ES3035567T4 - System to deliver adaptive epidural and/or subdural electrical spinal cord stimulation to facilitate and restore locomotion after a neuromotor impairment - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema para administrar una estimulación eléctrica adaptativa epidural y/o subdural de la médula espinal para facilitar y restablecer la locomoción después de una alteración neuromotora

Campo de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y generalmente se refiere al campo de las neuroprótesis, en particular a los dispositivos y sistemas para facilitar y restablecer la locomoción en sujetos después de trastornos neurológicos, más en particular después de una lesión de la médula espinal (SCI), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y el accidente cerebrovascular.

Antecedentes de la invención

Se ha demostrado que la estimulación eléctrica epidural (EES) de la médula espinal en los segmentos lumbosacros es una intervención muy prometedora capaz de facilitar la locomoción en ratas, gatos y seres humanos con SCI (Ichiyama, R. M., Gerasimenko, Y. P., Zhong, H., Roy, R. R. y Edgerton, V. R. Hindlimb stepping movements in complete spinal rats induced by epidural spinal cord stimulation. Neuroscience letters 383, 339-344, doi:10.1016/j.neulet.2005.04.049 (2005); Minassian, K. y col. Human lumbar cord circuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotor-like activity. Human movement science 26, 275-295, doi:10.1016/j.humov.2007.01.005 (2007); Harkema, S. y col. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. The Lancet 377, 1938-1947 (2011); Gerasimenko, Y. P. y col. Epidural spinal cord stimulation plus quipazine administration enable stepping in complete spinal adult rats. J Neurophysiol 98, 2525-2536, doi:10.1152/jn.00836.2007 (2007). Cuando se combinó con intervenciones farmacológicas y entrenamiento locomotor, se demostró que la EES afectaba a la recuperación funcional, es decir, las ratas con lesión medular pudieron recuperar la capacidad de cargar todo su peso al caminar en una cinta de correr (Edgerton, V. R. y col. T raining locomotor networks. Brain research reviews 57, 241-254, doi:10.1016/j.brainresrev.2007.09.002 (2008); Ichiyama, R. M. y col. Step training reinforces specific spinal locomotor circuitry in adult spinal rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 28, 7370-7375, doi:10.1523/JNEUROSCI.1881-08.2008 (2008); Courtine, G. y col. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nature neuroscience 12, 1333-1342, doi:10.1038/nn.2401 (2009); Musienko, P., Heutschi, J., Friedli, L., den Brand, R. V. & Courtine, G. Multi-system neurorehabilitative strategies to restore motor functions following severe spinal cord injury. Experimental neurology, doi:10.1016/j.expneuro1.2011.08.025 (2011).

En el estado de la técnica se pueden encontrar varias patentes relativas a aparatos o sistemas neuroprotésicos.

La patente US-2005/090756 expone un sistema de detección de pulsos neuronales para el control neuroprotésico, en donde se reciben señales neuronales y se transmite una señal de información cuando se detecta un pulso neuronal.

La patente US-2004/0267320 expone un algoritmo para programar un dispositivo según la tasa de activación de las neuronas motoras. En particular, se detectan impulsos eléctricos y se calculan los movimientos a partir de dichos impulsos. Dichos impulsos se detectan preferiblemente en la corteza cerebral de un sujeto y se proporciona preferiblemente un control de cerebro a brazo.

La patente US-2003/114894 expone una neuroprótesis de superficie que permite un ajuste preciso y sencillo de la densidad de corriente local sobre la superficie de un electrodo de exploración transcutáneo, para lograr una respuesta muscular óptima. En particular, se expone un electrodo de exploración para neuroprótesis aplicado en el músculo de una extremidad.

Con respecto a una interfaz cerebroespinal, la patente US-2011/0208265, por ejemplo, expone un estimulador de ensayo multiprogramable para la médula espinal, entre otros. El estimulador puede proporcionar un amplio intervalo de frecuencias, sin embargo, en dicho documento no se expone una selección específica de frecuencias para lograr el control de las funciones de locomoción.

La patente US-2012/0330391 expone un método para usar la estimulación de la médula espinal para tratar los síntomas de trastornos motores, incluida la implantación de un cable de estimulación dentro de una porción ventral del espacio epidural. Se exponen frecuencias superiores a 100 Hz con un ancho de pulso de menos de 20 ps.

La patente WO2012/094346 expone un método en donde la estimulación eléctrica se aplica a una porción de la médula espinal de un paciente con una parálisis de origen neurológico. Opcionalmente, el método expuesto se puede repetir usando estimulación eléctrica que tiene diferentes conjuntos de valores de parámetros para obtener resultados cuantificables generados por cada repetición del método. A continuación, se puede ejecutar un método de aprendizaje automático mediante al menos un dispositivo informático. El método de aprendizaje automático construye un modelo de relación entre la estimulación eléctrica aplicada a la médula espinal y los resultados cuantificables generados por la activación de al menos un circuito espinal. Se puede seleccionar un nuevo conjunto de parámetros basándose en el modelo.

En la patente US-2002/0115945 se expone un método para restaurar la marcha en individuos con SCI, en donde la estimulación epidural de la médula espinal se combina con una terapia de carga de peso parcial.

En la patente EP2486897, se expone una interfaz cerebro-máquina de circuito cerrado, en donde las señales neuronales se adquieren y se traducen en movimientos realizados por una máquina. También se proporciona retroalimentación sensorial. Dicha interfaz se puede utilizar para restablecer el control voluntario de la locomoción. Sin embargo, en la interfaz expuesta, las señales se adquieren directamente del cerebro del sujeto, se extraen las órdenes motoras y los movimientos se efectúan mediante un actuador.

En la patente WO2013/071309, la estimulación eléctrica transcutánea de la médula espinal (tESC) se usa como un método no invasivo en la rehabilitación de la patología espinal. La estimulación eléctrica se administra preferiblemente a 5-40 Hz a 20-100 mA. Como en la patente WO2012094346, se expone la posibilidad de un método y un modelo de relación entre la estimulación eléctrica y los resultados.

La patente WO2007/047852 expone un método para tratar a un paciente proporcionando una señal electromagnética. Los dispositivos neuroprotésicos de circuito cerrado son conocidos en el estado de la técnica para su uso, por ejemplo, para predecir y prevenir crisis epilépticas (véanse, por ejemplo, las patentes US-8374696 y US-2007/0067003). Todavía existe la necesidad de un método para mejorar y restaurar las funciones locomotoras en sujetos con alteraciones neuromotoras, en particular después de una lesión de la médula espinal.

Se sabe que la EES puede ser útil para facilitar la locomoción en sujetos con lesión de la médula espinal y enfermedad de Parkinson.

También se sabe que cada pulso de EES genera una respuesta refleja en el músculo. Durante los pasos, las ráfagas de EMG se forman a partir de una sucesión de estas respuestas reflejas, que se modulan de forma natural durante las diferentes fases del ciclo de marcha, pero que también pueden verse afectadas directamente por los parámetros de la estimulación (a saber, la frecuencia, la amplitud y el ancho del pulso).

Existe la necesidad de un sistema de control en tiempo real en donde la EES se pueda modular y, por lo tanto, optimizar durante el ciclo de marcha durante la locomoción, de modo que se pueda lograr un control preciso de los patrones de marcha, la actividad muscular y la trayectoria del pie, y también para un control preciso de las extremidades superiores (para alcanzar y agarrar con precisión).

El control y la modulación de la estimulación eléctrica son particularmente ventajosos para facilitar y mejorar las funciones de locomoción.

Por ejemplo, una estimulación eléctrica controlada ayuda a compensar la fatiga derivada de una fuente externa de actividad muscular. Cuando se realiza una locomoción no controlada inducida por la EES, la fatiga produce una disminución del patrón de flexión y extensión durante los pasos con el paso del tiempo, lo que provoca por lo tanto unos pasos más bajos y, finalmente, el colapso.

Ahora se ha descubierto que existe una relación lineal entre la frecuencia de la estimulación eléctrica aplicada en el espacio epidural y subdural y los parámetros relevantes de la marcha.

En particular, ahora se ha descubierto que existe una relación lineal entre la frecuencia de la EES y los parámetros relevantes de la marcha, en particular la altura del paso. Esta relación se ha utilizado para el desarrollo de modelos y algoritmos de control que permiten una modulación controlada de los patrones locomotores mediante la adaptación de la frecuencia de la EES, por lo tanto se logra un control de la locomoción en tiempo real.

Se ha descubierto que la frecuencia de la EES modula de manera clara y coherente los patrones locomotores en sujetos con SCI o con lesiones en las extremidades superiores o la cabeza de formas únicas y predictivas.

Las características de la marcha que más se correlacionaron con los cambios en la frecuencia de la EES se pueden agrupar en grupos funcionales de flexión, extensión, velocidad y variabilidad a lo largo del análisis de componentes principales (PC).

En particular, se ha descubierto que la relación entre la frecuencia de la EES y la altura del paso (es decir, la altura máxima alcanzada por el pie durante cada ciclo de marcha) es casi lineal y la altura del paso se modula con la frecuencia, lo que nos permitió construir un modelo lineal de entrada-salida, particularmente útil para el control de la EES.

Los inventores de la presente invención también han descubierto que la EES aplicada en ubicaciones lumbares y sacras promueve la flexión y extensión de toda la extremidad, respectivamente. También, cuando se aplica la EES en el lado lateral de la médula espinal, los efectos de la estimulación se limitan a las extremidades del lado estimulado. Por lo tanto, se han desarrollado algoritmos en tiempo real para aplicar la EES a diferentes zonas de estimulación, preferiblemente a 4 o más zonas basándose en la fase real del ciclo de marcha.

Además, se ha descubierto que el momento en el que se enciende y apaga la estimulación en cada zona es fundamental. Cada zona de estimulación de la EES modula un efecto funcional específico, incluida la facilitación de la extensión y la flexión de las extremidades izquierdas frente a derechas, basándose en la fase real del movimiento locomotor.

Este patrón de EES de ráfaga continua aumenta notablemente la actividad EMG de los músculos de las extremidades y promueve la locomoción con una mejor coordinación entre las extremidades y dentro de las extremidades y niveles superiores de carga de peso en comparación con la EES continua.

En particular, también se ha descubierto que la estimulación subdural promueve pasos coordinados y con carga de peso de una extremidad paralizada con características de marcha mejoradas. Más en particular, la estimulación subdural requiere un umbral de corriente eléctrica reducido para ser eficaz y logra un reclutamiento unilateral más específico de las neuronas motoras.

Resumen

Un objeto de la presente descripción es un sistema de circuito cerrado para el control en tiempo real de la estimulación eléctrica epidural que comprende

a) medios para aplicar a un sujeto una neuromodulación con parámetros (o valores) de estimulación ajustables, estando dichos medios a) conectados operativamente con

b) un componente de monitorización en tiempo real que comprende sensores que adquieren continuamente señales de retroalimentación de dicho sujeto, dichas señales siendo señales neuronales y/o señales que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto, estando dicho sistema b) conectado operativamente con

c) un dispositivo de procesamiento de señales que recibe dichas señales de retroalimentación y opera algoritmos de control automático en tiempo real, estando dicho dispositivo de procesamiento de señales conectado operativamente con dichos medios a) y proporcionando a dichos medios a) nuevos valores de parámetros de estimulación, con un retraso mínimo.

En una realización de la descripción, dichos medios a) para la neuromodulación comprenden un dispositivo de estimulación eléctrica epidural. De hecho, la estimulación eléctrica se puede aplicar en el espacio epidural y/o subdural.

En una realización de la descripción, dichos parámetros de estimulación son la forma de onda, la amplitud, el ancho de pulso y la frecuencia. Cada parámetro se puede ajustar de forma independiente en cada ciclo.

En una realización preferida, dicho parámetro de estimulación es la frecuencia.

En una realización preferida de la presente descripción, dichos medios a) pueden proporcionar una frecuencia de estimulación comprendida entre 5 y 120 Hz, preferiblemente entre 25 y 95 Hz, en donde la resolución es, preferiblemente, de 1 Hz.

