ES2994670B2 - Nuevos compuestos derivados de morina, procedimiento de obtención y usos dados a los mismos - Google Patents

Nuevos compuestos derivados de morina, procedimiento de obtención y usos dados a los mismos

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Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos derivados de morina, procedimiento de obtención y usos dados a los mismos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de la morina, a la síntesis y uso de los nuevos compuestos, con actividad antioxidante y anti-inflamatoria frente a la radiación ultravioleta (UV).
Antecedentes de la invención
La piel actúa como primera línea de defensa frente a diferentes agentes externos, entre los que se encuentra la radiación ultravioleta (UV), la cual genera daño oxidativo en la piel acompañado de una respuesta inflamatoria y una disfunción de la barrera cutánea. Se sabe que la exposición a la radiación UV es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de piel, el cual supone uno de cada tres casos de cáncer en el mundo, según la OMS. A pesar de ser uno de los tipos de cáncer que más fácilmente se podría prevenir, el número de casos va en aumento. Además, la radiación UVB está estrechamente relacionada con el envejecimiento de la piel, que clínicamente se caracteriza por sequedad, pigmentación, laxitud, arrugas y eritema. El daño tisular se refleja en alteraciones funcionales y estructurales, con una base inflamatoria, que afecta a componentes de la matriz extracelular y provoca la activación de enzimas proteolíticas, como las metaloproteinasas. Por este motivo, es fundamental el uso de protectores solares que protejan la piel frente a los efectos perjudiciales de la radiación solar. Actualmente, la industria cosmética está avanzando en desarrollar nuevos filtros y cada vez son mayores las campañas de concienciación social para prevenir el daño ocasionado por el sol. Sin embargo, existen factores como la incorrecta e insuficiente aplicación de los fotoprotectores, la falta de reaplicación o la falta de fotoestabilidad de los filtros que no aseguran una completa protección solar, sobre todo en pacientes con patologías dermatológicas previas o que sean altamente sensibles a la radiación solar. Por este motivo, la búsqueda de nuevos compuestos con actividad antioxidante y anti-inflamatoria, que puedan ser incorporados como adyuvantes en fotoprotectores y que contribuyan a una óptima fotoprotección, es de gran interés.
El estudio de ingredientes naturales se encuentra a la vanguardia en la investigación de nuevos compuestos bioactivos. Muchos de estos ingredientes se han utilizado como filtros biológicos, los cuales se consideran sustancias con actividad antioxidante que disminuyen la producción de radicales libres, reduciendo el daño celular, y por tanto, ayudan a la prevención del fotoenvejecimiento y del cáncer de piel. Algunos ejemplos de estos productos que han demostrado actividad fotoprotectora incluyen un extracto del helechoPolypodium leucotomos,un extracto de la gramíneaDeschampsia antárctica,algunos aminoácidos tipo micosporina aislados de algas, carotenoides como el p-caroteno o multitud de compuestos fenólicos aislados de plantas comoVitis vinifera L., Ruta graveolens L.,oGinkgo biloba L.,entre otras.
De la gran variedad de ingredientes naturales bioactivos, los compuestos fenólicos y los carotenoides representan dos de los grupos más estudiados, con una amplia variedad de propiedades, incluyendo efectos antioxidantes, anti-inflamatorios y antitumorales, que los hacen potencialmente útiles como agentes fotoprotectores. En relación con los compuestos fenólicos, aquellos que presentan un mayor potencial para proteger al cuerpo humano contra las especies reactivas de oxígeno (EROS) son una subclase de flavonoides conocidos como flavonoles, entre los que destaca la morina, también conocida como morin, 2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona, ó 2',3,4',5,7-pentahidroxiflavona.
La morina es un polifenol, originalmente aislado de miembros de la familia Moraceae, aunque también se encuentra en especies de las familias Rosaceae, Fagaceae y Myrtaceae. Este flavonoide ha demostrado ser un agente quimiopreventivo oral contra la carcinogénesis tantoin vitrocomoin vivo.Asimismo, la morina ha sido evaluada como componente de cremas fotoprotectoras, tras su encapsulación en nanopartículas poliméricas.
