ES3013624T3 - Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics - Google Patents

Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics Download PDF

Info

Publication number
ES3013624T3
ES3013624T3 ES20935795T ES20935795T ES3013624T3 ES 3013624 T3 ES3013624 T3 ES 3013624T3 ES 20935795 T ES20935795 T ES 20935795T ES 20935795 T ES20935795 T ES 20935795T ES 3013624 T3 ES3013624 T3 ES 3013624T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cysteine
group
ligand
gold
olz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20935795T
Other languages
English (en)
Inventor
Taolei Sun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Profound View Pharmaceuticaltechnology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Profound View Pharmaceuticaltechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Profound View Pharmaceuticaltechnology Co Ltd filed Critical Shenzhen Profound View Pharmaceuticaltechnology Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3013624T3 publication Critical patent/ES3013624T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Los clústeres de oro unidos a ligando y las composiciones que los contienen se utilizan para el tratamiento de los efectos adversos causados por antipsicóticos atípicos y para la fabricación de un medicamento para su tratamiento. Métodos para el tratamiento de los efectos adversos causados por antipsicóticos atípicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de los efectos adversos causados por antipsicóticos atípicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo técnico de los medicamentos antipsicóticos, particularmente a los clústeres de oro unidos a ligando (AuCs) y a la composición que comprende los clústeres de oro unidos a ligando para su uso en la prevención, inhibición, reducción y/o reversión de los efectos adversos causados por un antipsicótico típico.
Antecedentes de la invención
Los antipsicóticos atípicos son antipsicóticos de segunda generación que actualmente se utilizan para tratar una variedad de trastornos psiquiátricos, entre ellos la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión y el autismo. A pesar de su eficacia documentada y los bajos riesgos de síntomas extrapiramidales, los antipsicóticos atípicos se asocian comúnmente con varios efectos adversos, incluida la obesidad caracterizada por un aumento excesivo de peso corporal, trastorno del metabolismo de los lípidos y trastorno del metabolismo de la glucosa. Los pacientes que toman, por ejemplo, olanzapina o clozapina, tienen el mayor riesgo de experimentar aumento de peso corporal. La rápida progresión del aumento de peso corporal sugiere una etiología distinta subyacente al síndrome metabólico inducido por antipsicóticos atípicos.
Lamentablemente, los mecanismos subyacentes a los diversos efectos adversos como el aumento de peso corporal y los trastornos metabólicos causados por los antipsicóticos atípicos de segunda generación siguen siendo en gran medida desconocidos a pesar de que se han llevado a cabo extensas investigaciones.
La olanzapina tiene altas afinidades de unión con múltiples receptores de neurotransmisores, incluidos los receptores de dopamina D2, serotonina 5-HT2A y 5-HT2C, histamina H y receptores muscarínicos y M3. Se han probado numerosos tratamientos farmacológicos complementarios para contrarrestar el aumento de peso inducido por la olanzapina. Por ejemplo, el tratamiento conjunto de olanzapina y betahistina (un agonista de H1R y antagonista de H3R) redujo significativamente el aumento de peso inducido por la olanzapina (Lian et al. Prevención del aumento de peso inducido por olanzapina usando betahistina: un estudio en un modelo de rata con tratamiento crónico con olanzapina). PLoS One. 2014, 9(8): e104160). Ejemplos adicionales incluyen el antagonista del subtipo Mi del receptor muscarínico de acetilcolina telenzepina para el tratamiento del aumento de peso inducido por olanzapina (WO 2011/011238 A1), el agonista de la dopamina pramipexol para prevenir o reducir el aumento de peso y el síndrome metabólico asociado en pacientes que reciben fármacos antipsicóticos atípicos, incluidos clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona (WO 2009/059418 A1), y los antagonistas del receptor de histamina H2 seleccionados del grupo que consiste en nizatidina, famotidina, cimetidina y ranitidina (US 2003/0096808 A1). Sin embargo, los resultados con estos agonistas o antagonistas no son concluyentes o contradictorios.
Salamon Spela y col. ("Usos médicos y dietéticos de la N-acetilcisteína") describe el uso de N-acetilcisteína en el tratamiento del aumento de peso/trastorno metabólico.
El documento EP 3545948 A1 describe un clúster de oro para su uso en el tratamiento del glaucoma.
Sigue existiendo la necesidad de mejores estrategias para contrarrestar los efectos adversos causados por los fármacos antipsicóticos de segunda generación, como la olanzapina y la clozapina.
Resumen de la invención
La invención se define por las características de la reivindicación independiente.
La presente invención proporciona un clúster de oro unido a ligando como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de los efectos adversos causados por un antipsicótico atípico en un sujeto como se define en las reivindicaciones.
Ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan un clúster de oro unido a ligando como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de los efectos adversos causados por un antipsicótico atípico en un sujeto como se define en las reivindicaciones, en donde el clúster de oro unido a ligando comprende un núcleo de oro y un ligando unido al núcleo de oro. El antipsicótico atípico es uno seleccionado del grupo que consiste en olanzapina y clozapina.
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, el núcleo de oro tiene un diámetro en el rango de 0,5 a 3 nm. En ciertas realizaciones, el núcleo de oro tiene un diámetro en el rango de 0,5 a 2,6 nm.
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, el ligando es uno seleccionado del grupo que consiste en L-cisteína y sus derivados, D-cisteína y sus derivados, oligopéptidos que contienen cisteína y sus derivados, y otros compuestos que contienen tiol como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, la L-cisteína y sus derivados se seleccionan del grupo que consiste en L-cisteína, N-isobutiril-L-cisteína (L-NIBC) y N-acetil-L-cisteína (L-NAC), y la D-cisteína y sus derivados se seleccionan del grupo que consiste en D-cisteína, N-isobutiril-D-cisteína (D-NIBC) y N-acetil-D-cisteína (D-NAC).
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, los oligopéptidos que contienen cisteína y sus derivados son dipéptidos que contienen cisteína, tripéptidos que contienen cisteína o tetrapéptidos que contienen cisteína.
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, los dipéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-arginina (CR), dipéptido L(D)-arginina-L(D)-cisteína (RC), dipéptido L(D)-histidina-L(D)-cisteína (HC) y dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-histidina (CH).
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, los tripéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en tripéptido de glicina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GCR), tripéptido de L(D)-prolina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (PCR), tripéptido de L(D)-lisina-L(D)-cisteína-L(D)-prolina (KCP) y L(D)-glutatión (GSH).
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, los tetrapéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en tetrapéptido de glicina-L(D)-serina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GSCR) y tetrapéptido de glicina-L(D)-cisteína-L(D)-serina-L(D)-arginina (GCSR).
En ciertas realizaciones del clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento, los otros compuestos que contienen tiol se seleccionan del grupo que consiste en 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L(D)-prolina, ácido tioglicólico, p-mercaptoetanol, tiofenol, D-3-trolovol, N-(2-mercaptopropionil)-glicina, dodecil mercaptano, 2-aminoetanotiol (CSH), ácido 3-mercaptopropiónico (MPA) y ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA).
Los objetivos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas de la misma en relación con los dibujos adjuntos.
