ES3010436T3

ES3010436T3 - Therapeutic agent containing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound as active ingredient

Info

Publication number: ES3010436T3
Application number: ES19856279T
Authority: ES
Inventors: Hiroki Irie; Yayoi Fujioka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2025-04-03
Anticipated expiration: 2039-08-28
Also published as: EP3845231B1; MA53509A; JP7142707B2; TW202023564A; US20210252000A1; TWI769395B; EP3845231A1; JPWO2020045461A1; EP3845231A4; US12186320B2; WO2020045461A1

Abstract

Se proporciona un agente antitumoral para el tratamiento de tumores HER2-positivos tolerantes a otros agentes antitumorales o tumores HER2-positivos intratables. Más específicamente, se proporciona un agente terapéutico para tumores HER2-positivos tolerantes a otros agentes antitumorales o tumores HER2-positivos intratables, que contiene un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo como principio activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agente terapéutico que contiene compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina como principio activo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, que contiene un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica

HER2 (también denominado ErbB2) es una tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia de ErbB.

HER2 se considera un gen que provoca cáncer (documento no de patente 1), y se han notificado la amplificación, la mutación, la sobreexpresión y similares del gen HER2 en diversos cánceres (documento no de patente 2). En células cancerígenas asociadas con tal expresión/sobreexpresión anómala del gen HER2, se notifica que la activación de la señalización de HER2 y la señalización en las rutas posteriores aumenta la señalización de supervivencia/crecimiento y similares en las células cancerígenas (documentos no de patente 3 y 4).

Un inhibidor que puede suprimir la actividad cinasa de HER2 ejercería, por tanto, presuntamente un efecto antitumoral inhibiendo la transducción de señales por HER2 e inhibiendo la transducción de señales en las rutas posteriores en las células cancerígenas y, por tanto, se considera que es eficaz como fármaco que trata el cáncer.

Como fármacos que seleccionan como diana HER2, ya se han aprobado anticuerpos anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab) y conjugados anticuerpo anti-HER2-fármaco (trastuzumab emtansina, etc.) como fármacos terapéuticos para cáncer de mama positivo a HER2. Sin embargo, también se ha notificado la aparición de pacientes resistentes a estos fármacos (documentos no de patente 5 y 6) y, por tanto, un fármaco que ejerce un efecto antitumoral en pacientes que muestran resistencia a estos fármacos parece ser beneficioso como fármaco que trata el cáncer.

Aunque el pirazolo[3,4-d]pirimidina representada por la fórmula general (I) o una sal de la misma se conoce como un inhibidor de HER2 (documento de patente 1), su efecto antitumoral sobre un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a los fármacos existentes es aún desconocido.

Documentos de la técnica anterior

Documento de patente

Documento de patente 1: publicación de solicitud de patente internacional WO2017/038838

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: Oncogene, 26 (45), págs. 6469-6487 (2007)

Documento no de patente 2: Cancer Treat. Rev., 40, págs. 770-780 (2014)

Documento no de patente 3: Genes Cancer, 4, págs. 187-195 (2013)

Documento no de patente 4: Oncogene, 19, págs. 1647-1656 (2000)

Documento no de patente 5: Wien Med Wochenschr, 160 (19-20), págs. 506-512 (2010)

Documento no de patente 6: Oncotarget, 7 (39), págs. 64431-64446 (2016)

El documento US2017/217970 da a conocer las pirazolo pirimidinas de fórmula (I) de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de tumores positivos para HER2.

El documento EP3590516 da a conocer un tratamiento para tumores positivos para HER2 que son resistentes a algunos agentes antitumorales, incluyendo trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina.

Sumario de la invención

Problema que va a resolverse mediante la invención

En consideración de la situación descrita anteriormente, se desea fuertemente un agente antitumoral para tratar un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2.

Medios para resolver el problema

Las realizaciones de la presente invención comprenden puntos [1]-[9] a continuación.

[1] Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, comprendiendo el agente terapéutico un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) a continuación o una sal del mismo como principio activo: [Fórmula química 1]

(en donde, X representa un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido;

Y representa -C(R4)=C(R5)(R6);

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros;

W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n representa un número entero de 0 a 2;

R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido;

R<2>y R<3>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; y R<4>, R<5>y R6 representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido).

[2] El agente terapéutico para su uso según el punto [1], en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto representado por la fórmula general (I), en donde:

X es un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente;

Y es -C(R4)=C(R5)(R6);

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros;

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino;

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede sustituirse con un grupo hidroxilo; y

R<4>, R<5>y R6 son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede sustituirse con un grupo di(alquil C1-C6)amino.

[3] El agente terapéutico para su uso según el punto [1] o [2], en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto representado por la fórmula general (I), en donde:

X es un grupo pirrolidinilo, un grupo metilpirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo fluoropiperidinilo;

Y es:

[Fórmula química 2]

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo o un grupo furilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un anillo de dioxolano;

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino;

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo hidroxiazetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo.

[4] El agente terapéutico para su uso según uno cualquiera de los puntos [1]-[3], en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado de (1)-(20) a continuación:

(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(5) (R)-1 -(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;

(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; y

(20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-didoro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.

[5] El agente terapéutico para su uso según uno cualquiera de los puntos [1]-[4], en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.

[6] El agente terapéutico para su uso según uno cualquiera de los puntos [1]-[5], en donde la resistencia o la incoercibilidad a un anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con un inhibidor de HER2.

[7] El agente terapéutico para su uso según uno cualquiera de los puntos [1]-[5], en donde la resistencia o la incoercibilidad a un anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad intrínseca irrelevante para un tratamiento con un inhibidor de HER2.

[8] El agente terapéutico para su uso según el punto [6] o [7], en donde el inhibidor de HER2 es un anticuerpo anti-HER2.

[9] El agente terapéutico para su uso según el punto [8], en donde el anticuerpo anti-HER2 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en trastuzumab, trastuzumab emtansina y pertuzumab.

Otras realizaciones de la presente invención también se refieren a los siguientes aspectos.

[10] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) anterior o una sal del mismo como principio activo.

Efecto de la invención

La presente invención puede realizar un tratamiento contra el cáncer con un efecto antitumoral superior sobre un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 muestra un efecto antitumoral del compuesto 1 sobre modelos con recidiva tumoral después de la administración de trastuzumab emtansina.

[Figura 2] La figura 2 muestra un efecto antitumoral del compuesto 1 sobre modelos de ratón trasplantados con un tejido derivado de un paciente con cáncer de mama que es resistente a las quimioterapias existentes.

Modos para llevar a cabo la invención

Los presentes inventores han realizado estudios extensos y, como resultado, encontraron que un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación que se basa en pirazolo[3,4-d]pirimidina, o una sal del mismo, exhibe un efecto antitumoral superior sobre un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, logrando así la presente invención.

Según la presente invención, un compuesto que muestra un efecto antitumoral superior sobre un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2 es un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) a continuación o una sal del mismo.

[Fórmula química 3]

(en donde, X, Y, Z<1>-Z<4>, W, n y R<1>-R<3>son tal como se definieron anteriormente).