En cuanto a estas aplicaciones, la morina ha sido descrita como parte de la composición de nutracéuticos dirigidos a la prevención/tratamiento del cáncer en la solicitud de patente US20100209388A1. Adicionalmente, la morina ha sido incluida en la preparación de mezclas de principios activos libres de sales metálicas, útiles para el tratamiento del cáncer, tumores no malignos, así como agentes antibacterianos, antimicóticos y antivirales como se describe en la solicitud WO1988003805A1.
Al igual que ocurre con otros polifenoles de origen natural, la morina es un compuesto que puede sufrir modificaciones en su estructura para favorecer su estabilidad y optimizar su aplicabilidad. Una manera de mejorar la estabilidad química y capacidad farmacológica de este tipo de sustancias químicas con potencial farmacológico es la derivatización química.
En base a estos antecedentes, existe una gran necesidad de encontrar nuevos ingredientes que aporten actividad biológica de tipo anti-oxidante y anti-inflamatoria mejorada frente a los compuestos ya conocidos.
Descripción de la invención
En la presente invención se aprovecha el grupo carbonilo de la morina, igualmente conocida como morin ó 2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona, para preparar bases de Schiff, las cuales son conocidas como azometinas o iminas. Estructuralmente, una base de Schiff es un análogo de nitrógeno proveniente de un aldehído o cetona en el cual su enlace carbonilo (C=O) es remplazado por un doble enlace (C=N). Por tanto, el grupo funcional distintivo de esta clase de derivados está representado por la fórmula general RaRbC=N-Rc. El método más común para la preparación de bases de Schiff contempla reacciones de condensación entre el carbonilo de aldehidos o cetonas con compuestos que presentan un grupo -NH<2>, tales como aminas primarias (RNH<2>), hidroxilaminas (NH<2>OH), hidracinas (NH<2>NH<2>) y semicarbazidas (NH<2>NHCONH<2>) y, en las cuales, ocurre la eliminación de una molécula de agua.
Un primer aspecto de la invención son compuestos derivados de la morina de fórmula (I) donde el grupo (C=O) es remplazado por un doble enlace (C=N-R).
Por lo tanto, el primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
donde R se selecciona entre: un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>, un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3, un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6;
donde X se selecciona entre O, S;
donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<1>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>.
El procedimiento de obtención de los productos de fórmula (I) de la invención es un procedimiento sencillo, de un solo paso de reacción, y con condiciones de reacción simples y realizables en cualquier laboratorio de síntesis química.
La presente invención contempla la preparación de compuestos de fórmula general (I) empleando morina (2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona), compuesto de fórmula (II) y reactivos nitrogenados para la formación de derivados azometino o bases de Schiff en los pasos de síntesis, en proporciones y medio de reacción idóneos.
Por lo tanto, un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de compuestos de fórmula general (I) según se ha definido más arriba
que comprende los pasos de:
hacer reaccionar 2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona de fórmula (II)
con un compuesto nitrogenado de fórmula H<2>NR, en presencia de un disolvente orgánico; donde R se selecciona entre: un radical alquilo C<2>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>, un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3, un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6;
donde X se selecciona entre O, S;
donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<1>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>.
Estas modificaciones de la morina mejoran la capacidad de absorción en el rango UV-visible (vis), la estabilidad de estas moléculas de fórmula (I), y además mantienen su actividad antioxidante y fotoprotectora. Por todo ello, los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden utilizar como adyuvantes en fotoprotección, con el objetivo de prevenir la aparición de lesiones cancerosas, la exacerbación de fotodermatosis y, además, reducir el envejecimiento prematuro de la piel ocasionado por la exposición a la radiación solar.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de la morina, a la síntesis y uso de los nuevos compuestos, bases de Schiff, con actividad antioxidante y anti inflamatoria frente a la radiación UV. Por tanto, la aplicabilidad de la presente invención se podría englobar dentro del campo cosmético y/o dermatológico y, concretamente, formando parte de formulaciones fotoprotectoras como adyuvante para la prevención del cáncer de piel y del daño celular o foto-envejecimiento prematuro de la misma. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser adyuvantes de la actividad fotoprotectora de los filtros físicos y químicos. Luego un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) según la invención para su uso como adyuvantes de fotoprotectores.