En una realización de la presente descripción, dichos medios a) comprenden uno o más electrodos, preferiblemente una matriz de electrodos. Dichos medios a) también pueden comprender un generador de impulsos implantable.

Dichos electrodos pueden aplicar la ES (estimulación eléctrica) epidural y/o subdural a cualquier zona de estimulación en la médula espinal del sujeto. Las zonas de estimulación preferidas son las zonas lumbar y sacra para la estimulación de las extremidades inferiores y las zonas cervicales para la estimulación de las extremidades superiores. La estimulación de las extremidades inferiores se aplica, por ejemplo, para facilitar la posición bípeda y caminar de un sujeto; la estimulación de las extremidades superiores se aplica, por ejemplo, para facilitar el alcance y el agarre.

En una realización preferida de la descripción, dichas zonas de estimulación son al menos dos y cada zona de estimulación se puede encender y apagar de forma independiente.

En una realización para facilitar la locomoción, la estimulación aplicada mediante los medios a) depende de la fase. Esto significa que se activan electrodos específicos durante subfases específicas del ciclo de marcha. En una realización ilustrativa, los electrodos relacionados con el extensor lateral (sacro) se activan durante el apoyo, y los electrodos relacionados con el flexor lateral (zona lumbar superior) se activan durante el balanceo. Cuando está inactivo, la amplitud de los electrodos correspondientes es cero. Por lo tanto, en esta realización, los electrodos aplicados en las zonas sacra y lumbar se activan alternativamente para promover, respectivamente, la extensión o flexión de toda la extremidad.

En una realización alternativa, la estimulación aplicada por los medios a) es una estimulación en ráfagas.

Para la estimulación en ráfagas, se pretende que cada electrodo se active durante un tiempo determinado (“ ráfaga” ), en donde los tiempos de activación de cada electrodo y la duración de cada activación están predefinidos por un usuario, siendo dicho usuario preferiblemente un médico o un fisioterapeuta.

En una realización de la presente invención, la estimulación es específica de la ubicación, en donde los parámetros de estimulación de cada electrodo individual (forma de onda, amplitud, ancho de pulso, frecuencia) se pueden modificar independientemente en tiempo real.

En otra realización de la presente descripción, la estimulación es específica del tiempo (estimulación en ráfagas), en donde cada electrodo individual se puede encender y apagar individualmente en tiempo real basándose en señales desencadenantes externas.

En una realización adicional de la presente descripción, la estimulación depende de la frecuencia.

En una realización de la invención, el componente b) de monitorización en tiempo real es un sistema de captura de movimiento, un acelerómetro o un giroscopio. En otra realización, dichos sensores de b) se pueden seleccionar del grupo que consiste en: sensores de fuerza, sensores electromiográficos, sensores de ángulo articular, sensores de flujo y sensores de presión.

En una realización preferida de la presente descripción, dicho componente b) de monitorización es un sistema de captura de movimiento que comprende tres o más cámaras y marcadores de posición colocados en el sujeto, preferiblemente en la extremidad posterior, más preferiblemente en una o más de cresta, cadera, rodilla, tobillo y pie y/o en la extremidad anterior, en particular en uno o más de hombro, codo, muñeca, mano y dedo.

En otra realización adicional, dichas señales de retroalimentación adquiridas por los sensores de b) son señales neuronales.

Las señales neuronales proporcionan información sobre el estado locomotor del sujeto y su intención motora. Preferiblemente, dichas señales neuronales son señales corticales. Las señales corticales se pueden registrar, por ejemplo, desde la corteza sensorial, motora, sensitivomotora o premotora. Dichas señales se pueden registrar intracorticalmente o mediante sistemas de electroencefalografía (EEG). Las señales neuronales ilustrativas que se pueden registrar son la actividad de una sola unidad, la actividad de múltiples unidades o los potenciales de campo local.

Las señales neuronales se pueden detectar mediante sondas neuronales situadas en el área cerebral de interés. Las sondas neurales son preferiblemente matrices de electrodos implantadas en el área de interés. Por ejemplo, los electrodos se pueden implantar en el área de las extremidades de la corteza sensitivomotora. El potencial de campo local (LFP) y la actividad de múltiples unidades (MUA) son señales registradas extracelularmente de una red local de neuronas.

Por lo tanto, según la enseñanza de la presente descripción, dichas señales neuronales pueden proporcionar características indirectas del movimiento de dicho sujeto que se pueden usar solas o junto con señales que proporcionan características directas del movimiento del sujeto, como se explicó en la descripción anterior, componiendo juntas las señales de retroalimentación.

En una realización de la presente descripción, dicho dispositivo c) de procesamiento de señales opera un programa que comprende un algoritmo de control automático que interactúa simultáneamente con el flujo de datos de dicho componente b) de monitorización en tiempo real y los medios para la estimulación eléctrica epidural a) en tiempo real.

En una realización de la presente descripción para facilitar la locomoción, el dispositivo c) de procesamiento de señales adquiere señales de retroalimentación de dicho componente b) de monitorización, detecta en tiempo real eventos clave de la marcha utilizando algoritmos de detección de características y adapta automáticamente los parámetros de estimulación en línea, por lo tanto proporciona a dichos medios a) nuevos valores de parámetros de estimulación.

En otra realización de la presente descripción, el dispositivo c) de procesamiento de señales adquiere señales de retroalimentación de b) que proporcionan información sobre las características cinemáticas del pie del sujeto y, a partir de dichas señales, detecta los eventos de la marcha basándose en la elevación del pie para detectar los eventos de pisada del pie y los eventos de despegue de los dedos, preferiblemente en ambas extremidades posteriores, y definir de este modo subfases específicas de la marcha. Preferiblemente, dichas subfases de la marcha son la fase de apoyo y la fase de balanceo.

En esta realización preferida de la descripción, dicho dispositivo c) identifica la fase de apoyo y la fase de balanceo dentro de cada ciclo de locomoción de la marcha, y proporciona medios a) con nuevos valores de parámetros de estimulación. Preferiblemente, los medios a) comprenden varios electrodos aplicados en diferentes zonas de estimulación, que se encienden o apagan según la información proporcionada por el dispositivo c) de modo que se proporciona la extensión de toda la extremidad durante la fase de apoyo y la flexión de toda la extremidad durante la fase de balanceo.

Otro objeto de la presente descripción es el sistema anterior para su uso para facilitar las funciones locomotoras en un sujeto que padece una alteración neuromotora.

En una realización de la presente descripción, dicha alteración neuromotora se selecciona del grupo que consiste en la parálisis parcial o total de las extremidades. En particular, dicha alteración neuromotora es consecuencia de una lesión de la médula espinal, una lesión isquémica resultante de un accidente cerebrovascular, una enfermedad neurodegenerativa, preferiblemente la enfermedad de Parkinson.

Otro objeto de la presente descripción es un sistema, tal como se definió anteriormente, para restablecer el control voluntario de la locomoción en un sujeto que padece una alteración neuromotora, que comprende además un aparato seleccionado del grupo que consiste en al menos uno de una cinta de correr o un soporte del peso corporal asistido por robot o sistema de soporte multidireccional del tronco.

También es un objeto de la presente descripción un método para determinar los parámetros de estimulación óptimos para un sujeto que padece una alteración neuromotora y que se somete a un proceso para facilitar las funciones locomotoras, caracterizado por que comprende las siguientes etapas:

a) determinar una primera estimulación eléctrica que se ha aplicado a dicho medio de carga del sujeto para aplicar una estimulación eléctrica epidural y/o subdural con parámetros de estimulación ajustables;

b) adquirir señales de retroalimentación de dicho sujeto, dichas señales siendo señales neuronales y/o señales que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto, a través de un sistema de monitorización en tiempo real, mientras se produce esta primera estimulación;

c) transmitir dichas señales de retroalimentación a un dispositivo de procesamiento de señales;

d) calcular, mediante dicho dispositivo de procesamiento de señales, nuevos parámetros de estimulación utilizando un algoritmo de control automático en tiempo real;

e) proporcionar instrucciones a dichos medios de la etapa a) para aplicar una segunda estimulación eléctrica epidural y/o subdural de modo que dichos medios sean capaces de administrar una segunda estimulación eléctrica con dichos nuevos parámetros de estimulación calculados en la etapa d) a dicho sujeto.

El método anterior se puede implementar en un sistema para el control en tiempo real de la estimulación eléctrica epidural y/o subdural.

En una realización, en la etapa d), dicho algoritmo de control automático en tiempo real comprende un componente de anticipación que emplea un modelo de entrada-salida que es un modelo de entrada única-salida única (SISO), en donde un parámetro de estimulación se cambia para controlar una característica de la marcha o, alternativamente, un modelo de múltiples entradas-múltiples salidas (MIMO), en donde se ajustan múltiples parámetros de estimulación para obtener una única característica de la marcha deseada (salida).

Otro objeto de la presente descripción es un método para las funciones de facilitar la posición bípeda y caminar en un sujeto que padece una alteración neuromotora que comprende las siguientes etapas:

a) usar un aparato para restablecer el control voluntario de la locomoción que comprende el sistema de circuito cerrado descrito anteriormente;

b) proporcionar a dicho sujeto una primera estimulación eléctrica epidural y/o subdural con parámetros de estimulación ajustables;

c) adquirir señales de retroalimentación de dicho sujeto, dichas señales siendo señales neuronales y/o señales que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto;

d) transmitir dichas señales de retroalimentación a un dispositivo de procesamiento de señales;

e) calcular, mediante dicho dispositivo de procesamiento de señales, nuevos parámetros de estimulación eléctrica utilizando un algoritmo de control automático en tiempo real;

f) proporcionar a dicho sujeto una segunda estimulación eléctrica epidural y/o subdural con dichos nuevos parámetros de estimulación eléctrica calculados en la etapa e), y opcionalmente

g) administrar a dicho sujeto antes y/o durante la administración de dicha primera y/o dicha segunda estimulación eléctrica una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista de los receptores monoaminérgicos.

En una realización, en la etapa e), dicho algoritmo de control automático en tiempo real comprende un componente de anticipación que emplea un modelo de entrada-salida que es un modelo de entrada única-salida única (SISO), en donde un parámetro de estimulación se cambia para controlar una característica de la marcha o, alternativamente, un modelo de múltiples entradas-múltiples salidas (MIMO), en donde se ajustan múltiples parámetros de estimulación para obtener una única característica de la marcha deseada (salida).

Otro objeto de la presente descripción es el sistema expuesto anteriormente para facilitar y/o restablecer el control voluntario de la locomoción en un sujeto que padece una alteración neuromotora.

La presente enseñanza se expondrá en detalle también por medio de Figuras y Ejemplos.

Figuras

Figura 1: Tareas realizadas en presencia de EES y agentes farmacológicos: Cinta de correr, sobre el suelo (soporte de peso corporal asistido por robot) o aplicaciones funcionales en robot y escalones.

Figura 2: Ejemplo de patrones locomotores registrados en una cinta de correr cuando la frecuencia de la estimulación se modula desde un límite inferior funcional (se produce arrastre y pocas fuerzas de reacción del suelo) hasta valores altos donde caminar se vuelve poco consistente y agitado.

Figura 3: Representación estadística de las capacidades moduladoras de las frecuencias de EES en el espacio de los PC. El análisis de PC se aplicó a todos los ciclos de marcha registrados en todas las ratas (n = 5) en diferentes frecuencias de EES (aquí oscilan entre 40 y 70 Hz, como se muestra). Cada punto del espacio 3D representa un ciclo de marcha en una condición determinada una vez proyectado en el espacio tridimensional de los PC. Los puntos de datos se agruparon en distintas ubicaciones espaciales, lo que reveló que las diferentes frecuencias de estimulación modulaban los patrones locomotores en la misma dirección en todas las ratas.

Figura 4: Modulación de la altura del paso con la frecuencia de estimulación y regresión lineal que se puede usar como relación lineal de entrada-salida.

Figura 5: Configuración de monitorización y control de circuito cerrado.Elcontrolador emplea el modelo lineal entre la frecuencia y la altura del paso, y lo emplea junto con un corrector de errores (controlador PI) para adaptar la estimulación en cada ciclo de marcha. El gráfico inferior muestra la trayectoria de referencia deseada y la modulación a lo largo del tiempo.

Figura 6: “Tarea de tijera” .Lareferencia deseada (área sombreada) cambia constantemente en cada ciclo de marcha, lo que obliga al controlador a adaptarse continuamente y utilizar su componente de anticipación (modelo lineal). Se aplicaron diferentes tasas de cambio, que variaban de 11 mm/paso a 35 mm/paso (límite superior). Los resultados son coherentes para n = 4 animales. En todos los casos, la altura del paso se colocó con precisión.

Figura 7: La altura de los pasos a medida que la pasarela (dentro de la cual no se corrigen los errores) se reduce de /-5 mm (izquierda) a /-1 mm (derecha). Aunque el control necesita actuar cada vez más para compensar los pasos fuera de la pasarela, la variabilidad real se mantiene en valores similares.

Figura 8: Variabilidad inherente con pasos en diferentes condiciones: sano (negro), estimulación no controlada de 40 Hz (blanco) y controlada (gris) con diferentes plataformas (+/1 mm para C1, etc.).

Figura 9: Experimento de fatiga y aplicación de rehabilitación (número de animales = 3).Elanálisis estadístico indica que la salida controlada mantienen los pasos correctos (en la banda deseada) de 5 a 6 veces más que en el caso no controlado.Laduración total de los ensayos es en sí misma el doble en el caso controlado que en el no controlado.

Figura 10: Ensayos con robots y aplicación para subir escalones; número de animales = 4. El análisis estadístico de las trayectorias cinemáticas (abajo a la derecha, media /- sem) muestra claramente que las salidas controladas siguieron la altura deseada por encima de los escalones. Esto también implicó una modulación adaptativa de la fuerza (abajo a la izquierda) para cada condición.

Figura 11: Izquierda (a): parametrización polinómica de la elevación del pie de salida de todo el ciclo de marcha. Esto permite cuantificar el tiempo en unos pocos parámetros que amplían nuestra descripción de salida. Derecha (b): posición del cuerpo para tener en cuenta la biomecánica en la descripción de entrada.

Figura 12: Superposición de la salida del modelo para cada ciclo de marcha (rojo) y datos reales recodificados (azul), ya que los dos electrodos S1 y L2 cambian de forma independiente (líneas negras rectas y de puntos).

Figura 13: Estimulación específica de la localización con una matriz de múltiples electrodos. La estimulación se desencadena para cada electrodo basándose en la subfase del ciclo de marcha (electrodo sacro lateral durante el apoyo, electrodos lumbares laterales durante el balanceo). Esta estimulación dependiente del tiempo y la ubicación resulta en una extensión mejorada de toda la extremidad y una mayor flexión de toda la extremidad, como se observa a través de las trayectorias cinemáticas de los puntos finales. La actividad de los músculos clave responsables de estos movimientos se incrementa de manera múltiple.

Figura 14: Esquema de una realización de la descripción, ilustrado en el caso de la rehabilitación de roedores en una cinta de correr. El sujeto es monitorizado continuamente en tiempo real (en este caso, la cinemática se registra con marcadores reflectantes colocados en articulaciones de referencia, de los cuales se hace un seguimiento con cámaras de captura de movimiento que funcionan a 200 Hz; la electromiografía y las fuerzas de reacción del suelo se registran a 2 kHz). Toda la información se sincroniza, todas las señales se filtran en tiempo real mediante filtros adaptativos y la cinemática se interpola para abordar los marcadores que faltan (p. ej., debido a oclusiones). Una vez que se completa el estado biomecánico del sistema, el sistema de circuito cerrado procede a (i) detectar automáticamente los eventos clave de la marcha y (ii) extraer características significativas para el control. Se detectan dos tipos de eventos de marcha mediante algoritmos en línea complementarios. Estos incluyen eventos que tienen una firma cinemática clara (p. ej., pisada del pie y despegue de los dedos, para los que el umbral cinemático simple es lo suficientemente preciso), pero también momentos definidos por el usuario dentro del ciclo de marcha (p. ej., a mitad del balanceo). Los algoritmos personalizados monitorizan la rotación del pie alrededor de un centro virtual y detectan eventos al cruzar el umbral en el espacio angular. Estos eventos desencadenan los cálculos de control, que pueden encender o apagar electrodos individuales (caso del evento 1, que apaga el electrodo 2) para la estimulación fásica, o iniciar el control por retroalimentación-anticipación para lograr un comportamiento deseado (caso del evento 2, que calcula la corrección de frecuencia adecuada aplicada al electrodo 1).

Figura 15: Esquema de una realización de la descripción en donde la intención del sujeto de caminar voluntariamente se detecta a partir de registros corticales y la estimulación eléctrica se proporciona por debajo del nivel de la lesión. A) Una contusión grave interrumpe la mayoría de las fibras que conectan la corteza motora y los segmentos de la médula espinal donde se encuentran las motoneuronas que controlan la locomoción de las extremidades posteriores. B) a) Las matrices de electrodos de microhilos insertados en el área de las patas de la corteza motora de las ratas registran la actividad neuronal de múltiples unidades que se decodifica en tiempo real en estados de comportamiento discriminatorios “ inactivo” o “ caminando” . B) Una contusión espinal grave deja intactas pocas fibras que atraviesan la lesión (GFAP = proteínas ácidas fibrilares gliales, NISSL = tinción de ácido nucleico), c) por lo tanto, el impulso neural se sustituye por una intervención farmacológica y eléctrica a nivel espinal sublesional. C) En las pruebas sobre el suelo, el decodificador es capaz de capturar la actividad cortical de múltiples unidades y detectar la intención del animal sujeto de caminar. Por consiguiente, administra una estimulación temporizada a través de los electrodos espinales, con una alta precisión en la sincronización con el inicio de la locomoción.

Figura 16: Comparación entre la estimulación eléctrica epidural (gris oscuro) y subdural (gris claro). (A) Parte superior: tomografía computarizada (TC) de implantes epidurales y subdurales. Parte inferior: la simulación computarizada muestra una mayor selectividad de los campos de tensión unilaterales para la implantación subdural, indicada por el campo de tensión más restringido (área roja en el diagrama). (B) Los experimentos electrofisiológicos confirmaron que la estimulación subdural requería un umbral de corriente reducido y lograba un reclutamiento unilateral más específico de las neuronas motoras en comparación con la estimulación epidural. La selectividad unilateral se calculó como 1 -reclutamiento muscular ipsilateral/reclutamiento muscular contralateral.Elgráfico muestra que la estimulación subdural logró un mayor rango de amplitud (delta) para el reclutamiento muscular unilateral.

Figura 17: La estimulación de la médula espinal de circuito cerrado en varias zonas aplicada a través de electrodos subdurales mejora las capacidades de pasos después de una lesión unilateral de la médula espinal. (A) Reconstrucción anatómica de una lesión unilateral de la médula espinal que conduce a una alteración unilateral de las extremidades posteriores. (B) La estimulación subdural de la médula espinal administrada a través de los electrodos laterales (electrodos que promueven la flexión de las extremidades: Flex, electrodo que promueve la extensión de las extremidades: Ext) de un implante subdural blando (40 Hz, 0,2 ms, 20-50 pA) promovió los pasos plantares coordinados y con carga de peso de la extremidad posterior paralizada, con mejores características de la marcha en comparación con la estimulación continua. (C) Comparación cuantitativa de la altura de los pasos en ratas con lesión unilateral de la médula espinal y animales sanos. La estimulación de la médula espinal de circuito cerrado en varias zonas (circuito cerrado) mejora la altura de los pasos en comparación con la estimulación continua en circuito abierto (continua).

Descripción detallada

Dentro del marco de la presente descripción, se proporcionan las siguientes definiciones. “ Dispositivo” : significa un único dispositivo, también entendido como “ medio” o “ componente” , a saber, un dispositivo que, por sí solo, desempeña una función definida. Algunos ejemplos de dispositivos son un estimulador eléctrico epidural (EES), un sensor y un procesador de señales.

“Aparato” : significa un componente que comprende uno o más dispositivos que cooperan para proporcionar una función más compleja. Ejemplos de aparatos son un ordenador, un componente de monitorización. Un aparato también se puede integrar en un sistema.

“ Sistema” : significa un conjunto de uno o más aparatos y/o dispositivos que cooperan para proporcionar una función aún más compleja. Un ejemplo de sistema es el sistema de circuito cerrado de la presente invención.

“ Ciclo de marcha” : define, durante la locomoción, los movimientos desde la colocación inicial del talón de apoyo de un sujeto en el suelo hasta que el mismo talón entra en contacto con el suelo por segunda vez.

“ Componente de anticipación de entrada-salida” : significa un componente dentro de un sistema de control que se emplea para predecir el resultado de una entrada.Enla presente invención, captura la relación entre la EESy lospatrones locomotores y se emplea para predecir el resultado de la estimulación aplicada.

“ Componente de retroalimentación” : significa un componente que corrige los errores observados entre la salida deseada y la salida obtenida. Dentro del marco de la presente invención, este componente complementa el modelo de anticipación en la estructura de control.Elcomponente de retroalimentación corrige los errores observados entre el patrón locomotor deseado y el comportamiento observado.

“ Control proporcional integral” : significa un tipo de algoritmo de retroalimentación que genera una corrección que es proporcional al error y a la integral (acumulada a lo largo del tiempo) del error. “Análisis de componentes principales” : significa un algoritmo de reducción de dimensionalidad que ayuda a analizar datos en un subespacio, donde se mantienen las dimensiones que contienen la mayor parte de la varianza.

“ Conectado operativamente” significa una conexión capaz de transmitir el flujo de datos entre dos o más puertos de datos de entrada y/o salida.Laconexión puede ser de cualquier tipo adecuado, una conexión por cable o inalámbrica.

“ Dispositivo de procesamiento de señales” : significa cualquier dispositivo capaz de elaborar señales de entrada y producir señales de salida. Dicho dispositivo puede ser un procesador, incorporado en un aparato o sistema más complejo, tal como, por ejemplo, un ordenador. Según la presente invención, dicho dispositivo de procesamiento de señales permite calcular los parámetros de estimulación eléctrica, las zonas de estimulación y el tiempo de estimulación, para su uso con los medios para aplicar una estimulación eléctrica epidural.

Una característica de locomoción, o característica de la marcha, es un parámetro cinemático que caracteriza el ciclo de marcha.

Por “ facilitar la posición bípeda y caminar” se entiende un aumento de las magnitudes de los movimientos de las articulaciones de las extremidades posteriores, así como una mejora de la estabilidad locomotora. En particular, se mejoran la altura del paso y la actividad de los músculos flexores y se reduce el arrastre de las extremidades. También, se logra una mejor coordinación de la actividad extensora y flexora (recíproca) y un soporte total del peso corporal.

La presente enseñanza se expondrá ahora en detalle haciendo referencia a la realización ilustrativa de facilitar y restablecer la locomoción, con especial referencia a las extremidades inferiores, con la intención de que dicha enseñanza sea aplicable a todo tipo de alteraciones neuromotoras, tales como, por ejemplo, las alteraciones de las extremidades superiores, la cabeza y el tronco.

Una representación ilustrativa del sistema se representa en la Figura 14 y se explica en la presente memoria. El sujeto al que se aplica la estimulación eléctrica epidural y/o subdural se monitoriza continuamente en tiempo real. Toda la información se sincroniza, todas las señales se filtran en tiempo real mediante filtros adaptativos y la cinemática se interpola para abordar los marcadores que faltan (p. ej., debido a oclusiones). Una vez que se completa el estado biomecánico del sistema, el sistema de circuito cerrado procede a (i) detectar automáticamente los eventos clave de la marcha y (ii) extraer características significativas para el control. Se detectan dos tipos de eventos de marcha mediante algoritmos en línea complementarios. Estos incluyen eventos que tienen una firma cinemática clara (p. ej., pisada del pie y despegue de los dedos, para los que el umbral cinemático simple es lo suficientemente preciso), pero también momentos definidos por el usuario dentro del ciclo de marcha (p. ej., a mitad del balanceo). Los algoritmos personalizados monitorizan la rotación del pie alrededor de un centro virtual y detectan eventos al cruzar el umbral en el espacio angular. Estos eventos desencadenan los cálculos de control, que pueden encender o apagar electrodos individuales para la estimulación fásica, o iniciar el control por retroalimentación-anticipación para lograr un comportamiento deseado.

Para los fines de la presente descripción, los medios para aplicar a un sujeto una estimulación eléctrica epidural con una frecuencia de estimulación ajustable son los convencionales. Los dispositivos comercialmente disponibles para ES y/o EES, así como los dispositivos diseñados a medida son adecuados para llevar a cabo la presente invención.

En una realización preferida, dicho medio para aplicar una estimulación eléctrica epidural es un dispositivo diseñado a medida que comprende múltiples electrodos, denominado matriz de múltiples electrodos (MEA), que es particularmente útil para la estimulación específica de una zona.

Convenientemente, los medios para aplicar una estimulación eléctrica a un sujeto pueden ser uno o más electrodos, preferiblemente es una matriz de electrodos. Dichos medios también pueden comprender un generador de impulsos implantable.

La estimulación eléctrica se aplica al espacio epidural y/o al espacio subdural de la columna vertebral.

La estimulación eléctrica se puede aplicar a cualquier porción de la médula espinal de un sujeto. En una realización, la estimulación eléctrica se puede aplicar mediante una matriz de electrodos que se implanta epiduralmente en la médula espinal del sujeto. Tal matriz de electrodos se puede colocar al menos en una región lumbosacra, una región cervical y una región torácica de la médula espinal. El experto en la técnica puede elegir la zona específica de estimulación según el efecto deseado. Por ejemplo, en una realización preferida, la matriz de electrodos se coloca en la región lumbosacra para controlar la locomoción de las extremidades inferiores.

El componente b) de monitorización en tiempo real comprende sensores que adquieren continuamente señales de retroalimentación del sujeto. Las señales adquiridas son señales neuronales y/o señales que proporcionan características de movimiento del sujeto tal como se definió anteriormente.

En una realización, el componente b) de monitorización en tiempo real detecta los movimientos del sujeto después de que se haya aplicado la estimulación eléctrica. Puede ser un sistema de captura de movimiento o un acelerómetro o cualquier otro medio equivalente. En una realización preferida, el componente de monitorización en tiempo real es un sistema de captura de movimiento que comprende marcadores de posición de las extremidades. Estos marcadores se colocan en la extremidad o extremidades del sujeto que son estimuladas por los medios a) y son visibles por el componente de monitorización en tiempo real de tal modo que adquiere coordenadas 3D del movimiento de la extremidad cuando se aplica la estimulación mediante los medios a). Típicamente, los marcadores son de tipo reflectante, tipo reflectante significa que reflejan la luz infrarroja emitida por las cámaras, lo que permite por lo tanto su seguimiento, pero se pueden usar otros tipos. Los ejemplos de otros marcadores adecuados para la presente invención son los sistemas ópticos, los sistemas electromagnéticos, los sistemas ultrasónicos y las combinaciones de sistemas integrados adecuadamente mediante lo que se conoce como el método de “ fusión de sensores” , un sistema de triangulación que utiliza antenas de radiofrecuencia y un sensor inercial. Las posiciones de los marcadores del sujeto se adquieren en tiempo real y se asocian a etiquetas específicas (las etiquetas pueden ser, por ejemplo, cresta, cadera, rodilla, tobillo, pie) según un modelo cinemático definido por el usuario, creado por animal para un seguimiento de alta precisión. Dicho modelo evalúa un conjunto de reglas que compara las coordenadas X, Y y Z de cada marcador y deduce qué conjunto de coordenadas corresponde a cada etiqueta. Por lo tanto, dicho modelo cinemático hace coincidir las posiciones 3D de los marcadores con la articulación a la que están unidos. Las posiciones de los marcadores pueden ser, por ejemplo, cresta, cadera, rodilla, tobillo y pie.

Dicho conjunto de reglas funciona en tres etapas: en una primera etapa evalúa las coordenadas mediolaterales de los marcadores para distinguir entre aquellas relacionadas con la extremidad derecha y la izquierda, identificando por lo tanto dos subconjuntos. En una segunda etapa, para cada uno de estos dos subconjuntos, las reglas de arriba abajo distinguen utilizando las coordenadas verticales: cresta (marcador más alto), la pareja de cadera/rodilla (inferior a la cresta) y la pareja tobillo/pie (los dos marcadores más bajos). Finalmente (tercera etapa), para cada una de estas dos parejas, las coordenadas hacia delante ayudan a distinguir la rodilla de la cadera (la rodilla está más adelantada que la cadera) y el pie del tobillo (el pie está más adelantado que el tobillo).

Por ejemplo, se puede usar un sistema cinemático Vicon (Nexus) como componente de monitorización en tiempo real. Otros sistemas comercialmente disponibles o fabricados a medida son adecuados para la presente enseñanza.

Las coordenadas adquiridas se transmiten luego a un dispositivo (c) de procesamiento de señales externo.

En otra realización, el componente b) de monitorización en tiempo real adquiere señales neuronales del sujeto como señales de retroalimentación. Dichas señales neuronales proporcionan información sobre el estado locomotor y la actividad neuronal del sujeto y las transmiten al dispositivo c) de procesamiento.

Las señales neuronales proporcionan información relacionada con el ciclo de marcha y se pueden usar para controlar o refinar en tiempo real el desencadenamiento de los electrodos, sustituyendo o cooperando respectivamente con los algoritmos de retroalimentación cinemática descritos anteriormente.

En una realización ilustrativa, las matrices de electrodos implantadas en el área de las extremidades de la corteza sensitivomotora de un sujeto recopilan información sobre la intención locomotora del sujeto. Al utilizar planteamientos de aprendizaje automático, esta información se puede decodificar y discriminar en dos estados de comportamiento, “ descansar” o “ caminar” . La decodificación se transmite luego al dispositivo de procesamiento y activa o desactiva el controlador de retroalimentación-anticipación, de modo que se logra el patrón locomotor deseado.

Con respecto al planteamiento de aprendizaje automático, se puede hacer referencia a la revisión “ Corticospinal neuroprostheses to restore locomotion after spinal cord injury” . D. Borton, M. Bonizzato, J. Beauparlant, J. Digiovanna, E. M. Moraud, N. Wenger, P. Musienko, I. R. Minev, S. P. Lacour, J. d. R. Millan, S. Micera y G. Courtine publicado en Neuroscience Research, vol. 78, págs. 21-29, 2014.

En el dispositivo c) de procesamiento de señales externo, un programa que comprende un algoritmo de control automático interactúa simultáneamente con el flujo de datos cinemáticos y/o con el flujo de datos neuronales, es decir, el flujo de datos del componente b) de monitorización en tiempo real y los medios a). El programa y el algoritmo pueden estar en cualquier lenguaje de programación que pueda operar en tiempo real; por ejemplo, puede estar en C, C++, C#, Simulink/xPC. Preferiblemente, está en C++. Se puede compilar según el conocimiento general de los expertos en la técnica utilizando software hecho a medida o comercialmente disponible, por ejemplo, TDT. Dicho programa está programado para detectar la pisada del pie en tiempo real y para adaptar la estimulación eléctrica en cada ciclo de marcha gracias a la parte del controlador.

En particular, el flujo de datos neuronales es el flujo de datos del componente de monitorización de señales neuronales en tiempo real, mientras que el flujo de datos cinemáticos es el flujo de datos del componente de monitorización en tiempo real que detecta los movimientos del sujeto.

En una realización de la descripción, el programa contiene tres subprocesos paralelos. Un subproceso adquiere los parámetros de estimulación epidural especificados a través de una interfaz gráfica de usuario en un lenguaje de programación, por ejemplo, en C++. El segundo subproceso contiene un bucle que actualiza continuamente la información sobre las posiciones de los marcadores en el espacio. En el tercer subproceso, se implementa el controlador. En una realización ilustrativa de la invención, el programa del dispositivo de procesamiento de señales funciona de la siguiente manera. Una vez que se detecta el apoyo, se envía un desencadenante al código de programa a través de, por ejemplo, una interfaz ActiveX. Dentro del procesador de bioamplificación se ejecuta un programa basado en ciclos en tiempo real a una frecuencia seleccionada, preferiblemente una frecuencia de ciclo de 24 kHz. El programa evalúa continuamente la aparición de un desencadenante externo y después lo transforma en una señal de estimulación epidural. Para ello, el código del programa adquiere los parámetros de estimulación de la interfaz gráfica de usuario de C++. Una vez que se genera la señal de estimulación, se transmite a un aislador de estímulos externo. El aislador de estímulos genera el impulso de corriente a partir de una batería conectada, por ejemplo, una batería de alta tensión de 24 V. A continuación, el impulso de corriente se transmite de vuelta al espacio epidural del animal en los zonas de estimulación seleccionadas a través de una conexión cableada.

La parte del controlador (denominada en la presente memoria también “ controlador” ) permite derivar, en cada ciclo de marcha, la frecuencia de ES y/o EES óptima en función de la salida de la característica de locomoción deseada (en la presente memoria también denominada “ salida de referencia” ). El operador (p. ej., el médico) introduce la salida de referencia basándose en el comportamiento deseado. A continuación, el controlador ajustará automáticamente la estimulación para garantizar que el comportamiento observado coincida con la referencia gracias al componente de anticipación, y adaptará dicha frecuencia en cada ciclo de marcha en función de la salida obtenida, gracias al componente de retroalimentación.

La salida de referencia es definida e introducida por el operador del dispositivo, por ejemplo, un médico, sobre la base del patrón de locomoción deseado. A continuación, el controlador ajusta automáticamente la estimulación eléctrica para obtener un patrón locomotor que coincida con la salida de referencia.

El controlador comprende un componente de anticipación y un componente de retroalimentación.

El componente de anticipación es un modelo lineal de entrada-salida, que permite derivar directamente la frecuencia de estimulación eléctrica más adecuada dada la salida de referencia deseada en cada ciclo de marcha y minimizar los retrasos de control.

Dicha salida de referencia es una característica de locomoción (en la presente memoria también denominada característica de la marcha), preferiblemente es la altura del paso, es decir, la altura máxima alcanzada por el pie durante cada ciclo de marcha.

El modelo de entrada-salida captura las relaciones observadas entre la estimulación y las características de la marcha. Después se pueden usar para predecir y ajustar automáticamente la estimulación a fin de modular el comportamiento de salida.

Dicho modelo se actualiza constantemente utilizando algoritmos de ajuste adaptativo que tienen en cuenta la fatiga y las características variables en el tiempo del aparato locomotor del sujeto. Los algoritmos de ajuste adaptativo adecuados para la presente invención son conocidos en la técnica y los pueden elegir los expertos en la técnica según su conocimiento general. Un ejemplo de este tipo de algoritmo es la media de mínimos cuadrados (LMS), pero otros métodos de regresión lineal o no lineal son igualmente válidos.

En el dispositivo de la invención, la frecuencia de estimulación aplicable por los medios a) está comprendida entre 5 y 120 Hz, preferiblemente está comprendida entre 25 y 95 Hz.

El ancho de pulso se mantiene constante en un valor comprendido entre 0,1 y 1,0 ms, preferiblemente a 0,2 ms. La amplitud se establece entre 100-300 pA. Los intervalos y subintervalos reales pueden variar de un sujeto a otro.

El componente de retroalimentación (una parte de control proporcional integral (PI)) del controlador compensa los errores de modelado o las perturbaciones inesperadas. En cada ciclo de marcha, calcula el valor de “ error” entre la salida medida y la salida de referencia deseada. Sobre la base del valor de error calculado, ajusta la entrada para minimizar dicho error. Por ejemplo, al final de una pisada del pie, se determina la altura máxima del paso y se evalúa el error con respecto a la altura del paso de referencia deseada; a continuación, se obtiene la nueva frecuencia de estimulación.

La nueva frecuencia de estimulación se calcula mediante el componente de retroalimentación según la siguiente fórmula 1:

Fórmula 1: Suma de la corrección proporcional e integral del controladorPI

En donde e es el error, K<p>es el término proporcional y K<i>es el término integral y F es la frecuencia de estimulación calculada.

Curiosamente, este tipo de controlador requiere pocos conocimientos previos de la dinámica del sistema y solo emplea un número reducido de parámetros a ajustar (a saber, el término proporcional K<p>y los términos integrales K<i>). Estos se ajustan empíricamente para que coincidan con los registros experimentales del sujeto que utiliza el sistema. El primer término es el término proporcional, que impulsa la corrección en proporción al error. El segundo término es proporcional tanto a la magnitud como a la duración de los errores acumulados, y reduce las compensaciones que el término proporcional no ha tenido en cuenta. Las nuevas frecuencias de estimulación se determinan como la suma de una corrección parcial más una corrección integral.

Los controladores proporcionales integrales (PI) son los tipos de controladores más extendidos y conocidos para cualquier aplicación (representan el 95 % de los controladores), por lo tanto pertenecen al conocimiento general y no requieren explicaciones adicionales.

En una realización de la invención, el componente de anticipación del controlador emplea un modelo de entrada-salida que es un modelo de entrada única-salida única (SISO), en donde una característica de estimulación se cambia para controlar una característica de la marcha.

En dicha realización, la frecuencia de estimulación aplicada en un electrodo individual o simultáneamente en diferentes zonas del cuerpo es la única característica (entrada) que se cambia. La selección de la zona del cuerpo, el modo de aplicación y el posicionamiento del dispositivo dependen de la cantidad de especificidad deseada y de la cantidad de electrodos disponibles, y esto puede hacerlo la persona experta.

La(s) zona(s) del cuerpo donde se aplica la estimulación pueden variar según la especificidad deseada. En una realización preferida, la estimulación se aplica usando una matriz de múltiples electrodos (MEA) que cubre los segmentos espinales de T12 a S2 si se desean controlar y promover los movimientos de las patas, y/o que cubre los segmentos espinales de C3 a T2 si se desean controlar y promover los movimientos de los brazos.

En esta realización que utiliza el modelo SISO, cuando la estimulación se aplica en diferentes zonas, los parámetros de estimulación, en particular la frecuencia de estimulación, se cambian simultáneamente en todas las zonas. Por ejemplo, si la estimulación eléctrica se aplica a los zonas S1 (sacro 1) y L2 (lumbar 2), la frecuencia de la estimulación y el momento de la estimulación cambian al mismo tiempo en ambas zonas.

En esta realización, la salida única es una característica de locomoción. Dicha característica de locomoción puede ser, por ejemplo, la altura del paso, la cantidad de arrastre, la cantidad de extensión, las fuerzas máximas de reacción del suelo. Preferiblemente, es la altura del paso.

En una realización alternativa, el sistema de la invención emplea, como modelo de entrada-salida, un modelo de múltiples entradas-salida única (MISO), en donde se controlan múltiples características de estimulación para obtener una única característica de la marcha deseada (salida).

En dicha realización, la salida única es la trayectoria de la altura del pie del sujeto a lo largo del tiempo. Dicha trayectoria es parametrizada mediante la siguiente fórmula 2:

en donde y es la trayectoria,

t es el tiempo durante el cual se alcanza la trayectoria,

w;en donde i está comprendido entre 1 y cualquier grado deseado de ajuste polinomial. En la fórmula ilustrativa, se elige un ajuste polinomial de grado 5 para que tenga un cierto grado de precisión, y £ es el error.

Dichas múltiples entradas son preferiblemente frecuencias de estimulación aplicadas en diferentes zonas del cuerpo.

Dado el efecto que la biomecánica tiene en los pasos, la descripción de la entrada (es decir, la información general proporcionada como entrada) también se puede aumentar para tener en cuenta la posición del cuerpo (cinemática) y la cinética. Esto significa que la entrada se incrementa al tener en cuenta como entradas no solo los valores de estimulación, sino también las características biomecánicas del cuerpo. Por lo tanto, el modelo se implementa teniendo en cuenta las posiciones angulares y las velocidades de los ángulos articulares de las extremidades, preferiblemente los tres ángulos articulares de cada pata (cadera, rodilla y tobillo), junto con las fuerzas de reacción del suelo (es decir, las fuerzas máximas aplicadas por el cuerpo en el suelo), y empleando dichos datos en cada ciclo de marcha para obtener la estimulación más adecuada dado el estado biomecánico actual. Si se desea, se pueden agregar o tener en cuenta otros puntos del cuerpo, tal como por ejemplo las puntas de los pies o cualquier otro punto del cuerpo útil para proporcionar más información sobre las características biomecánicas del cuerpo.

Gracias al uso del modelo MISO, en cada pisada del pie se puede derivar la mejor estrategia de estimulación para cada entrada, es decir, para cada electrodo aplicado en una zona diferente del cuerpo, a fin de generar la trayectoria deseada del pie (salida).

En una realización preferida, el sistema b) de monitorización en tiempo real proporcionado anteriormente adquiere las coordenadas 3D de una extremidad de dicho sujeto. Los sistemas convencionales, comercialmente disponibles o diseñados a medida son adecuados para la presente invención. Un sistema b) de captura de movimiento puede ser, por ejemplo, un girómetro conectado a un pie de un sujeto o un detector de pisada del pie, por ejemplo, un interruptor basado en la fuerza.

En una realización preferida, dichos medios a) para aplicar a un sujeto una estimulación eléctrica epidural y/o subdural con valores de parámetros de estimulación ajustables, como el anterior, es un generador de impulsos implantable, que se puede conectar a diferentes zonas de la médula espinal de un sujeto. Puede cambiar los parámetros de estimulación, en particular la frecuencia de estimulación, y apagar y encender diferentes zonas de estimulación. Por ejemplo, se puede conectar a las zonas de estimulación sacra y lumbar y dichas zonas se pueden encender y apagar alternativamente durante el apoyo y el balanceo, según la salida deseada.

En una realización preferida, la estimulación aplicada para la locomoción mediante los medios a) depende de la fase. Esto significa que se activan electrodos específicos durante subfases específicas del ciclo de marcha. En una realización ilustrativa, los electrodos relacionados con el extensor lateral (sacro) se activan durante el apoyo, y los electrodos relacionados con el flexor lateral (zona lumbar superior) se activan durante el balanceo. Cuando están inactivos, la amplitud de los electrodos correspondientes es cero.

La activación de cada electrodo puede basarse en la detección automática de los eventos de la marcha, obtenidos por el dispositivo (c) de procesamiento de señales utilizando algoritmos de detección de características que utilizan señales (b) de retroalimentación externas. Tales algoritmos permiten detectar eventos de la marcha, tal como una pisada del pie o el despegue de los dedos. A través de este algoritmo, el procesador c) proporciona a los medios a) información sobre el encendido o apagado de electrodos específicos, con el fin de promover la flexión de toda la extremidad y la extensión de toda la extremidad para aumentar la actividad muscular de los músculos pertinentes y, por lo tanto, mejorar el resultado locomotor.

Los tiempos de desencadenamiento adecuados se obtienen para cada electrodo mediante algoritmos de detección de características que monitorizan la cinemática del pie y derivan los eventos óptimos de la marcha basándose en el tiempo dentro del ciclo de marcha, definido tanto por los estados cinemáticos como por la activación muscular. En una realización preferida para la locomoción, los electrodos sacros se activan (encienden) en la pisada del pie y se apagan después del inicio del balanceo (es decir, después de la activación del músculo tibial anterior), mientras que los electrodos lumbares se activan antes del inicio del balanceo (es decir, antes de la activación del músculo tibial anterior) y se apagan antes de la pisada del pie. Este retraso está relacionado con el tiempo de procesamiento de la información en la médula espinal y la transferencia de la orden neuronal activadora a través de los nervios motores a los músculos.

En una realización alternativa, la estimulación aplicada por los medios a) es una estimulación en ráfagas.

Para la estimulación en ráfagas, se pretende que cada electrodo se active durante un tiempo determinado (“ ráfaga” ), en donde los tiempos de activación de cada electrodo y la duración de cada activación están predefinidos por un usuario, siendo dicho usuario preferiblemente un médico o un fisioterapeuta.

En una realización, y con referencia a la Figura 13, es ventajoso proporcionar una estimulación específica de la ubicación con una matriz de múltiples electrodos. Según esta realización, la estimulación se desencadena para cada electrodo basándose en la subfase del ciclo de marcha (electrodo sacro lateral durante el apoyo, electrodos lumbares laterales durante el balanceo). Esta estimulación dependiente del tiempo y la ubicación resulta en una extensión mejorada de toda la extremidad y una mayor flexión de toda la extremidad, como se observa a través de las trayectorias cinemáticas de los puntos finales. La actividad de los músculos clave responsables de estos movimientos se incrementa de manera múltiple.

El sistema de control de circuito cerrado objeto de la invención se puede usar para facilitar las funciones locomotoras en un sujeto que padece una lesión del aparato locomotor, especialmente debido a una alteración neuromotora, en particular en un sujeto que padece una parálisis parcial o total de las extremidades.

Por lo tanto, dicho sistema se puede usar para facilitar las funciones locomotoras en un sujeto que padece una alteración neuromotora.

En particular, dicha alteración neuromotora puede ser una parálisis parcial o total de las extremidades.

Dicha alteración neuromotora puede haber sido causada por una lesión de la médula espinal, la enfermedad de Parkinson (PD), una lesión isquémica resultante de un accidente cerebrovascular o una enfermedad neuromotora como, por ejemplo, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la esclerosis múltiple (EM).

Preferiblemente, el dispositivo se usa para facilitar las funciones locomotoras en un sujeto después de una lesión de la médula espinal, la enfermedad de Parkinson (PD) o un accidente cerebrovascular.

En particular, la presente enseñanza permite mantener a lo largo del tiempo la altura de los pasos, reduciendo por lo tanto la fatiga del sujeto.

Otra ventaja de la presente enseñanza es la mejora de la estabilidad de la marcha en un sujeto con una alteración neuromotora, en donde por estabilidad de la marcha se entiende la cantidad de pasos repetibles con características locomotoras similares realizados por el sujeto.

En una aplicación particular, el sistema se usa para ayudar al sujeto a superar un obstáculo. Por ejemplo, se usa para ayudar al sujeto a subir escalones. En esta aplicación, la salida deseada en el sistema es la altura del paso requerida para superar un obstáculo de una altura determinada.

En una realización preferida, el sistema se puede usar junto con un tratamiento farmacológico para facilitar adicionalmente las funciones locomotoras. En particular, la combinación del sistema con el tratamiento farmacológico proporciona un efecto sinérgico sobre las funciones locomotoras. En particular, se puede administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista de los receptores monoaminérgicos, en particular de los receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos y adrenérgicos.

En otra realización adicional, el sistema se usa junto con un sistema de soporte. Dicho sistema de soporte (aparato) puede ser, por ejemplo, una cinta de correr o un soporte del peso corporal asistido por robot o un sistema de soporte multidireccional del tronco.

Generalmente, en el proceso de rehabilitación, un sujeto puede comenzar con el sistema que comprende la estimulación eléctrica epidural y/o subdural y el soporte del tronco, y en una etapa posterior usar solo la estimulación eléctrica.

En una realización preferida, dicho sistema de soporte es una interfaz robótica capaz de evaluar, permitir y entrenar la generación de patrones motores y el equilibrio en sujetos con alteraciones neuromotoras. Para una descripción de dicha interfaz robótica, se puede hacer referencia al artículo “Versatile robotic interface to evaluate, enable and train locomotion and balance after neuromotor disorders” . Dominici N., Keller U., Vallery H., Friedli L., van den Brand R., Starkey M.L., Musienko P., Riener R., Nat Med. julio de 2012; 18(7): I 142-7. doi: 10.1038/nm.2845. También se puede hacer referencia adicional al artículo de van den Brand R., Heutschi J., Barraud Q., 35 DiGiovanna J., Bartholdi K., Huerlimann M., Friedli L., VoUenweider I., Moraud E.M., Duis S., Dominici N., Micera S., Musienko P., Courtine G., “ Restoring voluntary control of locomotion after paralyzing spinal cord injury” , Science, 1 de junio de 2012;336(6085): 1 182-5.

Por lo tanto, también es un objeto de la presente descripción proporcionar un sistema para restablecer el control voluntario de la locomoción en un sujeto que padece una alteración neuromotora que comprende el sistema de circuito cerrado para el control en tiempo real de la estimulación eléctrica epidural y/o subdural, como se ha descrito anteriormente, y que comprende además un aparato seleccionado del grupo que consiste en una cinta de correr o un soporte del peso corporal asistido por robot o un sistema de soporte multidireccional del tronco.

La presente descripción también proporciona un método para determinar los parámetros de estimulación óptimos para un sujeto que padece una alteración neuromotora y que se somete a un proceso para facilitar las funciones locomotoras que comprende las siguientes etapas:

a) determinar una primera estimulación eléctrica que se ha aplicado a dicho medio de carga del sujeto para aplicar una estimulación eléctrica epidural y/o subdural con parámetros de estimulación ajustables;

b) adquirir señales de retroalimentación de dicho sujeto, dichas señales siendo señales neuronales y/o que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto, a través de un sistema de monitorización en tiempo real, mientras se produce esta primera estimulación;

c) transmitir dichas señales de retroalimentación a un dispositivo de procesamiento de señales;

d) calcular, mediante dicho dispositivo de procesamiento de señales, nuevos parámetros de estimulación utilizando un algoritmo de control automático en tiempo real;

e) proporcionar instrucciones a dichos medios de la etapa a) para aplicar una segunda estimulación eléctrica epidural y/o subdural de modo que dichos medios sean capaces de administrar una segunda estimulación eléctrica con dichos nuevos parámetros de estimulación calculados en la etapa d) a dicho sujeto.

Un patrón de estimulación óptimo (dicho patrón determinado por el conjunto de dichos parámetros de estimulación) es el patrón que permite obtener en cada ciclo de marcha la salida de referencia deseada. El dispositivo de procesamiento de señales calcula dicho patrón de estimulación óptimo en la etapa d) gracias al algoritmo de control automático en tiempo real, tal como se describió anteriormente. En una realización preferida, la salida de referencia es la altura del paso de una extremidad del sujeto definida por el operador del método y el patrón de estimulación óptimo es el que permite la obtención de dicha altura del paso. En otra realización preferida, la salida de referencia es la trayectoria de la altura del pie del sujeto a lo largo del tiempo y el patrón de estimulación óptimo es el que permite la obtención de dicha trayectoria.

En una realización preferida, en la etapa b) se adquieren las coordenadas 3D de dicho sujeto, preferiblemente las coordenadas de una o más de la cadera, la rodilla, el tobillo y el pie. Se prefiere la adquisición de las coordenadas del pie, aún más preferida es la adquisición de la altura del paso.

Tal configuración proporciona la máxima fuerza al dar pasos en términos de fuerzas de reacción del suelo, activación muscular y soporte del peso corporal, al tiempo que minimiza la coactivación.

En otra realización, en la etapa b) las señales corticales de la corteza sensorial, motora, sensitivomotora o premotora se adquieren como señales de retroalimentación.

Preferiblemente, se usan algoritmos de ajuste adaptativo, preferiblemente algoritmos de ajuste adaptativo que tienen en cuenta la fatiga y las características variables en el tiempo del aparato locomotor.

Generalmente, dicha primera estimulación eléctrica tiene una frecuencia comprendida entre 5 y 120 Hz, preferiblemente está comprendida entre 25 y 95 Hz.

En una realización, dicho algoritmo de control automático en la etapa d) comprende un componente de retroalimentación y un componente de anticipación.

Dicho componente de retroalimentación compensa los errores de modelado o las perturbaciones inesperadas, como se explicó anteriormente para el sistema utilizado para llevar a cabo este método.

En una realización, dicho patrón de estimulación de la etapa e) comprende una segunda frecuencia de estimulación que se calcula mediante dicho componente de retroalimentación según la fórmula 1 anterior.

En una realización, dicho componente de anticipación emplea un modelo de entrada-salida que es un modelo de entrada única-salida única (SISO), en donde una característica de estimulación se cambia para controlar una característica de la marcha o, alternativamente, un modelo de múltiples entradas-salida única (MISO), en donde se controlan múltiples características de estimulación para obtener una única característica de la marcha deseada (salida). Para una explicación detallada, véase anteriormente en relación con el sistema de la presente invención. Otro objeto de la presente enseñanza es un método para las funciones de facilitar la posición bípeda y caminar en un sujeto que padece una alteración neuromotora que comprende las siguientes etapas:

a) usar un sistema para restablecer el control voluntario de la locomoción que comprende el sistema de circuito cerrado descrito anteriormente;

b) proporcionar a dicho sujeto una primera estimulación eléctrica epidural y/o subdural con parámetros de estimulación ajustables;

c) adquirir señales de retroalimentación de dicho sujeto, dichas señales siendo señales neuronales y/o que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto;

d) transmitir dichas señales de retroalimentación a un dispositivo de procesamiento de señales; e) calcular, mediante dicho dispositivo de procesamiento de señales, nuevos parámetros de estimulación eléctrica utilizando un algoritmo de control automático en tiempo real;

f) proporcionar a dicho sujeto una segunda estimulación eléctrica con dichos nuevos parámetros de estimulación eléctrica calculados en la etapa e), y opcionalmente

g) administrar a dicho sujeto antes y/o durante la administración de dicha primera y/o dicha segunda estimulación eléctrica una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista de los receptores monoaminérgicos. En una realización, en la etapa e), dicho algoritmo de control automático en tiempo real comprende un componente de anticipación que emplea un modelo de entrada-salida que es un modelo de entrada única-salida única (SISO), en donde un parámetro de estimulación se cambia para controlar una característica de la marcha o, alternativamente, un modelo de múltiples entradas-múltiples salidas (MIMO), en donde se ajustan múltiples parámetros de estimulación para obtener una única característica de la marcha deseada (salida).

En particular, la combinación de la estimulación eléctrica epidural y/o subdural controlada aplicada mediante el sistema de circuito cerrado con un entrenamiento robótico y, opcionalmente, también con una estimulación farmacológica permite restablecer el control voluntario de la locomoción.

En una realización, dicha adquisición de señales de retroalimentación de la etapa c) comprende la adquisición de las coordenadas de una o más de la cadera, la rodilla, el tobillo y el pie. Se prefiere la adquisición de las coordenadas del pie, aún más preferida es la adquisición de la altura del paso.

En otra realización, dichas señales de retroalimentación adquiridas en la etapa c) son señales corticales de la corteza sensorial, motora, sensitivomotora o premotora.

Generalmente, dicha primera estimulación eléctrica tiene una frecuencia comprendida entre 5 y 120 Hz, preferiblemente está comprendida entre 25 y 95 Hz.

La presente enseñanza se describirá además por medio de ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Efecto de la estimulación eléctrica epidural en los pasos bípedos

Procedimientos experimentales

Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por la Oficina Veterinaria del Cantón de Zúrich. Los experimentos se realizaron en 7 ratas Lewis hembras adultas (~220 g). Las ratas se alojaron individualmente en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, con acceso a alimento y agua a voluntad. A todos los animales con lesión de la médula espinal se les exprimió manualmente la vejiga dos veces al día y se estiraron los músculos flexores y aductores de las extremidades posteriores una vez al día para evitar contracturas articulares. De forma adicional, todos los animales se pusieron juntos en una jaula grande tres veces por semana para satisfacer sus necesidades sociales.

Tras las cirugías (transección completa a nivel torácico medio de la médula espinal en el nivel T6/7), dos electrodos epidurales implantados en los segmentos espinales L2 y S1 y dos electrodos electromiográficos (EMG) implantados crónicamente en ambas patas para los músculos TA (tibial anterior) y MG (gastrocnemio medial)), se permitió que todas las ratas se recuperaran durante 5 semanas para recuperar niveles estables de excitabilidad en las redes espinales para facilitar la locomoción mediante la EES (Musienko, P., Heutschi, J., Friedli, L., den Brand, R. V. & Courtine, G. Multi-system neurorehabilitative strategies to restore motor functions following severe spinal cord injury. Experimental neurology, doi: 10.1016/j.expneurol.201 1.08.025 (2011); Keller. Construction and Control of a MultiDirectional Support System for Neurorehabilitation of Spinal Cord Injured Rats. Master Thesis in Mechanical Engineering, ETH Ziirich (2009)). El entrenamiento en cinta de correr se realizó cada dos días durante 30 minutos a partir del día 9 después de la cirugía (P9). Las frecuencias de EES durante el entrenamiento se mantuvieron constantes a 40 Hz.

Los registros se realizaron en una cinta de correr (velocidad constante de 9 cm/s) o sobre el suelo (peso corporal asistido robóticamente, Figura 1). Se registró una referencia sólida del resultado locomotor durante al menos diez ciclos de marcha sucesivos y coherentes habilitados por la EES.

La estimulación tanto en S1 como en L2 se probó para determinar sus capacidades moduladoras cambiando las frecuencias de estimulación en intervalos de 5 Hz que variaban de 0 a 120 Hz. El ancho de pulso se mantuvo constante a 0,2 ms. La amplitud se estableció entre 100 y 300 j A, dependiendo del animal, para permitir un BWS (soporte de peso corporal) adecuado. Estos parámetros se mantuvieron constantes durante toda la sesión de registro.

Modulación de frecuencia del sistema SISQ

Para llevar a cabo el proceso de identificación del sistema, excitamos el sistema con parámetros de estimulación variables y monitorizamos cómo se ven afectados los patrones locomotores.

Nos centramos en el efecto de la frecuencia y, sorprendentemente, se descubrió que este parámetro era el más eficaz. Realizamos análisis detallados de las salidas cinemáticas y de EMG. Se evaluaron un total de 116 parámetros cinemáticos (o “ características” ) para cada ciclo de marcha, como una forma de cuantificar aspectos específicos de la marcha.

Nos centramos en encontrar relaciones en una configuración de entrada única y salida única (SISO), para la que el proceso de modelado y control es frecuentemente sencillo y que implica que las relaciones simples entre entradas y salidas se pueden verificar directamente en línea. Por lo tanto, ambos electrodos (S1 y L2) se acoplaron y su estimulación cambió a la vez. El intervalo de frecuencias de la EES aplicado durante el proceso de identificación del sistema osciló desde 5 Hz hasta un máximo de 120 Hz, después de lo cual la coherencia de los resultados locomotores disminuyó claramente (p. ej., al saltar). Dentro de este intervalo funcional, restringimos nuestro modelado y control adicional para trabajar entre 25 Hz y 95 Hz. Esto se debe a que estábamos particularmente interesados en la modulación de los parámetros de la marcha para condiciones con un porcentaje mínimo de arrastre y una variabilidad mínima de los pasos.

Correspondencia de entrada única-salida única (SISO)

Análisis de datos y selección de características

Para encontrar relaciones entre la estimulación y las características locomotoras, utilizamos técnicas bien conocidas de reducción de la dimensionalidad de los datos (análisis de componentes principales) para enfatizar las correlaciones entre las diferentes características empleadas para cuantificar los pasos y extraer parámetros de salida específicos que explican una gran cantidad de varianza en los datos (los PC 1-3 explicaron hasta el 49 % de la variabilidad de todo el conjunto de datos, destacando de este modo las estructuras claras de los datos, moduladas específicamente con la entrada). De hecho, diferentes condiciones de estimulación generaron salidas agrupadas en el espacio del PC (Figura 3), y esto independientemente de las diferencias entre animales. Por lo tanto, parece claro que la frecuencia de la EES modula de manera clara y coherente los patrones locomotores de los animales de formas únicas y predictivas. Las características de la marcha que más se correlacionaron con los cambios en la frecuencia de la EES se podrían agrupar en grupos funcionales de flexión, extensión, velocidad y variabilidad a lo largo de PC1.

La altura del pie se correlaciona linealmente con la frecuencia de estimulación

Las cargas factoriales revelaron que la altura del paso (es decir, la altura máxima alcanzada por el pie durante cada ciclo de marcha) se modula muy bien con la entrada. Su relación resultó ser casi lineal y la altura del paso se modula con la entrada (Figura 4), lo que nos permitió construir un modelo lineal de entrada-salida para usarlo más adelante en nuestro controlador. Esto nos pareció un modelo particularmente adecuado para nuestros propósitos de control.

Ejemplo 2

Control de circuito cerrado basado en modelos SISO

Configuración de monitorización y control de circuito cerrado

Un sistema cinemático Vicon (Nexus) adquirió las coordenadas 3D de las posiciones de los marcadores reflectantes en tiempo real (200 Hz) según un modelo cinemático definido por el usuario (marcadores para: cresta, cadera, rodilla, tobillo y pie para ambas patas), diseñado para cada animal para un seguimiento de alta precisión. Las coordenadas adquiridas se transmitieron después a través de la transmisión de datos Vicon a un ordenador personal externo a través de un puerto Ethernet. En el ordenador personal externo, nuestro programa C++ se programó para interactuar simultáneamente con el flujo de datos cinemáticos y el código de programa TDT (procesador de bioamplificación Z5, TDT). El código C++ se programó para detectar pisadas del pie en tiempo real y adaptar la estimulación utilizando el modelo lineal construido anteriormente (Figura 5), como se mencionó en el ejemplo 1, gracias a la presencia de un controlador. Por lo tanto, se ha establecido una estructura de control de circuito cerrado.

Estructura del controlador

El modelo lineal de entrada-salida se empleó como componente de anticipación dentro de nuestra estructura de control de circuito cerrado. Esto permitió derivar directamente la frecuencia de estimulación más adecuada dada la salida de referencia deseada en cada ciclo de marcha, y minimizar los retrasos de control. Observamos que el modelo también se actualizó constantemente utilizando técnicas de filtrado adaptativo (media de mínimos cuadrados [LMS]) para permitir que la correspondencia lineal de entrada-salida tuviera en cuenta las dependencias temporales o las diferencias entre animales.

La estructura de control se complementó con un componente de retroalimentación (una parte de control proporcional integral (PI)) para compensar los errores de modelado o las perturbaciones inesperadas que no se tuvieron en cuenta en nuestra correspondencia estática de entrada-salida. El control de retroalimentación calcula el valor de “ error” entre una variable de salida medida y una referencia deseada y, a continuación, intenta minimizarlo ajustando las entradas de control.

Se aplicaron correcciones de control en cada pisada del pie. En ese instante, el “ subproceso de control en tiempo real” , programado en C++, determinó la altura máxima del paso durante el ciclo de marcha anterior. Evaluó el error con respecto al valor de referencia deseado y derivó la nueva frecuencia de estimulación. La fórmula 1 representa cómo se calcularon las nuevas frecuencias de estimulación. Las nuevas frecuencias de estimulación se determinaron como la suma de una corrección parcial más una corrección integral.

Aplicamos el controlador proporcional integral en dos entornos experimentales: primero en una cinta de correr como prueba de concepto y después en una pista con escalones para una aplicación más orientada a la práctica. En esta última configuración, había pocos pasos disponibles para adaptar el componente de anticipación; por lo tanto, para reducir los errores basados en el modelo, optamos por eliminar el término predictivo (es decir, el componente de anticipación) y dejar que el circuito de retroalimentación controle el controlador. Por consiguiente, la corrección de las frecuencias de estimulación se basó solo en los términos proporcionales e integrales del controlador PI.

Controlabilidad y precisión del modelo

Para cuantificar la calidad de la usabilidad de nuestro modelo para el control de circuito cerrado y verificar su precisión y adaptabilidad a lo largo del tiempo, diseñamos tareas de control específicas para probar cómo se comportaría el sistema al superar los límites del sistema.

- La primera prueba implicó cambios constantes en la referencia deseada (los cambios se produjeron en cada ciclo de marcha) para obligar al controlador a emplear el modelo de anticipación y, por lo tanto, cuantificar su precisión y su idoneidad incluso en situaciones donde el sistema se ve llevado al límite. Junto con esto, podríamos analizar cuán grandes (y cuán rápidos) podrían ser los cambios aplicados a la referencia con el sistema siguiendo el comportamiento deseado.

- La segunda prueba se centró en el ajuste fino y se diseñó específicamente para evaluar si el controlador podía ayudar a reducir la variabilidad inherente a los pasos bípedos. Esto se llevó a cabo imponiendo una referencia constante y estrechando la pasarela, con lo que se permitían los pasos.

En las siguientes secciones se presentan más detalles.

Evaluación del componente de anticipación: “tarea de tijera”

Aplicamos cambios constantes de referencia a tasas constantes, pidiendo que la altura del paso aumentara o disminuyera constantemente después de un seguimiento de referencia periódico con una forma de onda triangular. Se probaron diferentes tasas de cambio para tratar de cuantificar la degradación de la precisión a medida que aumenta la velocidad.

Esta tarea es importante porque está impulsada principalmente por el componente de anticipación (es decir, el modelo lineal) y, por lo tanto, permite cuantificar en qué medida la relación entrada-salida captura la respuesta del sistema. Además, evalúa el comportamiento del sistema en condiciones límite, en las que las alturas de los pasos deben adaptarse a tasas que cambian rápidamente. La Figura 6 subraya la asombrosa precisión del modelo, independientemente de la rapidez con la que se necesitara cambiar el sistema (no se encontró ninguna diferencia estadística entre los errores en las diferentes condiciones).

Evaluación del componente de retroalimentación: ajuste fino de la variabilidad de los pasos

Nuestra segunda condición experimental fue una tarea de “ referencia constante” , en la que se requería que la altura del paso mantuviera un nivel constante durante 48 pasos consecutivos. Este marco, impulsado mayoritariamente por el componente de retroalimentación, se centra en si nuestro controlador también permite reducir la variabilidad inherente a los pasos, es decir, ajustar la salida.

En este sentido, la pasarela (dentro de la cual se permite la variabilidad) se redujo constantemente, obligando de este modo al controlador a intentar corregir más pasos que estuvieran fuera del intervalo permitido (la Figura 7 muestra un ejemplo de cómo la pasarela se redujo de /-5 mm a /-1 mm cada 48 ciclos de marcha).

La Figura 8 describe los resultados estadísticos para sujetos en pasarela sanos (negro), no controlados (blanco) y controlados (gris: diferentes pasarelas indicadas en la etiqueta del eje x, de /-1 mm a /-8 mm). Los valores altos de la pasarela (p. ej., /-8 mm) resultaron en una variabilidad en el intervalo de lo que se observa en los animales no controlados (ya que ningún paso queda fuera de la pasarela y, por lo tanto, ningún control actúa realmente). La variabilidad se reduce ligeramente después de /-6 mm y alcanza una meseta que se mantiene incluso cuando se intenta reducir la pasarela.

Ejemplo 3

Aplicaciones funcionales

Combatir la fatiga para mejorar la rehabilitación

Después probamos la capacidad del modelo y el controlador presentados para utilizarlos en aplicaciones que podrían resultar útiles desde una perspectiva de rehabilitación.

Una de las principales motivaciones que subyacen a la estimulación eléctrica controlada, ya sea cuando se hace referencia a la e Es o a la FES (estimulación eléctrica funcional), es que puede ayudar a compensar la fatiga que frecuentemente se deriva de una fuente externa de actividad muscular. En el marco de la locomoción inducida por la EES, la fatiga produce una disminución del patrón de flexión y extensión durante los pasos con el paso del tiempo, lo que provoca unos pasos más bajos y, finalmente, el colapso.

Aquí probamos si el controlador actual se podía emplear para garantizar que se mantuvieran alturas de paso coherentes a lo largo del tiempo, como una forma de combatir la fatiga. Cuantificamos la duración de un buen paso en ensayos controlados y no controlados (40 Hz constantes), y mostramos (Figura 9) que el tiempo de buen paso permitido por el controlador se incrementó 5 veces con respecto a la situación no controlada. La duración total de los ensayos también se amplió casi dos veces (los resultados notificados se refieren a n = 3 animales).

Subir escalones

Nuestra segunda aplicación, que parecía un paso hacia delante natural en la evaluación de nuestro controlador, consistía en cuantificar su aplicabilidad para subir escalones. Los animales caminaban por el suelo y se les pidió que subieran escalones de 3 alturas diferentes (pequeños de 13 mm, medianos de 20 mm y grandes de 30 mm) como una forma de cuantificar con precisión nuestra capacidad de controlar la modulación de manera adecuada dependiendo de los requisitos de la situación, es decir, el controlador estaba configurado para adaptar con precisión los pasos del animal para superar el obstáculo a 30 mm por encima del escalón (Figura 10). Curiosamente, la fuerza ejercida sobre el lugar de la fuerza también muestra una marcada modulación a medida que aumenta la frecuencia.

Ejemplo 4

Modelos MIMO para aprovechar la estimulación multizona

El controlador de retroalimentación mencionado anteriormente ha señalado la capacidad de controlar una característica de la marcha cambiando una característica de la estimulación (la frecuencia tanto en S1 como en L2 juntas). Sin embargo, sostenemos que la médula espinal está compuesta por circuitos neuronales ampliamente distribuidos y altamente sinérgicos que pueden generar una variedad de movimientos cuando se incorporan para una tarea específica.

Salida codificada en el tiempo y estados biomecánicos

Ampliar el controlador de retroalimentación anterior a la estimulación multizona (en un planteamiento de “ múltiples entradas-salida única” (MISO)), requiere controlar cada zona individual de forma independiente basándose en una medida del error en la salida. El principal desafío es determinar cómo actualizar cada electrodo individual basándose en un único valor de error. Curiosamente, dependiendo de su ubicación, ciertos electrodos epidurales afectan al resultado motor mayoritariamente durante la “ flexión” (al principio del balanceo), mientras que otros son mayoritariamente responsables de la “ extensión” (al final del balanceo y el apoyo). Sin embargo, la salida se tendrá en cuenta durante toda la fase de balanceo, es decir, la trayectoria de la altura del pie a lo largo del tiempo. Esta trayectoria puede ser parametrizada (por ejemplo, mediante un ajuste polinomial de grado N:

5

y ]W j f e, t e[ü, 1

í=o

futo, ...U>5] ,t€ [0.1]

Que captura la información temporal en unos pocos parámetros w; a los que contribuye cada entrada de estimulación (Figura 11a, izquierda).

Por añadidura, dado el efecto que tiene la biomecánica en los pasos, aumentamos la descripción de la entrada para tener en cuenta la posición del cuerpo (cinemática, Figura 11 b, derecha) y la cinética: tuvimos en cuenta las posiciones angulares y las velocidades de los tres ángulos articulares de cada pata (cadera, rodilla y tobillo) junto con las fuerzas de reacción del suelo en nuestro modelo, y las empleamos en cada ciclo de marcha para obtener la estimulación más adecuada dado el estado biomecánico actual.

En cada pisada del pie, el modelo construido permite luego derivar la mejor estrategia de estimulación para cada electrodo de forma independiente, a fin de generar en la salida una trayectoria del pie más cercana a la deseada. El modelo se construyó a partir de 554 muestras y se validó mediante validación cruzada realizada 10 veces (Figura 12).

Conclusión

Hemos descubierto relaciones lineales altamente coherentes entre la frecuencia de la EES y los parámetros relevantes de la marcha (altura del paso). La solidez de estas relaciones nos permitió desarrollar modelos prospectivos y algoritmos de control que lograron el control en tiempo real de la locomoción en ratas con SCI completa. La correspondencia lineal entre estas variables simplificó en gran medida los requisitos del controlador. Un sistema de circuito cerrado de entrada única-salida única fue suficiente para lograr el control preciso de la trayectoria del pie durante tareas locomotoras complejas en ratas con SCI completa. Evaluamos minuciosamente el grado de controlabilidad del sistema y descubrimos rendimientos inesperados que fueron muy coherentes entre los animales, las tareas y el tiempo.

En conjunto, estos resultados destacan el potencial de los sistemas de control en tiempo real para optimizar la locomoción inducida por la EES. Los principios básicos en los que se basan nuestros sistemas de monitorización y control se pueden condensar en un hardware ponible bastante simple. La aplicación traslacional de nuestros métodos para aplicaciones del mundo real podría basarse en un giroscopio enganchado al pie del sujeto, un detector de pisadas del pie (p. ej., un interruptor basado en la fuerza) y un microcontrolador integrado que lee la posición y calcula las correcciones de frecuencia proporcionales en línea.

Ejemplo 5

Desencadenamiento dependiente de la fase de electrodos específicos para promover la flexión o la extensión durante la locomoción.

Junto con el control de frecuencia mencionado anteriormente, se pueden encender y apagar electrodos específicos para imitar la activación dependiente de la fase de los subcircuitos de la médula espinal, a saber, los relacionados con la extensión de toda la extremidad (que están mayoritariamente activos durante el apoyo y cuyos grupos motores se encuentran mayoritariamente a lo largo de los segmentos espinales sacros) y los relacionados con la flexión de toda la extremidad (usualmente activos durante el balanceo y los grupos motores ubicados en los segmentos espinales lumbares).

Basándose en esta premisa, utilizando matrices de múltiples electrodos, hemos desarrollado un paradigma de estimulación fisiológicamente relevante que desencadena con precisión los electrodos ubicados en las regiones lumbar o sacra durante el balanceo y el apoyo, respectivamente. Basándose en algoritmos de retroalimentación en tiempo real que detectan de manera flexible eventos clave específicos de la marcha, alternativamente activamos electrodos específicos exactamente en las subfases correctas de la marcha e inducimos patrones de marcha más potentes, lo que se traduce en una activación muscular más potente (incluso en los músculos que, de cualquier otro modo, casi no se activarían), fuerzas de reacción del suelo más potentes y patrones cinemáticos más prominentes.

En nuestro diseño, descubrimos que los tiempos óptimos de estimulación incluyen:

- Desencadenar los electrodos sacros (S1) en la pisada del pie (evento cinemático que definió el inicio del apoyo) y mantener el electrodo activo al menos hasta el final de la actividad del músculo tibial anterior (una vez que se haya iniciado el balanceo).

- Del mismo modo, los electrodos lumbares (L2) deben encenderse antes de la activación del músculo tibial anterior (antes del inicio del balanceo) y estar activos al menos hasta la mitad del balanceo (preferiblemente hasta la pisada del pie)

Tal configuración proporciona la máxima fuerza al dar pasos en términos de fuerzas de reacción del suelo, activación muscular y soporte del peso corporal, al tiempo que minimiza la coactivación.

Ejemplo 6

Activación de electrodos espinales basándose en el registro cortical para promover la locomoción voluntaria.

Haciendo referencia a los ejemplos anteriores 1-5, los controladores de frecuencia y tiempo de la estimulación mencionados anteriormente se pueden conectar a la intención motora voluntaria del animal sujeto.

Mediante el uso de una estación de trabajo de electrofisiología en tiempo real y matrices de electrodos de microhilos de 32 canales (Tucker-Davis Technologies, Alachua, FL, EE. UU.) implantados en el área de las extremidades posteriores de la corteza sensitivomotora de las ratas, en un solo hemisferio o en ambos, podríamos recopilar información sobre el estado locomotor del animal, codificado como actividad neuronal de múltiples unidades (MU).

Discriminamos de manera fiable la intención motora de la rata en dos estados de comportamiento, “ reposar” o “ caminar” , utilizando planteamientos de aprendizaje automático no supervisados o semisupervisados que resultaron en una decodificación de la intención con una granularidad temporal de 50 a 100 ms.

La decodificación de la intención motora de la rata se transmite inmediatamente (dentro de 50 ms) a la supervisión de los electrodos de estimulación espinal, activando el controlador de retroalimentación-anticipación y logrando por lo tanto el patrón locomotor deseado. Una representación ilustrativa del sistema de la invención se representa en la Figura 15 y se explica en su leyenda.

Es más, en caso de que la lesión de la médula espinal no afecte a la totalidad de las fibras del tracto piramidal, hemos descubierto que la información sensitivomotora cinemática que modula con el patrón de la marcha sigue siendo visible en el registro de la corteza sensitivomotora de las extremidades posteriores, tanto durante los registros en la cinta de correr como sobre el suelo. Este es, por ejemplo, el caso de una contusión grave de la médula espinal, según muestra la Figura 15.

Los registros corticales proporcionan información relacionada con el ciclo de marcha y se pueden usar para controlar o refinar en tiempo real el desencadenamiento de los electrodos espinales, sustituyendo o cooperando respectivamente con los algoritmos de retroalimentación cinemática mencionados anteriormente.

Ejemplo 7

La estimulación eléctrica adaptativa subdural de la médula espinal resuelve las deficiencias específicas de las extremidades después de una lesión unilateral de la médula espinal

Se ha realizado el mismo procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1 implantando electrodos subdurales en lugar de electrodos epidurales y aplicando una estimulación eléctrica subdural. Todos los demás parámetros experimentales fueron los mismos que en el ejemplo 1.

La simulación computarizada mostró una mayor selectividad de los campos de tensión unilaterales para la implantación subdural (Figura 16A).

Según muestra la Figura 16B, los experimentos electrofisiológicos confirmaron que la estimulación subdural requería un umbral de corriente reducido y lograba un reclutamiento unilateral más específico de las neuronas motoras en comparación con la estimulación epidural.

La estimulación subdural de la médula espinal administrada a través de los electrodos laterales de un implante subdural blando (40 Hz, 0,2 ms, 20-50 jA) promovió los pasos plantares coordinados y con carga de peso de la extremidad posterior paralizada, con mejores características de la marcha en comparación con la estimulación continua (Figuras 17B-17C).

La estimulación eléctrica adaptativa subdural de la médula espinal también se puede aplicar para la parálisis bilateral de las extremidades después de una lesión motora completa de la médula espinal. La presente invención se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   i.Un sistema para facilitar las funciones de facilitar la posición bípeda y caminar restableciendo el control voluntario de la locomoción en un sujeto que padece una alteración neuromotora causada por una lesión de la médula espinal, la enfermedad de Parkinson, una lesión isquémica resultante de un accidente cerebrovascular o esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular

   el sistema incluye un sistema de circuito cerrado que comprende medios para la neuromodulación con parámetros de estimulación ajustables conectados operativamente con un componente de monitorización en tiempo real, y un dispositivo de procesamiento de señales conectado operativamente al componente de monitorización en tiempo real y los medios para la neuromodulación,

   comprendiendo dichos medios de neuromodulación un dispositivo de estimulación eléctrica epidural y/o subdural que incluye uno o más electrodos (S1, L2) configurados para aplicar estimulación eléctrica a lo largo de la médula espinal de un sujeto,

   comprendiendo dicho componente de monitorización en tiempo real sensores configurados para adquirir señales de retroalimentación de dicho sujeto, en donde dichas señales son señales neuronales y señales que proporcionan características de movimiento de dicho sujeto, dichas señales neuronales siendo señales corticales registradas desde la corteza sensorial, motora, sensitivomotora o premotora, y

   estando configurado dicho dispositivo de procesamiento de señales para adquirir dichas señales de retroalimentación, para operar un algoritmo de control automático en tiempo real y para proporcionar a dichos medios de neuromodulación nuevos parámetros de estimulación, con un retraso mínimo;

   el sistema de circuito cerrado estando configurado para realizar las etapas de: proporcionar a dicho sujeto una primera estimulación eléctrica epidural y/o subdural con dichos parámetros de estimulación ajustables;

   adquirir dichas señales de retroalimentación de dicho sujeto;

   transmitir dichas señales de retroalimentación a dicho dispositivo de procesamiento de señales;

   calcular, mediante dicho dispositivo de procesamiento de señales que opera dicho algoritmo de control automático en tiempo real, nuevos parámetros de estimulación eléctrica; y

   proporcionar a dicho sujeto una segunda estimulación eléctrica con dichos nuevos parámetros de estimulación eléctrica calculados.
2. 2. El sistema según la reivindicación 1, en donde dichos parámetros de estimulación se seleccionan del grupo que consiste en forma de onda, amplitud, ancho de pulso y frecuencia.
3. 3. El sistema según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho dispositivo de estimulación epidural y/o subdural está configurado para proporcionar una frecuencia de estimulación comprendida entre 5 y 120 Hz, preferiblemente entre 25 y 95 Hz, y preferiblemente con una resolución de 1 Hz.
4. 4. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho dispositivo de estimulación eléctrica epidural y/o subdural comprende una matriz de electrodos.
5. 5. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho dispositivo de estimulación epidural y/o subdural está configurado para aplicar estimulación eléctrica a al menos dos zonas a lo largo de la médula espinal del sujeto, configurándose cada zona de estimulación para encenderse o apagarse de forma independiente.
6. 6. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho dispositivo de estimulación epidural y/o subdural está configurado para proporcionar una estimulación fásica o una estimulación en ráfagas.
7. 7. El sistema según la reivindicación 6, en donde dichos uno o más electrodos (S1, L2) están configurados para aplicar la estimulación fásica en las zonas sacra y lumbar, y en donde dichos uno o más electrodos están configurados para activarse alternativamente para promover de este modo la extensión o flexión de toda la extremidad, respectivamente.
8. 8. El sistema según la reivindicación 6, en donde dichos uno o más electrodos (S1, L2) están configurados para aplicar la estimulación por ráfagas, siendo dicha estimulación por ráfagas específica del tiempo y configurándose cada electrodo individual para encenderse y apagarse individualmente en tiempo real basándose en señales de desencadenamiento externas.
9. 9.El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha estimulación eléctrica es específica de la ubicación, y en donde los parámetros de estimulación de cada electrodo individual (S1, L2) están configurados para modificarse de forma independiente en tiempo real.
10. 10. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho dispositivo de procesamiento de señales está configurado para detectar automáticamente eventos de marcha y para definir subfases específicas de la marcha durante la locomoción, preferiblemente la fase de apoyo y la fase de balanceo.
11. 11. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho dispositivo de procesamiento de señales está configurado para detectar en tiempo real los eventos clave de la marcha utilizando algoritmos de detección de características y para adaptar automáticamente los parámetros de estimulación.
12. 12. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dichos sensores del componente de monitorización en tiempo real se seleccionan del grupo que consiste en sensores de fuerza, sensores electromiográficos, sensores de ángulo articular, sensores de flujo y sensores de presión.
13. 13. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el componente de monitorización en tiempo real es un sistema de captura de movimiento, un acelerómetro o un giroscopio.
14. 14. El sistema según la reivindicación 13, en donde dicho componente de monitorización en tiempo real es el sistema de captura de movimiento que comprende tres o más cámaras y marcadores de posición colocados en el sujeto.
15. 15. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el sistema comprende además un sistema de soporte que comprende una cinta de correr, un soporte del peso corporal asistido por robot o un sistema de soporte multidireccional del tronco.