En el presente documento, los ejemplos del “sustituyente” incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxilo, un grupo halogenoalcoxilo, un grupo cicloalcoxilo, un grupo cicloalquilalcoxilo, un grupo aralquiloxilo, un grupo alquiltio, un grupo cicloalquilalquiltio, un grupo amino, un grupo monoalquilamino o dialquilamino, un grupo cicloalquilalquilamino, un grupo acilo, un grupo aciloxilo, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo hidrocarburo aromático y un grupo oxilo heterocíclico saturado, donde si dicho sustituyente está presente, el número del mismo es normalmente 1, 2 ó 3.

En el presente documento, los ejemplos del “átomo de halógeno” incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

En el presente documento, el “grupo alquilo” puede ser o bien lineal o bien ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen grupos alquilo C1-C6 tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo y un grupo hexilo.

En el presente documento, el “grupo halogenoalquilo” es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (grupo halogenoalquilo C1-C6), y los ejemplos del mismo incluyen grupos halogenoalquilo C1-C6 tales como un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo 1,1,1-trifluoroetilo, un grupo monofluoro-n-propilo, un grupo perfluoro-n-propilo y un grupo perfluoroisopropilo, y preferiblemente grupos halogenoalquilo C1-C4.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalquilo” específicamente incluyen grupos cicloalquilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalquilalquilo” incluyen grupos alquilo C1-C4 sustituidos con cicloalquilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo y un grupo cicloheptilmetilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo aralquilo” incluyen grupos aralquilo C7-C13 tales como un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo naftilmetilo y un grupo fluorenilmetilo.

En el presente documento, el “grupo alquenilo” puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que tiene al menos un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 tal como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1 -butenilo, 2-butenilo o 3-butenilo, un grupo 2-pentenilo, 3-pentenilo o 4-pentenilo, un grupo 2-metil-2-butenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 5-hexenilo, un grupo 1-ciclopentenilo, un grupo 1-ciclohexenilo y un grupo 3-metil-3-butenilo.

En el presente documento, el “grupo alquinilo” puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que tiene al menos un triple enlace, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-C6 tal como un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo o 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo y un grupo 1 -metil-2-propinilo.

En el presente documento, el “grupo alcoxilo” puede ser o bien lineal o bien ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen grupos alcoxilo C1-C6 tales como un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo, un grupo isopentiloxilo y un grupo hexiloxilo.

En el presente documento, el “grupo halogenoalcoxilo” es un grupo alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (grupo halogenoalcoxilo C1-C6), y los ejemplos del mismo incluyen grupos halogenoalcoxilo C1-C6 tales como un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo triclorometoxilo, un grupo fluoroetoxilo, un grupo 1,1,1 -trifluoroetoxilo, un grupo monofluoro-n-propoxilo, un grupo perfluoro-n-propoxilo y un grupo perfluoro-isopropoxilo, preferiblemente un grupo halogenoalcoxilo C1-C4.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalcoxilo” incluyen un cicloalcoxilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropoxilo, un grupo ciclobutoxilo, un grupo ciclopentiloxilo, un grupo ciclohexiloxilo y un grupo cicloheptiloxilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalquilalcoxilo” incluyen grupos alcoxilo C1-C4 sustituidos con cicloalquilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropilmetoxilo, un grupo ciclobutilmetoxilo, un grupo ciclopentilmetoxilo, un grupo ciclohexilmetoxilo y un grupo cicloheptilmetoxilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo aralquiloxilo” incluyen grupos aralquiloxilo C7-C13 tales como un grupo benciloxilo, un grupo fenetiloxilo, un grupo naftilmetiloxilo y un grupo fluorenilmetiloxilo.

En el presente documento, el “alquiltio” puede sr o bien lineal o bien ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen grupos C1-C6 alquiltio tales como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo terc-butiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio y un grupo hexiltio.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalquilalquiltio” incluyen grupos alquiltio C1-C4 sustituidos con cicloalquilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropilmetiltio, un grupo ciclobutilmetiltio, un grupo ciclopentilmetiltio, un grupo ciclohexilmetiltio y un grupo cicloheptilmetiltio.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo monoalquilamino” incluyen grupos amino que están mono sustituidos con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo n-butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo tercbutilamino, un grupo n-pentilamino, un grupo isopentilamino y un grupo hexilamino.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo dialquilamino” incluyen grupos amino que están disustituidos con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado tal como un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo di(n-propil)amino, un grupo diisopropilamino, un grupo di(n-butil)amino, un grupo diisobutilamino, un grupo di(terc-butil)amino, un grupo di(n-pentil)amino, un grupo diisopentilamino, un grupo dihexilamino, un grupo metiletilamino y un grupo metilisopropilamino.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo cicloalquilalquilamino” incluyen grupos alquilamino C1-C4 sustituidos con cicloalquilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropilmetilamino, un grupo ciclobutilmetilamino, un grupo ciclopentilmetilamino, un grupo ciclohexilmetilamino y un grupo cicloheptilmetilamino.

En el presente documento, el “grupo acilo” se refiere a un grupo alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo alquilcarbonilo” incluyen grupos (alquil C1-C6)carbonilo lineales o ramificados tales como un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo terc-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo isopentilcarbonilo y un grupo hexilcarbonilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo arilcarbonilo” incluyen grupos (aril C6-C13)carbonilo tales como un grupo fenilcarbonilo, un grupo naftilcarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo antrilcarbonilo, un grupo bifenilcarbonilo, un grupo tetrahidronaftilcarbonilo, un grupo cromanilcarbonilo, un grupo 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilo, un grupo indanilcarbonilo y un grupo fenantrilcarbonilo.

En el presente documento, el “grupo aciloxilo” se refiere a un grupo alquilcarboniloxilo o un grupo arilcarboniloxilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo alquilcarboniloxilo” incluyen grupos (alquil C1-C6)carboniloxilo lineales o ramificados tales como un grupo metilcarboniloxilo, un grupo etilcarboniloxilo, un grupo npropilcarboniloxilo, un grupo isopropilcarboniloxilo, un grupo n-butilcarboniloxilo, un grupo isobutilcarboniloxilo, un grupo terc-butilcarboniloxilo, un grupo n-pentilcarboniloxilo, un grupo isopentilcarboniloxilo y un grupo hexilcarboniloxilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo arilcarboniloxilo” incluyen grupos (aril C6-C13)carboniloxilo tales como un grupo fenilcarboniloxilo, un grupo naftilcarboniloxilo, un grupo fluorenilcarboniloxilo, un grupo antrilcarboniloxilo, un grupo bifenilcarboniloxilo, un grupo tetrahidronaftilcarboniloxilo, un grupo chromanilcarboniloxilo, un grupo 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarboniloxilo, un grupo indanilcarboniloxilo y un grupo fenantrilcarboniloxilo.

En el presente documento, el “grupo alcoxicarbonilo” puede ser o bien lineal o bien ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen grupos (alcoxi C1-C6)carbonilo tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo y un grupo hexiloxicarbonilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo aralquiloxicarbonilo” incluyen grupos (aralquil C7-C13)oxicarbonilo tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo, un grupo naftilmetiloxicarbonilo y un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo.

En el presente documento, el “grupo heterocíclico saturado” se refiere a un grupo heterocíclico saturado que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos del mismo incluyen específicamente un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo 4-metil-1-piperazinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiofenilo, un grupo tiazolidinilo y un grupo oxazolidinilo.

