ES3017588T3 - Ring-fused 2-pyridone compounds, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que involucra bacterias grampositivas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2-piridona fusionados en anillo, métodos de preparación de los mismos y su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la que estén implicadas bacterias Grampositivas
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos de 2-piridona fusionados en anillo, a métodos de preparación de los mismos así como a su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la que intervienen bacterias Grampositivas. Además, la divulgación se refiere a una combinación de un compuesto de 2-piridona fusionado en anillo y un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas.
Antecedentes
Las infecciones y/o enfermedades que resisten al tratamiento con los fármacos actualmente disponibles constituyen un problema creciente y una grave amenaza para la salud pública. En muchas de estas infecciones y/o enfermedades intervienen bacterias grampositivas tales comoStaphylococcus aureus, Staphylococcus aureusresistente a meticilina (SARM), enterococos resistentes a vancomicina (ERV),Enterococcus faecalis (E. faecalis), Enterococcus faecium, Staphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina (SARIV),Staphylococcus aureusresistente a vancomicina (SARV),Clostridium difficile(C. difficile),Clostridium tetani, Streptococcus pyogenesyStaphylococcus saphyticusyBacillus subtilis.
El término grampositiva tiene su origen en una técnica de tinción de laboratorio que debe su nombre al científico danés Hans Christian Gram. En esta técnica de tinción, las bacterias se dividen en grupos de bacterias grampositivas y bacterias gramnegativas en función de su capacidad para absorber la tinción con violeta cristal. La tinción de Gram diferencia las bacterias por las propiedades químicas y físicas de sus paredes celulares mediante la detección del peptidoglicano, presente en la pared celular de las bacterias grampositivas. Las bacterias grampositivas retienen el colorante violeta cristal y, por lo tanto, se tiñen de color violeta, mientras que las bacterias gramnegativas no lo hacen. La tinción de Gram es casi siempre la primera etapa en la identificación preliminar de un organismo bacteriano. La tinción de Gram es una valiosa herramienta de diagnóstico tanto en el ámbito clínico como en el de la investigación, no todas las bacterias pueden clasificarse definitivamente mediante esta técnica. Por ejemplo, las bacterias de la tuberculosis no son ni grampositivas ni gramnegativas.
Además de clasificarse por su coloración en la técnica de tinción de Gram, las bacterias pueden clasificarse además por su forma. Por ejemplo, las formas incluyen cocos y bacilos. Los cocos tienen forma esférica y pueden serStaphylococcus(con aspecto de racimo de uvas) oStreptococcus(forman una cadena). Los bacilos tienen forma de bastón y pueden formar esporas o no.
Entre los ejemplos de infecciones y/o enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas se incluyen las infecciones del tracto urinario (ITU), infecciones urinarias asociadas al catéter, infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la vía central (CLABSI), neumonía, infecciones asociadas a heridas, infecciones del sitio quirúrgico, endocarditis bacteriana y tétanos. Una razón importante del aumento de estas infecciones y/o enfermedades parece ser el creciente número de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria (IRAS), es decir, infecciones adquiridas en o en relación con un entorno sanitario tal como un hospital. Por ejemplo, el uso de catéteres y otros dispositivos intravasculares provoca con frecuencia enfermedades y/o infecciones en las que intervienen bacterias grampositivas tales comoStaphylococcus aureus.La Organización Mundial de la Salud ha informado de que cientos de millones de pacientes se ven afectados cada año en todo el mundo por infecciones asociadas a la asistencia sanitaria, lo que conlleva una mortalidad significativa y pérdidas económicas para los sistemas sanitarios. Por tanto, las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria son un problema extendido y significativo que hay que abordar.
El documento WO 2014/185853 divulga 2-piridonas condensadas en anillo sustituidas que se ha demostrado que reducen la infectividad de Chlamydia. Sin embargo, las bacterias implicadas en la clamidia son gramnegativas.
El documento WO 2016/075296 divulga tiazolino 2-piridonas condensadas en anillo y su uso en el tratamiento de una infección por Chlamydia. Sin embargo, las bacterias implicadas en la clamidia son gramnegativas.
El documento WO 2017/175182 divulga tiazolino 2-piridonas condensadas en anillo y su uso en el tratamiento de la tuberculosis. Sin embargo, las bacterias implicadas no son ni grampositivas ni gramnegativas.
El documento WO 2018/229141 divulga tiazolino 2-piridonas condensadas en anillo, métodos de preparación de las mismas y su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas. Los compuestos pueden usarse junto con un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas.
European Journal of Medicinal Chemistry 2012, vol. 54, pág. 637-646 divulga el diseño, la síntesis y la evaluación de 2-piridonas condensadas en anillo funcionalizadas con triazol como agentes antibacterianos. Tres compuestos, uno 8-sustituido y dos 2-sustituidos, mostraron actividades prometedoras con CE<50>entre 9 y 50 pM.
Muchas de las enfermedades y/o infecciones provocadas por bacterias grampositivas son graves y/o farmacorresistentes, lo que las convierte en una grave amenaza para la salud pública. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos alternativos y/o mejorados de las infecciones y/o enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas.
Es un objetivo de la presente divulgación proporcionar compuestos útiles en el tratamiento y/o prevención de infecciones y/o enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas. Además, es un objetivo de la presente divulgación proporcionar compuestos que puedan usarse junto con agentes terapéuticos actuales tales como vancomicina, gentamicina o ampicilina para mejorar el tratamiento y/o la prevención de infecciones y/o enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas.
Sumario
Se proporciona un compuesto de Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) C(O)OH,
b) tetrazolilo,
c) (CH2)mB(OH)2,
d) C(O)NHSO2Rb,
e) NH<2>y
f) H,
R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) H,
b) Cl, F, Br o I,
c) CH<2>OH,
d) alquilo C<1>-C<4>,
e) NZ<1>Z<2>y
f) NO2,
R<3>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) 1-naftilo, 2-naftilo, isoquinolin-4-ilo, 1-naftiloxi, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi, b) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros,
c) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<6>,
d) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro y trifluorometilo
e) 2-(3-metil)fenilmetileno,
f) benzotiofen-2-ilo,
g) H,
h) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-nafto-5-iloxi y
i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo,
R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros,
b) cicloalquilo C<3>-C<6>,
c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1,2, 3 o 4 fluoros,
d) cicloalcoxi C<3>-C<6>,
e) un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros,
f) NZ<1>Z<2>,
g) CH<2>NZ<1>Z<2>,
h) C(O)OH,
i) C(O)H y
j) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo,
R<5>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) H,
b) alquilo C<1>-C<6>,
c) alquenilo C<1>-C<6>y
d) arilo,
y en las definiciones anteriores:
R8 es alquilo C<1>-C<4>o fenilo,
R<11>es (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Cl, Br, F, I y alcoxi C<1>-C<10>,
b) Cl, F, Br o I,
c) un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros,
d) NH<2>o NHC<1>-C<6>alquilo y
e) alcoxi C<1>-C<6>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 F,
o
R<11>es un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros, opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo,
Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
CH2,
-CH-alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con ciano o 1,2 o 3 F,
CHNO2,
CHNH2,
NH,
N-alquilo C<1>-C<6>,
NOH,
-NOalquilo C<1>-C<6>,
NC(O)alquilo (Cr Ca),
-NSO<2>-alquilo C<1>-C<6>,
S,
O,
X es S, SO o SO<2>,
Y es S o CH<2>,
Z<1>y Z<2>representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH<3>S(O)<2>, C(O)OR<10>A, C(<0>)NR<10a>R<10b>o C(O)R<10>B o
Z<1>y Z<2>juntos forman -(CH<2>)<3>, -(CH<2)4>o -(CH<2>K
R<10>A y R<10>B representan cada uno independientemente H o alquilo C<1-6>y
n, m y s representan cada uno independientemente 0, 1 o 2.
Se proporciona también una composición farmacéutica que comprende:
(i) un compuesto como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(ii) opcionalmente un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco en donde (i) y opcionalmente (ii) está/están en mezcla con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente divulgación proporciona:
un compuesto como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula II; o
una composición farmacéutica como se describe en el presente documento
para su uso como fármaco.
También se proporciona:
un compuesto como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula II; o
una composición farmacéutica como se describe en el presente documento,
para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por bacterias grampositivas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1a muestra la estructura química de la vancomicina.
La figura 1b muestra la estructura química de la oxacilina.
La figura 2a muestra la estructura química de la dalbavancina.
La figura 2b muestra la estructura química de la oritavancina.
La figura 3a muestra la estructura química de la teicoplanina.
La figura 3b muestra la estructura química de la daptomicina.
La figura 4a muestra la estructura química de la linezolida.
La figura 4b muestra la estructura química del tedizolid.
La figura 5 muestra la estructura química de la telavancina.
La figura 6 muestra la estructura química de la gentamicina.
La figura 7 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 21 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 8 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los ejemplos 13, 11, 17 y 15 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 9 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 22 y 5 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 10 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 30, 15 y 33 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 11 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto de los Ejemplos 30 y 33 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 12 muestra el efecto de una combinación de ampicilina y el compuesto de los Ejemplos 33 y 39 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 13 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 41 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 14 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 30 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 15 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto del Ejemplo 30 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 16 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto de los Ejemplos15y 33 descritos en el presente documento sobreSARM1369.
La figura17muestra el efecto de una combinación de ampicilina y el compuesto de los Ejemplos 30, 33 y 39 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
Las figuras 19 y 18 muestran ensayos de exposición continua de SARM 1369 yE. faecalisOG1RF frente a los Ejemplos 30 y 40 para investigar el nivel de desarrollo de resistencia.