Descripción de los dibujos
A continuación, se describirán realizaciones preferidas según la presente invención con referencia a las figuras, en las que números de referencia iguales indican elementos iguales.
FIG. 1 muestra espectros ultravioleta-visible (UV), imágenes de microscopio electrónico de transmisión (TEM) y diagramas de distribución del tamaño de partículas de nanopartículas de oro modificadas con ligando L-NIBC (L-NIBC-AuNPs) con diferentes tamaños de partículas.
FIG. 2 muestra espectros ultravioleta-visible (UV), imágenes TEM y diagramas de distribución del tamaño de partículas de clústeres de oro unidos a ligando L-NIBC (L-NIBC-AuCs) con diferentes tamaños de partículas. FIG. 3 muestra espectros infrarrojos de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños de partículas.
FIG. 4 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos a ligando CR (CR-AuCs).
FIG. 5 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos a ligando RC (RC-AuCs).
FIG. 6 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos al ligando 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L-prolina (Cap-AuCs).
FIG. 7 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos a ligando GSH (GSH-AuCs).
FIG. 8 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos al ligando D-NIBC (D-NIBC-AuCs).
FIG. 9 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos a ligando L-cisteína (L-Cys-AuCs).
FIG. 10 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos al ligando 2-aminoetanotiol (CSH-AuCs).
FIG. 11 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos al ligando ácido 3-mercaptopropiónico (MPA-AuCs).
FIG. 12 muestra diagramas de distribución de tamaño de partícula, TEM, infrarrojo y UV de clústeres de oro unidos al ligando ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA-AuCs).
FIG. 13 presenta (A) curvas del metabolismo de la glucosa en sangre y (B) área bajo la curva de glucosa en sangre (AUG) en cada grupo de ratas. CON: grupo de control negativo; OLZ: grupo de control modelo de olanzapina; OLZ+A1H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A1; OLZ+A1L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A1; OLZ+A2H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A2; OLZ+A2L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A2; OLZ+A3H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A3; OLZ+A3L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A3; OLZ+B: grupo de administración de dosis alta de OLA+B; *: P < 0,05; **: P < 0,01.
Descripción detallada de las realizaciones
La presente invención se puede entender más fácilmente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención.
Como se utiliza en este documento, "administrar" significa administración oral ("po"), administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa ("iv"), intraperitoneal ("ip"), intramuscular ("im"), intralesional, intranasal o subcutánea ("sc"), o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica o un implante erosionable, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía, incluida la parenteral y transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otras modalidades de administración incluyen el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa y parches transdérmicos.
Los términos "administración sistémica" y "administrado sistémicamente" se refieren a la administración de un compuesto o composición a un mamífero de modo que el compuesto o la composición se administre a sitios en el cuerpo, incluido el sitio objetivo de acción farmacéutica, a través del sistema circulatorio. La administración sistémica incluye la administración oral, intranasal, rectal y parenteral (es decir, distinta a la del tracto digestivo, como la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, transdérmica y subcutánea), con la condición de que, como se utiliza en el presente documento, la administración sistémica no incluye la administración directa a la región cerebral por medios distintos a los del sistema circulatorio, tales como la inyección intratecal y la administración intracraneal.
Tal como se utilizan en este documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a retrasar la aparición, retardar o revertir el progreso, o aliviar o prevenir la enfermedad o condición a la que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o condición. El índice ejemplar en este caso es el aumento de peso corporal. Dependiendo del paciente, el tratamiento puede resultar en una reducción del 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o más del aumento de peso, por ejemplo, en comparación con el aumento de peso experimentado en el mismo paciente o en uno diferente, o el aumento de peso promedio de una población de pacientes que reciben el antipsicótico sin tratamiento durante el mismo período de tiempo o uno similar. En algunos pacientes, el tratamiento puede revertir el aumento de peso inducido por los antipsicóticos, es decir, puede producir pérdida de peso. Por ejemplo, algunos pacientes con tratamiento pueden perder el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75% o 100% del aumento de peso inducido por el antipsicótico, es decir, volviendo a un peso mantenido antes de la administración del antipsicótico sin tratamiento.
Los términos "paciente", "sujeto" o "individuo" se refieren indistintamente a un mamífero, por ejemplo, un ser humano o un mamífero no humano, incluidos primates (por ejemplo, macaco, Pan troglodytes, Pongo), un mamífero domesticado (por ejemplo, felinos, caninos), un mamífero agrícola (por ejemplo, bovino, ovino, porcino, equino) y un mamífero de laboratorio o roedor (por ejemplo, Rattus, Murinae, lagomorfos, hámster, cobayo).
La frase "efectos adversos causados por antipsicóticos atípicos" se refiere a cualquiera de los efectos adversos conocidos, incluida la obesidad caracterizada por un aumento excesivo de peso corporal, el trastorno del metabolismo de los lípidos y el trastorno del metabolismo de la glucosa. La frase "aumento de peso inducido por antipsicóticos" se refiere al efecto secundario del aumento de peso que experimentan los pacientes que reciben un régimen terapéutico de un antipsicótico atípico. Los antipsicóticos atípicos incluyen olanzapina y/o clozapina.
Tanto la olanzapina como la clozapina se caracterizan por ser antagonistas no selectivos del receptor muscarínico de acetilcolina (Ach-M).
La designación química de la olanzapina es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina. La fórmula molecular es C17H2oN4S, que corresponde a un peso molecular de 312,44. La olanzapina se clasifica como una tienobenzodiazepina. La estructura química es:
La designación química de la clozapina es 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepina. La fórmula molecular es C18H19ClN4; que corresponde a un peso molecular de 326,8. La estructura química es:
Los clústeres de oro (AuCs) son una forma especial de oro que existe entre los átomos de oro y las nanopartículas de oro. Los AuCs tienen un tamaño menor a 3 nm y están compuestos de unos pocos a unos cientos de átomos de oro, lo que lleva al colapso de la estructura de apilamiento cúbico centrado en las caras de las nanopartículas de oro. Como resultado, los AuCs exhiben estructuras electrónicas discretas similares a moléculas con una brecha HOMO-LUMO distintiva, a diferencia de los niveles de energía continuos o cuasi continuos de las nanopartículas de oro. Esto conduce a la desaparición del efecto de resonancia de plasmones de superficie y la banda de absorción de resonancia plasmónica correspondiente (520 ± 20 nm) en el espectro UV-Vis que poseen las nanopartículas de oro convencionales.
La presente invención proporciona un clúster de oro unido a ligando tal como se define en las reivindicaciones. El clúster de oro unido a ligando según se define en las reivindicaciones comprende un ligando y un núcleo de oro, en donde el ligando está unido al núcleo de oro. La unión de ligandos con núcleos de oro significa que los ligandos forman complejos estables en solución con núcleos de oro a través de enlace covalente, enlace de hidrógeno, fuerza electrostática, fuerza hidrofóbica, fuerza de van der Waals, etc. En ciertas realizaciones, el diámetro del núcleo de oro está en el rango de 0,5 a 3 nm. En ciertas realizaciones, el diámetro del núcleo de oro está en el rango de 0,5 a 2,6 nm.