En el presente documento, el “grupo heterocíclico insaturado” se refiere a un grupo heteromonocíclico o heteropolicíclio completamente insaturado o parcialmente insaturado que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos del mismo incluyen específicamente un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo triazolopiridilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo y un grupo dihidrobenzofuranilo.

En el presente documento, los ejemplos del “grupo hidrocarburo aromático” incluyen grupos hidrocarburo aromáticos C6-C14 tales como un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo xililo, un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo fenantrilo, un grupo fluorenilo y un grupo tetrahidronaftilo.

En el presente documento, el “grupo oxilo heterocíclico saturado” se refiere a un grupo oxilo heterocíclico saturado que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos del mismo incluyen específicamente un grupo morfoliniloxilo, un grupo 1-pirrolidiniloxilo, un grupo piperidinoxilo, un grupo piperaziniloxilo, un grupo 4-metil-1 -piperaziniloxilo, un grupo tetrahidrofuraniloxilo, un grupo tetrahidropiraniloxilo, un grupo tetrahidrotiofeniloxilo, un grupo tiazolidiniloxilo y un grupo oxazolidiniloxilo.

En cuanto a los grupos a los que se hace referencia en el presente documento, “CA-CB” significa que es un grupo con un número de carbono de A-B. Por ejemplo, un “grupo alquilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo con un número de carbono de 1-6, y un “grupo hidrocarbonoxilo C6-C14 aromático” se refiere a un grupo oxilo unido a un grupo hidrocarburo aromático con un número de carbono de 6-14. Además “de A-B miembros” significa que el número de átomos (número de miembros) que forma un anillo es A-B. Por ejemplo, un “grupo heterocílcico saturado de 4-10 miembros” se refiere a un grupo heterocíclico saturado con un número de miembros de 4-10. En un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, X representa un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. En este caso, el “grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno” se refiere a un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, y contiene además de cero a dos tipos idénticos o diferentes de heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo octahidroquinolinileno y un grupo octahidroindolileno.

X es preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, más preferiblemente un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo, todavía más preferiblemente un grupo 1,3-pirrolidinilo o un grupo 1,3-piperidinilo, y aún todavía más preferiblemente un grupo 1,3-piperidinilo.

Aunque un “sustituyente” que puede usarse para sustitución en estos grupos heterocíclicos saturados de 4-10 miembros que contienen nitrógeno pueden ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo amino, más preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, todavía más preferiblemente un átomo de flúor o un grupo metilo, y aún todavía más preferiblemente un átomo de flúor.

El grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno que puede sustituirse con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo pirrolidinilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo piperidinilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferiblemente un grupo pirrolidinilo que puede sustituirse con un grupo alquilo C1-C6 o un grupo piperidinilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, todavía más preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo metilpirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo fluoropiperidinilo, y aún todavía más preferiblemente un grupo piperidinilo o un grupo fluoropiperidinilo.

X en un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) es preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, más preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo amino como sustituyente, más preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente, más preferiblemente un grupo pirrolidinilo que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente o un grupo piperidinilo que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente, más preferiblemente un grupo pirrolidinilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente o un grupo piperidinilo que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente, más preferiblemente un grupo pirrolidinilo que puede tener un grupo metilo como sustituyente o un grupo piperidinilo que puede tener un átomo de flúor como sustituyente, todavía más preferiblemente un grupo piperidinilo que puede tener un átomo de flúor como sustituyente, y aún todavía más preferiblemente un grupo piperidinilo.

El átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno representado por X se une preferiblemente al grupo carbonilo de -COY en la fórmula general (I).

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, Y representa -C(R4)=C(R5)(R6). Los detalles de R<4>, R<5>y R6 se describirán más adelante.

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros.

El “grupo alquenilo C2-C6” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexenilo, más preferiblemente un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo ciclopropenilo o un grupo ciclobutenilo, todavía más preferiblemente un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo o un grupo isopropenilo, y aún todavía más preferiblemente un grupo vinilo.

El “grupo alcoxilo C1-C6” en el “grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo, un grupo butoxilo, un grupo pentiloxilo o un grupo hexiloxilo, más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo o un grupo butoxilo, todavía más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo sec-butoxilo o un grupo terc-butoxilo, y aún todavía más preferiblemente un grupo metoxilo.

Aunque el “sustituyente” en el “grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un átomo de halógeno y más preferiblemente un átomo de flúor.

El “grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, más preferiblemente un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de flúor, más preferiblemente un grupo metoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo etoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo propoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo butoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo pentiloxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor o un grupo hexiloxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, más preferiblemente un grupo metoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo etoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo propoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor o un grupo butoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, todavía más preferiblemente un grupo metoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo etoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo n-propoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo isopropoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo n-butoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo sec-butoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor o un grupo terc-butoxilo que puede sustituirse con un átomo de flúor, aún todavía más preferiblemente un grupo metoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo etoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo n-propoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo isopropoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo nbutoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo sec-butoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor o un grupo terc-butoxilo que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, y particularmente de manera preferible un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo o un grupo difluorometoxilo. El “grupo alquilo C1-C6” del “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo nbutilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y todavía más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.

El “sustituyente” en el “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente.

El “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 no sustituido, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo, todavía más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y particularmente de manera preferible un grupo metilo o un grupo etilo.

El “sustituyente” del “grupo amino opcionalmente sustituido” representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, preferiblemente un grupo alquilo, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo, todavía más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y particularmente de manera preferible un grupo metilo.

El grupo amino opcionalmente sustituido representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo monoalquilamino o dialquilamino, más preferiblemente un grupo mono-(alquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino, más preferiblemente un grupo di(alquil C1-C6)amino, más preferiblemente un grupo di(alquil C1-C4)amino, y todavía más preferiblemente un grupo dimetilamino.

El “grupo cicloalquilo C3-C7" en el “grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido” representado por Zi, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo, más preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, y todavía más preferiblemente un grupo ciclopropilo.

El “sustituyente" en el “grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido" representado por Z<1>, Z<2>, Z<3>o Z<4>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente.

El “grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido" representado por Zi, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C7 no sustituido, más preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo, todavía más preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, y particularmente de manera preferible un grupo ciclopropilo.

El “grupo hidrocarburo aromático C6-C14" representado por Zi, Z<2>, Z<3>o Z<4>es preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo, y más preferiblemente un grupo fenilo.

El “grupo heterocíclico insaturado" representado por Zi, Z<2>, Z<3>o Z<4>es un grupo heteromonocíclico o heteropolicíclico completamente insaturado o parcialmente insaturado que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo triazolopiridilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo y un grupo dihidrobenzofuranilo, y es preferiblemente un grupo heteromonocíclico o heterobicíclico insaturado de 4-14 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, más preferiblemente un grupo heteromonocíclico completamente insaturado de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, todavía más preferiblemente un grupo heteromonocíclico completamente insaturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, y aún todavía más preferiblemente un grupo furilo.

El “heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros" formado por Zi y Z<2>o Z<3>y Z<4>junto con átomos de carbono que se unen a los mismos es un heterociclo de 5-7 miembros saturado, completamente insaturado o parcialmente insaturado que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

El número de heteroátomos en el anillo es preferiblemente 0-2, y más preferiblemente i-2. El heteroátomo es preferiblemente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.

El heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros es preferiblemente un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de dioxolano, y más preferiblemente un anillo de piridina o un anillo de dioxolano.

Un anillo de benceno también es preferible como anillo formado por Zi y Z<2>o Z<3>y Z<4>junto con átomos de carbono que se unen a los mismos.

Zi, Z<2>, Z<3>y Z<4>en el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I): preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C i-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-Ci4 o un grupo heteromonocíclico o heterobicíclico insaturado de 4-i4 miembros, o Zi y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C i-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido o un grupo heteromonocíclico o heterobicíclico insaturado de 4-i4 miembros, o Zi y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; más preferiblemente de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o Zi y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con

i i

átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5 7 miembros; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-C6, un grupo monoalquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con uno o dos átomos de flúor, un grupo alquilo C1-C6, un grupo di(alquil C1-C6)amino, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo o un grupo furilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un anillo de dioxolano; y más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo o un grupo metilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar un anillo de benceno junto con átomos de carbono que se unen a los mismos.

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-. W es preferiblemente -CH<2>- o un átomo de oxígeno, y más preferiblemente -CH<2>-.

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula (1) usado en la presente invención, n representa un número entero de 0-2. n es preferiblemente 0 ó 1, y más preferiblemente 0.

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido. En este caso, el “sustituyente” que puede usarse para sustitución en el grupo amino puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente. El grupo amino opcionalmente sustituido representado por R1 es preferiblemente un grupo amino no sustituido. En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, R<2>y R<3>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos.

El “grupo alcoxilo C1-C6” en el “grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>es preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo nbutoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo o un grupo hexiloxilo, más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo o un grupo terc-butoxilo, y todavía más preferiblemente un grupo metoxilo.

El “sustituyente” en el grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido representado por R<2>o R<3>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente.

El “grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>es preferiblemente un grupo alcoxilo C1-C6 no sustituido, más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo o un grupo hexiloxilo, todavía más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo npropoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo o un grupo tercbutoxilo, y particularmente de manera preferible un grupo metoxilo.

El “grupo alquilo C1-C6” en el “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y todavía más preferiblemente un grupo metilo.

Aunque el “sustituyente” en el “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un grupo alcoxilo C1-C6, preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo nbutoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo o un grupo hexiloxilo, más preferiblemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo o un grupo terc-butoxilo, y todavía más preferiblemente un grupo metoxilo o un grupo etoxilo.

El “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 no sustituido o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con grupo alcoxilo C1-C6 , más preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 no sustituido, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo.

Aunque el número de sustituyentes, si lo hay, no está particularmente limitado, es preferiblemente 1 cuando el sustituyente es un grupo alcoxilo C1-C6.

El “grupo hidrocarburo aromático C6-C14” en el “grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>es preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo, y más preferiblemente un grupo fenilo.

Aunque el “sustituyente” en el “grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido” representado por R<2>o R<3>puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un átomo de halógeno. El grupo hidrocarburo aromático C6-C14 que puede sustituirse con un átomo de halógeno es preferiblemente un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un grupo fenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo difluorofenilo, un grupo trifluorofenilo, un grupo clorofenilo, un grupo diclorofenilo o un grupo triclorofenilo, y más preferiblemente un grupo fenilo.

El “grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno” en el “grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido” formado por R<2>y R<3>junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos es un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y además, de cero a dos tipos idénticos o diferentes de heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo.

El grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno es preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y más preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo.

Aunque el “sustituyente” en el “grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido” puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un grupo hidroxilo.

El grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede sustituirse con un grupo hidroxilo, más preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo hidroxiazetidinilo, un grupo hidroxipirrolidinilo o un grupo hidroxipiperidinilo, y más preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo hidroxiazetidinilo.

R<2>y R<3>en el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I): preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un grupo alcoxilo C1-C6 como sustituyente o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo, que puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente; más preferiblemente representan de manera idéntica o diferente un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar un grupo hidroxiazetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos; y más preferiblemente son grupos metilo.

En el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, R<4>, R<5>y R6 representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

El “grupo alquilo C1-C6” en el “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<4>, R<5>o R6 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo o un grupo hexilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, todavía más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo o un grupo isopropilo, y particularmente de manera preferible un grupo metilo.

Aunque el “sustituyente” en el “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<4>, R<5>o R6 puede ser normalmente un sustituyente mencionado anteriormente, es preferiblemente un grupo dialquilamino o un grupo heterocíclico saturado, más preferiblemente un grupo di(alquil C1-C6)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, más preferiblemente un grupo di(alquil C1-C4)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, todavía más preferiblemente un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilisopropilamino, un grupo 1 -piperidinilo o un grupo 1 -pirrolidinilo, y particularmente de manera preferible un grupo dimetilamino.

Aunque el número del sustituyente no está particularmente limitado, es preferiblemente 1.

El “grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido” representado por R<4>, R<5>o R6 es: preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener, como sustituyente, un grupo di(alquil C1-C6)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 que puede tener, como sustituyente, un grupo di(alquil C1-C6)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo metilisopropilaminometilo, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo dietilaminoetilo, un grupo 1 -piperidinilmetilo o un grupo 1 -pirrolidinilmetilo; más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo metilisopropilaminometilo, un grupo dimetilaminoetilo o un grupo dietilaminoetilo; todavía más preferiblemente un grupo metilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo o un grupo metilisopropilaminometilo; y particularmente de manera preferible un grupo dimetilaminometilo.

R<4>, R<5>y R<6>en el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) es: preferiblemente de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener, como sustituyente, un grupo di(alquil C1-C6)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede tener, como sustituyente, un grupo di(alquil C1-C4)amino o un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo metilisopropilaminometilo, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo dietilaminoetilo, un grupo 1 -piperidinilmetilo o un grupo 1-pirrolidinilmetilo; más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo metilisopropilaminometilo, un grupo dimetilaminoetilo o un grupo dietilaminoetilo; todavía más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metiletilaminometilo, un grupo dietilaminometilo o un grupo metilisopropilaminometilo; y particularmente de manera preferible un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilaminometilo.

“-C(R4)=C(R5)(R6)” representado por Y en el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) es preferiblemente

[Fórmula química 4]

y particularmente de manera preferible

[Fórmula química 5]

o

El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) es más preferiblemente un compuesto en donde:

X es un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido;

Y es -C(R4)=C(R5)(R6);

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros;

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es un número entero de 0 a 2;

R<1>es un grupo amino opcionalmente sustituido;

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente; y

R<4>, R<5>y R6 son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido,

o una sal del mismo.

X es un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo amino como sustituyente; Y es -C(R4)=C(R5)(Rs);

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 57 miembros;

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino;

R<4>, R<5>y R<6>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido,

o una sal del mismo.

Y es -C(R4)=C(R5)(R6);

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino;

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, o R<2>y R<3>, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede sustituirse con un grupo hidroxilo; y

R<4>, R<5>y R<6>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede sustituirse con un grupo di(alquil C1-C6)amino,

o una sal del mismo.