Estas modificaciones de la morina aportan una mayor capacidad de absorción de luz UV-vis, mejorando y/o preservando la actividad fotoprotectora que presenta la propia morina.
Por lo tanto, otros aspectos de la invención son: el uso del producto de la invención antes definido en la preparación de un cosmético o composición dermatológica para proteger a un mamífero de la radiación UV-vis; igualmente es un aspecto de la invención un compuesto de fórmula (I) para su uso en la protección de un mamífero de la radiación UV-vis y finalmente otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) para su uso en la prevención del cáncer de piel y para su uso para la prevención del envejecimiento cutáneo.
Otro aspecto de la invención es la composición cosmética o la composición dermatológica que comprende el producto de fórmula (I) de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una comparación de los espectros de absorción UV-vis en el rango de 200-500 nm de la morina (línea continua), la oxima de morina (línea punto raya) y la semicarbazona de morina (línea intermitente). La figura ilustra la capacidad de absorción de luz UV graficando el coeficiente de extinción molar (£) y la longitud de onda para cada uno de los compuestos sintetizados en el Ejemplo 1.
Las Figuras 2A, 2B y 2C muestran la evaluación de la actividad anti-inflamatoria como producción IL-6(pg/ml) de la morina (2A) y los dos compuestos obtenidos en el Ejemplo 1, oxima de morina (2B) y semicarbazona de morina (2C) en queratinocitos HaCaT expuestos a radiación UVB.
Las Figuras 3A y 3B muestran la evaluación de la actividad antioxidante intracelular (%EROs) de la morina (FIG. 3A) y la semicarbazona de morina (FIG. 3B) obtenida en el Ejemplo 1 en queratinocitos HaCaT expuestos a UVB.
Las Figuras 4A, 4B y 4C muestran el efecto de la fucoxantina (4A) y la fucoxantina combinada con la morina (4B) o la semicarbazona de morina (4C) del Ejemplo 1 en la viabilidad celular (%viabilidad celular) en queratinocitos HaCaT expuestos a radiación UVB.
La Figura 5A, 5B y 5C muestran la evaluación de la actividad antioxidante intracelular (%EROs) de la fucoxantina (5A) y la fucoxantina combinada con la morina (5B) o la semicarbazona de morina (5C) del Ejemplo 1 en queratinocitos HaCaT expuestos a radiación UVB.
La Figura 6A, 6B y 6C muestran la evaluación de la actividad anti-inflamatoria (IL-6(pg/ml) de la fucoxantina (6A) y la fucoxantina combinada con la morina (6B) o la semicarbazona de morina (6C) del Ejemplo 1 en queratinocitos HaCaT expuestos a radiación UVB.
Descripción de una realización preferida
Como se ha dicho, el primer aspecto de la invención se refiere a:
Un compuesto de fórmula (I)
donde R se selecciona entre: un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<6>, un radical arilo C<3>-C<6>, un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3, un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6;
donde X se selecciona entre O, S;
donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<6>, un radical arilo C<3>-C<6>.
Como se ha dicho, el término alquilo C<1>-C<6>se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consta de 1 a 6 carbonos, que no contiene insaturación, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, p. ej., metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, t-butilo, 1 -pentilo.
En la presente invención el término "alquenilo C<2>-C<6>" se refiere a una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contienen uno o más dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, y similares.
En la presente invención el término "alquinilo C<2>-C<6>" se refiere a una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene uno o más triples enlaces, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, y similares.
En la presente invención el término "cicloalquilo C<3>-C<6>" se refiere a una cadena lineal de dos a seis átomos de carbono que forman una estructura cíclica, tales como ciclopropilo.
En la presente invención el término "arilo C<3>-C<6>" se refiere a un radical aromático cíclico como fenilo.
En la presente especificación y reivindicaciones, el término "alcoxi" se emplea para designar un grupo de fórmula: R1O- en la que R1 representa lo que se ha definido anteriormente . Preferiblemente, el término "alcoxi" se emplea para designar un alcoxi con un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, como metoxi o etoxi.
Preferentemente R se selecciona entre: un radical alquilo C<1>-C<3>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<3>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<3>lineal o ramificado un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3,un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6; donde X se selecciona entre O, S; donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<3>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<3>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<3>lineal o ramificado. Más preferentemente R se selecciona OR1 y un radical -NHC=XNR2R3.
En una materialización preferente, el producto de fórmula (I) es la oxima de morina, (2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona oxima). En otra materialización preferente, el producto de fórmula (I) es la semicarbazona de morina, (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida).
Un segundo aspecto es el procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) según se ha definido más arriba. En una materialización preferente, se hace reaccionar 2-(2,4-Dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona de fórmula (II) con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de semicarbazida.
Preferentemente en el procedimiento de la invención el disolvente orgánico se selecciona entre: metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, iso-, sec- o terc-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol o etilhexanol. Más preferentemente metanol.
La preparación de estos compuestos de fórmula general (I) empleando morina y reactivos nitrogenados para la formación de derivados azometino o bases de Schiff puede llevarse a cabo empleando preferentemente proporciones equimolares, más preferentemente con un exceso del reactivo nitrogenado.
El compuesto (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1carboxamida) ha demostrado actividades antioxidante y anti-inflamatoria, que se potencian en presencia de la fucoxantina.
Por lo tanto, una materialización de la invención se refiere a una composición que comprende el compuesto (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida) y la fucoxantina.
Estas modificaciones de la morina mejoran la capacidad de absorción en el rango UV-vis, la estabilidad de estas moléculas de fórmula (I), y además mantienen su actividad antioxidante y fotoprotectora. Por todo ello, los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden utilizar como adyuvantes en fotoprotección, con el objetivo de prevenir la aparición de lesiones cancerosas, la exacerbación de fotodermatosis, y, además, reducir el envejecimiento prematuro de la piel ocasionado por la exposición a la radiación solar.
Como se ha dicho anteriormente el compuesto de fórmula (I) de la invención es útil como adyuvante de fotoprotectores. Preferentemente el fotoprotector es fucoxantina.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos tienen únicamente carácter ilustrativo de esta invención, y no deben ser interpretados en sentido limitativo de la misma.
Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos oxima de morina, (2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona oxima) y semicarbazona de morina (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida)
Para la preparación de la oxima de morina, se emplearon 0,03 g de morina disueltos en 5 mL de MeOH, se adicionaron 0,0206 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,0206 g de acetato de sodio. La mezcla se dejó en agitación y reflujo constante por 2,5 horas. Transcurrido este tiempo, el crudo de reacción se atemperó y vertió sobre hielo húmedo generando precipitado, el cual se lavó con diclorometano y metanol obteniéndose un sólido de amarillo en un 60% de rendimiento. Se obtuvieron cristales de color amarillo, con punto de fusión de 290-293 °C y los cuales son solubles en AcOEt, acetona, MeOH, y parcialmente solubles en agua. RMN de 1H 57,47 d (J = 8,5 Hz), 6,45 dd (J = 8,5; 2,1 Hz), 6,39 d (J = 2,1 Hz), 6,34 d (J = 1,9 Hz), 6,16 d (J = 1,9 Hz). RMN de 13C 5 102,9, 122,0, 122,0, 144,3, 149,1, 149,4, 152,8, 153,1, 154,7, 155,9, 84,5, 89,5, 95,5, 95,5, 99,5. UV (EtOH) Amax (log£)210 (4,6), 265(4,2),390 (4,4). La preparación del compuesto puede llevarse a cabo empleando el procedimiento antes mencionado con 0,1 g de morina, 0,07 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,07 g de acetato de sodio.
Para la preparación de la semicarbazona de morina, se emplearon 0,03 g de morina disueltos en 5 mL de MeOH, se adicionaron 0,0332 g de clorhidrato de semicarbazida y 0,0332 g de acetato de sodio. La mezcla se dejó en agitación y reflujo constante por 3 horas. Transcurrido este tiempo, el crudo de reacción se atemperó y vertió sobre hielo húmedo generando precipitado, que fue recuperado por filtración obteniéndose un sólido de café en un 76% de rendimiento. Se obtuvieron cristales cafés, con punto de fusión de 267-270 °C, solubilidad en AcOEt, acetona, MeOH. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,63 s, 10,71 sa, 9,77 sa, 7,22 d (J= 8,4 Hz), 6,37 d (J= 2,4 Hz), 6,33 dd (J= 8,4; 2,4 Hz), 6,28 d (J= 1,9 Hz), 6,16 d (J= 1,9 Hz). UV (EtOH) Amax (log £) 210 (4,5), 265 (5,2), 390 (5,1). La preparación del compuesto puede llevarse a cabo empleando el procedimiento antes mencionado con 0,1 g de morina, 0,09 g de clorhidrato de semicarbazida y 0,09 g de acetato de sodio.
Ejemplo 2. Comparativa de los espectros de absorción entre la morina y los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1
Como evidencia experimental sobre la mejora en la capacidad fotoprotectora de compuestos sintetizados en el Ejemplo 1 se realizó la comparación de la capacidad de absorción en el rango UV-vis entre la morina y los derivados nitrogenados (bases de Schiff). Como puede apreciarse en la Figura 1, el rango de absorción UV-vis contempla una ventana que abarca 200-500 nm, tanto para la morina como para los compuestos sintetizados en el Ejemplo 1, lo que garantiza, al menos, la absorción de rayos UVB, UVA y UVA-vis, ya que absorbe por encima de 400 nm.
La mejora tangible con la modificación química para los compuestos sintetizados en el Ejemplo 1 es evidente al comparar los valores de coeficiente de extinción molar(£).Los resultados mostraron que la oxima de morina presentó el mejor valor de£,seguida de la semicarbazona de morina. En un análisis más detallado, puede apreciarse que el£maxde la oxima de morina es 60% mejor que el de morina, y£maxde la semicarbazona de morina es 40% mejor que el de morina. En base a estos resultados, se puede deducir que un equivalente de la oxima de morina o la semicarbazona de morina resulta más efectivo que uno de la morina en absorción UV-vis, y, por tanto, menores concentraciones de estos derivados son necesarias para alcanzar valores de absorción UV-vis semejantes a los de la morina. Por tanto, se puede conseguir una mejora en la optimización de ingredientes activos empleados en la preparación de composiciones, cuya finalidad esté dirigida a la fotoprotección y un flavonoide fotoabsorbente esté contemplado en dicha formulación.
Ejemplo 3. Análisis de la capacidad antioxidante de la morina y los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1
Como se ha mencionado anteriormente, el objeto de estos estudios es comparar la actividad fotoprotectora de la morina, ya conocida previamente, con la de dos nuevos derivados obtenidos a partir de modificaciones estructurales de este flavonoide sintetizados en el Ejemplo 1.
En primer lugar, se determinó la capacidad antioxidante de los compuestos de manera directa mediante la técnica del ABTS (ácido 2,2-azino-bis-3-benzo-tiazolina-6-sulfonic) a diferentes concentraciones de los compuestos (morina y los compuestos del Ejemplo 1), utilizando como control de referencia una curva de concentraciones crecientes de Trolox. Los resultados mostraron que los 2 compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 presentaban una actividad antioxidante similar a la de morina y en todos los casos superior al Trolox (tabla 1).
Tabla 1. Capacidad antioxidante de los compuestos
Ejemplo 4. Estudio de la actividad antiinflamatoria de la morina y los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1
Para la evaluación de la actividad anti-inflamatoria (Figura 2), los queratinocitos HaCaT recibieron un pre-tratamiento de 4 h con los compuestos morina (A), oxima de morina obtenida en el Ejemplo 1 (B) y semicarbazona de morina obtenida en el Ejemplo 1 (C) (2,5, 5 y 10 pM). Posteriormente, se irradiaron con radiación UVB a 50 mJ/cm2, se incubaron durante 24 h y se valoró la producción de IL-6 (Interleucina-6) mediante ELISA. Los resultados fueron expresados como pg/mL y las barras representadas significan ± SEM (n=5). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control no irradiadas (+++ p < 0,001; t de Student). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control irradiadas (** p < 0,01, *** p < 0,001; test de Kruskal-Wallis seguido de un test de comparación múltiple de Dunn). Los resultados mostraron una potente reducción en la producción de IL-6 tras el tratamiento con los compuestos del Ejemplo 1 a todas las concentraciones ensayadas en comparación con la morina. Así, cabe destacar que a la mayor concentración probada (10 ^M), la oxima de la morina redujo en un 45% los niveles de IL-6 (Figura 2B) y la semicarbazona de morina en un 28% (Figura 2C), en comparación con la morina, con la que se observó una bajada de sólo un 16% (Figura 2A).
Ejemplo 5. Evaluación de la actividad antioxidante de la semicarbazona de morina
Para la evaluación de la actividad antioxidante de la semicarbazona de morina obtenida en el Ejemplo 1, las células HaCaT fueron pre-tratadas con la morina y la semicarbazona, a las concentraciones seleccionadas durante 4 h y, seguidamente, irradiadas con radiación UVB a 50 mJ/cm2. Tras 45 min se midieron los niveles de EROS mediante la técnica de la diclorodihidrofluoresceína-diacetato. Los resultados de estos estudios evidenciaron que el derivado semicarbazona de morina redujo hasta un 20% la producción de EROS a la concentración de 10 ^M (Figura 3B), en comparación con la morina (Figura 3A), la cual no logró reducir los niveles de EROS a ninguna de las concentraciones ensayadas. Los resultados fueron expresados como porcentaje respecto al control de células irradiadas y las barras representadas significan ± SEM (n=4). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control no irradiadas (+++ p < 0,001; test U de Mann-Whitney). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control irradiadas (* p < 0,05, ** p < 0,01; test de Kruskal-Wallis seguido de un test de comparación múltiple de Dunn).
Ejemplo 6. Ensayo de la combinación de la morina o la semicarbazona con la fucoxantina Una vez valorada la actividad antioxidante y anti-inflamatoria, se realizaron estudios de sinergia. Para ello, se seleccionó la semicarbazona de morina del Ejemplo 1, que fue combinada en proporciones 1:1 con la fucoxantina, un carotenoide con actividad fotoprotectora conocida.
Los resultados de este estudio demostraron que la combinación del derivado semicarbazona de morina del Ejemplo 1 con la fucoxantina (Figura 4C) indujo una mayor protección de la viabilidad celular que el carotenoide por separado (Figura 4A), logrando recuperar la viabilidad hasta valores de las células sanas a todas las concentraciones ensayadas. Más aún, esta combinación fue mucho más efectiva que cuando se empleó la fucoxantina combinada con el compuesto de referencia morina, donde se obtuvieron valores en torno al 70-80% (Figura 4B).
En relación a la producción de EROS, tanto la morina como el derivado semicarbazona de morina del Ejemplo 1, combinados con la fucoxantina en proporción 1:1, redujeron significativamente los niveles de este marcador a todas las concentraciones ensayadas alcanzándose niveles comparables a los de las células no irradiadas. Este descenso fue ligeramente superior con la mezcla fucoxantina+semicarbazona de morina a las combinaciones 1,25-1,25 ^M y 2,5-2,5 ^M (41% de reducción) (Figura 5C) que con la fucoxantina+morina (33% y 37% de reducción, respectivamente) (Figura 5B). Además, cabe destacar que la combinación del derivado con la fucoxantina fue más efectiva que cuando se empleó la fucoxantina sola, con la que se observaron reducciones del 34% con la concentración mayor ensayada (Figura 5A). Los resultados fueron expresados como porcentaje respecto al control de células irradiadas y las barras representadas significan ± SEM (n=4). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control no irradiadas (+++ p < 0,001; test U de Mann-Whitney). La media fue significativamente diferente en comparación con las células de control irradiadas (* p < 0,05, ** p < 0,01; test de Kruskal-Wallis seguido de un test de comparación múltiple de Dunn).
Finalmente, la combinación de la morina o el derivado semicarbazona de morina del Ejemplo 1 con la fucoxantina indujeron un descenso en la producción de IL-6 a todas las concentraciones ensayadas en proporción 1:1. Cabe mencionar que esta reducción fue más notable con la mezcla fucoxantina+semicarbazona de morina a las combinaciones 5-5 ^M y 10-10 ^M (42% de reducción) (Figura 6C) que con la fucoxantina+morina (38% de reducción) (Figura 6B). Además, la combinación del derivado con la fucoxantina fue más efectiva que cuando se empleó el carotenoide solo, con el que se observaron reducciones del 30% con la concentración mayor ensayada (Figura 6A). Los resultados fueron expresados como porcentaje respecto al control de células irradiadas y las barras representadas significan ± SEM (n=4). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control no irradiadas (+++ p < 0,001; t de Student). La media fue significativamente diferente en comparación con las células control irradiadas (*** p < 0,001; test de Kruskal-Wallis seguido de un test de comparación múltiple de Dunn).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1.Un compuesto de fórmula (I)
    donde R se selecciona entre: un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>, un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3, un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6; donde X se selecciona entre O, S; donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<6>, un radical arilo C<3>-C<6>.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) caracterizado porque es la oxima de morina, (2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona oxima).
  3. 3. El compuesto de fórmula (I) caracterizado porque es la semicarbazona de morina, (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida).
  4. 4. Un procedimiento de obtención de compuestos de fórmula general (I) según se ha definido en la reivindicación 1
    que comprende los pasos de: hacer reaccionar 2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ona, de fórmula (II)
    con un compuesto nitrogenado de fórmula H<2>NR, en presencia de un disolvente orgánico; donde R se selecciona entre: un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<12>, un radical arilo C<3>-C<12>, un radical -XR1, un radical -NHC=XNR2R3, un radical -NHR4, un radical -NHCOOR5, un radical -NHCOR6; donde X se selecciona entre O, S; donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, un radical alquilo C<1>-C<6>saturado, lineal o ramificado, un radical alquenilo C<2>-C<6>lineal o ramificado; un radical alquinilo C<2>-C<6>lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C<3>-C<6>, un radical arilo C<3>-C<6>.
  5. 5. El procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4 caracterizado porque el compuesto nitrogenado que reacciona con el compuesto de fórmula (II) es clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de semicarbazida.
  6. 6. El procedimiento de obtención según la reivindicación 4 o 5 caracterizado porque el disolvente orgánico es metanol.
  7. 7. Uso de un producto de fórmula (I) según la reivindicación 1a 3 en la preparación de un cosmético para proteger a un mamífero de la radiación UV-vis.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
  9. 9. Compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en la protección de un mamífero de la radiación UV-vis.
  10. 10. Compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en la prevención del cáncer de piel.
  11. 11. Compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso para la prevención de la inflamación, el estrés oxidativo y el envejecimiento cutáneo.
  12. 12. Compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como adyuvante de fotoprotectores.
  13. 13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 12 donde el fotoprotector es fucoxantina.
  14. 14. Composición cosmética que comprende el producto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3.
  15. 15. Composición dermatológica que comprende el producto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 3.
  16. 16. Composición cosmética que comprende (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida) y la fucoxantina.
  17. 17. Composición dermatológica que comprende (2-(2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-cromen-4-ilideno)hidrazina-1-carboxamida) y la fucoxantina.
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