Las figuras 20 y 21 muestran el ensayo de exposición continua de SARM 1369 yE. faecalisOG1RF frente a los Ejemplos 9, 30 y 40 para investigar el nivel de desarrollo de resistencia.
La figura 22 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 23 y 5 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 23 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 40, 19A y 21 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 24 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 13, 9, 17 y 15 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 25 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 1 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 26 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 2 y 3 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 27 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 35 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 28 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 37 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 29 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 35, 36 y 38 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 30 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto de los Ejemplos 35, 36 y 38 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 31 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto del Ejemplo 37 descrito en el presente documento sobreE. faecalisOG1RF.
La figura 32 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto de los Ejemplos 36 y 38 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 33 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 35 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 34 muestra el efecto de una combinación de gentamicina y el compuesto del Ejemplo 37 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 35 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto de los Ejemplos 36 y 38 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 36 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto del Ejemplo 35 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 37 muestra el efecto de una combinación de vancomicina y el compuesto del Ejemplo 37 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
La figura 38 muestra el efecto de una combinación de ampicilina y el compuesto del Ejemplo 41 descrito en el presente documento sobreSARM1369.
Las estructuras químicas representadas en las figuras 1-6 no se han dibujado con el programa Chem Doodle.
Descripción
La descripción puede abarcar materia objeto que se extienda más allá del ámbito de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su ámbito. En particular, el ámbito de protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, aunque se haya divulgado o esté implícito en el presente documento.
Se proporciona un compuesto de Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) C(O)OH,
b) tetrazolilo,
c) (CH2)mB(OH)2,
d) C(O)NHSO2R8,
e) NH<2>y
f) H,
R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) H,
b) Cl, F, Br o I,
c) CH<2>OH,
d) alquilo C<1>-C<4>,
e) NZ<1>Z<2>y
f) NO2,
R<3>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) 1-naftilo, 2-naftilo, isoquinolin-4-ilo, 1-naftiloxi, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi, b) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros,
c) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<6>(por ejemplo, alcoxi C<1>-C<4>),
d) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro y trifluorometilo
e) 2-(3-metil)fenilmetileno,
f) benzotiofen-2-ilo,
g) H,
h) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-nafto-5-iloxi y
i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo,
R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros,
b) cicloalquilo C<3>-C<6>,
c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1,2, 3 o 4 fluoros,
d) cicloalcoxi C<3>-C<6>,
e) un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros,
f) NZ1Z2,
g) CH<2>NZ<1>Z<2>,
h) C(O)OH,
i) C(O)H y
j) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo,
R<5>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) H,
b) alquilo C<1>-C<6>,
c) alquenilo C<1>-C<6>y
d) arilo,
y en las definiciones anteriores:
R8 es alquilo C<1>-C<4>o fenilo,
R<11>es (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0 , 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Cl, Br, F, I y alcoxi C<1>-C<10>,
b) Cl, F, Br o I,
c) un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros,
d) NH<2>o NHC<1>-C<6>alquilo y
e) alcoxi C<1>-C<6>(por ejemplo, alcoxi C<1>-C<4>) sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 F,
o
R<11>es un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros, opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido) con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo,
Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
CH2,
-CH-alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con ciano o 1,2 o 3 F,
CHNO<2>,
CHNH2,
NH,
N-alquilo C<1>-C<6>,
NOH,
-NOalquilo C<1>-C<6>,
NC(O)alquilo (Cr Ca),
-NSO<2>-alquilo C<1>-C<6>,
S,
O,
X es S, SO o SO<2>,
Y es S o CH<2>,
Z<1>y Z<2>representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH<3>S(O)<2>, C(O)OR<10>A, C(<0>)NR<10>aR<10>b o C(O)R<10>B, o Z<1>y Z<2>juntos forman -(CH2)3, -(CH<2)4>o -(CH<2>)<5>, R<10>A y R<10>B representan cada uno independientemente H o alquilo C<1-6>(por ejemplo, alquilo C<1>-C<4>) y
n, m y s representan cada uno independientemente 0, 1 o 2.
Para evitar cualquier duda, el experto en la materia comprenderá que las referencias en el presente documento a compuestos de aspectos particulares de la invención (tal como cualquier aspecto de la invención que se refiera a compuestos de fórmula lI como se ha definido anteriormente) incluirán referencias a todas las realizaciones y características particulares de los mismos, cuyas realizaciones y características particulares se pueden coger juntas para formar otras realizaciones y características de la invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente divulgación inhiben la actividad biológica de bacterias tales comoE. faecalisy SARM. Más aún, se ha descubierto que los compuestos de la presente divulgación tienen un efecto bactericida sinérgico cuando se combinan con un fármaco contra enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas, tal como un antibiótico.
Las siguientes definiciones se aplicarán en todo el documento salvo que se especifique lo contrario.
El término "alquilo C<1>-C<4>" indica un grupo alquilo saturado lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo C<1>-C<4>" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, vinilo, alilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo y ferc-butilo.
El término "alquilo C<1>-C<6>" indica un grupo alquilo saturado lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo C<1>-C<6>" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, vinilo, alilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y neohexilo.
El término "cicloalquilo C<3>-C<6>" indica un anillo monocíclico saturado compuesto por tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono. Ejemplos de "cicloalquilo C<3>-C<6>" incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo C<1>-C<6>" INDICA un alquenilo recto o ramificado, alqueno insaturado que contiene uno o más enlaces dobles grupo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de "alquenilo C<1>-C<6>" incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El término "alquenilo C<1>-C<10>" indica un grupo alqueno insaturado lineal o ramificado con uno o más dobles enlaces de uno a diez átomos de carbono. Ejemplos de "alquenilo C<1>-C<10>" incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
El término arilo indica un hidrocarburo aromático. Ejemplos de "arilo" se incluyen fenilo y naftilo.
El término "alcoxi C<1>-C<4>" indica un grupo alquilo C<1>-C<4>como se describe en el presente documento que está unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos de "alcoxi C<1>-C<4>" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y butoxi.
El término "alcoxi C<1>-C<6>" indica un grupo alquilo C<1>-C<6>como se describe en el presente documento que está unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos de "alcoxi C<1>-C<6>" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, iso-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
El término "alcoxi C<1>-C<10>" indica un grupo alquilo C<1>-C<10>que está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de "alcoxi C<1>-C<10>" incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, pentoxi, octoxi, nononi y decoxi.
El término "cicloalcoxi C<3>-C<6>" indica un anillo monocíclico saturado compuesto por tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono que está unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos de "cicloalcoxi C<3>-C<6>" incluyen, pero sin limitación, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
El término "alquenoxi C<1>-C<10>" indica un grupo alquenilo C<1>-C<10>que está unido a un átomo de oxígeno. El grupo alquenilo C<1>-C<10>puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de alquenoxi C<1>-C<10>incluyen, pero sin limitación, aliloxi, 5-hexeniloxi o 4-metil-3-penteniloxi, (E)-2-hepteniloxi, (E)-2-hexeniloxi, (E)-2-penteniloxi, ('£)-2-buteniloxi, (Z)-2-hepteniloxi, (Z)-2-hexeniloxi y (Z)-2-penteniloxi. El término "alquinoxi C<1>-C<10>" indica un grupo alquinilo C<1>-C<10>que está unido a un átomo de oxígeno. El grupo alquinilo C<1>-C<10>puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de alquinoxi C<1>-C<10>incluyen, pero sin limitación, 5-hexiniloxi, (Z)-2-Buteniloxi 2-heptiniloxi, 2-hexiniloxi, 2-pentiniloxi, 2-butiniloxi, 3-heptiniloxi, 3-hexiniloxi, 3-pentiniloxi, 3-butiniloxi, 4-heptiniloxi, 4-hexilnioxi y 4-pentiniloxi.
La expresión "heterociclo de 3 miembros" indica un heterociclo saturado o insaturado de 3 miembros. Ejemplos de un heterociclo saturado de 3 miembros incluyen, pero sin limitación, aziridina, oxirano y tiirano. Ejemplos de heterociclos insaturados de 3 miembros incluyen, pero sin limitación, azirina, oxireno y tiireno.
La expresión "heterociclo de 4 miembros" indica un heterociclo saturado o insaturado de 4 miembros. Ejemplos de heterociclo de 4 miembros incluyen, pero sin limitación, azetidina, oxetano y tietano.
La expresión "heterociclo de 5 miembros" indica un heterociclo saturado o insaturado de 5 miembros. Ejemplos de heterociclos de 5 miembros incluyen, pero sin limitación, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirrol, furano, tiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol e isotiazol.
La expresión "heterociclo de 6 miembros" indica un heterociclo saturado o insaturado de 6 miembros. Ejemplos de heterociclos de 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piperidina, piridina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
Por fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas debe entenderse un fármaco que contrarresta las bacterias grampositivas. El fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas puede reducir, eliminar sustancialmente o erradicar las bacterias grampositivas. El fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas también puede denominarse fármaco para tratar una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas.
El término enfermedad se entiende como un estado anormal de una parte, órgano o sistema de un mamífero tal como el ser humano resultante de diversas causas, tal como infección, inflamación, factores ambientales o defecto genético, y se caracteriza por un grupo identificable de signos, síntomas o ambos. El experto entiende que existe una superposición de los términos. En este documento, se entiende que el término enfermedad engloba tanto la enfermedad como la infección. Por tanto, cuando se usa el término enfermedad puede referirse a enfermedad y/o infección. El término infección se refiere a una situación en donde bacterias grampositivas han penetrado en un mamífero tal como el ser humano.
Los sustituyentes R<1>y R<5>del compuesto de la fórmula II pueden estar orientadossynentre sí. Además, el sustituyente R<11>del compuesto de fórmula II puede estar orientadosynoanticon respecto a los sustituyentes R<1>y R<5>.
Por ejemplo, cuando los sustituyentes R<1>, R<5>y R<11>(marcados con *) están todos orientadossynentre sí se proporciona un compuesto de fórmula IIsyn:; ;;
Por ejemplo, el compuesto de fórmula IIsynpuede comprender un compuesto de fórmula IIa y/o de fórmula Ilb: ;; ;;
En un ejemplo adicional, cuando los sustituyentes R<1>y R<5>(marcados con *) están orientadossynentre sí yanticon respecto a R<11>(marcado con t), se proporciona un compuesto de fórmula IIanti:
Por ejemplo, el compuesto de fórmula IIantipuede comprender un compuesto de fórmula IIc y/o de fórmula IId:
Se apreciará que el compuesto de la fórmula IIc y el compuesto de fórmula IId son enantiómeros el uno del otro. Más aún, se entiende que el compuesto de fórmula IIsyny el compuesto de fórmula IIantison diastereoisómeros. Por tanto, el compuesto de fórmula IIsyny el compuesto de fórmula IIanticonstituyen un par diaestereoisomérico. Además, se entenderá que los sustituyentes del compuesto de fórmula II pueden ser como se describe en el presente documento. Sin embargo, uno o más de los sustituyentes pueden variar como se describe a continuación.
Por ejemplo, el valor de Q puede ser CH<2>, NH o N-alquilo C<1>-C<6>.
Ri puede ser C(O)OH, tetrazolilo o (CH<2>)mB(OH)<2>.
R<2>puede ser H o NZ<1>Z<2>. Por ejemplo, R<2>puede ser NHCH<3>, N(CH<3>)<2>o azetidina.
R<3>puede ser 1-naftilo, 2-naftilo, 1-naftiloxi, isoquinolin-4-ilo, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi. Por ejemplo, R<3>puede ser 1-naftilo, 2-naftilo, isoquinolin-4-il cada uno sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi.
El valor para n de los compuestos descritos en el presente documento puede ser 1.
X puede ser S.
R<4>se puede seleccionar entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros;
b) cicloalquilo C<3>-C<6>,
c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros y
d) cicloalcoxi C<3>-C<6>.
Por ejemplo, R4 puede ser ciclopropilo o metoxi.
Por ejemplo, entre los compuestos de fórmula II en particular se incluyen los que tienen una o más (por ejemplo, una o todas) de las características siguientes:
R<1>puede ser C(O)OH o (CH<2>)mB(OH)<2>
R<2>puede ser H o NZ<1>Z<2>, tal como en donde Z<1>y Z<2>representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o Z<1>y Z<2>forman conjuntamente -(CH<2>)<3>
R<3>puede seleccionarse entre el grupo que consiste en 1-naftilo, isoquinolin-4-ilo, benzotiofen-2-ilo o fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<4>(por ejemplo, metoxi, propoxi o butoxi)
R<4>puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros, cicloalquilo C<3>-C<6>(por ejemplo, ciclopropilo), alcoxi C<1>-C<4>(por ejemplo, metoxi) sustituido con 0, 1,2, 3 o 4 fluoros o fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo
R<5>puede ser H, metilo o vinilo
Q puede ser CH<2>, CHalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con ciano o 1, 2 o 3 F (por ejemplo, CHCH<2>CN), NH o NMe (por ejemplo, Q puede ser CH<2>)
R<11>puede ser (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o alcoxi C<1>-C<4>(por ejemplo, metoxi, propoxi o butoxi); o R<11>puede ser un heterociclo insaturado (por ejemplo, tiofeno)
Y es S o CH<2>
m es 1 o 2
n es 1
s es 0 o 1
Entre los compuestos de fórmula II de forma más particular se incluyen aquellos en los que:
R<3>puede seleccionarse entre el grupo que consiste en 1-naftilo, isoquinolin-4-ilo, benzotiofen-2-ilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,3-diclorofenilo o 3-metil-4-butoxifenilo;
R<4>puede seleccionarse entre el grupo que consiste en ciclopropilo, metoxi o 3-trifluorometilfenilo; y/o
R<5>se puede seleccionar entre el grupo que consiste en H, metilo o vinilo.
Por ejemplo, los compuestos en particular de fórmula II incluyen aquellos en los que:
Q puede ser CH<2>, CHCH<2>CN, NH o NMe<2>; y/o
R<11>puede ser 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3-metilfenilo, 3,5-metilfenilo, 3-metil-4-propoxifenilo, 3-metil-4-butoxifenilo, 4metoxifenilo, 3-aminofenilo, tiofen-3-il y feniltiol.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II incluyen aquellos en los que:
Q puede ser CH<2>; y/o
R<11>puede ser 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3-metilfenilo, 3,5-metilfenilo, 3-metil-4-propoxifenilo, 3-metil-4-butoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-aminofenilo, tiofen-3-il y feniltiol.
En particular, los compuestos de fórmula II incluyen aquellos en los que:
R<1>es C(O)OH;
R<2>es H;
R<3>es 1-naftilo, benzotiofen-2-ilo o fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 2) sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<4>(es decir, alcoxi C<4>, tal como butoxi);
R<4>es cicloalquilo C<3>(por ejemplo, ciclopropilo);
R<5>es H;
Q es CH<2>;
R<11>es (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0, 1, 2, 3 o 4 (por ejemplo, 1 o 2) sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo (por ejemplo, 3-clorofenilo o 2,6-diclorofenilo); y/o
s es 0.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II incluyen aquellos en los que:
R<1>es C(O)OH;
R<2>es H;
R<3>es 1-naftilo, benzotiofen-2-ilo o fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 2) sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<4>(es decir, alcoxi C<4>, tal como butoxi);
R<4>es cicloalquilo C<3>(por ejemplo, ciclopropilo);
R<5>es H;
Q es CH<2>; y/o
R<11>es 3-clorofenilo o 2,6-diclorofenilo.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II también incluyen aquellos en los que:
R<1>es C(O)OH;
R<2>es H;
R<3>es 1-naftilo, benzotiofen-2-ilo o 3-metil-4-butoxifenilo;
R<4>es cicloalquilo C<3>(por ejemplo, ciclopropilo);
R<5>es H;
Q es CH<2>; y/o
R<11>es 3-clorofenilo o 2,6-diclorofenilo.
Los compuestos de fórmula II también incluyen aquellos en los que:
R<1>es C(O)OH;
R<2>es H;
R<3>es 1-naftilo;
R<4>es ciclopropilo;
R<5>es H;
Q puede ser CHCH<2>CN; y/o
R<11>puede ser fenilo.
La presente divulgación proporciona también uno o más de los siguientes compuestos:
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(isoquinolin-4-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (25)-2-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-2-(3-dorofenil)-4-cidopropil-5-(isoquinolin-4-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-cidobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-2-(3-dorofenil)-4-cidopropil-6-(dimetilamino)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-cidobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]pindin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-2-(3-clorofenil)-4-cidopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-cidobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-cidopropN-2-(3,5-didorofeml)-5-(naftalen-1-NirietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-cidopropN-2-(3,5-didorofeml)-5-(naftalen-1-NirietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-2-(3-bromofeml)-4-cidopropN-5-(naftalen-1-NiTietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-cidobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-cidopropN-2-(2,6-difluorofeml)-5-(naftalen-1-NiTietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(m-tolil)-2,2a-dihidro-7H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a(1H)-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(m-tolil)-2,2a-dihidro-7H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a(1H)-carboxílico,
ácido (2S)-4-cidopropil-2-(3,5-diiTietNfeml)-5-(naftalen-1-NiTietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-2-(3-metil-4-propoxifenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-2-(4-butoxi-3-metilfenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-2-(3-aminofenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a-dihidro-7H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a(1H)-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(tiofen-3-il)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(feniltio)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(feniltio)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-6-(dimetilamino)-4-metoxi-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-5-(benzo[b]tiofen-2-NmetN)-2-(3-dorofeml)-4-cidopropN-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ddopropN-5-(2,3-didorobencil)-2-(3,5-diiTietNfeml)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-5-(4-butoxi-3-metNbencN)-2-(3-dorofeml)-4-cidopropN-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-cidopropN-2-(2,6-didorofeml)-5-(naftalen-2-NirietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-5-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-ciclopropil-2-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-2a-metil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-2a-metil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2a-vinil-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2a-vinil-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-6-(azetidin-1-il)-4-ciclopropil-2-(3,5-diclorofenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-cidopropN-2-(3,5-didorofeml)-5-(naftalen-1-NirietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-azeto[2',3':4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2S)-4-ciclopropil-2-(3,5-diclorofenil)-1-metil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-azeto[2',3':4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
ácido (2-((2S)-4-ddopropil-2-(3,5-didorofeml)-5-(naftalen-1-NiTietN)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-il)etil)borónico,
ácido 1-(cianometil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-fenil-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos anteriores.
En determinadas realizaciones que pueden mencionarse, se proporciona un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) C(O)OH,
b) tetrazolilo,
c) (CH2)mB(OH)2,
d) C(O)NHSO2R8,
e) NH<2>y
f) H,
R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) H,
b) Cl, F, Br o I,
c) CH<2>OH,
d) alquilo C<1>-C<4>,
e) NZ<1>Z<2>y
f) NO2,
R<3>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) 1-naftilo, 2-naftilo, isoquinolin-4-ilo, 1-naftiloxi, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi, b) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros,
c) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo,
d) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro y trifluorometilo
e) 2-(3-metil)fenilmetileno,
f) benzotiofen-2-ilo,
g) H,
h) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-nafto-5-iloxi y
i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo,
R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros;
b) cicloalquilo C<3>-C<6>,
c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1,2, 3 o 4 fluoros,
d) cicloalcoxi C<3>-C<6>,
e) un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros,
f) NZ1Z2,
g) CH<2>NZ<1>Z<2>,
h) C(O)OH y
i) C(O)H,
R<5>se selecciona entre el grupo que consiste en
a) H,
b) alquilo C<1>-C<6>,
c) alquenilo C<1>-C<6>y
d) arilo,
y en las definiciones anteriores:
R8 es alquilo C<1>-C<4>o fenilo,
R<11>es (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Cl, Br, F, I y alcoxi C<1>-C<10>,
b) Cl, F, Br o I,
c) un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros y
d) NH<2>o NH alquilo C<1>-C<6>,
Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
CH2,
-CH-alquilo C<1>-C<6>,
CHNO2,
CHNH2,
NH,
N-alquilo C<1>-C<6>,
NOH,
-NOalquilo C<1>-C<6>,
NC(O)alquilo (Ci-Ca),
-NSO<2>-alquilo Ci-Ca,
S,
O,
X es S, SO o SO<2>,
Y es S o CH<2>,
Z<1>y Z<2>representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH<3>S(O)<2>, C(O)OR<10>, C(O)NR^Rn o C(O)R<10>, o Z<1>y Z<2>juntos forman -(CH<2>H -(CH2)4 o -(CH2)5,
n, m y s representan cada uno independientemente 0, 1 o 2.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en forma de una composición farmacéutica. Por tanto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende o consiste en:
(i) un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii) opcionalmente un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco en donde (i) y opcionalmente (ii) está/están en mezcla con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, se proporciona una composición farmacéutica que comprende o consiste en:
(i) un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii) un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco en donde (i) y/o (ii) está/están en mezcla con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II, un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas y al menos un excipiente (es decir, farmacéuticamente aceptable).
Se apreciará que la composición farmacéutica puede proporcionarse como una composición única. Como alternativa, la composición farmacéutica puede proporcionar como un kit de piezas tal como un kit de piezas que comprende o consiste en:
(i) un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
(ii) opcionalmente un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y
(iii) opcionalmente, instrucciones de uso tales como instrucciones para uso por separado, secuencial o simultáneo de (i) y (ii).
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionar como un kit de piezas tal como un kit de piezas que comprende o consiste en:
(i) un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
(ii) un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (i) y (ii) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para su administración junto con el otro.
Además, la composición farmacéutica puede proporcionar como un kit de piezas tal como un kit de piezas que comprende o consiste en:
(i) un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
(ii) un fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho fármaco y opcionalmente un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y (iii) instrucciones de uso tales como instrucciones para uso por separado, secuencial o simultáneo de (i) y (ii).
También se proporciona un proceso para la preparación de un kit de piezas tal como se ha definido anteriormente, cuyo proceso comprende poner en asociación los componentes (i) y (ii). Como se usa en el presente documento, las referencias a unir significarán que los dos componentes se vuelven adecuados para su administración puestos en conjunto.
Por tanto, con respecto al proceso para la preparación de un kit de piezas como se ha definido anteriormente en el presente documento, mezclando los dos componentes "en conjunto", los inventores incluyen los componentes (i) y (ii) del kit de piezas pueden:
(a) proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se unen posteriormente para su uso en conjunto con la otra en terapia combinada; o
(b) envasarse y presentarse juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para su uso en conjunto con el otro en terapia combinada.
Además, se proporciona un compuesto de fórmula II como se describe en el presente documento (es decir, incluye todas las realizaciones, combinaciones de las realizaciones y características particulares de la misma, tales como los compuestos de fórmula II, III y IV) y/o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso como medicamento.
También se proporciona un compuesto de Fórmula II como se describe en el presente documento y/o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas.
Como se describe en el presente documento, las bacterias grampositivas de la enfermedad descritas en el presente documento pueden seleccionarse entre el grupo que consiste enStaphylococcus aureus, Staphylococcus aureusresistente a meticilina (SARM), enterococos resistentes a vancomicina (ERV),Enterococcus faecalis (E. faecalis), Enterococcus faecium, Staphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina (SARIV),Staphylococcus aureusresistente a vancomicina (SARV),Clostridium difficile(C. difficile),Clostridium tetani, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus saphyticus, Bacillus subtilisy cualquier combinación de los mismos. La enfermedad por bacterias grampositivas puede ser una infección asociada a la asistencia sanitaria. Ejemplos de enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas, que pueden o no estar asociadas a la asistencia sanitaria, incluyen enfermedades que se seleccionan entre el grupo que consiste en infección del tracto urinario (ITU), infecciones urinarias asociadas al catéter, infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la vía central (CLABSI), neumonía, infecciones asociadas a heridas, infecciones del sitio quirúrgico, endocarditis bacteriana, tétanos y cualquier combinación de los mismos. La infección del torrente sanguíneo asociada a la vía central puede ser una bacteriemia o una sepsis. Además, la enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas puede ser resistente a fármacos tales como resistentes a fármacos utilizados frecuentemente para tratar enfermedades en la que intervienen a bacterias grampositivas.
Los compuestos de fórmula II están indicados tanto en el tratamiento terapéutico, paliativo y/o diagnóstico, así como el tratamiento profiláctico (por el que se incluyó impedir y/o derogar el deterioro y/o empeoramiento de una afección) de cualquiera de las afecciones mencionadas.
Los compuestos de fórmula II se administrarán normalmente por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra vía parenteral ovíainhalatoria o pulmonar, o cualquier combinación de las mismas, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, en solución, en suspensión, en emulsión, incluidas las nanosuspensiones, o en formulación liposomal. Los métodos de administración adicional incluyen, pero sin limitación, administración intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intraportal, intradérmica, epidural, intratecal o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula II pueden administrarse solos (por ejemplo, por separado) y/o secuencialmente y/o en paralelo al mismo tiempo (por ejemplo, concomitantemente), utilizando diferentes vías de administración, pero se administran preferentemente mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, incluidos comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles, suspensiones o emulsiones para administración parenteral o intramuscular, ovíainhalación, y similares.
Además, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II se realiza mediante una combinación de vías de administración, ya sea por separado (es decir, de aproximadamente 2 o más horas de diferencia entre uno y otro), secuencialmente (por ejemplo, en aproximadamente 2 horas de diferencia) o en paralelo al mismo tiempo (es decir, concomitantemente), consiguiendo una dosificación eficaz.
Se proporciona también un método de tratamiento de una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II a través de una combinación de vías de administración, bien por separado, secuencialmente o en paralelo al mismo tiempo, para conseguir una cantidad o dosificación eficaz, a un paciente que necesite tal terapia.
Tales combinaciones de vías de administración, pueden presentarse como formulaciones separadas de un compuesto de fórmula II optimizadas para cada vía administrativa.
Dichas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
En función del paciente a tratar y de la vía de administración, los compuestos de fórmula II pueden administrarse a dosis variables. Aunque las dosis variarán de un paciente a otro, las dosis diarias adecuadas están en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5000 mg por paciente, administrados en dosis únicas o múltiples. Ejemplos de dosis diarias están en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3000 mg por paciente. Un ejemplo de dosis diaria está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg por paciente.
Las dosis individuales de compuestos de fórmula II pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5000 mg.
En cualquier caso, el médico, o el experto en la materia, podrá determinar la dosis real, que será más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará en función de la enfermedad que se vaya a tratar, así como de la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente particular a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriores son ilustrativas del caso promedio; puede haber, por supuesto, casos individuales en donde se necesiten intervalos de dosis mayores o menores y dichas dosis están dentro del alcance de la invención.
Las ventajas de usar compuestos de fórmula II, preferentemente mediante una combinación de vías de administración, por separado, y/o secuencialmente, y/o en paralelo al mismo tiempo es producir un tratamiento a medida para el paciente que necesita la terapia, con la posibilidad de impedir y/o reducir los efectos secundarios, y afinar también los niveles de dosificación correctos de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II.
Los kits de piezas descritos en el presente documento pueden comprender más de una formulación que incluya una cantidad/dosis adecuada de un compuesto de fórmula II y/o más de una formulación que incluya una cantidad/dosis adecuada del fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas, para poder repetir la dosificación. Si está presente más de una formulación (que comprende cualquiera de los compuestos activos), tales formulaciones pueden ser las mismas o pueden ser diferentes en cuanto a la dosis del compuesto, composición(es) química(s) y/o forma(s) física(s).
Con respecto a los kits de piezas como se describe en el presente documento, por "administración junto con", se incluye que se administran formulaciones respectivas que comprenden un compuesto de fórmula II y un fármaco como se describe en el presente documento, secuencialmente, por separado y/o simultáneamente, durante el ciclo de tratamiento de la enfermedad en cuestión.
Por tanto, con respecto al producto combinado de acuerdo con la invención, la expresión "administración junto con" incluye que los dos componentes del producto combinado (compuesto de la fórmula II y fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas) se administran (opcionalmente de forma repetida), bien juntos, bien suficientemente próximos en el tiempo, para hacer posible un efecto beneficioso para el paciente, que es mayor, durante el ciclo de tratamiento de la enfermedad en cuestión, que si se administran una formulación que comprende un compuesto de fórmula II o una formulación que comprende el fármaco, (opcionalmente de forma repetida) solas, en ausencia del otro componente, durante el mismo ciclo de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un efecto beneficioso mayor con respecto al, y durante el ciclo de tratamiento, de una afección particular dependerá de la afección a tratar o prevenir, pero se puede conseguir de manera rutinaria por el experto.
Además, en el contexto de un kit de piezas de acuerdo con la invención, la expresión "junto con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede administrar (opcionalmente de manera repetida) antes que, después y/o al mismo tiempo que, la administración del otro componente. Cuando se usan en este contexto, las expresiones "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales del compuesto pertinente de fórmula II y del fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas se administran en un plazo de 48 horas (por ejemplo, 24 horas) de diferencia.
Las composiciones/formulaciones farmacéuticas, productos de combinación y kits como se describen en el presente documento se pueden preparar de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual y/o aceptada.
Por tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición/formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente en el presente documento, proceso que comprende poner en contacto determinados compuestos de fórmula II, como se describe en el presente documento, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, adyuvante, diluyente y/o vehículo).
En aspectos adicionales de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un producto de combinación o un kit de piezas como se ha definido anteriormente en el presente documento, proceso que comprende poner en contacto determinados compuestos de fórmula II, como se ha definido anteriormente en el presente documento, con el fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los sujetos adecuados para tratar con formulaciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, sujetos mamífero, en particular en seres humanos.
Cuando se usa en el presente documento en relación con un valor específico (tal como una cantidad), el término "aproximadamente" (o expresiones similares, tales como "de manera aproximada") se entenderá que indica que dichos valores pueden variar hasta un 10 % (en particular, hasta un 5%, tal como hasta un 1 %) del valor definido. Se contempla que, en cada caso, dichos términos se pueden sustituir por la notación "±10 %" o similares (o indicando una variación de una cantidad específica calculada basándose en el valor pertinente). También se contempla que, en cada caso, dichos términos se pueden eliminar.
Los compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de fórmula II pueden tener también la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, ser de actuación más larga que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, se absorban más fácilmente y/o tengan un perfil farmacocinético mejor (es decir, mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) y/o tengan otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas que los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas o de otro modo. Por tanto, debe entenderse también que los compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de fórmula II, pueden tener también la ventaja de que pueden ser eficaces en la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas que pueden ser resistentes a los fármacos, de tal manera que son resistentes a los fármacos utilizados frecuentemente para tratar enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas. Además, debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de fórmula II, pueden retrasar y/o mejorar la resistencia de las bacterias grampositivas (es decir, las bacterias grampositivas muestran una resistencia retrasada y/o mejorada) a los fármacos utilizados con frecuencia para tratar enfermedades en las que intervienen bacterias grampositivas. Tales efectos pueden ser evaluados de forma clínica, objetiva y/o subjetiva por un profesional sanitario, un sujeto de tratamiento o un observador.
El fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas descrito en el presente documento puede ser un antibiótico tal como se selecciona entre el grupo que consiste en antibióticos glucopeptídicos, antibióticos lipoglicopeptídicos, antibióticos lipopeptídicos, antibióticos penicilinas (incluida aminopenicilina), antibióticos de oxazolidinona, antibióticos aminoglucósidos, antibióticos de fluoroquinolona y cualquier combinación de los mismos. Los antibióticos glucopeptídicos pueden ser antibióticos glucopeptídicos semisintéticos. Los antibióticos glucopeptídicos pueden ser vancomicina y/o teicoplanina. El antibiótico lipoglicopeptídico puede ser telavancina. El antibiótico lipopeptídico puede ser daptomicina. Los antibióticos de penicilina pueden ser oxacilina y/o ampicilina. Los antibióticos de oxazolidinona pueden ser linezolida y/o teidizolid. Los antibióticos semisintéticos pueden ser orbactiv. Los antibióticos aminoglucósidos pueden ser gentamicina, tobramicina, amikacina, estreptomicina, neomicina y/o paromomicina. Los antibióticos fluoroquinolonas puede ser ciprofloxacino.
Se apreciará que la teicoplanina es una mezcla de varios compuestos, en concreto, cinco compuestos principales (denominados teicoplanina A<2-1>a A2-5) y cuatro secundarios (denominados teicoplanina Rs-1 a Rs-4). Todas las teicoplaninas comparten un mismo núcleo glucopeptídico, denominada teicoplanina A<3>-<1>- una estructura condensada en anillo a la que están unidos dos carbohidratos (manosa y N-acetilglucosamina). Los componentes mayoritarios y minoritarios también contienen una tercera fracción de hidrato de carbono, la p-D-glucosamina, y sólo se diferencian por la longitud y la conformación de una cadena lateral unida a ella. La presente divulgación abarca todas las mezclas de teicoplanina.
Por ejemplo, el fármaco contra una enfermedad en la que intervienen bacterias grampositivas, como se describe en el presente documento, puede seleccionarse entre el grupo que consiste en vancomicina, oxacilina, ampicilina, dalbavancina, oritavancina, teicoplanina, daptomicina, linezolid, tedizolid, telavancina, gentamicina, tobramicina, amikacina, estreptomicina, neomicina, paromomicina y ciprofloxacino y cualquier combinación de los mismos. En un ejemplo, el fármaco puede ser vancomicina, oxacilina y/o gentamicina. Por ejemplo, ampicilina, ciprofloxacino, vancomicina y gentamicina. Por ejemplo, el fármaco puede ser gentamicina.
Las estructuras químicas de vancomicina, oxacilina, dalbavancina, oritavancina, teicoplanina, daptomicina, linezolid, tedizolid, telavancina, gentamicina son como se describe en las figuras de este documento.
Por lo tanto, los sujetos también pueden (y/o ya pueden) estar recibiendo uno o más de cualquiera de los otros fármacos mencionados anteriormente, con lo que se hace referencia a recibir una dosis prescrita de uno o más de dichos fármacos, antes de, adicionalmente y/o a continuación de, tratamiento con compuestos de fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Sales
Los compuestos de la presente divulgación pueden proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente divulgación puede ser, por ejemplo, una sal de adición de base de un compuesto de la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden formar una sal metálica con uno o más de los metales siguientes: litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, aluminio. En un ejemplo adicional, los compuestos de la presente divulgación pueden formar una sal con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, dietilamina, trimetilamina,tere-butilamina, trietilamina, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, ciclohexiletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, hidroxietildietilamina, (1R, 2S)-2-hidroxiinden-I-amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, imidazol, piperazina, metilpiperazina, adamantilamina, hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de tris-(hidroximetil)metilamina, L-arginina, N-metil-D-glucamina, lisina o arginina.
En un ejemplo, se proporciona una sal de imidazol de los compuestos de la presente divulgación tal como un compuesto de la presente divulgación en donde R<1>es C(O)OH, tetrazolilo o C(O)NHSO<2>R<8>. Se apreciará que la sal de imidazol es una combinación de un compuesto de la presente divulgación e imidazol.
Como se describe en el presente documento, la transferencia de protones puede producirse entre el principio activo farmacéutico, tal como los compuestos descritos en el presente documento, y la base que forma el contraión de la sal. La transferencia de protones puede tener lugar en distinta medida.
Por ejemplo, cuando el grupo R<1>de los compuestos descritos en el presente documento es C(O)OH puede combinarse con imidazol para formar una sal que puede representarse como se muestra a continuación:
En un ejemplo adicional, cuando el grupo R<1>de los compuestos descritos en el presente documento es tetrazolilo puede combinarse con imidazol para formar una sal que puede representarse como se muestra a continuación:
En un ejemplo más, cuando el grupo R<1>de los compuestos descritos en el presente documento es C(O)NHSO<2>R<8>puede combinarse con imidazol para formar una sal que puede representarse como se muestra a continuación:
HN N N
Se apreciará que las sales de imidazol de los compuestos descritos en el presente documento en donde R<1>es C(O)OH, tetrazolilo o C(O)NHSO<2>R<8>pueden representarse como se ha mostrado anteriormente independientemente del grado de transferencia de protones.
Como se describe en el presente documento, los compuestos particulares de fórmula II que pueden mencionarse incluyen los compuestos de los ejemplos. Cuando se indica que un compuesto de ejemplo se ha obtenido en una forma de sal particular, el experto comprenderá que los compuestos particulares descritos incluyen la base libre o el ácido libre (según proceda) de ese compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Estereoisómeros
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser aquirales o pueden existir como estereoisómeros tales como enantiómeros, diastereoisómeros y cualquier mezcla de los mismos. Debe entenderse que la presente divulgación abarca todos esos estereoisómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse como un (-)-enantiómero, (+)-enantiómero o una mezcla de los mismos, tal como un racemato. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse como una mezcla diaestereoisomérica tal como una mezcla diaestereoisomérica que comprende:
(i) un compuesto de fórmula IIsynque comprende un compuesto de fórmula IIa y/o un compuesto de fórmula IIb y (ii) un compuesto de fórmula IIantique comprende un compuesto de fórmula IIc y/o un compuesto de fórmula IId.
Se apreciará que los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento pueden separarse entre sí utilizando técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula IIsyny de fórmula IIantison diaesteroisómeros y pueden separarse por cromatografía o cristalización. Además, los enantiómeros, tales como los enantiómeros de la fórmula IIa/fórmula IIb o los enantiómeros de la fórmula IIc/fórmula IId, pueden separarse por HPLC quiral o por resolución que implique la conversión en diaestereoisómeros.
El experto comprenderá que cuando ciertos estereocentros (tales como los indicados en el presente documento) tienen una estereoquímica especificada, se contempla que en ciertas realizaciones el compuesto estará presente en ausencia sustancial de los otros estereoisómeros.
Como se usa en el presente documento, las referencias a la ausencia sustancial de otros estereoisómeros pueden referirse a que el estereoisómero deseado está presente con una pureza de al menos el 80 % (por ejemplo, al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %) en relación con los otros estereoisómeros. Como alternativa, la configuración estereoquímica pertinente puede denominarse presente en un exceso enantiomérico (e.e.) o diaestereomérico (d.e.), según sea apropiado, de al menos el 90 % (tal como al menos el 95 %, al menos el 98 % o, en particular, al menos el 99 %, por ejemplo, al menos el 99,9 %).
Para evitar cualquier duda, los compuestos que se denominan como que tienen una estereoquímica específica en una posición definida también pueden tener estereoquímica en uno o más posiciones, por lo que pueden existir como mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros en relación con la estereoquímica en esas posiciones.
Solvatos o hidratos
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir como solvatos o hidratos. Debe entenderse que la presente divulgación abarca todos esos solvatos o hidratos.
Marcaje isotópico
Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tal como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Los compuestos de la presente divulgación también pueden marcarse con deuterio (2H). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, sean o no radiactivas, se van a incluir en el ámbito de la presente divulgación.
Co-cristales
En una sal, la transferencia de protones puede producirse entre el principio activo farmacéutico y el contraión de la sal. Sin embargo, en algunos casos no hay transferencia de protones o sólo la hay parcialmente, por lo que el sólido no es una verdadera sal. Se acepta que la transferencia de protones es, de hecho, un continuo, y puede cambiar con la temperatura, y por lo tanto el punto en el que una sal se describe mejor como un "co-cristal" puede ser subjetivo. El término "co-cristal", como se denomina en el presente documento, se refiere a un sistema multicomponente en el que existe una molécula o moléculas huésped (principio activo farmacéutico) y una molécula o moléculas invitadas (o coformadoras). La molécula invitada o coformadora se define como existente en estado sólido a temperatura ambiente para distinguir el co-cristal de los solvatos. Sin embargo, un co-cristal puede formar por sí mismo solvatos. En un cocristal suele predominar la interacción a través de fuerzas no iónicas, tales como enlaces de hidrógeno. Se apreciará que todos los co-cristales están incluidos dentro del ámbito de los compuestos descritos en el presente documento. Polimorfos
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde totalmente amorfos a totalmente cristalinos. Por tanto, debe entenderse que todos los polimorfos, tal como mezclas de diferentes polimorfos, están incluidos dentro del ámbito de los compuestos descritos en el presente documento.
Profármacos
Además, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de un profármaco. Un profármaco es un compuesto que puede tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismo, pero cuando dicho compuesto se administra en o sobre el cuerpo de un paciente, se convierte en un compuesto de fórmula II. El profármaco puede contener una función acil metabólica o químicamente lábil, tal como un éster de carboxilato o carbamato.
Métodos de preparación
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse como se describe en el presente documento, siguiendo el procedimiento experimental como se describe en el documento WO 2018/229141 (en particular, página 37, línea 10 a página 61, línea 5), o usando procedimientos como es conocido en la técnica.
Los experimentos generalmente se llevaron a cabo en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos en los que se usaron reactivos o productos intermedios sensibles al oxígeno o a la humedad.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II, en donde R<1>representa C(O)OH, pueden proporcionarse usando una cicloadición 2+2 como la descrita en el Esquema 1.
Se apreciará que Q, en el sustrato Q=CHRn del Esquema 1, puede ser CH<2>de modo que el sustrato sea un alqueno de fórmula CH<2>CHR<11>, que se ilustra en el esquema 2.
Además, los compuestos de fórmula II de los esquemas 1 y 2 pueden ser un compuesto de fórmula IIsyn,un compuesto de fórmula IIantio una combinación de los mismos. El Esquema 3 ilustra la formación de una mezcla de un compuesto de Fórmula IIsyny Fórmula IIanti.
La luz utilizada en la reacción de cicloadición de los esquemas 1 a 3 puede ser luz visible, luz LED, tal como luz LED a 395 nm o cualquier otra luz con una longitud de onda adecuada.
La reacción de cicloadición anterior de los esquemas 1 a 3 puede llevarse a cabo en condiciones de reacción de cicloadición 2+2 estándar. Esto incluye la presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo) y/o que la reacción pueda realizarse a menos de (por ejemplo, 5 °C), alrededor o por encima de la temperatura ambiente (por ejemplo, hasta 40 °C).
El compuesto de fórmula IIsyny de fórmula IIantipuede separarse mediante, por ejemplo, cromatografía seguida opcionalmente de resolución en el enantiómero descrito en el presente documento. Se apreciará que los diastereoisómeros y enantiómeros pueden tratarse posteriormente para obtener el compuesto deseado. Por ejemplo, grupos éster en ácidos carboxílicos, sustituyentes pueden introducirse o cambiarse por otros sustituyentes, etc. Por ejemplo, el intercambio de grupos éster en ácidos carboxílicos puede realizarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, acidificación en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, THF), una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de litio) a temperatura ambiente o superior (por ejemplo, 60-70 °C).
La divulgación se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Abreviaturas
C. difficileClostridium difficile
CLABSI infección del torrente sanguíneo asociada a la vía central
DCM Diclorometano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOAc Acetato de etilo
ESI-TOF Espectroscopia de masas por ionización de electronebulización con tiempo de vuelo
IRAS Infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria
HRMS Espectroscopia de masas de alta resolución
IR Infrarrojos
CBM Concentración bactericida mínima
MeOH Metanol
MeCN Acetonitrilo
CMI Concentración mínima inhibitoria
ml mililitro
SARMStaphylococcus aureusresistente a meticilina
RMN Resonancia magnética nuclear
nd No hay datos
nm nanómetro
ne no estadísticamente diferente
DO Densidad óptica
DO<600>Densidad óptica a 600 nm
ppm partes por millón
Van Vancomicina
SAIVStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a vancomicina
ERV Enterococos resistentes a vancomicina
SARVStaphylococcus aureusresistente a vancomicina
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
TMS Trimetilsililo
ITU infecciones del tracto urinario
Hlmicrolitro
En este documento, a menos que se indique lo contrario, el dibujo de los compuestos químicos se ha realizado utilizando el programa Chem Doodle versión 9.0.3. La denominación de los compuestos se ha realizado utilizando el programa Chemdraw, versión 19.0.0. 26. Si el nombre y el dibujo son inconsistentes, la estructura química se considerará correcta.
Producto Químico
General
A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Las reacciones de microondas se realizaron en recipientes sellados utilizando un sintetizador de microondas Biotage® Initiator; las temperaturas se controlaron mediante una sonda IR interna. La cromatografía en columna flash automatizada se realizó utilizando un sistema Biotage® Isolera One y cartuchos de gel de sílice preenvasados adquiridos (Biotage® SNAP Cartridge, KP-Sil). Se registraron los espectros de RMN 1H y<13>C, en función de la disponibilidad de instrumentos, en un espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz con un BBO-F/H Smartprobe™, un espectrómetro Bruker Avance III HD 600 MHz con un CP BBO-H/F, criosonda de 5 mm a 298 K. Todos los espectrómetros funcionaron con Topspin 3.5.7. Las resonancias se expresan en ppm en relación con el TMS y se calibran en función de las señales residuales del disolvente (CDCh: SH = 7,26 ppm; SC = 77,16 ppm. (CD<3>)<2>SO (DMSO-d<6>): S<h>= 2,50 ppm; SC = 39,51 ppm. CD<3>OD (MeOD):<6>H = 3,31 ppm; SC = 49,00 ppm). Las siguientes abreviaturas se utilizan para indicar patrones de división: s = singlete; d = doblete; dd = doble doblete; t = triplete; m = multiplete; sa = singlete ancho. La HRMS se realizó en un espectrómetro de masas con ESI-TOF (ES+).
Síntesis de compuestos
Los compuestos de los ejemplos de compuestos se sintetizaron de acuerdo o por analogía con lo indicado en la sección de métodos de preparación de el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-41 se sintetizaron del siguiente modo.
Procedimiento general para las cicloadiciones 2+2: La 2-piridona de estructura general IV como se describe en la sección "Métodos de preparación" se pesó en un vial, se añadió DCM seco (0,1 M). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con N<2>durante 5 minutos. Se añadió estireno (4 eq.) y se desgasificó de nuevo durante 3-4 minutos. La mezcla de reacción se agitó bajo luz violeta (395 nm, 3,9 W) durante 4-6 horas. Una vez completada la reacción, como indica la TLC, se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en heptano.
Procedimiento general de acidificación: El éster metílico se cargó en un matraz de fondo redondo y se añadió THF. A la mezcla de reacción se añadió LiOH (4 eq., 1M; ac.) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó con HPLC preparativa (H<2>O/MeCN 0,75 % de HCOOH, 20-100 % en 45 minutos, 100 % en 10 minutos). El producto se liofilizó a partir de una mezcla de MeCN:H<2>O (1:3).
Procedimiento general para la alquilación descarboxilativa:_En un vial secado en horno se añadió ácido carboxílico (1 eq.), fotocatalizador (0,01 eq.), fosfato de potasio dibásico (1,5 eq.) y se cerró el vial con septum. Con flujo de N<2>se añadió DMF desgasificada (5 ml). A continuación, la mezcla se desgasificó por burbujeo de N<2>durante 10 minutos. A continuación se añadió alqueno (2,0 eq.) y la solución se desgasificó durante 5 minutos adicionales. El vial se selló con parafilm y se irradió con un LED de 455 nm. Una vez finalizada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de 10 g, heptano/EtOAc 0-100 %).
Procedimiento general para la desprotección de ésteres de pinacolil boronato: El compuesto (1 eq.) se disolvió en DCM seco en N<2>y se enfrió a -78 °C, a continuación se añadió BCh (3 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos y, a continuación, se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Tras la finalización indicada por TLC, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió metanol y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida. Este proceso se repitió 4-5 veces. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho de 10 g, DCM/MeOH 0-20 %). El producto puro se liofilizó a partir de una mezcla de MeCN:H<2>O (1:3).
Tabla 1: Ejemplos de compuestos
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Los siguientes compuestos de ejemplo pueden prepararse de acuerdo con la presente invención.
Tabla 2: Ejemplos proféticos
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Biología
Ensayo de concentración mínima inhibitoria (CMI) y ensayo de concentración bactericida mínima (CBM) Para definir la CMI, se incubaron cultivos bacterianos (190 |jl) con una DO inicial de 0,001 a una DO<600>en presencia de diferentes concentraciones crecientes de cada compuesto (10 jl). Los cultivos (200 j l) se incubaron a 37 °C durante 24 horas. La CMI se definió como la concentración más baja del compuesto de ensayo que, tras 24 horas, inhibe el crecimiento visible del patógeno de interés. La CMI se midió en concentración micromolar, es decir, jM . Objetivamente, esto se determinó midiendo la densidad óptica (es decir, DO) de los cultivos de ensayo a 600 nm utilizando un espectrofotómetro. Como se usa en el presente documento, DO600 significa densidad óptica a una longitud de onda de 600 nm (es decir, 600 nanómetros).
Para definir la CBM, se sembraron 5 j l de cada cultivo de ensayo CMI en placas BHI sólidas. Las placas BHI se incubaron a 37 °C durante toda la noche y al día siguiente se analizó la viabilidad de las bacterias tratadas en los cultivos de ensayo de la CMI. El crecimiento bacteriano en la placa BHI sólida indicó que a una concentración dada del compuesto, las bacterias no fueron eliminadas por el tratamiento. No hay crecimiento en la placa BHI, indica que las bacterias fueron eliminadas por el tratamiento a una concentración determinada.
Los datos de CMI y CBM para los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan en la Tabla 3 para las bacterias grampositivasE. faecalis(es decir,Enterococcus faecalis)y SARM (es decir,Staphylococcus aureusresistente a meticilina), respectivamente. La Tabla 3 también incluye datos del compuesto 8-[4-(Hexiloxi)-3-metil-fenil]-5-metoxi-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trieno-9-sal imidazolica del ácido carboxílico, que es el compuesto del ejemplo 14 del documento WO 2018/229141 que tiene la estructura química:
Los valores proporcionados en la Tabla 3 resultan del uso de los compuestos solos y los valores de la CMI/MBA se indican en concentración micromolar (es decir, j M). Por tanto, no se usó ningún antibiótico en la Tabla 3.
n.d. indica que no se observó la actividad pertinente a las concentraciones ensayadas.
Tabla 3: Datos del ensayo
Se concluyó que los compuestos de los Ejemplos 5, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 19A, 21,22, 23 y 33 inhibieron el crecimiento del patógeno de interés en una medida sustancialmente similar o en una medida superior en comparación con el compuesto del Ejemplo 14 del documento WO 2018/229141. En particular, se observó una mejora de la inhibición del crecimiento del patógeno SARM.
Actividad combinada con gentamicina, vancomicina o ampicilina
Se realizaron experimentos en los que los compuestos descritos en el presente documento se probaron en una concentración subinhibitoria (entre 1 y 4 pM dependiendo de la CMI del compuesto) junto con una concentración fija de gentamicina, vancomicina o ampicilina. Las concentraciones utilizadas en los experimentos conE. faecalisOG1RF fueron de 16 pg/ml de gentamicina, 1 pg/ml de vancomicina o 1 pg/ml de ampicilina. En los experimentos en los que se probaron combinaciones contra SARM 1369 se usaron 0,05 pg/ml de gentamicina, 1 pg/ml de vancomicina o 16 pg/ml de ampicilina.
Se incubaron cultivos bacterianos (190pl) con una DO inicial de 0,001 a DO<600>junto con concentraciones subinhibitorias de gentamicina/vancomicina/ampicilina o compuesto solo, o una combinación de ambos. Los cultivos (200 pl) se incubaron a 37 °C durante 24 horas. Una muestra de control sin compuesto ni gentamicina/vancomicina/ampicilina pero con vehículo de compuesto (DMSO) y vehículo de gentamicina/vancomicina/ampicilina (agua MQ) se realizó de la misma manera. Después de 24 horas, el efecto sobre el crecimiento bacteriano en comparación con las muestras de control no tratadas se determinó midiendo la densidad óptica a 600 nm con un espectrofotómetro.
La Figura 7 muestra los resultados del compuesto del Ejemplo 21 como se describe en el presente documento, administrado solo y junto con gentamicina. Se realiza una comparación con la gentamicina administrada sola, el compuesto del Ejemplo 14 del documento WO 2018/229141 ("ejemplo comparativo") administrado solo y administrado junto con gentamicina. Como se usa en el presente documento, "combo" significa administrado en combinación. La muestra de control son bacterias sin compuesto ni gentamicina, pero contienen vehículos DMSO y MQ.
La Figura 8 muestra los resultados de los compuestos de los Ejemplos 13, 11, 17 y 15 como se describe en el presente documento, administrado solo y junto con gentamicina. Se realiza una comparación con gentamicina administrada sola. La muestra de control son bacterias sin compuesto ni gentamicina, pero contienen vehículos DMSO y MQ.
La Figura 9 muestra los resultados de los compuestos de los Ejemplos 22 y 5 como se describe en el presente documento, administrado solo y junto con gentamicina. Se realiza una comparación con gentamicina administrada sola. La muestra de control son bacterias sin compuesto ni gentamicina, pero contienen vehículos DMSO y MQ.
Las Figuras 10 a 13 muestran los resultados del compuesto de los Ejemplos 15, 30, 33, 39 y 41 como se describe en el presente documento, administrados solos y junto con gentamicina (figuras 10 y 13), vancomicina (figura 11) o ampicilina (figura 12) en presencia deE. faecalis.La muestra de control son bacterias sin compuesto ni gentamicina/vancomicina, pero contienen vehículos DMSO y MQ.
Las Figuras 14 a 17 muestran los resultados del compuesto de los Ejemplos 15, 30, 33 y 39 como se describe en el presente documento, administrados solos y junto con gentamicina (figuras 14), vancomicina (figuras 15 y 16) o ampicilina (figura 17) en presencia deSARM1369. La muestra de control son bacterias sin compuesto ni gentamicina/vancomicina, pero contienen vehículos DMSO y MQ.
Se concluyó que los compuestos de los Ejemplos 13, 17, 15, 22, 5, 30 y 33 administrados junto con gentamicina disminuyeron la actividad deE. faecalisen mucha mayor medida que la gentamicina administrada sola, los compuestos de los Ejemplos administrados solos, el ejemplo comparativo administrado solo y también la combinación del ejemplo comparativo y gentamicina. Los ejemplos 21 y 11 administrados junto con gentamicina disminuyeron la actividad deE. faecalisen mucha mayor medida que la gentamicina administrada sola, los compuestos de los Ejemplos administrados solos, el ejemplo comparativo administrado solo y en una medida similar a la combinación del ejemplo comparativo y gentamicina. Los Ejemplos 30 y 33 administrados junto con vancomicina disminuyeron la actividadde E. faecalisen mucha mayor medida en comparación con vancomicina administrada sola, o los compuestos de los Ejemplos administrados solos.
Se concluyó además que los compuestos del Ejemplo 30 administrados junto con gentamicina o vancomicina disminuyeron la actividad delSARMen mucha mayor medida en comparación con gentamicina o vancomicina administradas solas o los compuestos del Ejemplo administrados solos. Los Ejemplos 15 y 33 administrados junto con vancomicina o ampicilina disminuyeron la actividad del SARM en mucha mayor medida que la vancomicina o ampicilina administradas solas o que los compuestos de los Ejemplos administrados solos.
El efecto sinérgico con respecto aE. faecalisse muestra también en la Tabla 4, algunos otros compuestos cuando se combinan con gentamicina se muestra en la Tabla 4 a continuación. Los valores de CMI/CBM para los compuestos administrados solos también se muestran para su comparación. A menos que se indique lo contrario, el compuesto se proporcionó en una concentración de 1 pM.
Tabla 4: Ensayos combinados
Se concluyó que cuando los compuestos de la fórmula II se administran junto con gentamicina, vancomicina o ampicilina, la actividad deE. faecalisy/o SARM se redujo en mucha mayor medida en comparación con cuando (i) gentamicina, vancomicina o ampicilina se administran solas, (ii) los compuestos de los Ejemplos se administran solos, (iii) el ejemplo comparativo se administra solo y también (iv) la combinación del ejemplo comparativo (Ejemplo 14 en el documento WO 2018/229141) y gentamicina.
Ensayo de exposición continua
El objetivo de este ensayo era investigar el desarrollo de la resistencia deE. faecalisy SARM frente a diversos compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de fórmula II. Se expusieron cultivos de SARM 1369 yE. faecalis OG1RFdurante la noche a diversas concentraciones de compuestos de los Ejemplos 9, 30 y 40 o antibióticos (vancomicina o ciprofloxacino) en placas de 96 pocillos, bien agitando a 37 °C (para SARM 1369) o bien en reposo a 37 °C con 5 % de CO<2>(paraE. faecalis OG1RF).Desde el principio, las concentraciones de los ejemplos utilizados estaban en un intervalo desde la concentración subinhibitoria 1,25 pM, hasta 10 pM con tres etapas de dilución dobles. Se usó ciprofloxacino en un intervalo de 0,06 pg/ml a 0,5 pg/ml y vancomicina de 1 pg/ml a 8 pg/ml con tres, etapas de dilución dobles. Tras 24 horas de incubación, los pocillos (de compuestos de los Ejemplos 9, 30 y 40 o antibiótico) en los que hay al menos un 70%de crecimiento en comparación con los controles no tratados se usaron para establecer el siguiente paso. Por lo tanto, las concentraciones utilizadas para el siguiente pasaje se reevaluaron y, en caso necesario, se modificaron cada día para cada opción de tratamiento. Cuándo y si las bacterias ganan resistencia y son capaces de crecer en una concentración de compuesto superior a la del día anterior, las concentraciones utilizadas fueron aumentando progresivamente. Los gráficos representan la media de los compuestos más elevados de los Ejemplos o las concentraciones de antibióticos en las que hay al menos un 70 % de crecimiento (Concentraciones Máximas Toleradas) y las barras de error representan el intervalo de los triplicados independientes.
Se concluyó (véanse las figuras 18 a 21) que se retrasa o mejora el desarrollo de la resistencia deSARM1369 yE. faecalis OG1RFhacia los compuestos de la fórmula II.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula II:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en: a) C(O)OH, b) tetrazolilo, c) (CH2)mB(OH)2, d) C(O)NHSO2R8, e) NH<2>y f) H, R<2>se selecciona entre el grupo que consiste en: a) H, b) Cl, F, Br o I, c) CH<2>OH, d) alquilo C<1>-C<4>, e) NZ<1>Z<2>y f) NO2, R<3>se selecciona entre el grupo que consiste en: a) 1-naftilo, 2-naftilo, isoquinolin-4-ilo, 1-naftiloxi, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi, b) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros, c) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y alcoxi C<1>-C<6>, d) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro y trifluorometilo e) 2-(3-metil)fenilmetileno, f) benzotiofen-2-ilo, g) H, h) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-nafto-5-iloxi y i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo, R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en: a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros, b) cicloalquilo C<3>-C<6>, c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1,2, 3 o 4 fluoros, d) cicloalcoxi C<3>-C<6>, e) un heterociclo de 3, 4, 5 o 6 miembros, f) NZ1Z2, g) CH<2>NZ<1>Z<2>, h) C(O)OH, i) C(O)H y j) fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo, R<5>se selecciona entre el grupo que consiste en a) H, b) alquilo C<1>-C<6>, c) alquenilo C<1>-C<6>y d) arilo, y en las definiciones anteriores: R<8>es alquilo C<1>-C<4>o fenilo, R<11>es (Y)sfenilo en donde la fracción fenilo está sustituida con 0 , 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Cl, Br, F, I y alcoxi C<1>-C<10>, b) Cl, F, Br o I, c) un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros, d) NH<2>o NHC<1>-C<6>alquilo y e) alcoxi C<1>-C<6>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 F, o R<11>es un heterociclo saturado o insaturado de cinco miembros, opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo, Q se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2, -CH-alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con ciano o 1,2 o 3 F, CHNO<2>, CHNH2, NH, N-alquilo C<1>-C<6>, NOH, -NOalquilo C<1>-C<6>, NC(O)alquilo (Cr Ca), -NSO<2>-alquilo C<1>-C<6>, S, O, X es S, SO o SO<2>, Y es S o CH<2>, Z<1>y Z<2>representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH<3>S(O)<2>, C(O)OR<10>A, C(<0>)NR<10>aR<10>b o C(O)R<10>B, o Z<1>y Z<2>juntos forman -(CH2)3, -(CH<2)4>o -(CH<2>)<5>, R<10>A y R<10>B representan cada uno independientemente H o alquilo C<1-6>y n, m y s representan cada uno independientemente 0, 1 o 2.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>y R<5>están orientadossynentre sí, y R<11>está orientado (i)syncon respecto a R<1>y R<5>o (ii)anticon respecto a R<1>y R<5>.
- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula IIa y/o de fórmula IIb:
- 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula IIc y/o de fórmula IId:
- 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es CH<2>, CH(CH<2>)CN, NH o Nalquilo C-i-Ca y R<1>es C(O)OH, tetrazolilo o (CH<2>)mB(OH)<2>.
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<2>es H o NZ<1>Z<2>.
- 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1. <8>.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<3>es 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -naftiloxi, isoquinolin-4-ilo, 9-antrilo y 9-antriloxi sustituidos cada uno independientemente con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, cloro, bromo, ciano y metoxi.
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en: a) alquilo C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros; b) cicloalquilo C<3>-C<6>, c) alcoxi C<1>-C<4>sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 fluoros y d) cicloalcoxi C<3>-C<6>.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es uno o más de los siguientes: ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(isoquinolin-4-ilmetil)-7-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2R)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-2-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-2-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(isoquinolin-4-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2R)-2-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-6-(dimetilamino)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2R)-2-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, Ácido (2S)-4-ciclopropil-2-(3,5-diclorofenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2R)-4-ciclopropil-2-(3,5-diclorofenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-2-(3-bromofenil)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-4-ciclopropil-2-(2,6-difluorofenil)-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrahidro-1H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a-carboxílico, ácido (2S)-4-ciclopropil-5-(naftalen-1-ilmetil)-7-oxo-2-(m-tolil)-2,2a-dihidro-7H-ciclobuta[4,5]tiazolo[3,2-a]piridin-8a(1H)-carboxílico, ácido (2R)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(m-tol¡l)-2,2a-d¡h¡dro-7H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a(1H)-carboxílico, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(3-met¡l-4-propox¡fen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-2-(4-butox¡-3-met¡lfen¡l)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(4-metox¡fen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-2-(3-am¡nofen¡l)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a-d¡h¡dro-7H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a(1H)-carboxíl¡co, ác¡do (2R)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(t¡ofen-3-¡l)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2R)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(fen¡lt¡o)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(fen¡lt¡o)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-6-(d¡met¡lam¡no)-4-metox¡-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-5-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)-2-(3-clorofen¡l)-4-c¡cloprop¡l-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-5-(2,3-d¡clorobenc¡l)-2-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-5-(4-butox¡-3-met¡lbenc¡l)-2-(3-clorofen¡l)-4-c¡cloprop¡l-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(naftalen-2-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-5-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)-4-c¡doprop¡l-2-(2,6-d¡dorofen¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2a-met¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2R)-4-c¡cloprop¡l-2a-met¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2a-v¡n¡l-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2R)-4-c¡cloprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2a-v¡n¡l-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡clobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-6-(azet¡d¡n-1-¡l)-4-c¡doprop¡l-2-(3,5-d¡dorofen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-azeto[2',3':4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2S)-4-c¡doprop¡l-2-(3,5-d¡dorofen¡l)-1-met¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-azeto[2',3':4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, ác¡do (2-((2S)-4-c¡cloprop¡l-2-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-¡l)et¡l)borón¡co, ác¡do 1-(c¡anomet¡l)-4-c¡doprop¡l-5-(naftalen-1-¡lmet¡l)-7-oxo-2-fen¡l-2,2a,7,8a-tetrah¡dro-1H-c¡dobuta[4,5]t¡azolo[3,2-a]p¡r¡d¡n-8a-carboxíl¡co, o una sal farmacéut¡camente aceptable de uno cualqu¡era de los compuestos anter¡ores.
- 11. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende: (¡) un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones anter¡ores, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y (¡¡) un fármaco contra una enfermedad en la que ¡nterv¡enen bacter¡as grampos¡t¡vas, o una sal farmacéut¡camente aceptable de d¡cho fármaco en donde (¡) y opc¡onalmente (¡¡) está/n en mezcla con un adyuvante, vehículo o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
- 12. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10; o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 11 para su uso como med¡camento.
- 13. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10; o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 11 para su uso en el tratam¡ento y/o prevenc¡ón de una enfermedad en la que ¡nterv¡enen bacter¡as grampos¡t¡vas tales como una enfermedad selecc¡onada del grupo que cons¡ste en ¡nfecc¡ón asoc¡ada a la as¡stenc¡a san¡tar¡a (IRAS), ¡nfecc¡ón del tracto ur¡nar¡o (ITU), ¡nfecc¡ones ur¡nar¡as asoc¡adas al catéter, ¡nfecc¡ones del torrente sanguíneo asoc¡adas a la vía central (CLABSI), neumonía, ¡nfecc¡ones asoc¡adas a her¡das, ¡nfecc¡ones del s¡t¡o qu¡rúrg¡co, endocard¡t¡s bacter¡ana, tétanos y cualqu¡er comb¡nac¡ón de los m¡smos.
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