X es un grupo pirrolidinilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente o un grupo piperidinilo que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente;

Y es -C(R4)=C(R5)(R6);

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

Ri es un grupo amino;

R<4>, R<5>y R6 son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilaminometilo, o una sal del mismo.

Y es:

[Fórmula química 6]

o

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo metoxilo que puede tener un átomo de flúor como sustituyente, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo o un grupo furilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un anillo de dioxolano;

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino; y

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo, que puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente, o una sal del mismo.

Y es:

[Fórmula química 7]

o

W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-;

n es<0>;

Ri es un grupo amino; y

R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo hidroxiazetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo,

o una sal del mismo.

Y es:

[Fórmula química<8>]

o

W es -CH<2>- o un átomo de oxígeno;

n es<0>;

R<1>es un grupo amino; y

o una sal del mismo.

Y es:

[

o

W es -CH<2>- o un átomo de oxígeno;

n es<0>;

R<1>es un grupo amino; y

R<2>y R<3>son grupos metilo,

o una sal del mismo.

X es un grupo piperidinilo o un grupo fluoropiperidinilo;

Y es:

[Fórmula química 10]

W es -CH<2>- o un átomo de oxígeno;

n es 0;

R<1>es un grupo amino; y

R<2>y R<3>son grupos metilo,

o una sal del mismo

X es un grupo piperidinilo;

Y es:

[Fórmula química 11]

Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo o un grupo metilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno; W es -CH<2>-;

n es 0;

R<1>es un grupo amino; y

R<2>y R3 son grupos metilo,

o una sal del mismo.

Los ejemplos de compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina específicos que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos a modo de ejemplo 1 a 79 descritos en la publicación de patente internacional WO2017/038838.

Los ejemplos de compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina más preferibles incluyen los siguientes:

(1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-carboxamida,

(2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

(19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida,

Un ejemplo de un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina todavía más preferible incluye (R)-1-(1-acriloNpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida (a continuación en el presente documento, denominada “compuesto 1”) mostrado en la tabla 1.

[Tabla 1]

La sal del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable y se refiere a una que se usa habitualmente en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de tal sal incluyen sales tales como una sal con adición de base de un grupo carboxilo cuando el compuesto tiene el grupo carboxilo, y una sal con adición de ácido de un grupo amino o un grupo heterocíclico básico cuando el compuesto tiene el grupo amino o el grupo heterocíclico básico.

Los ejemplos de dicha sal con adición de base incluyen: sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas tales como una sal de trimetilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de procaína y una sal de N,N’-dibenciletilendiamina. Los ejemplos de dicha sal con adición de ácido incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como un clorhidrato, un sulfato, un nitrato, un fosfato y un perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como un acetato, un formiato, un maleato, un fumarato, un tartrato, un citrato, un ascorbato y un trifluoroacetato; y sulfonatos tales como un metanosulfonato, un isetionato, un bencenosulfonato y un ptoluenosulfonato.

El compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo usado en la presente invención puede sintetizarse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en documento de patente de la publicación de solicitud de patente internacional WO2017/038838. El procedimiento de fabricación o el ejemplo de síntesis del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo no se limita al procedimiento descrito en dicho documento de patente.

Tal como se da a conocer en el presente documento, el término “otros agentes antitumorales” se refiere a agentes antitumorales empleados clínicamente distintos del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención. Aunque “otros agentes antitumorales” no están particularmente limitados siempre que sean agentes antitumorales tal como se describió anteriormente, son preferiblemente doxorubicina, paclitaxel, bevacizumab, carboplatino o un anticuerpo anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, etc.), más preferiblemente un anticuerpo anti-HER2 tal como trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán), SYD985 (trastuzumab duocarmazina), XMT-1522 o MEDI4276, más preferiblemente trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán) o SYD985 (trastuzumab duocarmazina), todavía más preferiblemente trastuzumab, trastuzumab emtansina o pertuzumab, y aún todavía más preferiblemente trastuzumab o trastuzumab emtansina. “Otros agentes antitumorales” pueden ser, por ejemplo, agentes antitumorales empleados en tratamientos convencionales.

Según la presente invención, la “resistencia o incoercibilidad a un anticuerpo anti-HER2” puede referirse a la resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con otro agente antitumoral, o resistencia o incoercibilidad intrínseca irrelevante para los tratamientos con otros agentes antitumorales.

La “resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con otro agente antitumoral” es: preferiblemente resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con un inhibidor de HER2; más preferiblemente resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con un anticuerpo anti-HER2; más preferiblemente resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán) o SYD985 (trastuzumab duocarmazina); todavía más preferiblemente resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con trastuzumab, trastuzumab emtansina o pertuzumab; y aún todavía más preferiblemente resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con trastuzumab o trastuzumab emtansina.

La “resistencia o incoercibilidad intrínseca irrelevante para tratamientos con otros agentes antitumorales” es: preferiblemente resistencia o incoercibilidad intrínseca a un inhibidor de HER2 irrelevante para un tratamiento con un inhibidor de HER2; más preferiblemente resistencia o incoercibilidad intrínseca a un anticuerpo anti-HER2 irrelevante para un tratamiento con el anticuerpo anti-HER2; más preferiblemente resistencia o incoercibilidad intrínseca a trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán) o SYD985 (trastuzumab duocarmazina) irrelevante para un tratamiento con trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán) o SYD985 (trastuzumab duocarmazina); todavía más preferiblemente resistencia o incoercibilidad intrínseca a trastuzumab, trastuzumab emtansina o pertuzumab irrelevante para un tratamiento con trastuzumab, trastuzumab emtansina o pertuzumab; y aún todavía más preferiblemente resistencia o incoercibilidad intrínseca al trastuzumab o trastuzumab emtansina irrelevante para un tratamiento con trastuzumab o trastuzumab emtansina.

Según la presente invención, la “resistencia o incoercibilidad a un anticuerpo anti-HER2” comprende resistencia a un anticuerpo anti-HER2, intolerancia a un anticuerpo anti-HER2, exacerbación después de la quimioterapia con un anticuerpo anti-HER2 y recidiva después de la quimioterapia con un anticuerpo anti-HER2

Tal como se da a conocer en el presente documento, un “inhibidor de HER2” se refiere a un fármaco que selecciona como diana HER2 excepto el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) usado en la presente invención, y preferiblemente es un inhibidor de HER2 usado en un tratamiento convencional. En el presente documento, el inhibidor de HER2 también puede tener una función de seleccionar como diana otra molécula diana siempre que tenga una función de seleccionar como diana HER2.

Los ejemplos del inhibidor de HER2 incluyen trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab y lapatinib. El inhibidor de HER2 es un anticuerpo anti-HER2, más preferiblemente trastuzumab, trastuzumab emtansina o pertuzumab, más preferiblemente trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina, DS-8201 (trastuzumab deruxtecán) o SYD985 (trastuzumab duocarmazina), todavía más preferiblemente trastuzumab o trastuzumab emtansina, y aún todavía más preferiblemente trastuzumab.

Los ejemplos de realizaciones preferibles del anticuerpo anti-HER2 incluyen trastuzumab y conjugados anticuerpo-fármaco que tienen trastuzumab como anticuerpo (por ejemplo, trastuzumab emtansina, DS-8201 y SYD985).