En ciertas realizaciones, el ligando del clúster de oro unido a ligando es un compuesto que contiene tiol o un oligopéptido como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el ligando se une al núcleo de oro para formar un clúster de oro unido a ligando a través del enlace Au-S.
En ciertas realizaciones, el ligando es L-cisteína, D-cisteína o un derivado de cisteína seleccionado entre N-isobutiril-L-cisteína (L-NIBC), N-isobutiril-D-cisteína (D-NIBC), N-acetil-L-cisteína (L-NAC) o N-acetil-D-cisteína (D-NAC). En ciertas realizaciones, el ligando es un oligopéptido que contiene cisteína y sus derivados como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el oligopéptido que contiene cisteína es un dipéptido que contiene cisteína. En ciertas realizaciones, el dipéptido que contiene cisteína es dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-arginina (CR), dipéptido L(D)-arginina-L(D)-cisteína (RC) o dipéptido L(D)-cisteína-L-histidina (CH). En ciertas realizaciones, el oligopéptido que contiene cisteína es un tripéptido que contiene cisteína. En ciertas realizaciones, el tripeptido que contiene cisteína es tripéptido glicina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GCR), tripéptido L(D)-prolina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (PCR) o L(D)-glutatión (GSH). En ciertas realizaciones, el oligopéptido que contiene cisteína es un tetrapéptido que contiene cisteína. En ciertas realizaciones, el tetrapéptido que contiene cisteína es tetrapéptido de glicina-L(D)-serina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GSCR) o tetrapéptido de glicina-L(D)-cisteína-L(D)-serina-L(D)-arginina (GCSR).
En ciertas realizaciones, el ligando es un compuesto que contiene tiol como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el compuesto que contiene tiol es 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L(D)-prolina, ácido tioglicólico, mercaptoetanol, tiofenol, D-3-trolovol, dodecil mercaptano, 2-aminoetanotiol (CSH), ácido 3-mercaptopropiónico (MPA) o ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA).
En el presente documento se divulga (no forma parte de la invención) una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto con efectos adversos causados por un antipsicótico atípico que incluye olanzapina y/o clozapina. En ciertas realizaciones, el sujeto es humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de compañía, como un perro.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende AuCs unidos a ligando, como se describió anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente es una solución buffer de fosfato o una solución salina fisiológica.
La presente invención proporciona los AuCs unidos a ligando descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de un sujeto con efectos adversos provocados por un antipsicótico atípico, incluida la olanzapina y/o la clozapina, utilizando los AuCs unidos a ligando descritos anteriormente. En ciertas realizaciones, el tratamiento comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de AuCs unidos a ligando al sujeto. La cantidad farmacéuticamente efectiva se puede determinar mediante estudios in vivo de rutina.
En ciertas realizaciones, en el tratamiento, el fármaco antipsicótico atípico y los AuCs unidos a ligando pueden coadministrarse. En ciertas realizaciones, en el tratamiento, el fármaco antipsicótico atípico y los AuCs unidos a ligando se pueden administrar por separado por la misma o por diferentes vías.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el único propósito de ilustrar los principios de la presente invención.Ejemplos
1. Preparación de AuCs unidos a ligando
1.1 Disolver HAuCU en metanol, agua, etanol, n-propanol o acetato de etilo para obtener una solución A en la que la concentración de HAuCU sea 0,01~0,03 M.
1.2 Disolver un ligando en un disolvente para obtener una solución B en la que la concentración del ligando es 0,01~0,18 M. El ligando incluye L-cisteína, D-cisteína y otros derivados de cisteína tales como N-isobutiril-L-cisteína (L-NIBC), N-isobutiril-D-cisteína (D-NIBC), N-acetil-L-cisteína (L-NAC) y N-acetil-D-cisteína (D-NAC); oligopéptidos que contienen cisteína y sus derivados, incluyendo dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y otros péptidos que contienen cisteína, tales como dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-arginina (CR), dipéptido L(D)-arginina-L(D)-cisteína (RC), L(D)-cisteína L(D)-histidina (CH), tripéptido glicina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GCR), tripéptido L(D)-prolina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (PCR), L(D)-glutatión (GSH), tetrapéptido de glicina-L(D)-serina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GSCR) y tetrapéptido de glicina-L(D)-cisteína-L(D)-serina-L(D)-arginina (GCSR); y otros compuestos que contienen tiol, tales como uno o más de 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L(D)-prolina, ácido tioglicólico, mercaptoetanol, tiofenol, D-3-trolovol, dodecil mercaptano, 2-aminoetanotiol (CSH), ácido 3-mercaptopropiónico (MPA) y ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA).
El disolvente es uno o más de metanol, acetato de etilo, agua, etanol, n-propanol, pentano, ácido fórmico, ácido acético, éter dietílico, acetona, anisol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, pentanol, acetato de butilo, metil éter tributilo, acetato de isopropilo, sulfóxido de dimetilo, formiato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, 2-metil-1-propanol y acetato de propilo.
1.3 Mezclar la solución A y la solución B de modo que la relación molar entre HAuCU y el ligando sea 1: (0,01~100), agitarlas en un baño de hielo durante 0,1~48 h, añadir 0,025~0,8 M de NaBH4 en agua, etanol o metanol, continuar agitando en un baño de agua helada y dejar reaccionar durante 0,1 ~12 h. La relación molar entre NaBH4 y el ligando es 1: (0,01~100).
1.4 Utilizar tubos de ultrafiltración MWCO 3K-30K para centrifugar la solución de reacción a 8000~17500 r/min mediante gradiente durante 10-100 min después de que finaliza la reacción, para obtener un precipitado de AuCs unidos a ligando en diferentes tamaños de partícula promedio.
La apertura de las membranas de ultrafiltración de diferentes MWCOs determina directamente el tamaño de los AuCs unidos a ligando que pueden pasar a través de ellas. Este paso puede omitirse opcionalmente.
1.5 Disolver el precipitado de AuCs unidos a ligando en diferentes tamaños de partícula promedio obtenidos en el paso (1.4) en agua, colocarlo en una bolsa de diálisis y dializarlo en agua a temperatura ambiente durante 1-7 días.
1.6 Liofilizar los AuCs unidos a ligando durante 12~24 h después de la diálisis para obtener una sustancia en polvo o floculante, es decir, AuCs unidos a ligando.
Según se ha detectado, el tamaño de partícula de la sustancia pulverulenta o floculante obtenida es inferior a 3 nm (distribuida en 0,5-2,6 nm en general). No se observa un pico de absorción evidente a 520 nm. Se determina que el polvo o flóculo obtenido es AuCs unidos al ligando.
2. Preparación y caracterización de AuCs unidos con diferentes ligandos
2.1 Preparación de L-NIBC-AuCs
Tomando el ligando L-NIBC como ejemplo, se detallan la preparación y confirmación de AuCs unidos con el ligando L-NIBC.
2.1.1 Pesar 1,00 g de HAuCU y disolverlo en 100 mL de metanol para obtener una solución A 0,03 M.
2.1.2 Pesar 0,57 g de L-NIBC y disolverlo en 100 mL de ácido acético glacial (ácido acético) para obtener una solución B 0,03 M.
