之后60秒的时间内崩解的第一经压缩模块的参数的另一些实例包括片剂的总体设计。在一些实施方案中，例如，包含作为芯的第二经压缩模块和作为包围性经压缩包衣的第一经压缩模块的片剂，与层状片剂设计相比，第一经压缩模块将具有更高的暴露表面积。增加的暴露表面积可降低崩解时间。
可调整以便获得被设计成在经口施用之后60秒的时间内崩解的第一经压缩模块的参数的另一些实例包括第一经压缩模块和总体片剂的尺寸和形状。第一经压缩模块的体积越大，崩解时间越长，并因此烟碱和碱性pH调节剂的释放时间越长。
例如，提高层状片剂(例如盘状片剂)的平整度(例如通过直径与高度之比来量化)通常通过提高表面与体积之比(surface-to-volume)来降低崩解时间。只要片剂具有令人满意的机械强度，就可提高平整度。
此外，将截面轮廓从凸型烟碱片剂改变为凹形片剂降低了崩解时间。注意到这可在某种程度上降低片剂的机械强度，然而，只要其是令人满意的，就追求凹形截面可有助于提高崩解并因此降低崩解时间。
此外，可以调整润滑剂(如果有的话)的类型和量以优化崩解时间。例如，与在使用硬脂酸镁MgSt时相比，使用硬脂酰富马酸钠(Sodium stearyl fumarate，SSF)通常导致降低崩解时间。
因此，当设计崩解时间为经口施用之后60秒的第一经压缩模块时，可以调整宽范围的参数。
当将第二经压缩模块设计成具有经口施用之后至少2分钟、例如至少3分钟、例如至少4分钟、例如至少5分钟的崩解时间时，可以调整相同的参数。
第二经压缩模块的崩解时间等于烟碱片剂的崩解时间，因为第一经压缩模块被设计成在从经口施用起60秒内崩解。
在本发明的一个实施方案中，烟碱片剂的第二经压缩模块包含黏合剂。
值得注意的是，一些成分具有双重功能，例如一些成分可在一种情况下用作崩解剂，而在另一种情况下用作黏合剂。例如，一些崩解剂可具有结合特性，或反之亦然。因此，黏合剂列表可以与崩解剂列表重叠。
在本发明的一个有利实施方案中，第二经压缩模块包含黏合剂。
可用的黏合剂包括但不限于以下中的任一种：多糖和改性多糖，例如阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、壳聚糖、菊粉、黄原胶、黄芪胶、普鲁兰多糖(pullulan)、瓜尔胶、果胶、甲壳素；藻酸或其盐；卡波姆；纤维素；共聚维酮；明胶；聚卡波非或其盐；微晶纤维素；聚乙烯醇；淀粉；预胶凝淀粉；改性纤维素，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；聚乙二醇；聚环氧乙烷；及其混合物。
在一个实施方案中，包含在本发明片剂的第二经压缩模块内的黏合剂可选自藻酸或其盐、聚卡波非或其盐、黄原胶、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、及其混合物。
在一个实施方案中，包含在本发明片剂的第二经压缩模块内的黏合剂可选自藻酸或其盐、聚卡波非或其盐、黄原胶、及其混合物。
在一个实施方案中，包含在本发明片剂的第二经压缩模块内的黏合剂可选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、或其混合物。
在一些实施方案中，第一经压缩模块包含黏合剂。
此外，当使用黏合剂时，例如为了获得经压缩模块的更高黏着性和机械强度，可调整这样的黏合剂的量来获得更高或更低的崩解速率，并因此获得更长或更短的崩解时间。
在一些实施方案中，第一经压缩模块包含黏合剂和超级崩解剂。
黏合剂可有利地被包含在第一经压缩模块中，由此在压片期间实现期望的黏着性。通过在模块中还包含超级崩解剂，可以获得模块期望的低崩解时间。
实施例
实施例1A：制备包含作为被第一模块完全包围的片剂芯的第二模块的片剂。
通过向混合碗中倒入约一半的填充剂，随后倒入除润滑剂之外的剩余成分，并最后倒入剩余的填充剂来制备第二模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
通过向混合碗中倒入除润滑剂之外的所有成分来制备第一模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
将经润滑的粉末共混物顺序转移至压片机的料斗(hopper)。
以约3kN的压缩力对第二模块的组合物进行压缩以形成片剂芯。
将片剂芯，即经压缩的第二模块转移至第二压缩装置，随后将第一模块的组合物围绕芯进行压制包衣。
以约15至20kN的压缩力对组合物进行压缩以形成包围第二模块的第一经压缩模块。
在旋转式压制机，例如Manestry DryCota压片机上制造快速崩解片剂。通过调整填充深度和压缩力来调试压片机，使得烟碱片剂的重量和硬度符合验收标准(acceptancecriteria)。
实施例1B：制备包含作为被第一模块部分包围的片剂芯的第二模块的片剂。
通过向混合碗中倒入约一半的填充剂，随后倒入除润滑剂之外的剩余成分，并最后倒入剩余的填充剂来制备第二模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
通过向混合碗中倒入除润滑剂之外的所有成分来制备第一模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
将经润滑的粉末共混物顺序转移至压片机的料斗。
以约3kN的压缩力对第二模块的组合物进行压缩以形成第二模块。
将第一模块的组合物转移至压片机，将第二模块置于冲压气缸(punch cylinder)中，并且以约15至20kN的压缩力对第一组合物进行压缩并通过压缩与第二模块融合以形成部分包围第二模块的第一经压缩模块。
通过调整填充深度和压缩力来调试压片机，使得烟碱片剂的重量和硬度符合验收标准。
实施例1C：制备包含作为片剂层的第一模块和第二模块的片剂。
通过向混合碗中倒入约一半的填充剂，随后倒入除润滑剂之外的剩余成分，并最后倒入剩余的填充剂来制备第二模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
通过向混合碗中倒入除润滑剂之外的所有成分来制备第一模块的组合物。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加润滑剂，并以49rpm将成分进一步混合1至2分钟。
将经润滑的粉末共混物顺序转移至压片机的料斗。
然后以约3至6kN的压缩力将第二模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。除非另有指明，否则使用的冲头(punch)：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
在实验室规模的机器，例如RIVA Piccola压片机上制造快速崩解片剂。通过调整填充深度和压缩力来调试压片机，使得片剂的重量和硬度符合验收标准。可包括预压缩力以避免顶裂(capping)。
实施例2：片剂组合物
实施例2A：
450mg烟碱片剂，每片用350mg第二模块和100mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表1.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
甘露糖醇可用作第一模块和第二模块中的糖醇。用于第二模块中的另一些可用的糖醇可包括木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。在这些赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、木糖醇、或其任意组合中是特别优选的。用于第一模块中的另一些可用的糖醇可包括木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。在这些木糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、或其任意组合中是特别优选的。
第一模块中以量计的崩解剂可以例如是淀粉崩解剂。另一些可用的崩解剂的实例包括预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、及其组合。或者，可使用超级崩解剂，例如交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合，尽管可以有利地降低所使用的超级崩解剂的量。
优选的高强度甜味剂(high intensity sweetener，HIS)可以例如是三氯蔗糖、丁磺氨钾、及其混合物。在本发明的范围内，还可用单独或组合的另一些高强度甜味剂，例如阿斯巴甜、丁磺氨的盐例如丁磺氨钾、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查尔酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、甜菊苷。
水果矫味剂及其混合物、薄荷醇、薄荷及其混合物可作为矫味剂用于以上制剂中。另一些矫味剂也可在本发明的范围内使用。
碳酸钠在第一模块中用作碱性pH调节剂。另一些可用的碱性pH调节剂包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。
柠檬酸在第二模块中用作酸性pH调节剂。另一些可用的酸性pH调节剂包括磷酸、磷酸二氢一钠、磷酸二氢一钾、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
在以上中，MgSt(硬脂酸镁)用作润滑剂。另一些润滑剂例如硬脂酰富马酸钠在本发明的范围内也是可用的。
C1是在第二经压缩模块中不包含酸性pH调节剂的比较例。
实施例2B
450mg烟碱片剂，每片用350mg第二模块和100mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表2.第一模块和第二模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
在NT11至NT18中，交联聚乙烯吡咯烷酮(在此为Kollidon CL-F)用作超级崩解剂。替代的超级崩解剂可以例如包括交联纤维素(例如)、交联淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠)和交联藻酸(例如藻酸)。
C2是在第一经压缩模块中不包含崩解剂的比较例。
如关于NT1至NT8所述的替代成分也可应用于NT11至NT18。
实施例2C
450mg烟碱片剂，每片用350mg第二模块和100mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表3.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。在酸性pH调节剂是pH调节剂的混合物的情况下，摩尔比是指酸性pH调节剂的总摩尔量相对于第一经压缩模块中烟碱的摩尔量。
超级崩解剂用于第一经压缩模块中。所使用的超级崩解剂可以例如是交联聚乙烯吡咯烷酮，例如可应用另一些可用的超级崩解剂，例如交联纤维素、交联淀粉、交联藻酸、及其组合。
碳酸钠在第一模块中用作碱性pH调节剂。另一些可用的碱性pH调节剂包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、或其任意组合。
柠檬酸在NT21至25和NT30的第二模块中用作酸性pH调节剂。另一些可用的酸性pH调节剂包括磷酸、磷酸二氢一钠、磷酸二氢一钾、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
磷酸二氢一钠-磷酸氢二钠混合物在NT26至29的第二模块中用作酸性pH调节体系。另一些可用的酸性pH调节剂包括磷酸、磷酸二氢一钠、磷酸二氢一钾、柠檬酸、柠檬酸二氢一钠、柠檬酸二氢一钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、苹果酸、苹果酸一钠、苹果酸一钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸一钾、酒石酸、酒石酸一钠、酒石酸一钾、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
如关于NT1至NT8所述的替代成分也可应用于NT21至NT30。
实施例2D-使用不同的酸性pH调节剂和等同物
300mg烟碱片剂，每片用225mg第二模块和75mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表4.第一模块和第二模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
如关于NT1至NT30所述的替代成分也可应用于NT31至NT39。
实施例2E：
300mg烟碱片剂，每片用225mg第二模块和75mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表5.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
水果矫味剂已用于NT41至49和C3中。
C3是在第一经压缩模块中不包含碱性pH调节剂的比较例。
如关于NT1至NT39所述的替代成分也可应用于NT41至NT49。
实施例2F：
300mg烟碱片剂，每片用225mg第二模块和75mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表6.第一模块和第二模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
如关于NT1至NT49所述的替代成分也可应用于NT51至NT59。
实施例2G：
300mg烟碱片剂，每片用225mg第二模块和75mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表7.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
如关于NT1至NT59所述的替代成分也可应用于NT61至NT69。
实施例2H：
300mg烟碱片剂，每片用225mg第二模块和75mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表8.第一模块和第二模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
如关于NT1至NT69所述的替代成分也可应用于NT71至NT79。
实施例2I-烟碱源和助流剂
500mg烟碱片剂，每片用350mg第二模块和150mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表9.第一模块和第二模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
**游离烟碱碱以1:2的重量比吸附到载体上。
如关于NT1至NT79所述的替代成分也可应用于NT81至NT89。
实施例2J：
500mg烟碱片剂，每片用350mg第二模块和150mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表10A.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。
如关于NT1至NT89所述的替代成分也可应用于NT91至NT98。
实施例2K：
300mg烟碱片剂，每片用200mg第二模块和100mg第一模块制成。根据实施例1C(即层状设计)制备片剂。然而，片剂可替代地根据实施例1A或1B制备。
使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
以约3kN的压缩力对第二压缩模块进行压缩，之后以约15至20kN的压缩力将第一模块通过压缩与第二模块融合。
表10B.第一经压缩模块和第二经压缩模块的组成。
NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)。NaH2PO4＝磷酸二氢一钠。Na2HPO4＝磷酸氢二钠。HIS＝高强度甜味剂。
*第二模块中酸性pH调节剂的量以相对于第一模块中烟碱的当量表示。在酸性pH调节剂是pH调节剂的混合物的情况下，摩尔比是指酸性pH调节剂的总摩尔量相对于第一经压缩模块中烟碱的摩尔量。
如关于NT1至NT98所述的替代成分也可应用于NT101至NT108。
对于样品106、107和108，调节压缩力以提供具有不同硬度(破碎力)的烟碱片剂：
表10C.不同硬度(破碎力)的烟碱片剂。
样品 硬度，N
106 65
107 85
108 105
实施例3A：第一经压缩模块的体内崩解时间。
第一经压缩模块的体内崩解时间可使用着色剂来确定。通过向第二经压缩模块添加着色剂来制备烟碱片剂，由此获得双着色片剂。
在8名受试人员的测试组中对包含着色的第二经压缩模块的样品片剂进行测试。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据特定要求在客观基础上指定的健康人。
对于测试，将片剂置于口中，在舌头与上颚之间。
每5秒对片剂进行目视检查，以确定未着色的、白色第一经压缩模块完全崩解的时间，即在残留片剂中未观察到白色的时间。
表11：第一经压缩模块的体内崩解。
结论：发现第一崩解模块具有低于15秒的期望低崩解时间。
实施例3B：烟碱片剂的体内崩解时间。
在8名受试人员的测试组中对样品片剂进行测试。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据特定要求在客观基础上指定的健康人。
指示受试人员在1分钟之后而不是在该时间点之前吞咽唾液。
受试人员报告他们感觉到片剂完全崩解的时间。计算由受试人员报告的每片片剂的平均崩解时间。
表12A：烟碱片剂的体内崩解时间。
结论：发现所有受试片剂均具有低于5分钟的崩解时间。
还测试了具有不同硬度(破碎力)的样品106、107和108的烟碱片剂的体内崩解时间：
表12B.具有不同硬度(破碎力)的烟碱片剂的体内崩解时间。
实施例3C：pH调节剂释放的体内测试
在8名受试人员的测试小组中对样品片剂进行测试。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据特定要求在客观基础上指定的健康人。
对于测试，将片剂置于口中，在舌头与上颚之间。指示受试人员在1分钟时进行pH测量之后而不是在该时间点之前吞咽唾液。
在0、0.5、1、2、3和5分钟之后，在期望的时间点(15、30、45秒、1、1.5、2、3、4和5分钟)测量唾液pH。使用标准pH试纸直接在口腔唾液中测量唾液pH。
在不同的时间计算受试人员的平均唾液pH。
应用以上概述的方法，获得所选样品的体内pH谱。
结论：该测试表明，在第一经压缩模块中包含碱性pH调节剂且在第二经压缩模块中包含酸性pH调节剂的片剂提供了期望的pH谱，即在使用的初始时间期间期望的pH高于7.5，随后pH降低至低于7.5。
实施例3D：口腔和咽喉中的灼烧感的评价
由10名经训练评估员的测试组对烟碱灼烧进行评价。首先，烟碱灼烧的校准是通过将代表性的标准烟碱片剂放入口中，在舌头与上颚之间，并将其吮吸至完全崩解来进行的。对于该目的，使用对应于样品C5的第一模块的片剂。然后，每位评估员以1至15的等级对口腔和喉咙中的灼烧感进行评价，其中15是最强烈的灼烧。每位评估员对所有样品进行两次评价。在指定的时间段对评估进行记录。计算平均值。
结论：该测试表明，与不包含酸性pH调节剂的比较片剂相比，在所有时间点，对第二经压缩模块中包含酸性pH调节剂的片剂均给出了显著较低的灼烧评分。关于口腔和咽喉中的灼烧感二者，对第二经压缩模块中包含酸性pH调节剂的片剂均给出了较低的灼烧评分。

Claims (62)

1.可水溶解的烟碱片剂，其包含至少第一经压缩模块和第二经压缩模块，
其中所述第一经压缩模块是FDT模块，并且包含
-烟碱，
-碱性pH调节剂，和
-崩解剂，并且，
其中所述第二经压缩模块是锭剂模块，并且包含
-酸性pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述可水溶解的烟碱片剂包含烟碱，所述烟碱的量为至少0.2mg，例如至少0.5mg，例如至少1.0mg。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含烟碱，所述烟碱的量为0.2mg至5.0mg的烟碱，例如0.5mg至4.0mg的烟碱，例如1.0mg至3.0mg的烟碱，例如1.0mg至2.0mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱包含在所述第一经压缩模块中。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱选自由烟碱游离碱和烟碱盐或其组合组成的列表。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱包含烟碱游离碱。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱包含烟碱盐。
8.根据权利要求1至5和7中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱是烟碱盐。
9.根据权利要求5和7至8中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱盐选自由以下组成的列表：烟碱抗坏血酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱柠檬酸盐、烟碱富马酸盐、烟碱龙胆酸盐、烟碱乳酸盐、烟碱黏液酸盐、烟碱月桂酸盐、烟碱乙酰丙酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱高氯酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱水杨酸盐、烟碱山梨酸盐、烟碱琥珀酸盐、烟碱氯化锌、烟碱硫酸盐、烟碱甲苯磺酸盐、及其组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱包含烟碱酒石酸氢盐。
11.根据权利要求1至5和7至10中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱是烟碱酒石酸氢盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计至少0.2％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少0.3％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少0.4％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少0.5％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含碱性pH调节剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计0.2％至10％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.2％至7％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.2％至6％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.2％至5％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.3％至4％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.4％至3％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.5％至2％。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述碱性pH调节剂包含选自以下的碱性pH调节剂：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇、氨基酸、磷酸氢二碱金属盐、磷酸三碱金属盐、或其任意组合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述碱性pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或其任意组合。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中当在25摄氏度和大气压下测量时，所述第一经压缩模块在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH高于7.5。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含崩解剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计至少0.5％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少1％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少2％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少3％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少4％，例如按所述第一经压缩模块的重量计至少5％。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含崩解剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计0.5％至25％，例如0.5％至15％，例如5％至15％，例如5％至10％。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述崩解剂选自由以下组成的列表：淀粉、预胶凝淀粉、纤维素、改性纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、硅酸钙、交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其组合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述崩解剂包含超级崩解剂。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述崩解剂是超级崩解剂。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述崩解剂是选自以下的超级崩解剂：交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、交联藻酸、及其任意组合。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述超级崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多10，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多8，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多7，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多6，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多5，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为至多3。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，所述酸性pH调节剂相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.5至10，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至8，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为0.75至7，例如相对于所述第一经压缩模块中的烟碱的摩尔比为1至6。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块包含酸性pH调节剂，其量为0.5mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述酸性pH调节剂包含在所述第二经压缩模块中。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述酸性pH调节剂包含选自由以下组成的列表的酸性pH调节剂：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：磷酸、磷酸二氢一碱金属盐、柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、琥珀酸、琥珀酸一碱金属盐、酒石酸、酒石酸一碱金属盐、乙酸、山梨酸、苯甲酸、甲酸、及其组合。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述酸性pH调节剂选自由以下组成的列表：柠檬酸、柠檬酸二氢一碱金属盐、柠檬酸氢二碱金属盐、苹果酸、苹果酸一碱金属盐、及其组合。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中当在25摄氏度和大气压下测量时，所述第二经压缩模块在溶解于pH为7.0的水中之后诱导pH低于7.5。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述碱性pH调节剂包含在所述第一经压缩模块中。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含矫味剂。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含矫味剂，其量为按所述烟碱片剂的重量计0.1％至15.0％，例如按所述烟碱片剂的重量计0.1％至10.0％，例如按所述烟碱片剂的重量计0.1％至5.0％，例如按所述烟碱片剂的重量计0.2％至3.0％。