En el presente documento, “HER2” comprende HER2 de ser humano o mamífero no humano, preferiblemente HER2 de ser humano. Además, el término “HER2” comprende sus isoformas.

El cáncer diana de la presente invención es preferiblemente cáncer en el que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo puede ejercer un efecto antitumoral, y más preferiblemente tumor maligno asociado a HER2. En el presente documento, un “tumor maligno asociado a HER2” comprende tumores malignos cuya incidencia puede reducirse y cuyos síntomas pueden mejorarse, aliviarse y/o curarse delecionando, suprimiendo y/o inhibiendo la función de HER2.

Un tumor maligno de este tipo es preferiblemente un tumor maligno que está asociado con la sobreexpresión de HER2, amplificación del gen de HER2 o mutación en HER2. Aunque el “tumor maligno” descrito anteriormente que va a seleccionarse como diana no está particularmente limitado, los ejemplos del mismo incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y conducto biliar, cáncer de vías biliares, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y tejidos blandos, cáncer de sangre, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y mesotelioma. El “tumor maligno” descrito anteriormente es preferiblemente cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar y conducto biliar, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga o cáncer de colon, más preferiblemente cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de vías biliares, cáncer de ovario o cáncer de pulmón, y más preferiblemente cáncer de mama o cáncer de estómago.

Según la presente invención, un “tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2” es preferiblemente el tumor maligno descrito anteriormente que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2, más preferiblemente cáncer de mama positivo para HER2 resistente o intratable a otros agentes antitumorales o cáncer de estómago positivo para HER2 resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2. En una realización de la presente invención, un “tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2” puede ser un cáncer de mama positivo para HER2 resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2. En otra realización de la presente invención, un “tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2” puede ser un cáncer de estómago positivo para HER2 resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2. Además, según la presente invención, un “tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2” puede ser, por ejemplo, pero sin limitarse a, un tumor resistente a trastuzumab, un tumor resistente a trastuzumab emtansina o un tumor resistente a pertuzumab.

Cuando el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo se usa como medicamento, pueden emplearse diversas formas de dosificación según el propósito terapéutico añadiendo un portador farmacológico según sea necesario, donde tal forma puede ser, por ejemplo, cualquiera de un agente oral, un agente inyectable, un supositorio, una pomada, un parche y similares. Estas formas de dosificación pueden fabricarse según un procedimiento de formulación común conocido habitualmente por los expertos en la técnica.

Cualquier sustancia portadora orgánica o inorgánica común como material de formulación puede usarse como portador farmacológico, que puede añadirse como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante, agente de recubrimiento o similares en una formulación sólida o como disolvente, adyuvante solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, regulador/tampón de pH, analgésico o similares en una formulación líquida. Además, también pueden usarse aditivos de formulación tales como un antiséptico, un antioxidante, un colorante, un agente aromatizante, un estabilizante y similares, según sea necesario.

Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, celulosa microcristalina y silicato de calcio.

Los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, jarabe de almidón en polvo e hipromelosa.

Los ejemplos del disgregante incluyen glicolato sódico de almidón, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado.

Los ejemplos del lubricante incluyen talco, estearato de magnesio, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ácido esteárico y fumarato de estearilo y sodio.

Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, hipromelosa y azúcar blanco.

Los ejemplos del disolvente incluyen agua, propilenglicol y solución salina fisiológica.

Los ejemplos del adyuvante solubilizante incluyen polietilenglicol, etanol, a-ciclodextrina, Macrogol 400 y polisorbato 80.

Los ejemplos del agente de suspensión incluyen carragenano, celulosa microcristalina/carmelosa de sodio, y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno.

Los ejemplos del agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol y cloruro de potasio.

Los ejemplos del regulador/tampón del pH incluyen citrato de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico y dihidrogenofosfato de sodio.

Los ejemplos del analgésico incluyen clorhidrato de procaína y lidocaína.

Los ejemplos del antiséptico incluyen para-hidroxibenzoato de etilo, cresol y cloruro de benzalconio.

Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico y vitamina E que se produce de manera natural.

Los ejemplos del colorante incluyen óxido de titanio, sequióxido de hierro, azul alimentario n.° 1 y clorofila de cobre.

Los ejemplos del agente aromatizante incluyen aspartamo, sacarina, sucralosa, 1-mentol y aroma a menta. Los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio, edetato de sodio, ácido eritórbico, óxido de magnesio y hidroxitolueno de dibutilo.

Si va a prepararse una formulación oral sólida, puede usarse un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente aromatizante o similares para fabricar un comprimido, un comprimido recubierto, gránulos, polvo, una cápsula o similares según un método común.

Si va a prepararse un agente inyectable, puede usarse un regulador del pH, un tampón, un estabilizante, un agente de la isotonicidad, un anestésico local o similares para fabricar un agente inyectable para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa o similares según un método común.

Aunque la cantidad del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo que debe añadirse a cada una de las formas de dosificación unitarias descritas anteriormente varía dependiendo de los síntomas del paciente al que se le administra esta forma de dosificación o dependiendo de la forma de esta dosificación, en general, es preferiblemente de 0,05-1000 mg por forma de dosificación unitaria en el caso de un agente oral, de 0,01-500 mg en el caso de un agente inyectable, y de 1-1000 mg en el caso de un supositorio.

La dosis diaria del compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo en la forma de dosificación descrita anteriormente varía dependiendo del síntoma, peso, edad, sexo y similares del paciente y, por tanto, no puede determinarse simplemente, pero normalmente la dosis diaria en cuanto al compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina puede ser de 0,05-5000 mg y preferiblemente de 0,1-1000 mg para un adulto (peso 50 kg), que se administra preferiblemente una o varias veces al día.

También se da a conocer en el presente documento un kit de formulación que incluye un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo usado en la presente invención, e instrucciones de uso que especifican que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o una sal del mismo usado en la presente invención se administra a un tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a un anticuerpo anti-HER2.

En el presente documento, aunque las “instrucciones de uso” pueden ser de cualquier tipo siempre que describan la dosis mencionada anteriormente con o sin restricción legal, preferiblemente recomiendan la dosis mencionada anteriormente. Los ejemplos específicos de instrucciones de uso incluyen un documento adjunto, un folleto o similar. Además, un kit de formulación que incluye instrucciones de uso puede significar que las instrucciones de uso están impresas o adheridas al paquete del kit de formulación, o que las instrucciones de uso están incluidas junto con el agente antitumoral en el paquete del kit de formulación.

Ejemplos

A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente por medio de ejemplos, aunque la presente invención no debe limitarse de ninguna manera a estos ejemplos.

Ejemplo de prueba 1: Prueba para la evaluación antitumoral en modelo con recidiva tumoral después de la administración de trastuzumab emtansina

La línea celular de cáncer de estómago humano, NCI-N87, se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). La línea celular se cultivó en un medio RPMI-1640 (que contenía 4,5 g/l de glucosa, HEPES 10 mM y piruvato de sodio 1 mM) (Wako Pure Chemical Corporation) que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10 % a 37 °C en un una incubadora con el 5 % de CO<2>.

