ES3034503T3 - Crystalline form of dimethylamino micheliolide fumarate monohydrate - Google Patents

Crystalline form of dimethylamino micheliolide fumarate monohydrate

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ES3034503T3 ES20926506T ES20926506T ES3034503T3 ES 3034503 T3 ES3034503 T3 ES 3034503T3 ES 20926506 T ES20926506 T ES 20926506T ES 20926506 T ES20926506 T ES 20926506T ES 3034503 T3 ES3034503 T3 ES 3034503T3
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Abstract

Hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, método de preparación y uso. El hidrato es una forma cristalina D, de alta cristalinidad, superficie lisa, libre de coalescencia, alta densidad aparente, buena fluidez, buena estabilidad y reproducibilidad. El método de preparación comprende: bajo agitación, añadir micheliolida de dimetilamina y ácido fumárico a un sistema de disolventes mixtos a una temperatura constante de 30 °C a 70 °C para la cristalización de la reacción; filtrar una vez finalizada la reacción y secar el sólido filtrado a presión normal para obtener la forma cristalina D de fumarato de dimetilaminomicheliolida. El método de preparación es sencillo, con alto rendimiento, aplicable a la preparación posterior de medicamentos patentados y propicio para la producción a gran escala. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de monohidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Campo técnico
La presente descripción pertenece al campo técnico de la cristalización de fármacos y, en particular, se refiere a un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida en forma cristalina, un método de preparación para el mismo, así como a dicha forma cristalina para su uso en métodos de tratamiento médico.
Antecedentes
La partenolida es un principio activo principal extraído de las hierbas vegetalesAstaraceaematricaria y atanasia, y es una lactona sesquiterpénica que existe de manera natural. Tradicionalmente, la matricaria se usa principalmente para tratar enfermedades tales como fiebre, artritis reumatoide, migraña y dolor de muelas. En los últimos años, estudios en China y otros países han encontrado que la partenolida también tiene un efecto antitumoral pero es inestable en propiedad en condiciones ácidas o básicas.
Para mejorar su estabilidad, el compuesto partenolida se modifica para obtener micheliolida (MCL), una lactona sesquiterpénica de tipo guaiano. Se ha informado en la(s) bibliografía(s) y patente(s) relevantes que la micheliolida tiene un efecto en el tratamiento de enfermedades cancerosas pero tiene poca solubilidad en agua. Para mejorar la solubilidad en agua y la actividad biológica, con trietilamina como catalizador, se realiza una reacción mediante calentamiento en un disolvente de metanol para obtener un derivado de micheliolida, es decir, dimetilaminomicheliolida (DMAMCL) con una fórmula molecular de C<17>H<27>NO<3>y una fórmula estructural posterior. El DMAMCL tiene una solubilidad en agua mejorada en un cierto grado con respecto al MCL pero es inestable ya que se degradará después de un almacenamiento a largo plazo. Para mejorar aún más su solubilidad en agua y su estabilidad, a menudo se prepara en forma de una sal. Los inventores han descubierto fumarato de dimetilaminomicheliolida preparado a partir de un derivado de partenolida. Mientras tanto, la patente WO2011/131103A1 describe un método de preparación para derivados de micheliolida o sales de los mismos o composiciones farmacéuticas de los mismos que incluyen fumarato de dimetilaminomicheliolida y su uso en la preparación de un medicamento para tratar cáncer. El fumarato de dimetilaminomicheliolida tiene una fórmula molecular de C<21>H<31>NO<7>y una masa molecular relativa de 409. Es un polvo cristalino blanco incoloro e inodoro. Es soluble en agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrilo y acetato de isopropilo, y es casi insoluble en ciclohexano, n-hexano, n-heptano, diclorometano, éter isopropílico y tolueno. La fórmula estructural química es la siguiente:
Polimorfismo se refiere a la existencia de una sustancia en diferentes estructuras cristalinas que surgen de diferentes disposiciones o conformaciones moleculares. Se encuentra entre el 80 % de los fármacos disponibles comercialmente según la estadística. Las diferentes formas cristalinas de un fármaco son diferentes en propiedades fisicoquímicas tales como color, solubilidad, punto de fusión, densidad, dureza y morfología cristalina, lo que conduce a diferencias en cualidades tales como estabilidad, velocidad de disolución y biodisponibilidad del fármaco y, por lo tanto, afecta al procesamiento y tratamiento posteriores, así como los efectos terapéuticos y la seguridad del fármaco en cierta medida. En el proceso de control de la calidad de los fármacos y el diseño de nuevas formas de dosificación farmacéuticas, la investigación sobre el polimorfismo de los fármacos se ha convertido en una parte importante indispensable.
La patente china CN103724307B (también publicada como patente internacional WO 2014/056410A1) describe fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina A y un método de preparación para el mismo. La forma cristalina A se caracteriza por XRPD en la patente, que tiene picos característicos en 20 de 7,10°, 7,58°, 11,72°, 12,26°, 13,30°, 14,24°, 15,70°, 16,38°, 17,04°, 19,02°, 19,86°, 20,14°, 20,66°, 21,20°, 21,78°, 22,64°, 23,58°, 23,8°, 24,48°, 25,08°, 26,24°, 27,08°, 27,60°, 28,40°, 28,94°, 34,48°, 34,82°, 36,12°, 38,72° y 45°. La forma cristalina A se prepara por recristalización de un disolvente de acetato de etilo. En este método, el producto se prepara por enfriamiento natural. Sin embargo, como el proceso de recristalización está controlado tanto por la termodinámica como por la dinámica, las condiciones para la recristalización por enfriamiento natural se ven afectadas en gran medida por los cambios en el entorno, y la velocidad de enfriamiento es difícil de controlar, lo que conduce a un tamaño de partícula pequeño del producto, siendo el tamaño de partícula primaria 35,8 pm, una densidad aparente baja de solo 0,270 g/ml, un ángulo de reposo de 62°, poca fluidez y grandes diferencias en la calidad entre productos cristalinos de diferentes lotes. Mientras tanto, la forma cristalina A tiene poca estabilidad ya que es propensa a la transformación, y hay acción electrostática en el polvo sólido, lo que conduce a nubes de polvo en el proceso de producción y, por lo tanto, provoca muchos problemas en el procesamiento y el tratamiento en una etapa posterior.
La solicitud de patente internacional WO 2015/006893A1 describe el uso de un compuesto de lactona sesquiterpénica (Fórmula I) en la preparación de fármacos para el tratamiento en particular de artritis reumatoide y un cáncer por medio de la inhibición de células madre cancerosas.
La solicitud de patente internacional WO 2017/128163A1 se refiere al uso de una lactona dimetilamina quelante en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar, en donde dichos medicamentos incluyen una lactona dimetilamina de mancha, lactona dimetilamina de smecta en sales, ésteres, hidratos farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los mismos.
La solicitud de patente internacional WO 2011/131103A1 describe varios derivados de esfaelactona de fórmula (I) o sales, y sus composiciones farmacéuticas así como métodos de preparación y usos para preparar fármacos anticancerosos.
La solicitud de patente china CN 104 876 899 A se refiere a un compuesto de fumarato de dimetilaminoesfaelactona y a su uso para tratar el cáncer.
El artículo científico de Bommagani Shobanbabu, Penthala Narsimha Reddy, Janganati Venumadhav, Parkin Sean, Crooks Peter A.: "13-(N,N-Dimethylamino)micheliolide 0.08-hydrate", Acta Crystallographica Sección E, vol. 69, n.212, 15 de diciembre de 2013 (XP055853364, GB; DOI: 10.1107/S1600536813030304) describe el compuesto 13-(N,N-Dimetil-amino)-micheliolida en la forma de hidrato 0,08 de base libre.
Compendio
Para resolver los problemas anteriores, la presente descripción proporciona un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, un método de preparación para el mismo y el uso del mismo. Se prepara un producto cristalino del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida con alta cristalinidad, alta densidad aparente, buena fluidez, gran tamaño de partícula, superficies cristalinas lisas y limpias sin aglomeración, y buena estabilidad mediante cristalización reactiva. El método de preparación es simple y presenta un alto rendimiento de producto y una buena reproducibilidad, favoreciendo la producción a gran escala.
La presente descripción proporciona un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, en donde el hidrato está en una forma cristalina D, la relación molar de fumarato de dimetilaminomicheliolida a agua es 1:1 y el hidrato tiene una fórmula molecular de C<17>H<27>NO<3>C<4>H<4>O<4>H<2>O; como se muestra en los patrones de análisis termogravimétrico/análisis de calorimetría diferencial de barrido, el análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso de 3,97 %-4,22 % antes de la descomposición; el patrón de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 ± 5 °C y un pico de fusión característico a 148 ± 5 °C.
La presente descripción proporciona un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, en donde el hidrato tiene picos característicos en ángulos 20 de 7,8 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 11,4 ± 0,2°, 12,6 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 14,4 ± 0,2°, 15,3 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 22,5 ± 0,2°, 23,7 ± 0,2°, 24,3 ± 0,2°, 25,5 ± 0,2° y 26,2 ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación de Cu-Ka, en donde el pico a 7,8 ± 0,2° es un pico inicial; el pico característico a 20,6 ± 0,2° tiene una intensidad relativa del 100 %; la forma cristalina D está en un sistema cristalino ortorrómbico y tiene un grupo espacial de P<212121>, un parámetro de celda de a = 8,8346(18) Á, b = 14,796(3) Á, c = 16,385(3) Á, a = 90°, p = 90° y y = 90°; y un volumen de celda de 2141,8(8) Á<3>.
La presente descripción proporciona un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, en donde el hidrato también tiene picos característicos en ángulos 20 de 10,5 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 26,4 ± 0,2°, 27,2 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,3 ± 0,2°, 30,4 ± 0,2° y 31,1 ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X de polvo usando radiación de Cu-Ka.
La presente descripción también proporciona un método de preparación para un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, que puede implementarse mediante cristalización reactiva: bajo la acción de agitación, añadir dimetilaminomicheliolida y ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 30 °C-70 °C, siendo la razón en masa del disolvente S2 al disolvente S1 (0-3):1 y siendo la razón molar de dimetilaminomicheliolida al ácido fumárico (1 -1,6) :1; después de 5-10 h de reacción, filtrar la mezcla de reacción y secar el residuo a 25 °C-45 °C a presión normal durante 6 h-10 h para obtener fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina D.
El disolvente S1 es un disolvente mixto de agua y uno cualquiera de acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y metilisobutilcetona.
El disolvente S2 es un disolvente mixto de disolventes de éster y éter.
El disolvente éster se selecciona de uno o dos cualesquiera de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de hexilo y acetato de isopropilo.
El disolvente éter se selecciona de uno o dos cualesquiera de éter dietílico, éter metiletílico, éter metilterc-butílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.
El disolvente S1 es un disolvente mixto de agua y uno cualquiera de acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y metilisobutilcetona.
La relación en masa del disolvente éster al disolvente éter en el disolvente S2 es (1-3):1.
La relación en masa del material de partida sólido dimetilaminomicheliolida a S1 es 1 :(6-10).
El hábito cristalino del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida se estudia en la presente descripción, y se muestra una micrografía electrónica de barrido del mismo en la FIG. 3. - El cristal tiene un hábito cristalino de bloque regular, y la superficie de la partícula es lisa sin aglomeración, mientras tanto, el cristal tiene un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 |um, una densidad aparente de 0,65 g/ml, y un ángulo de reposo de 32°. El producto presenta una alta densidad aparente y una buena fluidez. En comparación, la forma cristalina A preparada usando el método de recristalización por enfriamiento natural descrito en la patente CN103724307B tiene un tamaño de partícula primaria de 35,8 |um, una densidad aparente de solo 0,270 g/ml y un ángulo de reposo de 62°, y una micrografía electrónica de barrido de la misma se muestra en la FIG. 4. El producto fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D proporcionado en la presente descripción tiene un tamaño de partícula significativamente mejorado, que resuelve los problemas de la baja densidad aparente y mala fluidez del producto en la forma cristalina A.
La estabilidad del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida se investiga en la presente descripción. El producto de compuesto cristalino anhidro se distribuye uniformemente en una placa de Petri abierta. La temperatura se controla a 45 °C, la humedad es del 75 % y el espesor de la muestra es menos de 5 mm. La placa de Petri se coloca herméticamente en un secador durante 30 días. Después, las muestras colocadas durante 7, 14 y 30 días se examinaron mediante XRD y se compararon con los resultados el día 0. El patrón específico se muestra en la FIG. 5. Los resultados no muestran ningún cambio significativo en el patrón de XRD. Mientras tanto, las muestras en los días 7, 14 y 30 se someten a análisis de pureza. En comparación con los resultados de la detección de pureza en el día 0, se observa un cambio de solo 0,015 % en la pureza de la muestra en el día 7, se observa un cambio de solo 0,027 % en la pureza de la muestra en el día 14, y se observa un cambio de solo 0,046 % en la pureza de la muestra en el día 30, sugiriendo que no hay cambio significativo en la pureza de la muestra. Combinando los patrones de XRD y los resultados del análisis de pureza, se muestra que el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida tiene buena estabilidad.
El hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida proporcionado en la presente descripción puede usarse para preparar un compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina B. El método de preparación para la forma cristalina B comprende: calentar el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida a una temperatura constante de 80 °C-120 °C durante 10 min-30 min para obtener el compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina B, cuyo patrón de difracción de rayos X en polvo se muestra en la FIG. 6, que muestra picos característicos en ángulos 20 de 8,1 ± 0,2°, 10,7 ± 0,2°, 11,5 ± 0,2°, 11,9 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 13,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,1 ± 0,2°, 16,7 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 19,9 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2°, 21,2 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 23,5 ± 0,2°, 24,4 ± 0,2°, 26,0 ± 0,2°, 26,6 ± 0,2°, 26,9 ± 0,2°, 27,4 ± 0,2°, 27,9 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,4 ± 0,2°, 30,2 ± 0,2° y 31,0 ± 0,2°. La micrografía electrónica de barrido es similar a la de la FIG. 5, lo que indica que el hábito cristalino es consistente con el hidrato y el tamaño de partícula es grande.
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la presente invención, que comprende un material auxiliar farmacéuticamente aceptable y también puede comprender uno, dos o más ingredientes farmacológicamente activos distintos del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida.
El material auxiliar farmacéuticamente aceptable comprende otros ingredientes no farmacológicamente activos distintos de los ingredientes activos tales como fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina, por ejemplo, ingredientes no farmacológicamente activos que pueden usarse para la composición farmacéutica de la presente descripción, incluyendo vehículos o excipientes tales como cargas, deslizantes, lubricantes, ligantes, estabilizantes y/u otros materiales auxiliares.
Las cargas comprenden al menos uno de almidón de maíz, glucosa, manitol, sorbitol, sílice, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, almidón compuesto y almidón pregelatinizado.
Los adyuvantes de flujo comprenden al menos uno de sílice, sílice hidratada, ácido silícico anhidro ligero, gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de aluminio y silicato de magnesio.
Los lubricantes comprenden al menos uno de almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de maíz, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, sílice hidratada, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, gel de hidróxido de aluminio seco, talco, aluminometasilicato de magnesio, fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anhidro, ésteres de ácido graso de sacarosa, parafinas, aceite vegetal hidrogenado y polietilenglicol.
La composición farmacéutica según la presente descripción se usa para preparar una preparación farmacéutica, en donde la preparación farmacéutica incluye la composición farmacéutica en una forma de dosificación de comprimido, cápsula o gránulo. La preparación farmacéutica es más preferiblemente una cápsula.
La presente descripción también proporciona el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la presente invención o la composición farmacéutica según la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en donde la enfermedad o afección es preferiblemente cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer nasofaríngeo, cáncer de intestino grueso, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer renal, cáncer oral, linfoma de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer cervical, linfoma de no Hodgkin, glioma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer ovárico, cáncer de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Efectos beneficiosos
El hidrato de la presente descripción tiene buena fluidez y es más adecuado para prepararse como un medicamento en una etapa posterior. Es bien sabido que la fluidez de un ingrediente activo per se es generalmente difícil que cumpla con las condiciones de llenado de cápsulas o microcápsulas, y se requieren materiales auxiliares tales como almidón pregelatinizado, sílice y estearato de magnesio para cumplir con los requisitos de fluidez en las condiciones de llenado para lograr la calidad deseada de las formas de dosificación y la eficiencia de producción. Tomando la especificación de cápsulas de 100 mg como ejemplo, si se usan otras formas tales como la forma cristalina A como ingredientes activos, el peso del contenido de la cápsula alcanza aproximadamente 310 mg después de añadir materiales auxiliares, y por lo tanto se debe usar la cubierta de la cápsula 0# más grande, y no se pueden preparar especificaciones más grandes tales como cápsulas que contienen 200 mg de ingredientes activos. Por esta razón, los pacientes tendrían que lograr una administración de dosis alta aumentando el número de cápsulas tomadas o la frecuencia de las administraciones, lo que reduciría significativamente el cumplimiento del paciente. Sin embargo, los inventores han encontrado que se puede lograr un ángulo de reposo de 32° debido a la excelente fluidez del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D incluso sin añadir materiales auxiliares. Por esta razón, la fluidez requerida para las condiciones de llenado de cápsulas o microcápsulas puede lograrse con cantidades significativamente reducidas de materiales auxiliares e incluso sin añadir ningún material auxiliar. Además, la reducción en las cantidades de materiales auxiliares hace posible producir cápsulas de especificaciones de dosis altas, mejorando significativamente el cumplimiento por parte del paciente.
Además, debido al hecho de que el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D puede reducir significativamente o incluso completamente la adición de materiales auxiliares, y que se requiere una gran cantidad de materiales auxiliares para que la forma cristalina A alcance la misma fluidez que la forma cristalina D, dando como resultado una mala estabilidad, el hidrato en la forma cristalina D mejora la estabilidad de la preparación.
Además, el método de preparación para el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D es sencillo y presenta un alto rendimiento de producto y una buena reproducibilidad, y el producto resultante tiene alta cristalinidad, superficies de partículas lisas y limpias sin aglomeración, sin electricidad estática entre partículas y alta densidad aparente, favoreciendo la producción a gran escala.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un patrón de análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida de la presente descripción.
La FIG. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida de la presente descripción.
La FIG. 3 muestra una micrografía electrónica de barrido del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida de la presente descripción (a un aumento de 40).
La FIG. 4 muestra una micrografía electrónica de barrido de un producto en la forma cristalina A preparado según el método descrito en la patente CN103724307B (a un aumento de 200).
La FIG. 5 muestra comparaciones de patrones de prueba de estabilidad del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida de la presente descripción, en donde de abajo hacia arriba se colocan secuencialmente los patrones de XRD de muestras en los días 0, 7, 14 y 30.
La FIG. 6 muestra un patrón de difracción de rayos X del compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B de la presente descripción.
Descripción detallada
La descripción anterior de la presente descripción se explicará adicionalmente en detalle a través de realizaciones específicas en forma de ejemplos.
Ejemplo 1
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 0,293 g de dimetilaminomicheliolida y 0,116 g de ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 30 °C, siendo la masa del disolvente S1 la misma que la del disolvente S2, en donde el disolvente S1 consistía en 1,598 g de disolvente acetona y 0,16 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 0,879 g de acetato de etilo y 0,879 g de éter dietílico. Después de 5 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 25 °C a presión normal durante 6 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,22 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 °C y un pico de fusión característico a 148 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8°, 11,1°, 11,4°, 12,6°, 12,9°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,5°, 23,7°, 24,3°, 25,5° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 26,4 ± 0,2°, 27,2 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,3 ± 0,2°, 30,4 ± 0,2° y 31,1 ± 0,2°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,646 g/ml y un ángulo de reposo de 32,5°.
Ejemplo 2
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 1,758 g de dimetilaminomicheliolida y 0,58 g de ácido fumárico a un sistema de disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 50 °C, siendo la masa del disolvente S22 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 12,306 g de disolvente tetrahidrofurano y 1,758 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 21,096 g de acetato de isopropilo y 7,032 g de éter metil ferc-butílico. Después de 8 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 30 °C a presión normal durante 10 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,20 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 78 °C y un pico de fusión característico a 150 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 8,0°, 11,2°, 11,5°, 12,7°, 12,9°, 14,5°, 15,4°, 17,1°, 18,8°, 19,8°, 20,6°, 21,1°, 22,5°, 23,7°, 24,5°, 25,6° y 26,3°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,6°, 11,8°, 12,2°, 15,1°, 15,7°, 16,0°, 21,4°, 22,0°, 22,3°, 23,1°, 27,3°, 28,2°, 28,7°, 29,4°, 30,5°, 30,6° y 31,3°. La imagen de<s>E<m>de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,655 g/ml y un ángulo de reposo de 32°.
Ejemplo 3
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 4,688 g de dimetilaminomicheliolida y 1,16 g de ácido fumárico a un sistema de disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 70 °C, siendo la masa del disolvente S23 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 39 g de disolvente 1,4-dioxano y 7,88 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 93,76 g de acetato de metilo y 46,88 g de éter metiletílico. Después de 10 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 45 °C a presión normal durante 8 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 3,97 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 °C y un pico de fusión característico a 145 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción2dde 7,8°, 11,0°, 11,4°, 12,5°, 12,8°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,4°, 23,7°, 24,3°, 25,4° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5°, 11,7°, 12,0°, 15,6°, 15,9°, 16,2°, 21,3°, 22,2°, 22,9°, 26,4°, 27,3°, 28,2°, 28,6°, 29,3°, 30,4° y 31,1°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,65 g/ml y un ángulo de reposo de 32°.
Ejemplo 4
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 4,102 g de dimetilaminomicheliolida y 1,16 g de ácido fumárico a un sistema de disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 60 °C, siendo la masa del disolvente S23 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 35,8925 g de disolvente acetonitrilo y 5,1275 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 87,9 g de acetato de hexilo y 35,16 g de éter dimetílico de etilenglicol. Después de 10 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 45 °C a presión normal durante 9 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,10 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 80 °C y un pico de fusión característico a 150 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8°, 11,1°, 11,4°, 12,6°, 12,9°, 14,4°, 15,4°, 17,0°, 18,8°, 19,8°, 20,6°, 21,0°, 22,5°, 23,7°, 24,4°, 25,5° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,6°, 11,8°, 12,1°, 15,9°, 16,3°, 21,4°, 22,2°, 23,0°, 26,5°, 27,3°, 28,7°, 29,3°, 30,4° y 31,1°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,659 g/ml y un ángulo de reposo de 32,2°.
Ejemplo 5
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 0,293 g de dimetilaminomicheliolida y 0,116 g de ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 30 °C, siendo la masa del disolvente S1 la misma que la del disolvente S2, en donde el disolvente S1 consistía en 1,598 g de disolvente acetonitrilo y 0,16 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 0,879 g de acetato de isopropilo y 0,879 g de éter monometílico de etilenglicol. Después de 5 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 25 °C a presión normal durante 6 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,22 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 °C y un pico de fusión característico a 148 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8°, 11,1°, 11,4°, 12,6°, 12,9°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,5°, 23,7°, 24,3°, 25,5° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 26,4 ± 0,2°, 27,2 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,3 ± 0,2°, 30,4 ± 0,2° y 31,1 ± 0,2°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,645 g/ml y un ángulo de reposo de 32°.
Ejemplo 6
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 4,688 g de dimetilaminomicheliolida y 1,16 g de ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 70 °C, siendo la masa del disolvente S23 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 39 g de disolvente de metilisobutilcetona y 7,88 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 46,88 g de acetato de metilo, 46,88 g de acetato de isopropilo, 23,44 g de tetrahidrofurano y 23,44 g de éter dibutílico. Después de 10 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 45 °C a presión normal durante 8 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 3,97 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 °C y un pico de fusión característico a 145 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8°, 11,0°, 11,4°, 12,5°, 12,8°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,4°, 23,7°, 24,3°, 25,4° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5°, 11,7°, 12,0°, 15,6°, 15,9°, 16,2°, 21,3°, 22,2°, 22,9°, 26,4°, 27,3°, 28,2°, 28,6°, 29,3°, 30,4° y 31,1°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,65 g/ml y un ángulo de reposo de 32,3°.
Ejemplo 7
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 1,758 g de dimetilaminomicheliolida y 0,58 g de ácido fumárico a un sistema de disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 50 °C, siendo la masa del disolvente S22 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 12,306 g de disolvente metilisobutilcetona y 1,758 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 21,096 g de acetato de metilo y 7,032 g de 2-metiltetrahidrofurano. Después de 9 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 30 °C a presión normal durante 10 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,20 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 78 °C y un pico de fusión característico a 150 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 8,0°, 11,2°, 11,5°, 12,7°, 12,9°, 14,5°, 15,4°, 17,1°, 18,8°, 19,8°, 20,6°, 21,1°, 22,5°, 23,7°, 24,5°, 25,6° y 26,3°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,6°, 11,8°, 12,2°, 15,1°, 15,7°, 16,0°, 21,4°, 22,0°, 22,3°, 23,1°, 27,3°, 28,2°, 28,7°, 29,4°, 30,5°, 30,6° y 31,3°. La imagen de<s>E<m>de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,65 g/ml y un ángulo de reposo de 32°.
Ejemplo 8
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 4,102 g de dimetilaminomicheliolida y 1,16 g de ácido fumárico a un sistema de disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 60 °C, siendo la masa del disolvente S23 veces la del disolvente S1, en donde el disolvente S1 consistía en 35,8925 g de disolvente tetrahidrofurano y 5,1275 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 87,9 g de acetato de metilo y 35,16 g de 1,4-dioxano. Después de 10 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 45 °C a presión normal durante 9 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,10 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 80 °C y un pico de fusión característico a 150 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8°, 11,1°, 11,4°, 12,6°, 12,9°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,5°, 23,7°, 24,3°, 25,5° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 26,4 ± 0,2°, 27,2 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,3 ± 0,2°, 30,4 ± 0,2° y 31,1 ± 0,2°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,654 g/ml y un ángulo de reposo de 32,1°.
Ejemplo 9
Preparación de hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida
Bajo la acción de agitación, se añadieron 0,293 g de dimetilaminomicheliolida y 0,116 g de ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 30 °C, siendo la masa del disolvente S1 la misma que la del disolvente S2, en donde el disolvente S1 consistía en 1,598 g de disolvente acetona y 0,16 g de agua, y el disolvente S2 consistía en 0,879 g de acetato de isopropilo y 0,879 g de éter dipropílico. Después de 7 h de reacción, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se secó a 25 °C a presión normal durante 6 h para obtener un producto de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina D. El análisis termogravimétrico/calorimetría diferencial de barrido del producto es consistente con la FIG. 1. El análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 4,22 % antes de la descomposición, y el análisis de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 °C y un pico de fusión característico a 148 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto es consistente con la FIG. 2, que muestra picos característicos en ángulos de difracción2dde 7,8°, 11,0°, 11,4°, 12,5°, 12,8°, 14,4°, 15,3°, 17,0°, 18,7°, 19,7°, 20,6°, 21,0°, 22,4°, 23,7°, 24,3°, 25,4° y 26,2°, en donde el pico a 7,8° es un pico inicial, y el pico característico a 20,6° tiene una intensidad relativa del 100 %. El patrón de difracción de rayos X en polvo del producto también muestra picos característicos en ángulos 20 de 10,5°, 11,7°, 12,0°, 15,6°, 15,9°, 16,2°, 21,3°, 22,2°, 22,9°, 26,4°, 27,3°, 28,2°, 28,6°, 29,3°, 30,4° y 31,1°. La imagen de SEM de la morfología cristalina es consistente con la FIG. 4, lo que indica cristales a granel con un tamaño de partícula promedio grande que puede alcanzar 300 pm, una densidad aparente probada de 0,645 g/ml y un ángulo de reposo de 32,3°.
Ejemplo 10
Preparación de compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B
Se pesaron 0,1 g del producto del ejemplo 1 en un difractómetro de rayos X de temperatura variable, y se calentaron a una temperatura constante de 80 °C durante 30 min. Se tomó una muestra para el análisis de XRD, y el patrón resultante es consistente con la FIG. 6, lo que indica un compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B. La micrografía electrónica de barrido del sólido muestra una morfología consistente con la mostrada en la FIG. 5, lo que indica que se retuvo el hábito cristalino en forma de bloque.
Ejemplo 11
Preparación de compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B
Se pesaron 0,15 g del producto del ejemplo 3 en un difractómetro de rayos X de temperatura variable, y se calentaron a una temperatura constante de 120 °C durante 10 min. Se tomó una muestra para el análisis de XRD, y el patrón resultante es consistente con la FIG. 6, lo que indica un compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B. La micrografía electrónica de barrido del sólido muestra una morfología consistente con la mostrada en la FIG. 5, lo que indica que se retuvo el hábito cristalino en forma de bloque.
Ejemplo 12
Preparación de compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B
Se pesaron 0,1 g del producto del ejemplo 4 en un difractómetro de rayos X de temperatura variable, y se calentaron a una temperatura constante de 100 °C durante 20 min. Se tomó una muestra para el análisis de XRD, y el patrón resultante es consistente con la FIG. 6, lo que indica un compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B. La micrografía electrónica de barrido del sólido muestra una morfología consistente con la mostrada en la FIG. 5, lo que indica que se retuvo el hábito cristalino en forma de bloque.
Ejemplo 13
La fórmula de preparación para la cápsula 1 de la forma cristalina A es como sigue:
Proceso: (1) durante el paso de la forma cristalina A a través de un tamiz de malla 100, se encontró que el tamizado era difícil de realizar, y quedaba mucho residuo; después del tamizado, se produjo mucha electricidad estática; (2) se pasaron almidón pregelatinizado y sílice a través de un tamiz de malla 80 y luego se mezclaron con la forma cristalina A en una bolsa de cremallera durante 5 min; (3) se pasó estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 80 y luego se mezcló con la mezcla en polvo anterior en una bolsa de cremallera durante 1 min; (4) se llenaron cápsulas de gelatina 0# con la mezcla resultante manualmente.
Los resultados de la detección muestran que las cápsulas de este ejemplo tienen un ángulo de reposo de 32,91 °, que está próximo a los datos de fluidez del hidrato en la forma cristalina D medidos en el ejemplo 1.
Ejemplo 14
Preparación de la cápsula 2 de la forma cristalina A
Se adoptó de nuevo la fórmula del ejemplo 13 y se usó el procedimiento siguiente: (1) cuando la forma cristalina A, junto con almidón pregelatinizado, se pasó a través de un tamiz de malla 80, los resultados del tamizado mejoraron algo pero todavía no eran ideales, y se produjo mucha electricidad estática; (2) se pasó sílice a través de un tamiz de malla 80 y después se mezcló con la mezcla en polvo anterior en una bolsa de cremallera durante 3 min; (3) se pasó estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 80 y después se mezcló con la mezcla en polvo anterior en una bolsa de cremallera durante 1 min; (4) se llenaron cápsulas de gelatina 0# con la mezcla resultante manualmente.
Los resultados de la detección muestran que las cápsulas de este ejemplo tienen un ángulo de reposo de 32,88°, que está próximo a la fluidez del hidrato en la forma cristalina D del ejemplo 5. Se realizaron además experimentos de factores de influencia.
Ejemplo 15
La fórmula de preparación de las cápsulas del hidrato en forma cristalina D es la siguiente, sin que se impliquen otros materiales auxiliares:
Proceso: (1) se tomó una cantidad de fórmula del hidrato en la forma cristalina D preparada en el ejemplo 1 y se pasó a través de un tamiz de malla 80; (2) se llenaron cápsulas de gelatina 3#, los materiales de partida se nivelaron suavemente y se colocaron las tapas de las cápsulas; se realizaron experimentos de factores de influencia.
Ejemplo 16
Experimentos de factores de influencia
A. Prueba a alta temperatura
Se colocaron 100 cápsulas de los productos de los ejemplos 14 y 15 en una placa de Petri abierta en una incubadora a 60 °C, y se tomaron muestras los días 5 y 10. Se observaron las características y el aspecto, se detectaron las sustancias relacionadas y se determinó el contenido.
B. Prueba de humedad elevada
Se colocaron 100 cápsulas de los productos de los ejemplos 14 y 15 en una placa de Petri abierta en un recipiente cerrado con una humedad relativa del 90 ± 5 % (disolución saturada de nitrato de potasio), y se tomaron muestras los días 5 y 10. Se observaron las características y el aspecto, se detectaron las sustancias relacionadas y se determinó el contenido.
C. Prueba de irradiación de luz intensa
Se colocaron 100 cápsulas de los productos de los ejemplos 14 y 15 en una placa de Petri abierta y se irradiaron usando una lámpara fluorescente 4500 ± 500 LX, y se tomaron muestras los días 5 y 10. Se observaron las características y el aspecto, se detectaron las sustancias relacionadas y se determinó el contenido.
Los resultados se resumen a continuación:
Los resultados de los experimentos de factores de influencia de las cápsulas de la forma cristalina A del ejemplo 14
Los resultados de los ensayos de factores de influencia de las cápsulas del hidrato en la forma cristalina D del ejemplo 15
Los resultados anteriores muestran que con una fluidez similar, en los experimentos con factores e influencia de las cápsulas del hidrato en la forma cristalina D, el contenido de MCL (micheliolida) no cambió significativamente en 5 días, mientras que en los experimentos de las cápsulas de la forma cristalina A, el contenido de MCL aumentó significativamente después de 5 días o más. Por lo tanto, debido a la excelente fluidez, el hidrato en la forma cristalina D se puede preparar en cápsulas sin añadir materiales auxiliares y aplicarse clínicamente. Para la forma cristalina A, sin embargo, tiene una estabilidad significativamente más pobre que la forma cristalina D incluso si la fluidez de sus cápsulas se ha mejorado añadiendo materiales auxiliares y optimizando el proceso. Por lo tanto, las cápsulas del hidrato en la forma cristalina D son superiores a las cápsulas de la forma cristalina A en términos de tanto el proceso de preparación, estabilidad o cumplimiento.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida, caracterizado por que el hidrato tiene picos característicos en ángulos 20 de 7,8 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 11,4 ± 0,2°, 12,6 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 14,4 ± 0,2°, 15,3 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2°, 21,0 ± 0,2°, 22,5 ± 0,2°, 23,7 ± 0,2°, 24,3 ± 0,2°, 25,5 ± 0,2° y 26,2 ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Ka, en donde el pico a 7,8 ± 0,2° es un pico inicial; el pico característico a 20,6 ± 0,2° tiene una intensidad relativa del 100 %; la forma cristalina D está en un sistema cristalino ortorrómbico y tiene un grupo espacial de P212121, un parámetro de celda de a = 8,8346(18) Á, b = 14,796(3) Á, c = 16,385(3) Á, a = 90°, p = 90° y<y>= 90°; y un volumen de celda de 2141,8(8) Á3.
2. El hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 1, caracterizado por que el hidrato está en una forma cristalina D, la relación molar de fumarato de dimetilaminomicheliolida a agua es 1:1, y el hidrato tiene una fórmula molecular de C<17>H<27>NO<3>■ C<4>H<4>O<4>■ H<2>O; un análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso de 3,97 %-4,22 % antes de la descomposición; un patrón de calorimetría diferencial de barrido muestra un pico endotérmico de deshidratación a 75 ± 5 °C y un pico de fusión característico a 148 ± 5 °C.
3. El hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 1, caracterizado por que el hidrato tiene también unos picos característicos en ángulos 20 de 10,5 ± 0,2°, 11,7 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,2 ± 0,2°, 21,3 ± 0,2°, 22,1 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 26,4 ± 0,2°, 27,2 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 28,6 ± 0,2°, 29,3 ± 0,2°, 30,4 ± 0,2° y 31,1 ± 0,2° en un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Ka.
4. Un método de preparación para el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que la preparación se implementa mediante cristalización reactiva: bajo la acción de agitación, añadir dimetilaminomicheliolida y ácido fumárico a un sistema disolvente mixto de un disolvente S1 y un disolvente S2 a una temperatura constante de 30 °C-70 °C, siendo la relación en masa del disolvente S2 al disolvente S1 (0-3):1 y siendo la relación molar de dimetilaminomicheliolida a ácido fumárico (1-1,6):1; después de 5-10 h de reacción, filtrar la mezcla de reacción y secar el residuo a 25-45 °C a presión normal durante 6-10 h para obtener fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina D; el disolvente S1 es un disolvente mixto de agua y uno cualquiera de acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y metilisobutilcetona;
el disolvente S2 es un disolvente mixto de un éster y de un éter;
el disolvente éster puede seleccionarse de uno o dos cualesquiera de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de hexilo y acetato de isopropilo;
el disolvente éter puede seleccionarse de uno o dos cualesquiera de éter dietílico, éter metiletílico, éter metil terc-butílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 2-metil tetrahidrofurano.
5. El método de preparación para el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 4, caracterizado por que la relación en masa de uno cualquiera de acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y metilisobutilcetona a agua en el disolvente S1 es (5-10):1;
la relación en masa del disolvente éster al disolvente éter en el disolvente S2 es (1 -3):1;
la relación en masa del material de partida sólido dimetilaminomicheliolida a S1 es 1 :(6-10).
6. Uso del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 1 para preparar un compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en una forma cristalina B, en donde el método de preparación para el compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B comprende: calentar el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida a una temperatura constante de 80 °C-120 °C durante 10 min-30 min para obtener el compuesto sin disolvente de fumarato de dimetilaminomicheliolida en la forma cristalina B.
7. Una composición farmacéutica que comprende el hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 1, que comprende un material auxiliar farmacéuticamente aceptable y también puede comprender uno, dos o más ingredientes farmacológicamente activos distintos del hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el material auxiliar farmacéuticamente aceptable comprende otros ingredientes no farmacológicamente activos distintos de los ingredientes activos, los ingredientes no farmacológicamente activos incluyen vehículos o excipientes, los vehículos o excipientes incluyen cargas, deslizantes, lubricantes, ligantes, estabilizantes y/u otros materiales auxiliares;
las cargas comprenden al menos uno de almidón de maíz, glucosa, manitol, sorbitol, sílice, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón de sodio, almidón compuesto y almidón pregelatinizado;
los deslizantes comprenden al menos uno de sílice, sílice hidratada, ácido silícico anhidro ligero, gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de aluminio y silicato de magnesio;
los lubricantes comprenden al menos uno de almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de maíz, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, sílice hidratada, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, gel de hidróxido de aluminio seco, talco, aluminometasilicato de magnesio, fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anhidro, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, parafinas, aceite vegetal hidrogenado y polietilenglicol.
9. Una preparación farmacéutica preparada a partir de la composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada por que la preparación farmacéutica comprende la composición farmacéutica en forma de dosificación de comprimido, cápsula o gránulo.
10. El hidrato de fumarato de dimetilaminomicheliolida según la reivindicación 1 o la composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en donde la enfermedad o afección es cáncer seleccionado a partir de leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer nasofaríngeo, cáncer de intestino grueso, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer renal, cáncer oral, linfoma de Hodgkin, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer cervical, linfoma no de Hodgkin, glioma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de tiroides y sarcoma de Kaposi.
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