2.1.3 Medir 1 mL de solución A, mezclarlo con 0,5 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL o 5 mL de solución B respectivamente (es decir, la relación molar entre HAuCU y L-NIBC es 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 respectivamente), reaccionar en un baño de hielo bajo agitación durante 2 h, agregar rápidamente 1 mL de solución de NaBH4 en etanol 0,03 M recién preparada (preparada pesando 11,3 mg de NaBH4 y disolviéndolo en 10 mL de etanol) cuando la solución se vuelva incolora desde amarillo brillante, continuar la reacción durante 30 minutos después de que la solución se vuelva marrón oscuro y agregar 10 mL de acetona para finalizar la reacción.
2.1.4 Después de la reacción, la solución de reacción se somete a centrifugación en gradiente para obtener polvo de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños de partículas. Método específico: Una vez completada la reacción, la solución de reacción se transfiere a un tubo de ultrafiltración con MWCO de 30K y un volumen de 50 mL, y se centrifuga a 10,000 r/min durante 20 min. El retenido en el tubo interior se disuelve en agua ultrapura para obtener polvo con un tamaño de partícula de aproximadamente 2,6 nm. Luego, la solución mezclada en el tubo exterior se transfiere a un tubo de ultrafiltración con un volumen de 50 mL y MWCO de 10K, y se centrifuga a 13,000 r/min durante 30 min. El retenido en el tubo interior se disuelve en agua ultrapura para obtener polvo con un tamaño de partícula de aproximadamente 1,8 nm. Luego, la solución mezclada en el tubo exterior se transfiere a un tubo de ultrafiltración con un volumen de 50 mL y MWCO de 3K, y se centrifuga a 17,500 r/min durante 40 min. El retenido en el tubo interior se disuelve en agua ultrapura para obtener polvo con un tamaño de partícula de aproximadamente 1,1 nm.
2.1.5 Precipitar el polvo en tres tamaños de partículas diferentes obtenidos por centrifugación en gradiente. Eliminar el solvente respectivamente. Secar el producto crudo con una corriente de N2. Disolverlo en 5 mL de agua ultrapura. Colocarlo en una bolsa de diálisis (MWCO es 3KDa). Colocar la bolsa de diálisis en 2 L de agua ultrapura. Cambiar el agua cada 48 horas. Dializarlo durante 7 días. Liofilizarlo y guardarlo para uso futuro.
2.2 Caracterización de L-NIBC-AuCs
Se realizó un experimento de caracterización del polvo obtenido anteriormente (L-NIBC-AuCs). Mientras tanto, se utilizan nanopartículas de oro modificadas con ligando L-NIBC (L-NIBC-AuNPs) como control. El método para preparar nanopartículas de oro con ligando L-NIBC se refiere a la referencia (W. Yan, L. Xu, C. Xu, W. Ma, H. Kuang, L. Wang y N. A. Kotov, Journal of the American Chemical Society 2012, 134, 15114; X. Yuan, B. Zhang, Z. Luo, Q. Yao, D. T Leong, N. Yan y J. Xie, Angewandte Chemie International Edition 2014, 53, 4623).
2.2.1 Observación de la morfología mediante microscopio electrónico de transmisión (MET)
Los polvos de prueba (muestra de L-NIBC-AuCs y muestra de L-NIBC-AuNPs) se disolvieron en agua ultrapura a 2 mg/L como muestras y luego se prepararon muestras de prueba mediante el método de gota colgante. Más específicamente, se gotearon 5 pL de las muestras sobre una película de carbono ultrafina, se volatilizaron naturalmente hasta que desapareció la gota de agua y luego se observó la morfología de las muestras mediante TEM de alta resolución por emisión de campo STEM/EDS JEM-2100F.
Las cuatro imágenes TEM de L-NIBC-AuNP se muestran en los paneles B, E, H y K de la FIG. 1; las tres imágenes TEM de L-NIBC-AuC se muestran en los paneles B, E y H de la FIG. 2.
Las imágenes de la FIG. 2 indican que cada una de las muestras de L-NIBC-AuCs tiene un tamaño de partícula uniforme y buena dispersabilidad, y el diámetro promedio de L-NIBC-AuCs (consulte el diámetro del núcleo de oro) es 1,1 nm, 1,8 nm y 2,6 nm respectivamente, en buena concordancia con los resultados de los paneles C, F e I de la FIG. 2. En comparación, las muestras de L-NIBC-AuNPs tienen un tamaño de partícula más grande. Su diámetro promedio (referido al diámetro del núcleo de oro) es de 3,6 nm, 6,0 nm, 10,1 nm y 18,2 nm respectivamente, en buena concordancia con los resultados de los paneles C, F, I y L de la FIG 1.
2.2.2 Espectros de absorción ultravioleta (UV)-visible (vis)
Los polvos de prueba (muestra de L-NIBC-AuCs y muestra de L-NIBC-AuNPs) se disolvieron en agua ultrapura hasta que la concentración fue de 10 mg-L'1, y los espectros de absorción UV-vis se midieron a temperatura ambiente. El rango de escaneo fue de 190 a 1100 nm, la celda de muestra fue una cubeta de cuarzo estándar con una trayectoria óptica de 1 cm y la celda de referencia estaba llena con agua ultrapura.
Los espectros de absorción UV-vis de las cuatro muestras de L-NIBC-AuNPs con diferentes tamaños se muestran en los paneles A, D, G y J de la FIG. 1, y la distribución estadística del tamaño de partícula se muestra en los paneles C, F, I y L de la FIG. 1; los espectros de absorción UV-vis de tres muestras de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños se muestran en los paneles A, D y G de la FIG. 2, y la distribución estadística del tamaño de partícula se muestra en los paneles C, F e I de la FIG. 2.
La FIG 1 indica que debido al efecto del plasmón de superficie, las L-NIBC-AuNPs tuvieron un pico de absorción a aproximadamente 520 nm. La posición del pico de absorción es relevante para el tamaño de partícula. Cuando el tamaño de partícula es de 3,6 nm, el pico de absorción UV aparece a 516 nm; cuando el tamaño de partícula es de 6,0 nm, el pico de absorción UV aparece a 517 nm; cuando el tamaño de partícula es de 10,1 nm, el pico de absorción UV aparece a 520 nm, y cuando el tamaño de partícula es de 18,2 nm, el pico de absorción aparece a 523 nm. Ninguna de las cuatro muestras tiene un pico de absorción por encima de 560 nm.
La FIG. 2 indica que en los espectros de absorción UV de tres muestras de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños de partículas, el pico de absorción del efecto plasmónico superficial a 520 nm desapareció, y aparecieron dos picos de absorción obvios por encima de los 560 nm y las posiciones de los picos de absorción variaron ligeramente con los tamaños de partículas de AuCs. Esto se debe a que los AuCs exhiben propiedades similares a las de las moléculas debido al colapso de la estructura cúbica centrada en las caras, lo que conduce a la discontinuidad de la densidad de estados de los AuCs, la división del nivel de energía, la desaparición del efecto de resonancia plasmónica y la aparición de un nuevo pico de absorción en la dirección de onda larga. Se podría concluir que las tres muestras de polvo en diferentes tamaños de partículas obtenidas anteriormente son todas AuCs unidos a ligando.
2.2.3 Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier
Los espectros infrarrojos se midieron en un espectrómetro infrarrojo por transformada de Fourier VERTEX80V fabricado por Bruker en un modo de reflexión total de alto vacío de polvo sólido. El rango de escaneo es de 4000 400 cm'1 y el número de escaneos es 64. Tomando muestras de L-NIBC-AuCs como ejemplo, las muestras de prueba fueron polvo seco de L-NIBC-AuCs con tres tamaños de partículas diferentes y la muestra de control fue polvo de L-NIBC puro. Los resultados se muestran en la FIG 3.
La FIG 3 muestra el espectro infrarrojo de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños de partículas. En comparación con el L-NIBC puro (la curva en la parte inferior), las vibraciones de estiramiento S-H de L-NIBC-AuCs con diferentes tamaños de partículas desaparecieron por completo a 2500-2600 cm-1, mientras que todavía se observaron otros picos característicos de L-NIBC, lo que demuestra que las moléculas de L-NIBC se unieron con éxito a la superficie de AuCs a través del enlace Au-S. La figura también muestra que el espectro infrarrojo de los AuC unidos al ligando es irrelevante con respecto a su tamaño.
Los AuC unidos con otros ligandos se prepararon mediante un método similar al método anterior, excepto que el solvente de la solución B, la relación de alimentación entre HAuCU 4 y el ligando, el tiempo de reacción y la cantidad de NaBH4 agregada se ajustaron ligeramente. Por ejemplo: cuando se utiliza L-cisteína, D-cisteína, N-isobutiril-L-cisteína (L-NIBC) o N-isobutiril-D-cisteína (D-NIBC) como ligando, se selecciona ácido acético como disolvente; cuando se utiliza dipéptido CR, dipéptido RC o 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L-prolina como ligando, se selecciona agua como disolvente, y así sucesivamente; los demás pasos son similares, por lo que no se proporcionan más detalles en este documento.
La presente invención preparó y obtuvo una serie de AuC unidos a ligando mediante el método anterior. Los ligandos y los parámetros del proceso de preparación se muestran en la Tabla 1.
T l 1. P r m r r r i n A ni n if r n li n n l r n inv n i n
continuación
Las muestras enumeradas en la Tabla 1 se confirman mediante los métodos anteriores. Las características de nueve AuC unidos a ligando diferentes se muestran en la FIG. 4 (CR-AuCs), en la FIG. 5 (RC-AuCs), en la FIG. 6 (Cap-AuCs) (Cap denota 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L-prolina), en la FIG. 7 (GSH-AuCs), en la FIG. 8 (D-N<ib>C-AuCs), en la FIG. 9 (L-Cys-AuCs), en la FIG. 10 (CSH-AuCs), en la FIG. 11 (MPA-AuCs) y en la FIG. 12 (p-MBA-AuCs). Las FIGS 4-FIG12 muestran espectros UV (panel A), espectros infrarrojos (panel B), imágenes TEM (panel C) y distribución del tamaño de partículas (panel D).
Los resultados indican que los diámetros de los AuC unidos con diferentes ligandos obtenidos de la Tabla 1 son todos menores a 3 nm. Los espectros ultravioleta también muestran la desaparición del pico a 520 ± 20 nm y la aparición del pico de absorción en otras posiciones. La posición del pico de absorción podría variar según los ligandos y el tamaño de las partículas, así como las estructuras. En ciertas situaciones, no existe un pico de absorción especial, principalmente debido a la formación de mezclas de AuCs con diferentes tamaños y estructuras de partículas o ciertos AuCs especiales que mueven la posición del pico de absorción más allá del rango del espectro UV-vis. Mientras tanto, los espectros infrarrojos de transformada de Fourier también muestran la desaparición del pico de absorción infrarrojo del ligando tiol (entre las líneas de puntos en el panel B de las FIGS 4 8), mientras que otros picos característicos infrarrojos se conservan, lo que sugiere que todas las moléculas de ligando se han unido con éxito a átomos de oro para formar AuC unidos a ligando, y la presente invención ha obtenido con éxito AuC unidos con los ligandos enumerados en la Tabla 1.
3. Estudios en animales
3.1 Muestras de prueba
A1: cúmulos de oro unidos al ligando L-NIBC (L-NIBC-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5 a 3 nm. A2: cúmulos de oro unidos a ligando N-acetil-L-cisteína (L-NAC-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5-3 nm.
A3: cúmulos de oro unidos a ligando L-cisteína (L-Cys-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5-3 nm. A4: cúmulos de oro unidos a ligando 2-aminoetanotiol (CSH-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5 a 3 nm.
A5: cúmulos de oro unidos a ligando ácido 3-mercaptopropiónico (MPA-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5-3 nm.
A6 : cúmulos de oro unidos al ligando ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA-AuCs), distribución de tamaño en el rango de 0,5-3 nm.
B: Nanopartículas de oro unidas a L-NIBC (L-NIBC-AuNPs), rango de distribución de tamaño 5-9 nm.
Todas las muestras de prueba se prepararon siguiendo el método descrito anteriormente con una ligera modificación, y su calidad se caracterizó utilizando los métodos descritos anteriormente.
3.2 Establecimiento de un modelo de efectos adversos inducidos por olanzapina y exploración del efecto inhibidor de diferentes AuC unidos a ligandos sobre el aumento de peso inducido por olanzapina y el efecto de la dosis
Se adquirieron ciento cuarenta y cuatro (144) ratas Sprague Dawley hembras SPF (8-10 semanas) del Centro de Animales Experimentales de SiPeifu (Beijing) Biotechnology Co., Ltd. Todas las ratas se mantuvieron en un ambiente de barrera, la temperatura se controló a 22 ± 2 °C y el intervalo entre el día y la noche fue de 12 horas, 7:00-19:00 como día y 19:00-7:00 del día siguiente como noche. Después de una semana de alimentación adaptativa, las ratas se dividieron aleatoriamente en 12 grupos (n = 12/grupo, asegurándose de que el peso corporal promedio y la ingesta de alimentos de cada grupo de ratas fueran casi iguales): grupos de control negativo (CON, grupo 1).), grupo de control modelo de olanzapina (OLZ, grupo 2), grupo de dosis alta de olanzapina+A1 (OLZ+A1H, grupo 3), grupo de dosis baja de olanzapina+A1 (OLZ+A1L, grupo 4), grupo de dosis alta de olanzapina+A2 (OLZ+A2H, grupo 5), grupo de dosis baja de olanzapina+A2 (OLZ+A2L, grupo 6), grupo de dosis alta de olanzapina+A3 (OLZ+A3H, grupo 7), grupo de dosis baja de olanzapina+A3 (OLZ+A3L, grupo 8), grupo de dosis alta de olanzapina+A4 (OLZ+A4H, grupo 9), grupo de dosis alta de olanzapina+A5 (OLZ+A5H, grupo 10), grupo de dosis alta de olanzapina+A6 (OLZ+A6H, grupo 11) y grupo de dosis alta de olanzapina+B (OLZ+B, grupo 12). A los grupos 2 a 12 ratas se les administró olanzapina por vía oral (1 mg/kg, tres veces al día, horarios de administración: 7:00, 15:00 y 23:00), y al grupo de control negativo (grupo 1) se le administró una cantidad igual de placebo que sirvió como control, donde se administró olanzapina por vía oral a las ratas en un pellet compuesto de 0,3 g de alimento (mezclado con 24,3 % de caseína, 34,3 % de almidón de maíz, 34,36 % de sacarosa y 6,98 % de gelatina). El placebo es una cantidad equivalente de pastillas alimenticias sin olanzapina. Desde el primer día de administración de olanzapina (o placebo), a los grupos de olanzapina dosis alta del fármaco se les inyectó por vía intraperitoneal el fármaco A1, A2, A3, A4, A5, A6 o B (20 mg/kg, una vez al día), y a los grupos de olanzapina dosis baja del fármaco se les inyectó por vía intraperitoneal el fármaco A1, A2 o A3 (10 mg/kg, una vez al día). Al grupo de control negativo y al grupo de control del modelo de olanzapina se les administró mediante inyección intraperitoneal la misma cantidad de solución salina fisiológica que al grupo de control. Se realizó el mismo modo de administración durante 21 días sucesivos. La alimentación de los animales se midió cada 24 h y el peso de los animales cada 48 h para observar el efecto inhibitorio de diferentes dosis de AuCs sobre las ganancias de peso inducidas por olanzapina.
3.3 Prueba de tolerancia a la glucosa
El día 21 de administración, todas las ratas ayunaron durante 16 horas. Se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola de ratas y se midió el valor de glucosa en sangre en ayunas (0 h) de las ratas con un medidor de glucosa en sangre (Johnson & Johnson One Touch Ultra, Johnson & Johnson (China) Medical Equipment Co., Ltd.), y se inyectó la dosis correspondiente de solución de glucosa por vía intraperitoneal (1 g/kg), los valores de glucosa en sangre se midieron 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración de la solución de glucosa, y se calculó el área bajo la curva (AUC) de cada ratón.
3.4 Eutanasia de ratas y recolección de tejidos
Después de la última administración, las ratas fueron anestesiadas con hidrato de cloral al 7%. Después de recolectar muestras de sangre del corazón, se recolectaron los tejidos del hígado, mesentérico, perirrenal y periovárico, se pesaron y se almacenaron a -80 °C.
3.5 Estadísticas y análisis de datos
Se realizó un análisis estadístico de todos los datos utilizando el software estadístico SPSS 22.0. Todos los datos se expresan como media ± SEM y la diferencia estadística se define como P < 0,05.
3.6 Resultados experimentales
3.6.1 La administración del fármaco en racimo de oro redujo significativamente el aumento de peso y la ingesta de alimentos de las ratas causados por la olanzapina.
La Tabla 2 muestra los cambios en el peso corporal de las ratas en el grupo de control negativo, el grupo de control del modelo de olanzapina, los grupos de dosis alta y baja de tres AuC (A1, A2 y A3) y el grupo de dosis alta de AuNP. Como se muestra en la Tabla 2, los pesos corporales iniciales (IBW) de todos los grupos de ratas fueron casi los mismos (245,48 g - 247,86 g). Después de 21 días de administración del fármaco, el peso corporal final (FBW) del grupo de control del modelo de olanzapina fue significativamente mayor que el del grupo de control negativo (P < 0,01), lo que indica que el modelo se estableció con éxito. En comparación con el grupo de control del modelo de olanzapina, los pesos de los grupos de fármacos del clúster de oro de dosis alta (OLZ+A1H, OLZ+A2H y OLZ+A3H) fueron significativamente menores (ambos P<0,05), y los pesos de los grupos de fármacos del clúster de oro de dosis baja (OLZ+A1L, OLZ+A2L y OLZ+A3L) fueron aparentemente menores. Al mismo tiempo, en comparación con el grupo de control negativo, la ganancia de peso corporal final (BWG, es decir, la diferencia entre el peso corporal final y el peso corporal inicial) del grupo de control del modelo de olanzapina aumentó de manera extremadamente significativa (P < 0,01); en comparación con el grupo de control del modelo de olanzapina, las ganancias de peso corporal final (BGW) de los grupos de fármacos del clúster de oro en dosis alta (OLZ A1H, OLZ A2H y OLZ A3H) se redujeron de manera extremadamente significativa (ambos P < 0,01), y las ganancias de peso corporal final (BGW) de los grupos de fármacos del clúster de oro en dosis baja (OLZ A1L, OLZ A2L y OLZ A3L) también se redujeron significativamente (ambos P < 0,05). Los otros tres grupos de fármacos del grupo de dosis alta (OLZ+A4H, OLZ+A5H y OLZ+A6H) mostraron resultados similares. Sin embargo, en comparación con el grupo de control del modelo de olanzapina, el peso corporal final (FBW) y el aumento de peso corporal final (BGW) del grupo del fármaco de nanopartículas de oro en dosis alta (OLZ+B) no disminuyeron significativamente (P > 0,05). Tabla 2: Efectos de diferentes administraciones de fármacos sobre el aumento de peso corporal en ratas causado por olanzapina
Peso corporal (g)
IBW FBW BWG
CON 246,29+5,06 282,10+5,88 35,81+2,73
OLZ 247,86+3,66 298,33+4,97 50,46+3,52**
OLZ+A1H 246,94+4,02 279,54+2,47* 32,59+3,42**
OLZ+A1L 245.89+3,8 281,50+6,24 35,61+4,41*
OLZ+A2H 245,91+5,54 277,18+3,16* 31,28+4,11**
OLZ+A2L 247,85+3,72 282,74+6,46 34.89+2,97*
OLZ+A3H 246,71+5,25 276,54+4,19* 29.83+4,27**
OLZ+A3L 245.48+4,76 283.04+6,58 37,56+4.85*
OLZ+B 246.19+4,26 292,59+5,12 46.40+3,72
En la Tabla 2, IBW: peso corporal inicial; FBW: peso corporal final; BWG: ganancia de peso corporal; CON: grupo de control negativo; OLZ: grupo de control modelo de olanzapina; OLZ+A1H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A1; OLZ+A1L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A1; OLZ+A2H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A2; OLZ+A2L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A2; OLZ+A3H: grupo de administración de dosis alta de OLZ+A3; OLZ+A3L: grupo de administración de dosis baja de OLZ+A3; OLZ+B: grupo de administración de dosis alta de OLZ+B. *: P<0,05, OLZ vs. CON; **: P<0,01, OLZ vs. CON; #: P<0,05, cada grupo de administración vs. OLZ; ##: P<0,01, cada grupo de administración vs. OLZ.
3.6.2 La administración del fármaco del grupo Gold redujo significativamente el aumento de grasa mesentérica inducido por olanzapina
El aumento de peso inducido por la olanzapina puede provocar hígado graso. La Tabla 3 muestra los cambios en el peso del hígado y la grasa mesentérica de las ratas en el grupo de control negativo, el grupo de control modelo de olanzapina, los grupos de dosis alta y baja de tres AuCs (A1, A2 y A3) y el grupo de dosis alta de AuNP. Como se muestra en la Tabla 3, en comparación con el grupo de control negativo, el grupo de control modelo de olanzapina aumentó el peso del hígado, pero no hubo una diferencia significativa (P>0,05). En comparación con el grupo de control modelo de olanzapina, los diferentes grupos de dosis de los tres medicamentos basados en cúmulos de oro pueden reducir el peso del hígado, y el grupo de dosis baja de A1 y el grupo de dosis alta de A3 mostraron una diferencia significativa (P<0,05). Entre las grasas periféricas, en comparación con el grupo de control negativo, el grupo de control modelo de olanzapina aumentó significativamente la acumulación de grasa intestinal (P<0,05). En comparación con el grupo de control modelo de olanzapina, tanto las dosis altas como bajas de A1, A2 y A3 mostraron una reducción dependiente de la dosis en el aumento de grasa peri-intestinal inducido por la olanzapina (la mayor tasa de reducción de peso fue de hasta 32%). Los otros tres grupos de alta dosis de medicamentos basados en cúmulos de oro (OLZ+A4H, OLZ+A5H y OLZ+A6H) mostraron resultados similares. En resumen, los medicamentos basados en cúmulos de oro pueden reducir evidentemente el aumento de grasa causado por la olanzapina y muestran una cierta dependencia de la dosis. Sin embargo, el grupo de dosis alta de nanopartículas de oro no mostró ningún cambio significativo, lo que indica que las nanopartículas de oro son ineficaces.
Tabla 3: Efecto de los fármacos sobre el peso del hígado y la grasa peri-intestinal en ratas
Peso (g)
Hígado Mesentérica
CON 8,05±0,20 1,84±0,19
OLZ 8.76±0.28 2,45±0,11*
OLZ+A1H 8,43±0,19 1,66±0,16n*
OLZ+A1L 7.77±0,18# l.93±0,11#
OLZ+A2H 8.30±0,16 1,77±0.20##
ALZ+A2L 8,13±0,21 1.89±0.14#
ALZ+A3H 7,86±0,24# 1,68±0,15#*
ALZ+A3L 8.25±0,20 1.86±0.111*
ALZ+B 8.85±0,30 2,39±0,15
En la Tabla 3,CON: grupo de control negativo; OLZ: grupo control modelo de olanzapina; OLZ+A1H: grupo de administración de dosis altas de OLZ+A1; OLZ+A1L: grupo de administración de dosis bajas de OLZ+A1; OLZ+A2H: grupo de administración de dosis altas de OLZ+A2; OLZ+A2L: grupo de administración de dosis bajas de OLZ+A2; OLZ+A3H: grupo de administración de dosis altas de OLZ+A3; OLZ+A3L: grupo de administración de dosis bajas de OLZ+A3; OLZ+B: grupo de administración de dosis altas de OLZ+B; *: P<0,05, OLZ vs. CON; #: P<0,05, cada grupo de administración vs. OLZ; ##: P<0,01, cada grupo de administración vs. OLZ.
3.6.3 La administración del fármaco del grupo Gold redujo significativamente el aumento de glucosa en sangre causado por la olanzapina.
Clínicamente, la administración de olanzapina puede provocar niveles elevados de glucosa en sangre y diabetes. La FIG 13 muestra las curvas del metabolismo de la glucosa en sangre y el área bajo la curva de glucosa en sangre (AUG) de las ratas del grupo de control negativo, el grupo de control del modelo de olanzapina, los grupos de dosis alta y baja de tres AuC (A1, A2 y A3) y el grupo de dosis alta de AuNP
Este estudio encontró que el grupo de control del modelo de olanzapina y los diferentes grupos de administración no afectaron significativamente la glucemia en ayunas (P>0,05). Sin embargo, en comparación con el grupo de control negativo, después de la inyección de glucosa, el nivel de glucosa en sangre de las ratas del grupo de control del modelo de olanzapina aumentó significativamente a los 30 minutos (P < 0,01) y 120 minutos (P < 0,05) después de la inyección intraperitoneal de glucosa, de 7,54 ± 0,26 mmol/L y 6,11 ± 0,12 mmol/L a 9,16 ± 0,48 mmol/L y 6,79 ± 0,32 mmol/L, respectivamente (FIG 13A). El área bajo la curva de glucosa en sangre (AUG) aumentó significativamente de 766,83 ± 15,05 mmol/min a 845,07 ± 37,88 mmol/min (P < 0,05, FIG 13B). Los resultados anteriores indican el efecto significativo de la administración de olanzapina en el trastorno del metabolismo de la glucosa en animales.
En comparación con el grupo de control del modelo de olanzapina, los niveles de glucosa en sangre de los grupos de tres fármacos del grupo Gold (A1, A2 y A3) se redujeron significativamente, especialmente en los grupos de dosis alta. Los niveles de glucosa en sangre de las ratas en los tres grupos de dosis alta disminuyeron significativamente a los 30 minutos (ambos P < 0,01), 60 minutos (ambos P < 0,01) y 120 minutos (ambos P < 0,01) después de la inyección de glucosa, y los niveles de glucosa en sangre fueron cercanos a los del grupo de control negativo (FIG 13A). Tomando A1 como ejemplo, los valores de glucosa en sangre en estos tres puntos de tiempo disminuyeron de 9,16 ± 0,48 mmol/L, 6,79 ± 0,32 mmol/L y 6,30 ± 0,33 mmol/L del grupo de control del modelo de olanzapina a 7,7 ± 0,15 mmol/L, 5,74 ± 0,18 mmol/L y 5,53 ± 0,14 mmol/L respectivamente (FIG 13A). Además, el área bajo la curva de glucosa en sangre (AUG) de los tres fármacos del clúster de oro en dosis alta también fue significativamente menor que la del grupo de control del modelo de olanzapina (ambos P < 0,01, FIG 13B). Tomando A1 (OLZ A1H) como ejemplo, el valor de AUG disminuyó de 845,07 ± 37,88 mmol/min en el grupo de control del modelo de olanzapina (OLZ) a 743,50 ± 13,04 mmol/min. La glucemia en sangre de las ratas tratadas con los tres fármacos del clúster de oro en dosis bajas también disminuyó evidentemente en diferentes puntos temporales, pero ambos mostraron diferencias significativas solo a los 30 minutos (P<0,05). Los otros tres grupos de fármacos del grupo de dosis alta (OLZ+A4H, OLZ+A5H y OLZ+A6H) mostraron resultados similares. Esto demuestra que los fármacos del grupo del oro pueden mejorar el trastorno del metabolismo de la glucosa en sangre causado por la olanzapina de forma dependiente de la dosis.
Sin embargo, la administración de nanopartículas de oro (B) no disminuyó significativamente la concentración de glucosa en sangre (FIG 13A) ni el área bajo la curva de glucosa en sangre (AUG) (FIG 13B) en diferentes períodos de tiempo. Por lo tanto, no tiene ningún efecto de mejora sobre el trastorno del metabolismo de la glucosa en sangre causado por la olanzapina.
En resumen, la administración a largo plazo de cúmulos de oro puede reducir significativamente el aumento de peso y de grasa causados por la olanzapina, y mejorar significativamente los trastornos del metabolismo de lípidos y glucosa causados por la olanzapina, lo que proporciona la base para la investigación y el desarrollo posteriores de cúmulos de oro como medicamentos para reducir los efectos adversos inducidos por los fármacos antipsicóticos de segunda generación.
Sin embargo, las nanopartículas de oro no tienen tales efectos y no pueden utilizarse como medicamentos para tratar la obesidad causada por la olanzapina.
Otros tamaños de L-Cys-AuC, L-NAC-AuC, L-NIBC-AuC, CSH-AuC, MPA-AuC y p-MBA-AuC, y otros AuC unidos a ligando con diferentes tamaños también tienen efectos similares, aunque sus efectos varían en cierta medida. No se describirán en detalle aquí.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento de efectos adversos causados por un antipsicótico atípico en un sujeto, en donde el clúster de oro unido a ligando comprende:
un núcleo de oro; y
un ligando unido al núcleo de oro; donde
el antipsicótico atípico es olanzapina y/o clozapina;
los efectos adversos causados por el antipsicótico atípico se seleccionan del grupo que consiste en obesidad caracterizada por aumento excesivo de peso corporal, trastorno del metabolismo de los lípidos y trastorno del metabolismo de la glucosa;
el ligando es uno seleccionado del grupo que consiste en L-cisteína y sus derivados, D-cisteína y sus derivados, oligopéptidos que contienen cisteína y sus derivados, y otros compuestos que contienen tiol;
la L-cisteína y sus derivados se seleccionan del grupo que consiste en L-cisteína, N-isobutiril-L-cisteína (L-NIBC) y N-acetil-L-cisteína (L-NAC);
la D-cisteína y sus derivados se seleccionan del grupo que consiste en D-cisteína, N-isobutiril-D-cisteína (D-NIBC) y N-acetil-D-cisteína (D-NAC);
los oligopéptidos que contienen cisteína y sus derivados son dipéptidos que contienen cisteína, tripéptidos que contienen cisteína o tetrapéptidos que contienen cisteína; los dipéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-arginina (CR), dipéptido L(D)-arginina-L(D)-cisteína (RC), dipéptido L(D)-histidina-L(D)-cisteína (HC) y dipéptido L(D)-cisteína-L(D)-histidina (CH); los tripéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en tripéptido glicina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GCR), tripéptido L(D)-prolina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (PCR), tripéptido L(D)-lisina-L(D)-cisteína-L(D)-prolina (KCP) y L(D)-glutatión (GSH); y los tetrapéptidos que contienen cisteína se seleccionan del grupo que consiste en tetrapéptido glicina-L(D)-serina-L(D)-cisteína-L(D)-arginina (GSCR) y tetrapéptido glicina-L(D)-cisteína-L(D)-serina-L(D)-arginina (GCSR); y
los otros compuestos que contienen tiol se seleccionan del grupo que consiste en 1-[(2S)-2-metil-3-tiol-1-oxopropil]-L(D)-prolina, ácido tioglicólico, mercaptoetanol, tiofenol, D-3-trolovol, N-(2-mercaptopropionil)-glicina, dodecil mercaptano, 2-aminoetanotiol (CSH), ácido 3-mercaptopropiónico (MPA) y ácido 4-mercaptobenoico (p-MBA).
2. Clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento según la reivindicación 1, en el que el núcleo de oro tiene un diámetro en el intervalo de 0,5 a 3 nm.
3. Clúster de oro unido a ligando para su uso en el tratamiento según la reivindicación 1, en el que el núcleo de oro tiene un diámetro en el intervalo de 0,5 a 2,6 nm.
ES20935795T 2020-05-09 2020-05-09 Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics Active ES3013624T3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2020/089320 WO2021226736A1 (en) 2020-05-09 2020-05-09 Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3013624T3 true ES3013624T3 (en) 2025-04-14

Family

ID=78526045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20935795T Active ES3013624T3 (en) 2020-05-09 2020-05-09 Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230158065A1 (es)
EP (1) EP4135721B1 (es)
JP (1) JP7595087B2 (es)
KR (1) KR20230005888A (es)
AU (1) AU2020448022B2 (es)
BR (1) BR112022022845A2 (es)
ES (1) ES3013624T3 (es)
HU (1) HUE070179T2 (es)
WO (1) WO2021226736A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023137672A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Shenzhen Profound View Pharmaceutical Technology Co., Ltd. L-n-isobutyryl cysteine (l-nibc) -bound gold cluster au 18 (l-nibc) 14, compositions and applications thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096808A1 (en) 1999-03-29 2003-05-22 Jon M. Miller Substance to prevent or reverse weight gain induced by psychoactive agents
JP2010507572A (ja) 2006-10-23 2010-03-11 ザ メンタル ヘルス リサーチ インスティチュート オブ ビクトリア 併用療法
CA2622696A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-05 Diane Mcintosh Methods and compositions for retarding weight gain associated with use of atypical antipsychotic drugs
US20110021507A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Theracos, Inc. Inhibiting antipsychotic-induced weight gain
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
WO2016044314A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for treating psychotic disorders
EP4000636B1 (en) * 2016-08-05 2025-09-03 Shenzhen Profound-View Pharma Tech Co., Ltd. Substances containing aucs and preparation method and use thereof
AU2017366624B2 (en) * 2016-11-28 2020-10-08 Shenzhen Profound-View Pharma Tech Co., Ltd. Use of gold cluster or gold cluster-containing substance in preparation of drug for preventing and/or treating glaucoma
AU2019349780B2 (en) 2018-09-26 2025-07-03 Nanogap Sub-Nm-Powder, S.A. Therapeutic uses of atomic quantum clusters
CN111568922B (zh) * 2020-05-09 2022-05-03 深圳深见医药科技有限公司 治疗非典型抗精神病药物引起的不良反应

Also Published As

Publication number Publication date
EP4135721C0 (en) 2024-11-20
EP4135721A4 (en) 2023-06-28
JP2023524963A (ja) 2023-06-14
JP7595087B2 (ja) 2024-12-05
EP4135721B1 (en) 2024-11-20
WO2021226736A1 (en) 2021-11-18
KR20230005888A (ko) 2023-01-10
US20230158065A1 (en) 2023-05-25
HUE070179T2 (hu) 2025-05-28
BR112022022845A2 (pt) 2022-12-13
AU2020448022B2 (en) 2024-05-09
AU2020448022A1 (en) 2022-12-22
EP4135721A1 (en) 2023-02-22
CA3178004A1 (en) 2021-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021211975B2 (en) Substance containing gold cluster and preparation method and use thereof
CN111568922B (zh) 治疗非典型抗精神病药物引起的不良反应
ES3013624T3 (en) Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics
ES3000082T3 (en) Composition and method for treatment of multiple sclerosis
RU2808320C1 (ru) Лечение побочных эффектов, вызванных атипичными антипсихотиками
US20230364131A1 (en) Gold clusters, compositions, and methods for treatment of cerebral ischemic strokes
CA3178004C (en) Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics
AU2021442565B2 (en) Gold clusters, compositions, and methods for treatment of depression
HK40079764B (en) Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics
HK40079764A (en) Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics
RU2822218C1 (ru) Кластеры золота, композиции и способы лечения ишемического церебрального инсульта