Las células NCI-N87 se resuspendieron en PBS hasta una concentración de 108 células/ml. Se usó una jeringa de tuberculina de 1 ml con una aguja 25G para trasplantar por vía subcutánea 8 x 106 células/0,1 ml cada uno de la suspensión celular en los pechos derechos de ratones desnudos de 6 semanas de edad (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.).

El diámetro del tumor se midió con un calibre digital manteniendo el diámetro largo y el diámetro corto del tumor entre las superficies de medición del calibre digital para cada ratón. Las mediciones tuvieron lugar a una frecuencia de una vez en 2-5 días incluyendo el día de clasificación del grupo y el día de evaluación. El volumen tumoral (TV) se calculó basándose en estos diámetros largo y corto. El volumen tumoral relativo (RTV) y la tasa de cambio en el volumen tumoral relativo (T/C) se calcularon a partir del volumen tumoral calculado. Se calcularon TV, RTV y T/C según las siguientes ecuaciones.

Volumen tumoral TV (mm3) = (diámetro largo, mm) x (diámetro corto, mm) x (diámetro corto, mm) / 2 Volumen tumoral relativo RTV = (TV el día de medición) / (TV el día de división en grupos)

Tasa de cambio en el volumen tumoral relativo T/C (%) = (RTV medio de grupo tratado) / (RTV medio de grupo de control) x 100

Además, se usó una balanza electrónica para animales para medir los pesos. La tasa de cambio en el peso en el día n (BWCn) se calculó a partir del peso en el día n (BWn) según la siguiente ecuación.

Tasa de cambio en el peso BWCn (%) = (BWn - BW0) / BW0 x 100

Etapa 1: Preparación de modelo con recidiva tumoral después de la administración de trastuzumab emtansina Se seleccionaron ratones desnudos con un TV de 100-300 mm3, y se asignaron 6 animales al grupo de control mientras que se asignaron 36 animales al grupo al que se le administró trastuzumab emtansina por distribución igual (MiSTAT (ver.2.0)), de manera que el TV medio de cada grupo fue igual (día 0). Se preparó trastuzumab emtansina (Kadcyla, Roche) a 1 mg/ml con solución salina normal de Otsuka, y el producto resultante se administró en la vena de la cola de cada animal una vez al día los días 1, 22, 43 y 64. Los diámetros y pesos tumorales se midieron con el tiempo para calcular TV y BWC.

[Tabla 2]

Grupo Dosis (mg/kg/día) Pauta (día) Vía n

Control<—>Sin tratamiento -— 6

Trastuzumab emtansina 1, 22, 43, 64 i.v. 36

Tal como se muestra en la figura 1, la contracción tumoral se confirmó una vez mediante la administración de trastuzumab emtansina, pero la recidiva del tumor se confirmó el día 85.

Etapa 2: Efecto antitumoral del compuesto 1 en el modelo con recidiva del tumor

Se seleccionaron dieciocho ratones desnudos confirmados con recidiva del tumor en la etapa 1, y se asignaron 9 animales a cada grupo por distribución igual (MiSTAT (ver.2.0)) tal como sigue, de manera que el TV medio de cada grupo fue uniforme (día 1, es decir, día 85 tal como se contó a partir de la etapa 1). El compuesto 1 se preparó a 6 mg/ml con una disolución de HCl 0,1 N, y el producto resultante se administró por vía oral una vez al día los días 1-42 consecutivamente. Se preparó trastuzumab emtansina (Kadcyla, Roche) a 1 mg/ml con solución salina normal de Otsuka, y el producto resultante se administró en la vena de la cola de cada animal una vez al día los días 1 y 22. Los diámetros y pesos tumorales se midieron con el tiempo para calcular TV y BWC.

[Tabla 3]

Grupo Dosis (mg/kg/día) Pauta (día) Vía n Trastuzumab emtansina 10 1, 22 [85, 106] i.v. 9 Compuesto 60 1-42 [85-126] v.o.. 9 []: Los días tal como se cuenta a partir de la etapa 1

Los resultados se muestran en la tabla 4 a continuación y en la figura 1.

[Tabla 4]

Grupo TV (mm3) el día 43 Valor de pa) frente T/C BWC (%) el día 43c) Media ± DE a trastuzumab (%)b> Media emtansina

Trastuzumab emtansina 421,92 ± 143,73<— ---->21,89 Compuesto 107,29 ± 37,75 0,0001 25,4 23,65 a) : se calculó el valor de p mediante la prueba de la t de Aspin-Welch

b) : se calculó tratados/control (T/C) el día 43 según la siguiente fórmula:

T/C (%) = (TV medio de grupo con el compuesto 1) / (TV medio de grupo con trastuzumab emtansina) x 100 c) : se calculó el cambio en el peso corporal (BWC) el día 43 como la razón del BW el día 43 con respecto al BW el día 0 de la etapa 1 según la siguiente fórmula:

BWC = (BW en el día 43 - BW en el día 0 de la etapa 1) / BW en el día 0 de la etapa 1 x 100

DE: desviación estándar

Los resultados del análisis de TV de cada grupo mediante la prueba de la t de Aspin-Welch mostraron que el TV del grupo al que se le administró el compuesto 1 fue significativamente menor que el del grupo al que se le administró trastuzumab emtansina el día de evaluación (día 43). Además, no se observó una disminución significativa en la tasa promedio de cambio en el peso del grupo al que se le administró el compuesto 1 en comparación con el del grupo al que se le administró trastuzumab emtansina.

Ejemplo de prueba 2: Examen del efecto antitumoral usando células derivadas de pacientes con cáncer Se trasplantaron modelos de injerto tumoral de Champions CTG-1171 (Champions Oncology, Inc.) que tenían los perfiles mostrados en las tablas 5-8 en ratones madre (Athymic Nude-Foxn1nu, Envigo). Una vez que el volumen tumoral del tumor trasplantado alcanzó 1.000-1.500 mm3, se extrajo el tumor y se trasplantó subcutáneamente un fragmento del mismo de aproximadamente 65 mm3 en el lado izquierdo de ratones desnudos de 7 semanas de edad (Athymic Nude-Foxn1nu, Envigo). Los diámetros tumorales se midieron dos veces a la semana con un calibre digital. El TV se calculó según la siguiente ecuación.

TV (mm3) = Anchura (mm)2 x longitud (mm) x 0,52

Diez individuos cuyos volúmenes tumorales alcanzaron 150-300 mm3 se asignaron a cada grupo (día 0).

El compuesto 1 se preparó para tener una concentración predeterminada con una disolución de HCl 0,1 N, y el producto resultante se administró por vía oral una vez al día los días 0-27 consecutivamente. Los diámetros tumorales se midieron dos veces a la semana con un calibre digital. La tasa de cambio en el peso del ratón se calculó de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1 anterior. A los ratones observados con pérdida de peso del 10 % o más en comparación con el día 0 se les administró DietGel (marca registrada).