35.根据权利要求33至34中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述矫味剂包含在所述第二经压缩模块中。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述矫味剂包含在所述第二经压缩模块中，并且所述烟碱包含在所述第一经压缩模块中。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含糖醇。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含糖醇，其量为按所述烟碱片剂的重量计至少50％，例如按所述烟碱片剂的重量计至少60％，例如按所述烟碱片剂的重量计至少70％，例如按所述烟碱片剂的重量计至少75％，例如按所述烟碱片剂的重量计至少80％，按所述烟碱片剂的重量计至少85％。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂包含糖醇，其量为按所述烟碱片剂的重量计50％至97％，例如按所述烟碱片剂的重量计60％至97％，例如按所述烟碱片剂的重量计70％至97％，例如按所述烟碱片剂的重量计70％至90％。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含糖醇，其量为按所述第一经压缩模块的重量计50％至97％，例如按所述第一经压缩模块的重量计60％至95％，例如按所述第一经压缩模块的重量计70％至90％。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块和所述第二经压缩模块包含糖醇。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块包含糖醇，其量为按所述第二经压缩模块的重量计50％至97％，例如按所述第二经压缩模块的重量计60％至95％，例如按所述第二经压缩模块的重量计70％至90％。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块的糖醇选自由以下组成的列表：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、或其任意组合。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第二经压缩模块包含黏合剂，其量为按所述第二经压缩模块的重量计1％至10％，例如按所述第二经压缩模块的重量计1％至8％，例如按所述第二经压缩模块的重量计2％至5％。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含黏合剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计不超过5％，例如按所述第一经压缩模块的重量计不超过4％，例如按所述第一经压缩模块的重量计不超过3％。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含黏合剂，其量为按所述第一经压缩模块的重量计0.5％至5％，例如按所述第一经压缩模块的重量计0.5％至4％，例如按所述第一经压缩模块的重量计1％至3％。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包含按所述第一经压缩模块的重量计不超过5％的量的黏合剂和按所述第一经压缩模块的重量计至少5％的量的超级崩解剂。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块构成所述烟碱片剂的10重量％至50重量％，例如所述烟碱片剂的20重量％至40重量％，例如所述烟碱片剂的10重量％至30重量％，例如所述烟碱片剂的20重量％至30重量％。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块包围作为经压缩片剂芯的所述第二经压缩模块。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块和所述第二经压缩模块是片剂层。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂由固体模块组成。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂的最大总重量为1克，例如0.9克，例如0.75克，例如0.5克，例如0.4克，例如0.3克。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂由所述第一经压缩模块和所述第二经压缩模块组成。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述第一经压缩模块在经口施用之后在60秒，例如45秒，例如30秒内完全崩解。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂在经口施用之后在不超过15分钟，例如不超过10分钟之后完全崩解。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的可水溶解的烟碱片剂，其中所述烟碱片剂是非烟草片剂。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的制造烟碱片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供第一粉末状组合物和第二粉末状组合物，所述第一粉末状组合物包含烟碱、崩解剂和碱性pH调节剂，所述第二粉末状组合物包含酸性pH调节剂，
-将所述第二粉末状组合物和所述第一粉末状组合物进行压制以获得包含通过压缩融合的模块的所述烟碱片剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将所述第二粉末状组合物进行压制以获得第二模块，以及
-将所述第二模块和所述第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与所述第二模块融合的第一模块。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法包括：
-将所述第一粉末状组合物进行压制以获得第一模块，以及
-将所述第一模块和所述第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与所述第一模块融合的第二模块。
61.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
-将所述第二粉末状组合物进行压制以获得第二模块，以及
-将所述第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与所述第二模块融合的第一模块，
其中所述第一模块包围所述第二模块。
62.根据权利要求58至60中任一项所述的方法，其中所述压制以至少5kN，例如至少10kN，例如至少15kN，例如至少20kN的压制力进行。
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