[Tabla 5]

Paciente y perfil tumoral

Sexo Hembra

Tipo de cáncer Cáncer de mama (primario)

Receptor de estrógeno -Receptor de progesterona -

HER2

[Tabla 6]

Antecedentes de tratamiento antes de adquirir tejido tumoral

Antecedentes de tratamiento Periodo (mes) Resultado

Carboplatino

Docetaxel 4 Con respuesta

Trastuzumab

Vinorelbina

Trastuzumab N/A Respuesta mixta

5-Fluorouracilo

Doxorrubicina liposomal N/A Sin res puesta

Paclitaxel

Bevacizumab N/A Sin res puesta

Carboplatino

Trastuzumab N/A Sin respuesta

Pertuzumab

Trastuzumab emtansina N/A Sin respuesta

N/A: No aplicable

[Tabla 7]

Antecedentes de tratamiento después de adquirir tejido tumoral Antecedentes de tratamiento Periodo (mes) Resultado

Capecitabina

Lapatinib N/A Sin respuesta

Trastuzumab

Eribulina N/A Sin respuesta

Afatinib No disponible No disponible

Trastuzumab emtansina N/A Sin respuesta

N/A: No aplicable

[Tabla 8]

PDX usando otro agente antitumoral

Otro agente antitumoral Dosis Pauta Vía TGI (%)

(mg/kg/día)

Capecitabina 5 Una vez al día durante 21 días v.o. 96

Lapatinib 1 Una vez al día durante 21 días v.o.

Nab-paclitaxel 0,5 Una vez a la semana durante 3 i.v. 85

semanas

Temsirolimús 0,5 Una vez a la semana durante 5 i.p. 59

semanas

Trastuzumab 15 Una vez a la semana durante 8 i.v. 26

semanas

Afatinib 123 Gemcitabina 28

Nab-paclitaxel

La TGI de trastuzumab mostrada en la tabla 8 es débil y, por tanto, se considera que las células derivadas de los pacientes correspondientes tienen tolerancia/resistencia a trastuzumab.

[Tabla 9]

Grupo Dosis (mg/kg/día) Pauta (día) Vía n Control<—>0-27 v.o.. 10 Compuesto 1 60 0-27 v.o.. 10

El efecto antitumoral del fármaco se evaluó según con la inhibición del crecimiento tumoral (TGI), que se calculó mediante la siguiente ecuación.

TGI = (100 % x [1 - (TV del grupo tratado el día 27 - TV del grupo tratado el día 0) / (TV del grupo de control el día 27 - TV del grupo de control el día 0)])

Además, la presencia de toxicidad se evaluó tal como sigue: se evaluó que una dosis observada con una pérdida de peso del 20 % o más o una tasa de mortalidad del 10 % o más excedía la MTD (dosis máxima tolerada) y, por tanto, estaba presente toxicidad.

Los resultados se muestran en la tabla 10 a continuación y en la figura 2.

[Tabla 10]

Grupo TV (mm3) el TV (mm3) el Valor de pa) frente TGI (%) BWC (%) el día 27 día 0 día 27 a control

Media ± DE Media ± DE Media Control 189 ± 14 483± 114 - - 2,85 Compuesto 1 196 ± 22 162 ± 27 0,0056 1,12 -0,60 a) Se calculó el valor de p mediante el ANOVA de una vía seguido de la desviación estándar SD de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett

El día 27, se demostró que el TV del grupo al que se le administró el compuesto 1 era significativamente menor que el del grupo al que se le administró el control.

Además, dado que la tasa promedio de cambio en el peso durante el periodo de administración no disminuyó en un 5 % o más en el grupo al que se le administró el compuesto 1, se consideró que la dosis era tolerable.

A partir de los resultados descritos anteriormente, se encontró que el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo que se usa en la presente invención ejerce un efecto antitumoral superior a un tumor positivo para HER2 que es resistente o intratable a otros agentes antitumorales.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) a continuación o sal del mismo para su uso en un método para tratar un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2: [Fórmula química 1]

(en donde, X representa un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6); Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-; n representa un número entero de 0 a 2; R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido; R<2>y R<3>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; y R<4>, R<5>y R6 representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido).
2. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (I): X es un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente; Y es -C(R4)=C(R5)(R6); Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino que puede sustituirse con un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteromonocíclico insaturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-; n es 0; Ri es un grupo amino; R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno que puede sustituirse con un grupo hidroxilo; y R<4>, R<5>y R6 son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede sustituirse con un grupo di(alquil C1-C6)amino.
3. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde en la fórmula general (I): X es un grupo pirrolidinilo, un grupo metilpirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo fluoropiperidinilo; Y es: [Fórmula uímica 2

o Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo metoxilo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo o un grupo furilo, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un anillo de dioxolano; W es -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-; n es 0; R<1>es un grupo amino; R<2>y R<3>son de manera idéntica o diferente un grupo metoxilo, un grupo metilo o un grupo fenilo, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo hidroxiazetidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo.
4. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es un compuesto seleccionado de (1)-(20) a continuación: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (4) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (5) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)naftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-cloro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (11) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(3-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (14) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (15) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-(difluorometoxi)-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (16) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-(fluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (17) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (18) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; (19) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-doro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; y (20) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(2,5-didoro-4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
5. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
6. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la resistencia o la incoercibilidad al anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con el anticuerpo anti-HER2.
7. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la resistencia o la incoercibilidad al anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad intrínseca irrelevante para un tratamiento con el anticuerpo anti-HER2.
8. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según la reivindicación 6 ó 7, en donde el anticuerpo anti-HER2 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en trastuzumab, conjugados anticuerpo-fármaco que tienen trastuzumab como anticuerpo, y pertuzumab.
9. Compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sal del mismo para su uso según la reivindicación 8, en donde el anticuerpo anti-HER2 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en trastuzumab, trastuzumab emtansina y pertuzumab.
10. Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) a continuación o una sal del mismo como principio activo: [Fórmula química 3]

(en donde, X representa un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6); Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-; n representa un número entero de 0 a 2; R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido; R<2>y R<3>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; y R<4>, R<5>y R6 representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido).
11. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en donde el compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina es (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2,3-dimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10 u 11, en donde la resistencia o la incoercibilidad al anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad que se adquiere mediante un tratamiento con el anticuerpo anti-HER2; o en donde la resistencia o la incoercibilidad al anticuerpo anti-HER2 es resistencia o incoercibilidad intrínseca irrelevante para un tratamiento con el anticuerpo anti-HER2.
13. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en donde el anticuerpo anti-HER2 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en trastuzumab, conjugados anticuerpo-fármaco que tienen trastuzumab como anticuerpo, y pertuzumab.
14. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en donde el anticuerpo anti-HER2 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en trastuzumab, trastuzumab emtansina y pertuzumab.
15. Agente terapéutico para su uso en un método para tratar un tumor positivo para HER2 que es resistente o incoercible a un anticuerpo anti-HER2, comprendiendo el agente terapéutico un compuesto de pirazolo[3,4-d]pirimidina representado por la fórmula general (I) a continuación o una sal del mismo como principio activo: [Fórmula química 4]

(en donde, X representa un grupo heterocíclico saturado de 4-10 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6); Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 o un grupo heterocíclico insaturado de 4-14 de miembros, o Z<1>y Z<2>o Z<3>y Z<4>pueden formar, junto con átomos de carbono que se unen a los mismos, un anillo de benceno o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros; W representa -CH<2>-, un átomo de oxígeno o -NH-; n representa un número entero de 0 a 2; R<1>representa un grupo amino opcionalmente sustituido; R<2>y R<3>representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, o R<2>y R<3>pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno que se une a los mismos, un grupo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; y R<4>, R<5>y R6 representan de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido).