ES2983443T3

ES2983443T3 - Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina

Info

Publication number: ES2983443T3
Application number: ES19717480T
Authority: ES
Inventors: Gabriel Wauer; Frank Seibertz
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2024-10-23
Anticipated expiration: 2039-04-11
Also published as: JP2021522187A; CN112040936A; EP3781138C0; EP3781138B1; WO2019201755A1; CA3096557A1; BR112020021173A2; US20210161832A1; CN112040936B; US12121616B2; EP3781138A1

Abstract

The present invention relates to transdermal therapeutic systems (TTS) for the transdermal administration of solifenacin. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración transdérmica de solifenacina, procedimientos de fabricación del mismo, y dicho TTS para usar en métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

El principio activo solifenacina, (1S,3’R)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-8-ilo (C<23>H<26>N<2>O<2>, N.° CAS 242478-37-1), es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos desempeñan un papel importante en varias funciones importantes mediadas colinérgicamente, incluidas las contracciones del músculo liso de la vejiga urinaria y la estimulación de la secreción salival.

Los productos que contienen solifenacina están disponibles comercialmente para administración oral. El comprimido VESIcare®, indicado para el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria, contiene 5 mg o 10 mg de succinato de solifenacina para administración una vez al día. Sin embargo, para personas que necesitan cuidados tales como pacientes encamados, pacientes con demencia o pacientes que tienen dificultad para tragar, tales como personas mayores, la administración oral es difícil. Además, la administración diaria supone una gran carga para el paciente.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración transdérmica de agentes activos tienen varias ventajas sobre otros sistemas de aplicación. En comparación con las formas farmacéuticas orales, por ejemplo, se observan menos efectos secundarios. Además, debido al modo simple de aplicación, se logra más comodidad para el paciente. En particular, los periodos de administración más largos en la piel de pacientes humanos son beneficiosos para el cumplimiento. Sin embargo, es técnicamente desafiante proporcionar TTS con velocidades de permeación suficientes del agente activo durante periodos de tiempo según sea necesario y con las propiedades físicas deseadas y las propiedades de desgaste deseadas.

El documento US 2005/0181031 A1 se refiere a preparaciones transdérmicas de solifenacina que comprenden al menos un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso y un terpeno. El documento US 2015/030666 A1 describe, entre otros, la preparación de parches que comprenden succinato de solifenacina, un copolímero de estireno-isopreno-estireno y parafina líquida. Las composiciones contienen monolaurato de sorbitán para mejorar la absorbilidad transdérmica del fármaco terapéutico. El documento TW 201 713316 A describe la preparación de parches que comprenden succinato de solifenacina, hidróxido de potasio en una composición que comprende un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y otros componentes tales como resina de hidrocarburo saturado alicíclico y parafina líquida. El miristato de isopropilo se utiliza como potenciador de la absorción.

Se conocen informes relacionados con sustancias que mejoran la permeabilidad transdérmica de los agentes activos, sin embargo, dicho potenciador de la permeación transdérmica también puede afectar negativamente al perfil de liberación del agente activo, por ejemplo, porque la liberación es demasiado rápida al comienzo del periodo de dosificación y pueden dar un fallo del sistema durante periodos de dosificación más largos. El potenciador de la permeación transdérmica usado habitualmente también puede ralentizar la liberación del agente activo debido a transformaciones físicas o químicas del agente activo y puede afectar negativamente a las propiedades físicas (p. ej., adhesividad, propiedades de fluidez en frío) del TTS y puede causar irritación de la piel.

Existe una necesidad en la técnica de un TTS para la administración transdérmica de solifenacina que no tenga los problemas mencionados anteriormente. En particular, existe la necesidad de un TTS para la administración transdérmica de solifenacina, que proporcione una administración continua de solifenacina durante un periodo de tiempo prolongado, y que sea particularmente adecuado para una terapia de varios días con una sola aplicación, mejorando así el cumplimiento del paciente.

Objetos y compendio de la invención

Un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina).

Un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina) que proporcione una velocidad de permeación que sea suficiente para lograr una dosis terapéuticamente eficaz.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina) con una alta utilización de agente activo, es decir, un TTS, que no requiere una gran cantidad en exceso de agente activo con el fin de proporcionar un rendimiento de liberación suficiente durante un periodo de administración.

Un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina), que requiere una cantidad relativamente pequeña de solifenacina contenida en el mismo y proporciona una velocidad de permeación de solifenacina suficiente durante el periodo de administración (p. ej., a lo largo de 24 horas o 72 horas).

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina), que requiere una superficie de liberación relativamente pequeña y proporciona una velocidad de permeación de solifenacina suficiente durante el periodo de administración (p. ej., a lo largo de 24 horas o 72 horas).

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina (p. ej., base de solifenacina) que proporciona una velocidad de permeación que es suficiente para reducir los efectos secundarios periféricos inducidos por un segundo agente activo (p. ej., base de rivastigmina), que se administra de forma concomitante.

Un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar un TTS para la administración transdérmica de solifenacina que sea fácil de fabricar.

Estos objetos y otros se logran mediante la presente invención que se define en las reivindicaciones 1-19. Según un aspecto, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa de soporte y una capa que contiene solifenacina que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, y en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

Se ha descubierto que el TTS que contiene base de solifenacina según la presente invención, que no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono proporciona propiedades ventajosas en términos de suministro continuo de solifenacina, rendimiento de liberación y utilización del agente activo. En particular, el TTS según la presente invención proporciona propiedades ventajosas durante un periodo de tiempo prolongado (p. ej., al menos 24 horas).

Según aspectos adicionales, el TTS según la invención es para usar en un método de tratamiento, preferiblemente para usar en un método de tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria.

Según un aspecto adicional, la invención se refiere al TTS según la invención para usar en un método para reducir los efectos secundarios periféricos inducidos por la rivastigmina aplicando a la piel de un paciente un sistema terapéutico transdérmico según la invención, preferiblemente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

Según otro aspecto más, la invención se refiere a un método de fabricación de un TTS según la invención que comprende las etapas de:

1) proporcionar una composición de recubrimiento que contiene solifenacina que comprende

a) base de solifenacina y opcionalmente un agente activo adicional,

b) opcionalmente un disolvente,

2) aplicar como recubrimiento la composición de recubrimiento que contiene solifenacina sobre un revestimiento desprendible en una cantidad para proporcionar el peso por unidad de área deseado,

3) secar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina aplicada como recubrimiento para proporcionar la capa que contiene solifenacina,

4) laminar la capa que contiene solifenacina con una capa de soporte para proporcionar una estructura de capas que contiene solifenacina,

5) proporcionar opcionalmente una capa adicional de contacto con la piel mediante la aplicación como recubrimiento y secado de una composición de recubrimiento exenta de agente activo o una composición de recubrimiento que contiene agente activo según las etapas 2 y 3, retirar el revestimiento desprendible de la capa que contiene solifenacina y laminar el lado adhesivo de la capa de contacto con la piel sobre el lado adhesivo de la capa que contiene solifenacina para proporcionar una estructura de capas que contiene solifenacina,

6) perforar los sistemas individuales de la estructura de capas que contiene solifenacina,

7) adherir opcionalmente a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo que comprende también una capa de soporte y una capa adhesiva sensible a la presión exenta de agente activo y que es mayor que los sistemas individuales de la estructura de capas que contiene solifenacina,

en donde se añade al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, a la composición de recubrimiento que contiene solifenacina en la etapa 1, o, si se proporciona una capa adicional de contacto con la piel, a la composición de recubrimiento en la etapa 5, o tanto a la composición de recubrimiento que contiene solifenacina en la etapa 1 como a la composición de recubrimiento en la etapa 5.

Según un aspecto específico, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, y B) una capa que contiene solifenacina; en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo sensible a la presión de silicona y un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso basado en la capa que contiene solifenacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Según un aspecto específico, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, y B) una capa de matriz que contiene solifenacina; en donde la capa de matriz que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Según un aspecto específico, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, y B) una capa de matriz que contiene solifenacina; en donde la capa de matriz que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Según otro aspecto específico, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, B) una capa que contiene solifenacina, en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, b) al menos un polímero de acrilato, y c) opcionalmente un agente activo adicional, C) una capa de contacto con la piel que comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo sensible a la presión de silicona y un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 100% en peso basado en la capa que contiene solifenacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Según otro aspecto específico más, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, B) una capa que contiene solifenacina, en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos, y un polímero de acrilato, y c) al menos un polímero auxiliar seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímero de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, y mezclas de los mismos, C) opcionalmente una capa de contacto con la piel, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Definiciones

A efectos de esta invención, la expresión "sistema terapéutico transdérmico" (TTS) se refiere a un sistema mediante el cual el agente activo (p. ej. solifenacina) se administra a la circulación sistémica mediante suministro transdérmico y se refiere a la unidad de dosificación individual completa que se aplica a la piel de un paciente, después de retirar un revestimiento desprendible opcionalmente presente, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de agente activo en una estructura de capas que contiene agente activo y opcionalmente una capa de cubierta adhesiva adicional sobre la parte superior de la estructura de capas que contiene agente activo. La estructura de capas que contiene agente activo puede encontrarse en un revestimiento desprendible (una capa protectora desprendible), por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento desprendible. A efectos de esta invención, el término "TTS" en particular se refiere a sistemas que proporcionan suministro transdérmico, excluyendo el suministro activo, por ejemplo, a través de iontoforesis o microporación. Los sistemas terapéuticos transdérmicos también pueden denominarse sistemas de administración de fármacos transdérmicos (TDDS, por sus siglas en inglés) o sistemas de administración transdérmica (TDS, por sus siglas en inglés).

A efectos de esta invención, la expresión "estructura de capas que contiene solifenacina" se refiere a la estructura de capas que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina y comprende una capa de soporte y al menos una capa que contiene agente activo. Preferiblemente, la estructura de capas que contiene solifenacina es una estructura de capas autoadhesiva que contiene solifenacina.

A efectos de esta invención, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de agente activo en el TTS que, si se administra mediante el TTS a un paciente, es suficiente para proporcionar un tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria. Un TTS normalmente contiene más agente activo en el sistema que el que de hecho se proporciona a la piel y la circulación sistémica. Esta cantidad en exceso de agente activo normalmente es necesaria para proporcionar suficiente fuerza conductora para el suministro desde el TTS a la circulación sistémica.

A efectos de esta invención, los términos "activo", "agente activo" y similares, así como el término "solifenacina", se refieren a solifenacina en cualquier forma química y morfológica y estado físico farmacéuticamente aceptable. Estas formas incluyen, sin limitación, solifenacina en su forma de base libre, solifenacina protonada o parcialmente protonada, sales de solifenacina, y, en particular, sales de adición de ácido formadas por adición de un ácido inorgánico u orgánico tal como hidrocloruro de solifenacina o sulfato, fosfato, tartrato, maleinato, oxalato, acetato, lactato, solvatos, hidratos, clatratos, complejos, de solifenacina etc., así como solifenacina en forma de partículas que pueden estar micronizadas, cristalinas y/o amorfas, y cualquier mezcla de las formas mencionadas anteriormente. La solifenacina, cuando está contenida en un medio tal como un disolvente, puede estar disuelta o dispersa o en parte disuelta y en parte dispersa. En la presente invención, la base de solifenacina preferiblemente se disuelve o dispersa en el disolvente de un polímero para formar una composición de recubrimiento que contiene solifenacina y está contenida en la capa de matriz seca en forma disuelta o dispersa, o en parte disuelta y en parte dispersa. Las expresiones "agente activo adicional" y "segundo agente activo" deben entenderse como un agente activo diferente de la solifenacina, que se administra de forma concomitante con la solifenacina. Según ciertas realizaciones de la presente invención, en el TTS se incluye un agente activo adicional (p. ej., rivastigmina) además de solifenacina.

Cuando se menciona que la solifenacina se usa en una forma particular en la fabricación del TTS, esto no excluye las interacciones entre esta forma de solifenacina y otros principios de la estructura de capas que contiene solifenacina, p. ej., formación de sal o complejación, en el TTS final. Esto significa que, incluso si la solifenacina está incluida en su forma de base libre, puede estar presente en el TTS final en forma protonada o parcialmente protonada o en forma de una sal de adición de ácido, o, si está incluida en forma de una sal, partes de esta pueden estar presentes como base libre en el TTS final. A menos que se indique lo contrario, en particular, la cantidad de solifenacina en la estructura de capas se refiere a la cantidad de solifenacina incluida en el TTS durante la fabricación del TTS y se calcula basándose en la solifenacina en la forma de la base libre. P. ej., cuando se incluyen a) 0,1 mmol (igual a 36,25 mg) de base de solifenacina o b) 0,1 mmol (igual a 48,55 mg) de succinato de solifenacina en el TTS durante la fabricación, la cantidad de solifenacina en la estructura de capas es, a efectos de la invención, en ambos casos 36,25 mg, es decir 0,1 mmol.

El material de partida de solifenacina incluido en el TTS durante la fabricación del TTS puede estar en forma de partículas. La solifenacina puede estar presente, p. ej., en la estructura de capas que contiene el agente activo en forma de partículas, que preferiblemente están dispersas homogéneamente dentro de la estructura de capas que contiene el agente activo.

A efectos de esta invención, el término "partículas" se refiere a un material sólido, en forma de partículas, que comprende partículas individuales, cuyas dimensiones son insignificantes en comparación con el material. En particular, las partículas son sólidas, incluyendo sólidos plásticos/deformables, incluyendo materiales amorfos y cristalinos.

A efectos de esta invención, el término "dispersar" se refiere a una etapa o una combinación de etapas en donde un material de partida (p. ej., solifenacina) no se disuelve o no se disuelve totalmente. Dispersar en el sentido de la invención comprende la disolución de una parte del material de partida (p. ej., partículas de solifenacina), dependiendo de la solubilidad del material de partida (p. ej., la solubilidad de la solifenacina en la composición de recubrimiento).

Existen dos tipos principales de TTS para el suministro de agente activo, es decir, TTS de tipo matriz y TTS de tipo depósito. La liberación del agente activo en un TTS de tipo matriz se controla principalmente por la matriz que incluye el propio agente activo. En contraste con esto, un TTS de tipo depósito típicamente necesita una membrana de control de velocidad que controle la liberación del agente activo. En principio, también un TTS de tipo matriz puede contener una membrana de control de velocidad. Sin embargo, los<t>T<s>de tipo matriz son ventajosos en que, en comparación con los TTS de tipo depósito, normalmente no son necesarias membranas determinantes de la velocidad y no puede producirse descarga de dosis debido a la rotura de la membrana. En resumen, los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) de tipo matriz son menos complejos en su fabricación y fáciles y convenientes de usar por los pacientes.

A efectos de esta invención, "TTS de tipo matriz" se refiere a un sistema o estructura en donde el agente activo está disuelto y/o disperso homogéneamente dentro de un vehículo polimérico, es decir, la matriz, que forma con el agente activo y opcionalmente los principios restantes una capa de matriz. En dicho sistema, la capa de matriz controla la liberación del agente activo desde el TTS. Preferiblemente, la capa de matriz tiene cohesión suficiente para ser autoportante de manera que no se requiere sellado entre otras capas. Por consiguiente, la capa que contiene el agente activo puede ser, en una realización de la invención, una capa de matriz que contiene el agente activo, en donde el agente activo se distribuye homogéneamente dentro de una matriz polimérica. En ciertas realizaciones, la capa de matriz que contiene agente activo puede comprender dos capas de matriz que contienen agente activo, que pueden laminarse juntas. El TTS de tipo matriz puede ser, en particular, en forma de un TTS de tipo "fármaco en adhesivo" que se refiere a un sistema en donde el agente activo está disuelto y/o disperso homogéneamente dentro de una matriz de adhesivo sensible a la presión. En este sentido, la capa de matriz que contiene agente activo también puede denominarse capa de adhesivo sensible a la presión que contiene agente activo o capa de matriz de adhesivo sensible a la presión que contiene agente activo. Un TTS que comprende el agente activo disuelto y/o dispersado dentro de un gel polimérico, p.

ej., un hidrogel, también se considera que es de tipo matriz según la presente invención.

Los TTS con un depósito que contiene agente activo líquido se denominan por la expresión "TTS de tipo depósito". En dicho sistema, la liberación del agente activo se controla preferiblemente mediante una membrana que controla la velocidad. En particular, el depósito se sella entre la capa de soporte y la membrana de control de velocidad. Por consiguiente, la capa que contiene el agente activo puede ser, en una realización, una capa de depósito que contiene el agente activo, que comprende preferiblemente un depósito de líquido que comprende el agente activo. Asimismo, el TTS de tipo depósito comprende típicamente de manera adicional una capa de contacto con la piel, en donde la capa de depósito y la capa de contacto con la piel pueden estar separadas por la membrana de control de velocidad. En la capa de depósito, el agente activo se disuelve preferiblemente en un disolvente tal como etanol o agua o en aceite de silicona. La capa de contacto con la piel típicamente tiene propiedades adhesivas.

Los TTS de tipo depósito no deben entenderse como que son de tipo matriz a efectos de la invención. Sin embargo, los TTS de microdepósito (sistemas bifásicos que tienen depósitos (p. ej., esferas, gotitas) de una fase interna que contiene agente activo dispersados en una fase polimérica externa), considerados en la técnica como una forma mixta de un TTS de tipo matriz y un TTS de tipo depósito que difieren de un TTS de tipo matriz monofásico homogéneo y un TTS de tipo depósito en el concepto de transporte de fármacos y suministro de fármacos, se considera que son de tipo matriz a efectos de la invención. Los tamaños de las gotitas de microdepósito se pueden determinar mediante una medición microscópica óptica (por ejemplo, mediante Leica MZ16 que incluye una cámara, por ejemplo, Leica DSC320) tomando imágenes de los microdepósitos en diferentes posiciones con un factor de aumento entre 10 y 400 veces, dependiendo del límite requerido de detección. Mediante el uso de software de análisis de imágenes, se pueden determinar los tamaños de los microdepósitos.

A efectos de esta invención, la expresión "capa que contiene agente activo" se refiere a una capa que contiene el agente activo y que proporciona la superficie de liberación. La expresión cubre capas de matriz que contienen agente activo y capas de depósito que contienen agente activo. Si la capa que contiene el agente activo es una capa de matriz que contiene el agente activo, dicha capa está presente en un TTS de tipo matriz. Si el polímero es un adhesivo sensible a la presión, la capa de matriz también puede representar la capa adhesiva de TTS, de modo que no está presente ninguna capa adicional de contacto con la piel. Alternativamente, una capa adicional de contacto con la piel puede estar presente como capa adhesiva, y/o se proporciona una cubierta adhesiva. La capa adicional de contacto con la piel se fabrica típicamente de manera que esté exenta de agente activo. Sin embargo, debido al gradiente de concentración, el agente activo migrará desde la capa de matriz a la capa adicional de contacto con la piel con el tiempo, hasta que se alcance el equilibrio. La capa adicional de contacto con la piel puede estar presente en la capa de matriz que contiene agente activo o separada de la capa de matriz que contiene agente activo por una membrana, preferiblemente una membrana de control de velocidad. Preferiblemente, la capa de matriz que contiene agente activo tiene suficientes propiedades adhesivas, de modo que no está presente ninguna capa adicional de contacto con la piel. Si la capa que contiene el agente activo es una capa de depósito que contiene el agente activo, dicha capa está presente en un TTS de tipo depósito, y la capa comprende el agente activo en un depósito de líquido. Es más, preferiblemente está presente una capa adicional de contacto con la piel, con el fin de proporcionar propiedades adhesivas. Preferiblemente, una membrana de control de velocidad separa la capa de depósito de la capa adicional de contacto con la piel. La capa adicional de contacto con la piel puede fabricarse de manera que esté exenta de agente activo o que contenga agente activo. Si la capa adicional de contacto con la piel está exenta de agente activo, el agente activo migrará, debido al gradiente de concentración, desde la capa de depósito a la capa de contacto con la piel con el tiempo, hasta que se alcance el equilibrio. Adicionalmente, puede proporcionarse una capa de cubierta adhesiva.

Como se usa en el presente documento, la capa que contiene agente activo es preferiblemente una capa de matriz que contiene agente activo, y se refiere a la capa solidificada final. Preferiblemente, se obtiene una capa de matriz que contiene un agente activo después de aplicar como recubrimiento y secar la composición de recubrimiento que contiene disolvente como se describe en el presente documento. Alternativamente, se obtiene una capa de matriz que contiene un agente activo después de recubrimiento por fusión y enfriamiento. La capa de matriz que contiene agente activo también se puede fabricar laminando dos o más de dichas capas solidificadas (p. ej., capas secas o enfriadas) de la misma composición para proporcionar el peso por unidad de área deseado. La capa de matriz puede ser autoadhesiva (en la forma de una capa de matriz adhesiva sensible a la presión), o el TTS puede comprender una capa adicional de contacto con la piel de un adhesivo sensible a la presión para proporcionar suficiente pegajosidad. Preferiblemente, la capa de matriz es una capa de matriz adhesiva sensible a la presión. Opcionalmente, puede estar presente una capa de cubierta adhesiva. Una capa de matriz según la presente invención no contiene un disolvente no volátil en una cantidad de más de 40% en peso basado en la capa de matriz. En ciertas realizaciones de la invención, la capa de matriz que contiene agente activo contiene un disolvente no volátil en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso basado en la capa de matriz que contiene agente activo. Preferiblemente, la capa de matriz que contiene agente activo no contiene disolventes no volátiles.

A efectos de esta invención, la expresión "adhesivo sensible a la presión" (también abreviado como "PSA") se refiere a un material que, en particular, se adhiere con la presión de los dedos, es permanentemente pegajoso, ejerce una fuerza de retención fuerte y se debe poder retirar de superficies lisas sin dejar un residuo. Una capa adhesiva sensible a la presión, cuando está en contacto con la piel, es “autoadhesiva”, es decir, proporciona adhesión a la piel de manera que típicamente no se necesita más ayuda para la fijación en la piel. Una estructura de capas "autoadhesiva" incluye una capa adhesiva sensible a la presión para el contacto con la piel que puede proporcionarse en la forma de una capa de matriz adhesiva sensible a la presión o en la forma de una capa adicional, es decir, una capa de contacto con la piel adhesiva sensible a la presión. Todavía se puede emplear una capa de cubierta adhesiva para promover la adhesión. Las propiedades de adhesivo sensible a la presión de un adhesivo sensible a la presión dependen del polímero o composición de polímero usada.

A efectos de esta invención, la expresión "polímero híbrido de silicona y acrílico" se refiere a un producto de polimerización que incluye unidades repetitivas de una subespecie de silicona y una subespecie de acrilato. El polímero híbrido de silicona y acrílico comprende, por lo tanto, una fase de silicona y una fase acrílica. La expresión "híbrido de silicona y acrílico" pretende indicar más que una simple mezcla de una subespecie a base de silicona y una subespecie a base de acrilato. En su lugar, el término indica una especie híbrida polimerizada que incluye subespecies a base de silicona y subespecies a base de acrilato que se han polimerizado juntas. El polímero híbrido de silicona y acrílico también puede denominarse un "polímero híbrido de silicona y acrilato" ya que los términos acrilato y acrílico se usan generalmente de manera indistinta en el contexto de los polímeros híbridos usados en la presente invención.

A efectos de esta invención, la expresión “adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico” se refiere a un polímero híbrido de silicona y acrílico en forma de un adhesivo sensible a la presión. Los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos se describen, por ejemplo, en los documentos EP 2599 847 y WO 2016/130408. Ejemplos de adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos incluyen las series de PSA 7-6100 y 7-6300 fabricadas y suministradas en n-heptano o acetato de etilo por Dow Corning (7-610X y 7-630X; X=1 a base de n-heptano / X=2 a base de acetato de etilo). Se encontró que, dependiendo del disolvente en el que se suministra el PSA híbrido de silicona y acrílico, la disposición de la fase de silicona y la fase acrílica que proporciona una fase externa continua de silicona o acrílica y una fase interna discontinua correspondiente es diferente. Si el PSA híbrido de silicona y acrílico se suministra en n-heptano, la composición contiene una fase externa continua de silicona y una fase interna discontinua acrílica. Si el PSA híbrido de silicona y acrílico se suministra en acetato de etilo, la composición contiene una fase externa continua acrílica y una fase interna discontinua de silicona.

A efectos de esta invención, la expresión "composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato" comprende el producto de reacción de condensación de una resina de silicona, un polímero de silicona, y un agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato. Debe entenderse que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato puede incluir solo funciones acrilato, solo funciones metacrilato, o tanto funciones acrilato como funciones metacrilato.

Como se usa en el presente documento, una capa de matriz que contiene agente activo es una capa que contiene el agente activo disuelto o disperso en al menos un polímero, o que contiene el agente activo disuelto en un disolvente para formar una mezcla de agente activo y disolvente que se dispersa en forma de depósitos (en particular, gotitas) en al menos un polímero. Preferiblemente, el al menos un polímero es un adhesivo sensible a la presión a base de polímero (p. ej., un adhesivo sensible a la presión de silicona o un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico). A efectos de esta invención, la expresión "capa adhesiva sensible a la presión" se refiere a una capa adhesiva sensible a la presión obtenida a partir de una composición de recubrimiento adhesiva que contiene disolvente después de aplicar como recubrimiento sobre una película y evaporar los disolventes.

A efectos de esta invención, la expresión "capa de contacto con la piel" se refiere a la capa incluida en la estructura de capas que contiene agente activo para estar en contacto directo con la piel del paciente durante la administración. Esta puede ser la capa que contiene agente activo. Cuando el t Ts comprende una capa adicional de contacto con la piel, las otras capas de la estructura de capas que contiene agente activo no entran en contacto con la piel y no tienen necesariamente propiedades autoadhesivas. Como se ha descrito anteriormente, una capa adicional de contacto con la piel unida a la capa que contiene agente activo puede absorber con el tiempo partes del agente activo. Se puede usar una capa adicional de contacto con la piel para mejorar la adherencia. Los tamaños de una capa adicional de contacto con la piel y la capa que contiene agente activo normalmente son coextensivos y corresponden a la superficie de liberación. Sin embargo, la superficie de la capa adicional de contacto con la piel también puede ser mayor que la superficie de la capa que contiene agente activo. En tal caso, la superficie de liberación todavía se refiere a la superficie de la capa que contiene el agente activo.

A efectos de esta invención, la expresión "peso por unidad de área" se refiere al peso seco de una capa específica, p. ej., de la capa de matriz, proporcionado en g/m2. Los valores de peso por unidad de área están sujetos a una tolerancia de ±10%, preferiblemente ±7,5%, debido a la variabilidad de fabricación.

Si no se indica lo contrario, "%" se refiere al % en peso.

A efectos de esta invención, el término "polímero" se refiere a cualquier sustancia que consiste en las denominadas unidades repetitivas obtenidas mediante la polimerización de uno o más monómeros, e incluye homopolímeros que consisten en un tipo de monómero y copolímeros que consisten en dos o más tipos de monómeros. Los polímeros pueden ser de cualquier arquitectura tal como polímeros lineales, polímeros en estrella, polímeros en peine, polímeros en cepillo, de cualquier disposición de monómeros en caso de copolímeros, p. ej., copolímeros de bloque, estadísticos, alternos, o polímeros de injerto. El peso molecular mínimo varía dependiendo del tipo de polímero y es conocido por el experto en la técnica. Los polímeros pueden tener, p. ej., un peso molecular superior a 2000, preferiblemente superior a 5000 y más preferiblemente superior a 10.000 Dalton. Correspondientemente, los compuestos con un peso molecular inferior a 2000, preferiblemente inferior a 5000 o más preferiblemente inferior a 10.000 Dalton se denominan habitualmente oligómeros.

A efectos de esta invención, la expresión "agente de reticulación" se refiere a una sustancia que es capaz de reticular grupos funcionales contenidos dentro del polímero.

A efectos de esta invención, la expresión "capa de cubierta adhesiva" se refiere a una estructura de capas autoadhesiva que está exenta de agente activo y de superficie mayor que la estructura que contiene el agente activo y proporciona una superficie adicional que se adhiere a la piel, pero sin superficie de liberación del agente activo. Mejora de este modo las propiedades adhesivas generales del TTS. La capa de cubierta adhesiva comprende una capa de soporte que puede proporcionar propiedades oclusivas o no oclusivas y una capa adhesiva. Preferiblemente, la capa de soporte de la capa de cubierta adhesiva proporciona propiedades no oclusivas.

A efectos de esta invención, la expresión "capa de soporte" se refiere a una capa que soporta la capa que contiene agente activo o forma el soporte de la capa de cubierta adhesiva. Al menos una capa de soporte en el TTS y normalmente la capa de soporte de la capa que contiene agente activo es sustancialmente impermeable al agente activo contenido en la capa durante el periodo de almacenamiento y administración y, por lo tanto, evita la pérdida activa o contaminación cruzada según los requisitos reglamentarios. Preferiblemente, la capa de soporte también es oclusiva, lo que significa sustancialmente impermeable al agua y al vapor de agua. Materiales adecuados para una capa de soporte incluyen poli(tereftalato de etileno) (PET), polietileno (PE), copolímero de acetato de vinilo y etileno (EVA), poliuretanos y mezclas de los mismos. Las capas de soporte adecuadas son, por lo tanto, por ejemplo, laminados de PET, laminados de EVA-PET y laminados de PE-PET. También son adecuados materiales de soporte tejidos o no tejidos.

El TTS según la presente invención puede caracterizarse por ciertos parámetros medidos en un ensayo de permeaciónin vitrode la piel.

Cuando no se indique lo contrario, el ensayo de permeaciónin vitrose realiza con piel humana dermatomizada de espesor parcial con un espesor de 500 |jm y una epidermis intacta, y con tampón de fosfato a pH 5,5 como medio receptor (32°C con azida salina al 0,1%). La cantidad de agente activo permeado en el medio receptor se determina en intervalos regulares usando un método de HPLC validado con un detector fotométrico de UV tomando un volumen de muestra. El medio receptor se reemplaza total o parcialmente por medio nuevo cuando se toma el volumen de muestra, y la cantidad medida de permeado de agente activo se refiere a la cantidad permeada entre los dos últimos puntos de muestreo y no a la cantidad total permeada hasta ahora.

Por lo tanto, a efectos de esta invención, el parámetro "cantidad permeada" se proporciona en jg/cm 2 y se refiere a la cantidad de agente activo permeado en un intervalo de toma de muestras en cierto tiempo transcurrido. Por ejemplo, en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado en el medio receptor se ha medido, p. ej., en las horas 0, 8, 24, 32, 48 y 72, la "cantidad permeada" de agente activo se puede dar, p. ej., para el intervalo de toma de muestras de la hora 32 a la hora 48 y corresponde a la medición en la hora 48, en donde el medio receptor se ha intercambiado completamente en la hora 32.

La cantidad permeada también se puede dar como una "cantidad permeada acumulativa", que corresponde a la cantidad acumulada de agente activo permeado en un cierto punto en el tiempo. Por ejemplo, en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se describió anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado al medio receptor se ha medido p. ej. en las horas 0, 8, 24, 32, 48 y 72, la "cantidad permeada acumulativa" de agente activo en la hora 48 corresponde a la suma de las cantidades permeadas de la hora 0 a la hora 8, de la hora 8 a la hora 24, de la hora 24 a la hora 32 y de la hora 32 a la hora 48.

A efectos de esta invención, el parámetro "velocidad de permeación de la piel" para un determinado intervalo de toma muestras en un determinado tiempo transcurrido se proporciona en jg/(cm 2-h) y se calcula a partir de la cantidad permeada en dicho intervalo de toma muestras medida mediante un ensayo de permeaciónin vitrocomo se ha descrito anteriormente en |jg/cm2, dividido por las horas de dicho intervalo de toma de muestras. P. ej. la velocidad de permeación de la piel en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado en el medio receptor se ha medido, p. ej., en las horas 0, 8, 24, 32, 48 y 72, la "velocidad de permeación de la piel" en la hora 48 se calcula como la cantidad permeada en el intervalo de toma de muestras de la hora 32 a la hora 48 dividida por 16 horas.

Una “velocidad de permeación de la piel acumulativa” puede calcularse a partir de la cantidad permeada acumulativa respectiva dividiendo la cantidad permeada acumulativa por el tiempo transcurrido. P. ej. en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se describió anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado al medio receptor se ha medido, p. ej., en las horas 0, 8, 24, 32, 48 y 72, la "velocidad de permeación de la piel acumulativa" en la hora 48 se calcula como la cantidad permeada acumulativa durante la hora 48 (véase antes) dividida por 48 horas, salvo que se indique lo contrario.

A efectos de esta invención, la expresión "rendimiento de liberación" se refiere a los parámetros que expresan la liberación del agente activo por cm2, tales como la "cantidad permeada", la "cantidad permeada acumulativa", la "velocidad de permeación de la piel" y la "velocidad de permeación de la piel acumulativa".

A efectos de esta invención, la expresión “utilización de agente activo” se refiere a la cantidad permeada acumulativa después de un cierto tiempo transcurrido, p. ej., después de 72 horas, dividido por la carga inicial del agente activo, y se puede presentar en % multiplicando por 100.

A efectos de esta invención, los parámetros anteriores de "cantidad permeada" y "velocidad de permeación de la piel" (así como la "cantidad permeada acumulativa" y "velocidad de permeación de la piel acumulativa") se refieren a valores medios calculados a partir de al menos 3 experimentos de ensayo de permeaciónin vitro.

Cuando no se indique otra cosa, la desviación estándar (SD) de estos valores medios se refiere a una desviación estándar de muestra corregida, calculada usando la fórmula:

en donde n es el tamaño de muestra,{xi, X2,...xn}son los valores observados yxes el valor medio de los valores observados.

El TTS según la presente invención también puede caracterizarse por ciertos parámetros medidos en un estudio clínicoin vivo.

A efectos de esta invención, el parámetro "velocidad de liberación media" se refiere a la velocidad de liberación media en jg /h o en mg/día a lo largo del periodo de administración (p. ej., de 1 a 7 días) por el que el agente activo se libera a través de la piel humana a la circulación sistémica y se basa en el AUC obtenida a lo largo de dicho periodo de administración en un estudio clínico.

A efectos de esta invención, la expresión "periodo de tiempo extendido" se refiere a un periodo de al menos o aproximadamente 24 horas (1 día), al menos o aproximadamente 48 horas (2 días), al menos o aproximadamente 72 horas (3 días), o aproximadamente 84 horas (3,5 días).

A efectos de esta invención, la expresión “temperatura ambiente” se refiere a la temperatura sin modificar encontrada en el interior del laboratorio donde se llevan a cabo los experimentos y normalmente se encuentra dentro de 15 a 35°C, preferiblemente aproximadamente de 18 a 25°C.

A efectos de esta invención, el término "paciente" significa un sujeto que ha presentado una manifestación clínica de un síntoma o síntomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que recibe tratamiento preventivo o profiláctico para una afección o que se le ha diagnosticado una afección que se debe tratar.

A efectos de esta invención, la expresión "composición de recubrimiento" se refiere a una composición que comprende todos los componentes de la capa de matriz en un disolvente, que puede aplicarse como recubrimiento sobre la capa de soporte o revestimiento desprendible para formar la capa de matriz al secarse.

A efectos de esta invención, la expresión "composición adhesiva sensible a la presión" se refiere a un adhesivo sensible a la presión al menos en mezcla con un disolvente (p. ej., n-heptano o acetato de etilo).

A efectos de esta invención, el término "disolver" se refiere al procedimiento de obtener una solución, que es transparente y no contiene ninguna partícula, visible a simple vista.

A efectos de esta invención, el término “disolvente” se refiere a cualquier sustancia líquida, que preferiblemente es un líquido orgánico volátil tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, hexano, n-heptano, tolueno y mezclas de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1a representa la cantidad permeada acumulativa de solifenacina del Ejemplo 1a, Ejemplo 1b, Ejemplo 2a, Ejemplo 2b, Ejemplo 3 y Ejemplo Comparativo A a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

La Fig. 1b representa la velocidad de permeación de la piel del Ejemplo 1a, Ejemplo 1b, Ejemplo 2a, Ejemplo 2b, Ejemplo 3 y Ejemplo Comparativo A a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

La Fig. 2a representa la cantidad permeada acumulativa de solifenacina del Ejemplo 4, Ejemplo 5 y Ejemplo Comparativo A a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

La Fig. 2b representa la velocidad de permeación de la piel del Ejemplo 4, Ejemplo 5 y Ejemplo comparativo A a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

La Fig. 3a representa la cantidad permeada acumulativa de solifenacina del Ejemplo 6, Ejemplo 7, Ejemplo 8, Ejemplo 9 y Ejemplo 10 a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

La Fig. 3b representa la velocidad de permeación de la piel del Ejemplo 6, Ejemplo 7, Ejemplo 8, Ejemplo 9 y Ejemplo 10 a lo largo de un intervalo de tiempo de 72 horas.

Descripción detallada

Estructura del TTS

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina.

La estructura de capas que contiene solifenacina según la invención comprende A) una capa de soporte y B) una capa que contiene solifenacina que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina. La estructura de capas que contiene solifenacina preferiblemente es una estructura de capas autoadhesiva que contiene solifenacina.

Según la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina también comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina,

comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina:

A) una capa de soporte; y

B) una capa que contiene solifenacina que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato.

El sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene un éster de ácido graso, un terpeno ni un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico, en particular, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene un éster de ácido graso, un terpeno ni un ácido carboxílico. Más preferiblemente, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

El al menos un polímero se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, en particular preferido del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico. En determinadas formas de realización, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero a base de polisiloxanos. En determinadas realizaciones, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero híbrido de silicona y acrílico. En determinadas realizaciones, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un poliisobutileno. En determinadas realizaciones, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero de acrilato. En determinadas realizaciones, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato.

La capa de soporte es preferiblemente sustancialmente impermeable a la solifenacina. Asimismo, se prefiere que la capa de soporte sea oclusiva como se ha descrito anteriormente.

La capa que contiene solifenacina puede unirse directamente a la capa de soporte, de modo que no esté presente ninguna capa adicional entre la capa de soporte y la capa que contiene solifenacina.

El TTS según la presente invención puede ser un TTS de tipo matriz o un TTS de tipo depósito, y preferiblemente es un TTS de tipo matriz.

La estructura de capas que contiene solifenacina según la invención se localiza normalmente sobre una capa protectora desprendible (revestimiento desprendible), de la cual se retira inmediatamente antes de la aplicación a la superficie de la piel del paciente. Por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento desprendible. Un TTS protegido de esta manera se almacena usualmente en un paquete de blíster o una bolsa sellada por costura. El empaquetamiento puede ser a prueba de niños y/o fácil para personas mayores.

En una realización de la presente invención, la capa que contiene solifenacina es una capa adhesiva sensible a la presión que contiene solifenacina y representa la capa de contacto con la piel. Es decir, la estructura de capas que contiene solifenacina no comprende una capa adicional de contacto con la piel unida a la capa que contiene solifenacina. A este respecto, la capa que contiene solifenacina comprende el al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato (p. ej., un polímero híbrido de silicona y acrílico o un polímero no híbrido a base de, p. ej., polisiloxanos) y es preferiblemente una capa de matriz que contiene solifenacina, que es autoadhesiva. Las propiedades autoadhesivas de la estructura de capas que contiene solifenacina son proporcionadas preferiblemente por el polímero. Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, el al menos un polímero es un adhesivo sensible a la presión seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato. Más adelante se proporcionan detalles adicionales con respecto a el al menos un polímero según la invención.

En otra realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende además una capa adicional de contacto con la piel. La capa de contacto con la piel es preferiblemente autoadhesiva y proporciona las propiedades adhesivas.

En una realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende además C) una capa de contacto con la piel sobre la capa que contiene solifenacina, y el al menos un polímero está contenido en la capa de contacto con la piel. En este sentido, la capa que contiene solifenacina también puede contener al menos un polímero, que puede ser el mismo polímero que el al menos un polímero contenido en la capa que contiene solifenacina o un polímero diferente. Por ejemplo, cuando la capa adicional de contacto con la piel comprende un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxanos, la capa que contiene solifenacina puede comprender el mismo adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxanos, o un adhesivo sensible a la presión diferente a base de polisiloxanos o un polímero no híbrido diferente o un polímero híbrido.

En una realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel sobre la capa que contiene solifenacina, y el al menos un polímero (p. ej., un polímero a base de polisiloxanos o un polímero híbrido de silicona y acrílico) está contenido tanto en la capa que contiene solifenacina como en la capa de contacto con la piel.

En una realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende un agente activo adicional. El agente activo adicional puede ser cualquier agente activo adicional razonable para una administración junto con la solifenacina. El agente activo adicional (p. ej., rivastigmina) puede estar contenido en la capa que contiene solifenacina o en una capa adicional. El agente activo adicional está contenido preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

En una realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende:

A) una capa de soporte,

B) una capa que contiene solifenacina que comprende

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y

b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional (p. ej., rivastigmina), y

C) una capa de contacto con la piel que comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato.

En una realización de la presente invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende además rivastigmina además de la base de solifenacina. En este sentido, se cree que el TTS según la presente invención puede reducir los efectos secundarios periféricos inducidos por la rivastigmina. De este modo se puede aumentar la eficacia y la dosis diaria de rivastigmina.

En una realización de la presente invención, una al menos una capa adicional puede estar entre la capa que contiene solifenacina y la capa adicional de contacto con la piel. Sin embargo, se prefiere que la capa adicional de contacto con la piel esté unida a la capa que contiene solifenacina.

Según ciertas realizaciones de la invención, el TTS puede comprender además una capa de cubierta adhesiva. Esta capa de cubierta adhesiva es en particular de superficie mayor que la estructura que contiene solifenacina y está unida a la misma para mejorar las propiedades adhesivas del sistema terapéutico transdérmico global. Dicha capa de cubierta adhesiva comprende una capa de soporte y una capa adhesiva. La capa de cubierta adhesiva proporciona una superficie adicional que se adhiere a la piel, pero no se añade a la superficie de liberación de la solifenacina. La capa de cubierta adhesiva comprende un polímero autoadhesivo o una mezcla de polímeros autoadhesivos seleccionados del grupo que consiste en polímeros híbridos de silicona y acrílicos, polímeros acrílicos, polisiloxanos, poliisobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, y mezclas de estos, que pueden ser iguales o diferentes de cualquier polímero o mezcla de polímeros incluidos en la estructura de capas que contiene solifenacina. En una realización, el TTS está exento de una capa de cubierta adhesiva en la parte superior de la estructura de capas que contiene solifenacina.

Dependiendo de la dosis, la superficie de liberación del TTS varía de aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 50 cm2, preferiblemente de aproximadamente 1 cm2 a menos de 50 cm2.

En una realización particular, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte; y B) una capa que contiene solifenacina; en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo sensible a la presión de silicona y un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso basado en la capa que contiene solifenacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

En una realización particular, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende A) una capa de soporte y B) una capa de matriz que contiene solifenacina; en donde la capa de matriz que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

En otra realización particular, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende A) una capa de soporte, y B) una capa de matriz que contiene solifenacina; en donde la capa de matriz que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

En otra realización particular, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte; y B) una capa que contiene solifenacina; en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéutica de base de solifenacina, b) al menos un polímero de acrilato, y c) opcionalmente un agente activo adicional, C) una capa de contacto con la piel que comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un adhesivo sensible a la presión de silicona y un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 100% en peso basado en la capa que contiene solifenacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más particularmente en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

En otra realización particular más, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina, comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina: A) una capa de soporte, B) una capa que contiene solifenacina, en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos, y un polímero de acrilato, y c) al menos un polímero auxiliar seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímero de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, y mezclas de los mismos, C) opcionalmente una capa de contacto con la piel, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

En otra realización particular más, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende A) una capa de soporte, B) una capa que contiene solifenacina, en donde la capa que contiene solifenacina comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, b) una mezcla de un polímero a base de polisiloxanos y un polímero de acrilato, y c) al menos un polímero auxiliar seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímero de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol y mezclas de los mismos, C) opcionalmente una capa de contacto con la piel, en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, o en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno o un ácido carboxílico, más en particular en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

Capa que contiene solifenacina

Como se ha descrito con más detalle anteriormente, el TTS según la presente invención comprende una estructura de capas que contiene solifenacina que comprende una capa que contiene solifenacina. La capa que contiene solifenacina según la invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la base de solifenacina.

La capa que contiene solifenacina puede ser una capa de matriz que contiene solifenacina o una capa de depósito que contiene solifenacina. Se prefiere que la capa que contiene solifenacina sea una capa de matriz que contiene solifenacina, que comprende solifenacina dispersa o disuelta homogéneamente en la matriz polimérica. En otra realización preferida más, la capa que contiene solifenacina es una capa de matriz bifásica que contiene solifenacina, que comprende depósitos que contienen solifenacina homogéneamente dispersos en la matriz polimérica.

En una realización, la capa que contiene solifenacina es una capa que contiene solifenacina autoadhesiva, más preferiblemente una capa de matriz que contiene solifenacina autoadhesiva.

En una cierta realización, la capa que contiene solifenacina se puede obtener aplicando como recubrimiento y secando una composición de recubrimiento que contiene solifenacina que comprende la solifenacina en la forma de la base libre.

Según ciertas realizaciones, la capa que contiene solifenacina tiene un peso por unidad de área de aproximadamente 20 a aproximadamente 160 g/m2, de aproximadamente 40 a aproximadamente 150 g/m2, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 140 g/m2.

En una determinada realización, la capa que contiene solifenacina contiene la solifenacina en una cantidad de 2% a 40%, preferiblemente de 3% a 40%, más preferiblemente de 3% a 35% en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

Según determinadas realizaciones, la capa que contiene solifenacina contiene el al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico.

El al menos un polímero está contenido preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 99% en peso, particularmente preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

En una realización, la capa que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,1:1 a 1:0,1, más preferiblemente de 0,5:1 a 1:0,5, particularmente preferido de 1:1.

En una realización preferida, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos polímeros a base de polisiloxanos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización preferida, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero a base de polisiloxanos y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En una realización particular, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos polímeros híbridos de silicona y acrílicos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización particular, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero no híbrido seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero a base de poliisobutilenos, un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y un polímero de acrilato. En este sentido, el polímero híbrido de silicona y acrílico y el polímero no híbrido pueden estar contenidos en la capa que contiene solifenacina en una relación de cantidades de 0,1:1 a 1:0,1, y preferiblemente están contenidos en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En una realización particular, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero a base de polisiloxanos, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización particular, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización, la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos poliisobutilenos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En ciertas realizaciones, la capa que contiene solifenacina comprende además un polímero auxiliar. El polímero auxiliar puede estar contenido en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso basado en la capa que contiene solifenacina. El polímero auxiliar se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de polivinilcaprolactamapoli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, y mezclas de los mismos. En una realización, el polímero auxiliar es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo o una polivinilpirrolidona. En otra realización, el polímero auxiliar es un copolímero de metacrilato de alquilo o un copolímero de éster metacrílico.

En una cierta realización, el al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato (p. ej., un polímero a base de polisiloxanos o un polímero híbrido de silicona y acrílico) está contenido en la capa que contiene solifenacina y la capa que contiene solifenacina comprende además un polímero auxiliar de manera que la capa que contiene solifenacina comprende

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina,

b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y

c) al menos un polímero auxiliar seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímeros de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

Según determinadas realizaciones, la cantidad total de polímero contenida en la capa que contiene solifenacina varía de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 99% en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

Como se indicó anteriormente, según ciertas realizaciones de la presente invención, la capa que contiene solifenacina contiene un agente activo adicional (p. ej., rivastigmina).

En ciertas realizaciones, la capa que contiene solifenacina es una capa de matriz que contiene solifenacina que contiene un disolvente no volátil (p. ej., alcoholes grasos) en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso basado en la capa de matriz que contiene solifenacina.

En una realización, la capa que contiene solifenacina es una capa de matriz bifásica que contiene solifenacina que tiene una fase interna que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina, y que tiene una fase externa que comprende el al menos un polímero, en donde la fase interna forma depósitos dispersos en el fase externa. En una determinada realización de la presente invención, el contenido de la fase interna en la capa de matriz bifásica es de aproximadamente 5% a 40% en volumen basado en el volumen de la capa de matriz bifásica.

El TTS según la invención puede comprender además uno o más antioxidantes. Antioxidantes adecuados son metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, tocoferol y ésteres del mismo, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o galato de propilo, preferiblemente butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo y tocoferol. Los antioxidantes pueden estar convenientemente presentes en la capa que contiene solifenacina, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 1,0% de la capa que contiene solifenacina, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 0,5% de la capa que contiene solifenacina.

El TTS según la invención además puede comprender, además de los principios mencionados anteriormente, al menos un excipiente o aditivo, por ejemplo, del grupo de agentes de reticulación, solubilizantes, cargas, agentes de pegajosidad, agentes formadores de película, plastificantes, estabilizantes, suavizantes, sustancias para el cuidado de la piel, potenciadores de la permeación, reguladores del pH y conservantes. En general, se prefiere según la invención que no se requieran excipientes o aditivos adicionales. Por lo tanto, el TTS tiene una composición de baja complejidad. En ciertas realizaciones, no está presente ningún aditivo adicional (p. ej., un potenciador de la permeación transdérmica) en el TTS.

En ciertas realizaciones, la capa que contiene solifenacina comprende un potenciador de la permeación transdérmica que no se selecciona del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Los potenciadores de la permeación son sustancias que influyen en las propiedades de barrera del estrato córneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo. Los potenciadores de la permeación adecuados según la invención son, por ejemplo, acetato de pentilo y alcohol laurílico.

En una realización de la presente invención, la capa que contiene solifenacina consiste en un agente activo (la cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina y opcionalmente un agente activo adicional) y polímero.

Cuando se usa una capa adicional de contacto con la piel, los principios de la capa que contiene solifenacina tales como la base de solifenacina y agentes activos adicionales opcionales, polímeros auxiliares opcionales, antioxidantes opcionales, y excipientes o aditivos adicionales opcionales con el tiempo pueden migrar a la capa adicional de contacto con la piel. Sin embargo, esto depende de los principios y del material de la capa de contacto con la piel.

Capa de contacto con la piel

En una realización de la invención, la capa que contiene solifenacina representa la capa de contacto con la piel. En otra realización de la invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel.

En ciertas realizaciones de la invención, en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel, la capa adicional de contacto con la piel es preferiblemente autoadhesiva. La capa adicional de contacto con la piel se puede obtener preferiblemente mediante aplicación como recubrimiento y secado de una composición de recubrimiento adhesiva.

En ciertas realizaciones de la invención, en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel, la capa adicional de contacto con la piel tiene un peso por unidad de área de aproximadamente 10 a aproximadamente 160 g/m2, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 g/m2, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 g/m2.

En ciertas realizaciones de la invención, en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel, la capa adicional de contacto con la piel comprende al menos un polímero. El al menos un polímero se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos, un polímero de acrilato, más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico. Preferiblemente, el al menos un polímero en la capa de contacto con la piel es un polímero adhesivo sensible a la presión.

Según ciertas realizaciones, la capa de contacto con la piel contiene el al menos un polímero en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 100% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 100% en peso basado en la capa de contacto con la piel.

En una realización, la capa de contacto con la piel comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,1:1 a 1:0,1, más preferiblemente de 0,5:1 a 1:0,5, particularmente preferido de 1:1.

En una realización, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de al menos dos polímeros a base de polisiloxanos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de un polímero a base de polisiloxanos y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En una realización particular, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de al menos dos polímeros híbridos de silicona y acrílicos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización particular, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero no híbrido seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero a base de poliisobutilenos, un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y un polímero de acrilato. En este sentido, el polímero híbrido de silicona y acrílico y el polímero no híbrido pueden estar contenidos en la capa que contiene solifenacina en una relación de cantidades de 0,1:1 a 1:0,1, y preferiblemente están contenidos en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En una realización particular, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero a base de polisiloxanos, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

En otra realización particular, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5. En otra realización, la capa de contacto con la piel comprende una mezcla de al menos dos poliisobutilenos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, preferiblemente en una relación de cantidades de 0,5:1 a 1:0,5.

Según ciertas realizaciones, la cantidad total de polímero contenida en la capa de contacto con la piel varía de aproximadamente 40% a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 100% en peso basado en la capa de contacto con la piel.

La capa de contacto con la piel puede comprender un agente activo. El agente activo también puede ser solifenacina. El agente activo en la capa de contacto con la piel también puede ser un agente activo adicional razonable para una administración junto con la solifenacina (p. ej., rivastigmina).

En una realización preferida, la capa de contacto con la piel está exenta de agente activo, es decir, se prepara sin la adición de un agente activo.

Como se ha mencionado antes, el TTS según la invención puede comprender además uno o más antioxidantes. Los antioxidantes pueden estar contenidos en la capa que contiene solifenacina o en una capa adicional de contacto con la piel o tanto en la capa que contiene solifenacina como en la capa adicional de contacto con la piel.

Agente activo solifenacina

El TTS según la invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de base de solifenacina.

En una realización de la invención, la base de solifenacina está contenida en una cantidad de 2% a 40%, de 3% a 40%, o de 5% a 35%, o de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30% o aproximadamente 35% en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

En una realización de la invención, la base de solifenacina está contenida en la estructura de capa que contiene solifenacina en una cantidad de 0,1 mg/cm2 a 5,0 mg/cm2, de 0,1 mg/cm2 a 4,0 mg/cm2 o de 0,2 mg/cm2 a 4,0 mg/cm basado en la capa que contiene solifenacina.

Según la invención, la solifenacina en la capa que contiene solifenacina está incluida en la forma de la base libre.

En ciertas realizaciones, la base de solifenacina tiene una pureza de al menos 95%, preferiblemente de al menos 98% y más preferiblemente de al menos 99% según se determina por HPLC cuantitativa. La HPLC cuantitativa se puede realizar con HPLC de fase inversa con detección UV.

Según ciertas realizaciones, un agente activo adicional (p. ej., rivastigmina) está contenido en la estructura de capas que contiene solifenacina, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/cm2 a aproximadamente 5,0 mg/cm2.

Polímero híbrido de silicona y acrílico

La estructura de capas que contiene solifenacina según la presente invención puede comprender un polímero híbrido de silicona y acrílico. El polímero híbrido de silicona y acrílico comprende una especie híbrida polimerizada que incluye subespecies a base de silicona y subespecies a base de acrilato que se han polimerizado juntas. El polímero híbrido de silicona y acrílico comprende, por lo tanto, una fase de silicona y una fase acrílica. Preferiblemente, el polímero híbrido de silicona y acrílico es un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico.

Los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos se suministran normalmente y se usan en disolventes como n-heptano y acetato de etilo. El contenido de sólidos de los adhesivos sensibles a la presión está normalmente entre 30% y 80%. El experto en la técnica es consciente de que el contenido de sólidos puede modificarse añadiendo una cantidad adecuada de disolvente.

Preferiblemente, la relación en peso de silicona a acrilato en el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico es de 5:95 a 95:5, o de 20:80 a 80:20, más preferiblemente de 40:60 a 60:40, y lo más preferiblemente la relación de silicona a acrilato es de aproximadamente 50:50. Los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos adecuados que tienen una relación en peso de silicona a acrilato de 50:50 son, por ejemplo, los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos disponibles comercialmente 7 6102, relación de silicona/acrilato 50/50, y 7-6302, relación de silicona/acrilato 50/50, suministrados en acetato de etilo por Dow Corning.

Los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos preferidos según la invención se caracterizan por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de más de aproximadamente 400 cP, o de aproximadamente 500 cP a aproximadamente 3500 cP, en particular de aproximadamente 1000 cP a aproximadamente 3000 cP, más preferido de aproximadamente 1200 cP a aproximadamente 1800, o lo más preferido de aproximadamente 1500 cP o, alternativamente, más preferido de aproximadamente 2200 cP a aproximadamente 2800 cP, o lo más preferido de aproximadamente 2500 cP, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 RPM.

Estos adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos también pueden caracterizarse por una viscosidad compleja a 0,1 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1,0e9 Poise, o de aproximadamente 1,0e5 Poise a aproximadamente 9,0e8 Poise, o preferiblemente de aproximadamente 9,0e5 Poise a aproximadamente 1,0e7 Poise, o más preferido de aproximadamente 9,0e5 Poise a aproximadamente 7,0e6 Poise, o lo más preferido de aproximadamente 4,0e6 Poise, o alternativamente preferiblemente de aproximadamente 2,0e6 Poise a aproximadamente 9,0e7 o más preferido de aproximadamente 8,0e6 Poise a aproximadamente 9,0e7 Poise, o lo más preferido de aproximadamente 1,0e7 Poise, preferiblemente medidos usando un reómetro Rheometrics ARES, en donde el reómetro está equipado con placas de 8 mm y la distancia se ha puesto a cero.

En una realización de la presente invención, el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos dos polímeros híbridos de silicona y acrílicos seleccionados de al menos dos de los grupos de polímeros híbridos de silicona y acrílicos:

- adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos caracterizados por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de aproximadamente 1200 cP a aproximadamente 1800 cP, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 rpm, y

- adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos caracterizados por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de aproximadamente 2200 cP a aproximadamente 2800 cP, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 rpm, y

En otra realización de la presente invención, el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos dos polímeros híbridos de silicona y acrílicos seleccionados de al menos dos de los grupos de polímeros híbridos de silicona y acrílicos:

- adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos caracterizados por una viscosidad compleja a 0,1 rad/s a 30°C de aproximadamente 9,0e5 Poise a aproximadamente 7,0e6 Poise, preferiblemente medida usando un reómetro Rheometrics ARES, en donde el reómetro está equipado con placas de 8 mm y la distancia se ha puesto a cero, y

- adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos caracterizados por una viscosidad compleja a 0,1 rad/s a 30°C de aproximadamente 8,0e6 Poise a aproximadamente 9,0e7 Poise, preferiblemente medida usando un reómetro Rheometrics ARES, en donde el reómetro está equipado con placas de 8 mm y la distancia se ha puesto a cero.

Para preparar muestras para medir el comportamiento reológico usando un reómetro Rheometrics ARES, se pueden verter entre 2 y 3 gramos de solución adhesiva sobre un revestimiento desprendible de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 y dejar reposar durante 60 minutos en condiciones ambientales. Para lograr películas de adhesivo esencialmente exentas de disolventes, se pueden poner en un horno a 110°C /- 10°C durante 60 minutos. Después sacar del horno y dejar equilibrar a temperatura ambiente. Las películas se pueden retirar del revestimiento desprendible y doblar encima para formar un cuadrado. Para eliminar las burbujas de aire, las películas se pueden comprimir utilizando una prensa Carver. Luego, las muestras se pueden cargar entre las placas y se comprimen a 1,5 /-0,1 mm a 30°C. Se recorta el exceso de adhesivo y se registra la distancia final. Se puede realizar un barrido de frecuencia entre 0,01 y 100 rad/s con los siguientes ajustes: Temperatura = 30°C; estiramiento= 0,5-1% y datos recogidos en 3 puntos/década.

Los adhesivos sensibles a la presión híbridos de silicona y acrílicos adecuados que están disponibles comercialmente incluyen las series de PSA 7-6100 y 7-6300 fabricadas y suministradas en n-heptano o acetato de etilo por Dow Corning (7-610X y 7-630X; X=1 a base de n-heptano / X=2 a base de acetato de etilo). Por ejemplo, el PSA híbrido de silicona y acrílico 7-6102 que tiene una relación de silicona/acrilato de 50/50 se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de 2500 cP y una viscosidad compleja a 0,1 rad/s a 30°C de 1,0e7 Poise. El PSA híbrido de silicona y acrílico 7-6302 que tiene una relación de silicona/acrilato de 50/50 tiene una viscosidad de solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de 1500 cP y una viscosidad compleja a 0,1 rad/s a 30°C de 4,0e6 Poise.

Dependiendo del disolvente en el que se suministra el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico, la disposición de la fase de silicona y la fase acrílica que proporciona una fase externa continua de silicona o acrílica y una fase interna discontinua correspondiente es diferente. Si el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico se proporciona en n-heptano, la composición contiene una fase externa de silicona continua y una fase interna acrílica discontinua. Si el adhesivo híbrido de silicona y acrílico sensible a la presión se proporciona en acetato de etilo, la composición contiene una fase externa acrílica continua y una fase interna de silicona discontinua. Después de evaporar el disolvente en el que se proporciona el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico, la disposición de fases de la película o capa adhesiva sensible a la presión resultante corresponde a la disposición de fases de la composición de recubrimiento adhesiva que contiene disolvente. Por ejemplo, en ausencia de cualquier sustancia que pueda inducir una inversión de la disposición de fases en una composición adhesiva sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico, una capa de adhesivo sensible a la presión preparada a partir de un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en n-heptano proporciona una fase externa de silicona continua y una fase interna acrílica discontinua, una capa adhesiva sensible a la presión preparada a partir de un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en acetato de etilo proporciona una fase externa acrílica continua y una fase interna de silicona discontinua. La disposición de fases de las composiciones puede, por ejemplo, determinarse en ensayos de fuerza de despegado con películas o capas adhesivas sensibles a la presión preparadas a partir de las composiciones de PSA híbrido de silicona y acrílico que se unen a un revestimiento desprendible siliconizado. La película adhesiva sensible a la presión contiene una fase externa de silicona continua si el revestimiento desprendible siliconizado no puede retirarse o solo difícilmente puede retirarse de la película adhesiva sensible a la presión (laminada a una película de soporte) debido al bloqueo de las dos superficies de silicona. El bloqueo resulta de la adherencia de dos capas de silicona que comprenden una energía superficial similar. El adhesivo muestra una buena dispersión sobre el revestimiento siliconizado y, por tanto, puede crear una buena adhesión al revestimiento. Si el revestimiento desprendible siliconizado puede retirarse fácilmente, la película adhesiva sensible a la presión contiene una fase externa acrílica continua. El adhesivo acrílico no tiene buena extensión debido a las diferentes energías superficiales y, por tanto, tiene una baja adhesión o casi ninguna adhesión al revestimiento siliconizado.

Según una realización preferida de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico es un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico obtenible a partir de una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato. Debe entenderse que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato puede incluir solo funciones acrilato, solo funciones metacrilato, o tanto funciones acrilato como funciones metacrilato.

Según ciertas realizaciones de la invención, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico comprende el producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato, (b) un monómero etilénicamente insaturado, y (c) un iniciador. Es decir, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico es el producto de la reacción química entre estos reaccionantes ((a), (b) y (c)). En particular, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico incluye el producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato, (b) un monómero de (met)acrilato y (c) un iniciador (es decir, en presencia del iniciador). Es decir, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico incluye el producto de la reacción química entre estos reaccionantes ((a), (b) y (c)).

El producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato, (b) un monómero etilénicamente insaturado, y (c) un iniciador puede contener una fase externa de silicona continua y una fase interna acrílica discontinua o el producto de reacción de (a), (b) y (c) puede contener una fase externa acrílica continua y una fase interna de silicona discontinua.

La composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato (a) está típicamente presente en el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de 5 a 95, más típicamente de 25 a 75, partes en peso basadas en 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión híbrido.

El monómero etilénicamente insaturado (b) está típicamente presente en el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de 5 a 95, más típicamente de 25 a 75, partes en peso basadas en 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión híbrido.

El iniciador (c) está típicamente presente en el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en una cantidad de 0,005 a 3, más típicamente de 0,01 a 2, partes en peso basadas en 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión híbrido.

Según ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato (a) comprende el producto de reacción de condensación de (a1) una resina de silicona, (a2) un polímero de silicona, y (a3) un agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato. La resina de silicona (a1) también puede denominarse resina de silicato o resina de sílice. Preferiblemente, el polímero de silicona (a2) es un polisiloxano, preferiblemente polidimetilsiloxano. Debe entenderse que (a1) y (a2) forman un adhesivo sensible a la presión a base de silicona por policondensación, y que la función acrilato o metacrilato se introduce por reacción con (a3).

Según ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato (a) comprende el producto de la reacción de condensación de: (a1) una resina de silicona,

(a2) un polímero de silicona, y

(a3) un agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato, en donde dicho agente de rematado que contiene silicio es de la fórmula general XYR'bSiZ3-b, en donde

X es un radical monovalente de la fórmula general AE-donde E es -O- o -NH- y A es un grupo acrilo o un grupo metacrilo,

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R' es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y

b es 0 o 1;

en donde la resina de silicona y el polímero de silicona se hacen reaccionar para formar un adhesivo sensible a la presión, en donde el agente de rematado que contiene silicio se introduce antes, durante o después de que se hagan reaccionar la resina de silicona y el polímero de silicona, y en donde:

el agente de rematado que contiene silicio reacciona con el adhesivo sensible a la presión después de que la resina de silicona y el polímero de silicona hayan reaccionado por condensación para formar el adhesivo sensible a la presión; o

el agente de rematado que contiene silicio reaccionain situcon la resina de silicona y el polímero de silicona. Según ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato comprende el producto de reacción de condensación de un adhesivo sensible a la presión y un agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato. Esto es, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato es esencialmente un adhesivo sensible a la presión que se ha rematado o bloqueado en el extremo con el agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato, en donde el adhesivo sensible a la presión comprende el producto de reacción de condensación de la resina de silicona y el polímero de silicona. Preferiblemente, la resina de silicona reacciona en una cantidad de 30 a 80 partes en peso para formar el adhesivo sensible a la presión, y el polímero de silicona reacciona en una cantidad de 20 a 70 partes en peso para formar el adhesivo sensible a la presión. Ambas partes en peso se basan en 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión. Aunque no se requiere, el adhesivo sensible a la presión puede comprender una cantidad catalítica de un catalizador de condensación. Una amplia variedad de resinas de silicona y polímeros de silicona son adecuados para constituir el adhesivo sensible a la presión.

Según ciertas realizaciones de la invención, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico es el producto de reacción de:

(a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de:

(a1) una resina de silicona,

(a2) un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R' es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y

b es 0 o 1;

el agente de rematado que contiene silicio reaccionain situcon la resina de silicona y el polímero de silicona; (b) un monómero etilénicamente insaturado; y

(c) un iniciador.

La composición híbrida de silicona y acrílica usada en la presente invención se puede describir preparándose mediante un método que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de:

una resina de silicona,

un polímero de silicona, y

un agente de rematado que contiene silicio que proporciona dicha función acrilato o metacrilato, en donde dicho agente de rematado que contiene silicio es de la fórmula general XYR'bSiZ3-b, en donde

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R' es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y

b es 0 o 1;

el agente de rematado que contiene silicio reaccionain situcon la resina de silicona y el polímero de silicona; (ii) polimerizar un monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato de la etapa (i) en presencia de un iniciador para formar una composición híbrida de silicona y acrílica, opcionalmente a una temperatura de 50°C a 100°C, o de 65°C a 90°C.

Durante la polimerización del monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato, la relación de silicona a acrílico se puede controlar y optimizar según se desee. La relación de silicona a acrílico se puede controlar por una amplia variedad de mecanismos en y durante el método. Un ejemplo ilustrativo de un mecanismo de este tipo es la adición a velocidad controlada del monómero o monómeros etilénicamente insaturados a la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato. En ciertas aplicaciones, puede ser deseable que las subespecies a base de silicona, o el contenido total de silicona, excedan a las subespecies a base de acrilato, o el contenido acrílico total. En otras aplicaciones, puede ser deseable que lo contrario sea cierto. Independientemente de la aplicación final, se prefiere generalmente, como ya se describió anteriormente, que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato esté presente preferiblemente en la composición híbrida de silicona y acrílica en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 95, más preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75, y aún más preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 partes en peso basado en 100 partes en peso de la composición híbrida de silicona y acrílica.

Según una determinada realización de la invención, la composición híbrida de silicona y acrílica usada en la presente invención se puede describir al prepararse mediante un método que comprende las etapas siguientes: (i) proporcionar una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de:

una resina de silicona,

un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R' es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y

b es 0 o 1;

el agente de rematado que contiene silicio reaccionain situcon la resina de silicona y el polímero de silicona; (ii) polimerizar un monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato de la etapa (i) en un primer disolvente en presencia de un iniciador a una temperatura de 50°C a 100°C, para formar una composición híbrida de silicona y acrílica;

(iii) retirar el primer disolvente, y

(iv) añadir un segundo disolvente para formar la composición híbrida de silicona y acrílica, en donde la disposición de fases de la composición híbrida de silicona y acrílica se controla selectivamente mediante la selección del segundo disolvente.

La composición de PSA híbrida de silicona y acrílica usada en la presente invención se puede describir también preparándose mediante un método que comprende las etapas de:

una resina de silicona,

un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R' es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y

b es 0 o 1;

el agente de rematado que contiene silicio reaccionain situcon la resina de silicona y el polímero de silicona; (ii) polimerizar un monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato de la etapa (i) en un primer disolvente en presencia de un iniciador a una temperatura de 50°C a 100°C, para formar una composición híbrida de silicona y acrílica.

(iii) añadir un disolvente de procesamiento, en donde el disolvente de procesamiento tiene un punto de ebullición más alto que el primer disolvente, y

(iv) aplicar calor a una temperatura de 70°C a 150°C de manera que se elimine selectivamente la mayor parte del primer disolvente;

(v) retirar el disolvente de procesamiento; y

(vi) añadir un segundo disolvente para formar la composición híbrida de silicona y acrílica, en donde la disposición de fases de la composición híbrida de silicona y acrílica se controla selectivamente mediante la selección del segundo disolvente.

La resina de silicona según los párrafos anteriores puede contener un copolímero que comprende unidades triorganosiloxi de la fórmula R^SiO-i^ y unidades siloxi tetrafuncionales de la fórmula SiO4/2 en una relación de 0,1 a 0,9, preferiblemente de aproximadamente 0,6 a 0,9, unidades triorganosiloxi para cada unidad siloxi tetrafuncional. Preferiblemente, cada RX indica independientemente un radical hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos vinilo, hidroxilo o fenilo.

El polímero de silicona según los párrafos anteriores puede comprender al menos un polidiorganosiloxano y preferiblemente está rematado en el extremo (bloqueado en el extremo) con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos hidruro, grupos vinilo o mezclas de los mismos. El diorganosustituyente puede seleccionarse del grupo que consiste en dimetilo, metilvinilo, metilfenilo, difenilo, metiletilo, (3,3,3-trifluoropropil)metilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los diorganosustituyentes contienen solo grupos metilo. El peso molecular del polidiorganosiloxano variará típicamente de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 1.000.000, preferiblemente, de aproximadamente 80.000 a aproximadamente 300.000. Preferiblemente, el polidiorganosiloxano comprende unidades ARXSiO terminadas con unidades TRXASiOi</2>de bloqueo de extremo, en donde el polidiorganosiloxano tiene una viscosidad de aproximadamente 100 centipoise a aproximadamente 30.000.000 centipoise a 25°C, cada radical A se selecciona independientemente de radicales RX o halohidrocarburo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T se selecciona independientemente del grupo que consiste en RX, OH, H u ORY, y cada RY es independientemente un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Como un ejemplo usando formas de la resina de silicona preferida y el polímero de silicona preferido, un tipo de adhesivo sensible a la presión se fabrica mediante:

mezcla (i) de 30 a 80 partes en peso inclusive de al menos un copolímero de resina que contiene radicales hidroxilo unidos a silicio y que consiste esencialmente en unidades RX3SiO1/2 y unidades SiO4/2 en una relación en moles de 0,6 a 0,9 unidades RX3SiO1/2 para cada unidad SiO4/2 presente, (ii) entre aproximadamente 20 y aproximadamente 70 partes en peso de al menos un polidiorganosiloxano que comprende unidades ARXSiO terminadas con unidades TRXASiO<1/2>de bloqueo de extremo, en donde el polidiorganosiloxano tiene una viscosidad de aproximadamente 100 centipoise a aproximadamente 30.000.000 centipoise a 25°C y cada RX es un radical orgánico monovalente seleccionado del grupo que consiste en radicales hidrocarbonados de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, cada radical A se selecciona independientemente de RX o radicales halohidrocarbonados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, cada radical T se selecciona independientemente del grupo que consiste en RX, OH, H u ORY, y cada RY es independientemente un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono inclusive; una cantidad suficiente de (iii) al menos uno de los agentes de rematado que contienen silicio, también denominados agentes de bloqueo de extremo, descritos a continuación y capaces de proporcionar un contenido, o una concentración, de silanol en el intervalo de 5000 ppm a 15.000 ppm, más típicamente 8000 ppm a 13.000 ppm, cuando sea deseable una cantidad catalítica adicional de (iv) un catalizador de condensación de silanol suave en el caso de que no se proporcione ninguno mediante (ii), y cuando sea necesario, una cantidad eficaz de (v) un disolvente orgánico que sea inerte con respecto a (i), (ii), (iii) y (iv) para reducir la viscosidad de una mezcla de (i), (ii), (iii) y (iv), y condensando la mezcla de (i), (ii), (iii) y (iv) al menos hasta que una cantidad sustancial del agente o de los agentes de rematado que contienen silicio hayan reaccionado con los radicales hidroxilo unidos a silicio y los radicales T de (i) y (ii). Pueden usarse agentes de bloqueo del extremo de organosilicio adicionales junto con el agente de rematado que contiene silicio o agentes (iii) de la presente invención.

El agente de rematado que contiene silicio según los párrafos anteriores puede seleccionarse del grupo de silanos con funciones acrilato, silazanos con funciones acrilato, disilazanos con funciones acrilato, disiloxanos con funciones acrilato, silanos con funciones metacrilato, silazanos con funciones metacrilato, disilazanos con funciones metacrilato, disiloxanos con funciones metacrilato, y combinaciones de los mismos y puede describirse como que es de la fórmula general XYR'bSiZ3-b, en donde X es un radical monovalente de la fórmula general AE- donde E es -O- o -NH- y A es un grupo acrilo o un grupo metacrilo, Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R' es un radical metilo o fenilo, Z es un radical orgánico hidrolizable monovalente o un halógeno, y b es 0, 1 o 2. Preferiblemente, el radical orgánico hidrolizable monovalente es de la fórmula general R"0 - donde R" es un radical alquileno. Lo más preferiblemente, este agente de bloqueo del extremo particular se selecciona del grupo de 3-metacriloxipropildimetilclorosilano, 3-metacriloxipropildiclorosilano, 3-metacriloxipropiltriclorosilano, 3-metacriloxipropildimetilmetoxisilano, 3-metacriloxipropilmetildimetoxisilano, 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano, 3-metacriloxipropildimetiletoxisilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxisilano, 3-metacriloxipropiltrietoxisilano, (metacriloximetil)dimetilmetoxisilano, (metacriloximetil)metildimetoxisilano, (metacriloximetil)trimetoxisilano, (metacriloximetil)dimetiletoxisilano, (metacriloximetil)metildietoxisilano, metacriloximetiltrietoxisilano, metacriloxi-propiltriisopropoxisilano, 3-metacriloxipropildimetilsilazano, 3-acriloxi-propildimetilclorosilano, 3-acriloxipropildiclorosilano, 3-acriloxipropiltriclorosilano, 3-acriloxipropildimetilmetoxisilano, 3-acriloxipropilmetildimetoxisilano, 3-acriloxipropiltrimetoxisilano, 3-acriloxipropildimetilsilazano, y combinaciones de los mismos.

El monómero etilénicamente insaturado según los párrafos anteriores puede ser cualquier monómero que tenga al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, el monómero etilénicamente insaturado según los párrafos anteriores puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Debe entenderse que cada uno de los compuestos, los acrilatos alifáticos, los metacrilatos alifáticos, los acrilatos cicloalifáticos y los metacrilatos cicloalifáticos, incluyen un radical alquilo. Los radicales alquilo de estos compuestos pueden incluir hasta 20 átomos de carbono. Los acrilatos alifáticos que pueden seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados se seleccionan del grupo que consiste en acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de n-butilo, acrilato de isobutilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, acrilato de isononilo, acrilato de isopentilo, acrilato de tridecilo, acrilato de estearilo, acrilato de laurilo y mezclas de los mismos. Los metacrilatos alifáticos que pueden seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados se seleccionan del grupo que consiste en metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de isobutilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de hexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isooctilo, metacrilato de isononilo, metacrilato de isopentilo, metacrilato de tridecilo, metacrilato de estearilo, metacrilato de laurilo y mezclas de los mismos. El acrilato cicloalifático que puede seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados es acrilato de ciclohexilo, y el metacrilato cicloalifático que puede seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados es metacrilato de ciclohexilo.

Debe entenderse que el monómero etilénicamente insaturado usado para preparar el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico puede ser más de un monómero etilénicamente insaturado. Es decir, se puede polimerizar una combinación de monómeros etilénicamente insaturados, más específicamente copolimerizar, junto con la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato y el iniciador. Según una cierta realización de la invención, el adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico se prepara usando al menos dos monómeros etilénicamente insaturados diferentes, preferiblemente seleccionados del grupo de acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de metilo, preferiblemente en una relación de 40:60 a 70:30, más preferiblemente en una relación de 65:35 a 55:45 o de 55:45 a 45:50, particularmente preferido en una relación de 50% de acrilato de 2-etilhexilo y 50% de acrilato de metilo o en una relación de 60% de acrilato de 2-etilhexilo y 40% de acrilato de metilo, como monómero acrílico.

El iniciador según los párrafos anteriores puede ser cualquier sustancia que sea adecuada para iniciar la polimerización de la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funciones acrilato o metacrilato y el monómero etilénicamente insaturado para formar el híbrido de silicona y acrílico. Por ejemplo, se pueden usar iniciadores de radicales libres seleccionados del grupo de peróxidos, azocompuestos, iniciadores redox y fotoiniciadores.

En los documentos WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 y WO 2016/130408 se detallan resinas de silicona, polímeros de silicona, agentes de rematado que contienen silicio, monómeros etilénicamente insaturados e iniciadores adicionales adecuados que se pueden usar según los párrafos anteriores.

Según una cierta realización de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico comprende un producto de reacción de un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico, en donde el polímero acrílico está autorreticulado covalentemente y unido covalentemente al polímero de silicona y/o la resina de silicona.

Según otra determinada realización de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico comprende un producto de reacción de un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico, en donde la resina de silicona contiene unidades triorganosiloxi R3SiO1/2 donde R es un grupo orgánico, y unidades siloxi tetrafuncionales SiO4/2 en una relación en moles de 0,1 a 0,9 R3SiO1/2 para cada SiO4/2.

El polímero acrílico puede comprender al menos un monómero con funciones alcoxisililo, monómero que contiene polisiloxano, monómero con funciones halosililo o monómero con funciones alcoxihalosililo. Preferiblemente, el polímero acrílico se prepara a partir de monómeros con funciones alcoxisililo seleccionados del grupo que consiste en (met)acrilatos de trialcoxisililo, (met)acrilatos de dialcoxialquilsililo, y mezclas de los mismos, o comprende grupos con funciones alcoxisililo rematados en el extremo. Los grupos funcionales alcoxisililo pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en grupos trimetoxisililo, grupos dimetoximetilsililo, grupos trietoxilsililo, grupos dietoximetilsililo y mezclas de los mismos.

El polímero acrílico también se puede preparar a partir de una mezcla que comprende monómeros que contienen polisiloxano, preferiblemente a partir de una mezcla que comprende mono(met)acrilato de polidimetilsiloxano.

Los monómeros con funciones sililo se usarán típicamente en cantidades de 0,2% a 20% en peso del polímero acrílico, más preferiblemente la cantidad de monómeros con funciones sililo variará de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5% en peso del polímero acrílico.

La cantidad de monómero que contiene polisiloxano se usará típicamente en cantidades de 1,5 a 50% en peso del polímero acrílico, más preferiblemente la cantidad de monómeros que contienen polisiloxano variará de 5 a 15% en peso del polímero acrílico.

Alternativamente, el polímero acrílico comprende un copolímero de bloques o injertado de acrílico y polisiloxano. Un ejemplo de un copolímero de bloques de polisiloxano es un copolímero de bloques polidimetilsiloxano-acrílico. La cantidad preferida de bloque de siloxano es de 10 a 50% en peso del polímero de bloques completo.

El polímero acrílico comprende monómeros de (met)acrilato de alquilo. Los (met)acrilatos de alquilo preferidos que se pueden usar tienen hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en el grupo alquilo, preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en el grupo alquilo. El acrilato de alquilo de baja temperatura de transición vítrea (Tg) preferido con una Tg de homopolímero de menos de aproximadamente 0°C tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el grupo alquilo e incluye acrilato de butilo, acrilato de amilo, acrilato de hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de octilo, acrilato de isooctilo, acrilato de decilo, isómeros de los mismos, y combinaciones de los mismos. Son particularmente preferidos el acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de isooctilo. Los componentes del polímero acrílico pueden comprender además monómeros de (met)acrilato que tienen una Tg alta tales como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de isobutilo.

El componente del polímero acrílico puede comprender además un grupo poliisobutileno para mejorar las propiedades de fluidez en frío del adhesivo resultante.

Los componentes del polímero acrílico pueden comprender monómeros polares que contienen nitrógeno. Los ejemplos incluyen N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama, N-(octil terciario)acrilamida, dimetilacrilamida, diacetona-acrilamida, N-(butil terciario)acrilamida, N-isopropilacrilamida, acrilato de cianoetilo, N-vinilacetamida y N-vinilformamida.

El componente del polímero acrílico puede comprender uno o más monómeros que contienen hidroxilo tales como acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo y/o metacrilato de hidroxipropilo.

Los componentes del polímero acrílico pueden, si se desea, comprender monómeros que contienen ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos útiles contienen preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono e incluyen, entre otros, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, acrilato de p-carboxietilo y similares. El ácido acrílico es particularmente preferido.

Otros comonómeros útiles y bien conocidos incluyen acetato de vinilo, estireno, acrilato de ciclohexilo, di(met)acrilatos de alquilo, metacrilato de glicidilo y alil glicidil éter, así como macrómeros tales como, por ejemplo, metacrilato de poli(estirilo).

Un componente del polímero acrílico que puede usarse en la práctica de la invención es un polímero acrílico que comprende de aproximadamente 90 a aproximadamente 99,5% en peso de acrilato de butilo y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso de metacrilato de dimetoximetilsililo.

Según una cierta realización de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico se puede preparar a) haciendo reaccionar polímero de silicona con resina de silicona para formar un producto resultante, b) haciendo reaccionar el producto resultante de a) con un polímero acrílico que contiene funciones reactivas, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

Según una cierta realización de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico se puede preparar a) haciendo reaccionar una resina de silicona con un polímero acrílico que contiene funciones reactivas para formar un producto resultante, b) haciendo reaccionar el producto resultante de a) con polímero de silicona, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

Según una cierta realización de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico se puede preparar a) haciendo reaccionar un polímero de silicona con un polímero acrílico que contiene funciones reactivas para formar un producto resultante, b) haciendo reaccionar el producto resultante de a) con resina de silicona, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

En el documento WO 2010/124187 se detallan polímeros acrílicos, resinas de silicona y polímeros de silicona adecuados adicionales que se pueden usar para hacer reaccionar químicamente junto con un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico para proporcionar un polímero híbrido de silicona y acrílico según los párrafos anteriores.

Según ciertas realizaciones de la invención, el polímero híbrido de silicona y acrílico usado en el TTS se mezcla con uno o más polímeros no híbridos, preferiblemente el polímero híbrido de silicona y acrílico se mezcla con uno o más adhesivos sensibles a la presión no híbridos (p. ej. adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos o acrilatos).

Polímeros no híbridos

Según una determinada realización de la invención, el TTS comprende al menos un polímero no híbrido (p. ej., un polímero a base de polisiloxanos). Los polímeros no híbridos (p. ej., adhesivos sensibles a la presión no híbridos) son polímeros (p. ej., adhesivos sensibles a la presión a base de polímeros) que no incluyen una especie híbrida. Se prefieren polímeros no híbridos (p. ej., adhesivos sensibles a la presión no híbridos) a base de polisiloxanos, acrilatos, poliisobutilenos o copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno.

Los polímeros no híbridos (p. ej., los adhesivos sensibles a la presión no híbridos) pueden estar contenidos en la estructura de capas que contiene agente activo y/o en la capa de cubierta adhesiva.

Los adhesivos sensibles a la presión no híbridos normalmente se suministran y utilizan en disolventes como nheptano y acetato de etilo. El contenido de sólidos de los adhesivos sensibles a la presión está normalmente entre 30% y 80%.

Los polímeros no híbridos adecuados según la invención están disponibles comercialmente, p. ej., con las marcas BIO-PSA (adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos), Oppanol™ (poliisobutilenos), JSR-SIS (un copolímero de estireno-isopreno-estireno) o Duro-Tak™ (polímeros acrílicos).

Los polímeros a base de polisiloxanos también pueden denominarse polímeros a base de silicona o polímeros a base de polisiloxano. Estos polímeros a base de polisiloxanos son preferiblemente adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos. Los adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos también pueden denominarse adhesivos a base de silicona, adhesivos sensibles a la presión a base de silicona, adhesivos a base de polisiloxano o adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxano. Estos adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos proporcionan una pegajosidad adecuada y una rápida unión a varios tipos de piel, incluyendo piel húmeda, cualidades adhesivas y cohesivas adecuadas, adhesión duradera a la piel, un alto grado de flexibilidad, una permeabilidad a la humedad y compatibilidad con muchos agentes activos y sustratos de película. Es posible proporcionarles suficiente resistencia a las aminas y, por lo tanto, mejor estabilidad en presencia de aminas. Dichos adhesivos sensibles a la presión se basan en un concepto de resina en polímero en donde, mediante la reacción de condensación de polidimetilsiloxano de extremo silanol bloqueado con una resina de sílice (también denominada resina de silicato), se prepara un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxano en donde, para la estabilidad de la amina, la función silanol residual se remata adicionalmente con grupos trimetilsiloxi. El contenido de polidimetilsiloxano de extremo silanol bloqueado contribuye al componente viscoso del comportamiento viscoelástico, y afecta a las propiedades de humectación y capacidad de extenderse del adhesivo. La resina actúa como un agente de pegajosidad y refuerzo, y participa en el componente elástico. El equilibrio correcto entre el polidimetilsiloxano de extremo silanol bloqueado y la resina proporciona las propiedades adhesivas correctas.

En vista de lo anterior, los polímeros a base de silicona, y en particular los adhesivos sensibles a la presión a base de silicona, generalmente se pueden obtener por policondensación de polidimetilsiloxano de extremo silanol bloqueado con una resina de silicato. Los polímeros a base de silicona compatibles con aminas, y en particular los adhesivos sensibles a la presión a base de silicona compatibles con aminas, se pueden obtener haciendo reaccionar el polímero a base de silicona, en particular el adhesivo sensible a la presión a base de silicona, con trimetilsililo (p. ej., hexametildisilazano) con el fin de reducir el contenido de silanol del polímero. Como resultado, la función silanol residual está al menos parcialmente, preferiblemente en su mayor parte o completamente rematada con grupos trimetilsiloxi.

Como se ha indicado anteriormente, la pegajosidad del polímero a base de silicona puede modificarse mediante la relación de resina a polímero, es decir, la relación del polidimetilsiloxano de extremo silanol bloqueado a la resina de silicato, que está preferiblemente en el intervalo de 70:30 a 50:50, preferiblemente de 65:35 a 55:45. La pegajosidad aumentará con cantidades crecientes de polidimetilsiloxano con respecto a la resina. Los polímeros a base de silicona de alta pegajosidad tienen preferiblemente una relación de resina a polímero de 55:45, los polímeros a base de silicona de pegajosidad media tienen preferiblemente una relación de resina a polímero de 60:40, y los polímeros a base de silicona de baja pegajosidad preferiblemente tienen una relación de resina a polímero de 65:35. Los polímeros a base de silicona de alta pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 106 Poise, los polímeros a base de silicona de pegajosidad media tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 107 Poise, y los polímeros a base de silicona de baja pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 108 Poise. Los polímeros a base de silicona compatibles con amina de alta pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 106 Poise, los polímeros a base de silicona compatibles con amina de pegajosidad media tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 108 Poise, y los polímeros a base de silicona compatibles con amina de baja pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0,01 rad/s y 30°C de aproximadamente 5 x 109 Poise.

Ejemplos de composiciones de PSA a base de silicona que están disponibles comercialmente incluyen las series estándar BIO-PSA (series 7-4400, 7-4500 y 7-4600) y las series BIO-PSA compatibles con amina (rematados en el extremo) (series 7-4100, 7-4200 y 7-4300) fabricadas y suministradas típicamente en nheptano o acetato de etilo por Dow Corning. Por ejemplo, el BIO-PSA 7-4201 se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de aproximadamente 60% en heptano de 450 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 1 x 108 Poise. El BIO-PSA 7-4301 tiene una viscosidad de solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60% en heptano de 500 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 5 x 106 Poise.

Los adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos se suministran y se usan en disolventes como nheptano, acetato de etilo u otros fluidos de silicona volátiles. El contenido de sólidos de los adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos en disolventes está normalmente entre 60 y 85%, preferiblemente entre 70 y 80% o entre 60 y 75%. El experto en la técnica es consciente de que el contenido de sólidos puede modificarse añadiendo una cantidad adecuada de disolvente.

Los adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos, que están, p. ej., disponibles en Dow Corning, se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema:

PDMS de extremo silanol bloqueado

Calor H<2>O Resina de silicato soluble Policondensación

Dichos adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos están disponibles en Dow Corning, p. ej., con los nombres comerciales BIO-<p>S<a>7-4401, BIO-<p>S<a>-7-4501, o BIO-PSA 7-4601, que se proporcionan en el disolvente n-heptano (indicado por el código "01"), o con los nombres comerciales BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502, y BIO 7-4602, que se proporcionan en el disolvente acetato de etilo (indicado por el código "02"). Los contenidos típicos de sólidos en el disolvente están en el intervalo de 60 a 75%. El código "44" indica una relación de resina a polímero de 65:35 que da como resultado una pegajosidad baja, el código "45" indica una relación de resina a polímero de 60:40 que da como resultado una pegajosidad media, el código "46" indica una relación de resina a polímero de 55:45 que da como resultado una pegajosidad alta.

Los adhesivos sensibles a la presión compatibles con amina a base de polisiloxanos, que están, p. ej., disponibles en Dow Corning, se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema:

H2Oesna e s cato soluble Policondensación

Dichos adhesivos sensibles a la presión compatibles con aminas a base de polisiloxanos, están disponibles en Dow Corning, p. ej., con los nombres comerciales BIO-PSA 7-4101, BIO-p Sa -7-4201 o BIO-PSA 7-4301, que se proporcionan en el disolvente n-heptano (indicado con el código "01"), o con los nombres comerciales BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 y BIO 7-4302, que se proporcionan en el disolvente acetato de etilo (indicado por el código "02"). Los contenidos típicos de sólidos en el disolvente están en el intervalo de 60 a 75%. El código "41" indica una relación de resina a polímero de 65:35 que da como resultado una pegajosidad baja, el código "42" indica una relación de resina a polímero de 60:40 que da como resultado una pegajosidad media, el código "43" indica una relación de resina a polímero de 55:45 que da como resultado una pegajosidad alta.

Los adhesivos sensibles a la presión preferidos a base de polisiloxanos según la invención se caracterizan por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de 60% en n-heptano de más de aproximadamente 150 mPas, o de aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPas, o de aproximadamente 450 mPas o de aproximadamente 500 mPas, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 rpm. Estas pueden también se pueden caracterizar por una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1 x 109 Poise o de aproximadamente 1 x 105 a aproximadamente 9 x 108 Poise, o de aproximadamente 1 x 108 Poise, o de aproximadamente 5 x 106 Poise, preferiblemente medida usando un reómetro Rheometrics ARES, en donde el reómetro está equipado con placas de 8 mm y la distancia se ha puesto a cero.

En una realización de la invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxanos caracterizado por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60% en n-heptano de aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPas, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 RPM, y al menos un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico se caracteriza por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de aproximadamente 1200 mPas a aproximadamente 1800 mPas, medido preferiblemente usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 RPM.

En otra realización de la invención, la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxanos caracterizado por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60% en n-heptano de aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPas, preferiblemente medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 RPM, y al menos un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico se caracteriza por una viscosidad de la solución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 50% en acetato de etilo de aproximadamente 2200 mPas a aproximadamente 2800 mPas, medido preferiblemente usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un husillo número 5 a 50 RPM.

Los poliisobutilenos adecuados según la invención están disponibles con el nombre comercial Oppanol®. Pueden usarse combinaciones de poliisobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) y poliisobutilenos de bajo peso molecular (B10, B11, B12, B13). Las relaciones adecuadas de poliisobutileno de peso molecular bajo a poliisobutileno de peso molecular alto están en el intervalo de 100:1 a 1:100, preferiblemente de 95:5 a 40:60, más preferiblemente de 90:10 a 80:20. Un ejemplo preferido para una combinación de poliisobutileno es B10/B100 en una relación de 85/15. Oppanol® B100 tiene un peso molecular medio en viscosidad Mv de 1.110.000, y un peso molecular medio ponderado Mw de 1.550.000, y una distribución media de pesos moleculares Mw/Mn de 2,9. Oppanol® B10 tiene un peso molecular medio en viscosidad Mv de 40.000, y un peso molecular medio ponderado Mw de 53.000, y una distribución media de pesos moleculares Mw/Mn de 3,2. En ciertas realizaciones, se puede añadir polibuteno a los poliisobutilenos. El contenido de sólidos de poliisobutilenos en disolventes está normalmente entre 30 y 50%, preferiblemente entre 35 y 40%. El experto en la técnica es consciente de que el contenido de sólidos puede modificarse añadiendo una cantidad adecuada de disolvente.

Los adhesivos sensibles a la presión a base de acrilatos también pueden denominarse adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato o adhesivos sensibles a la presión de acrilato. Los adhesivos sensibles a la presión a base de acrilatos pueden tener un contenido de sólidos preferiblemente entre 30% y 60%. Tales adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato pueden comprender o no grupos funcionales tales como grupos hidroxi, grupos ácido carboxílico, grupos ácido carboxílico neutralizados y mezclas de los mismos. Por lo tanto, la expresión "grupos funcionales", en particular, se refiere a grupos ácido hidroxi- y carboxílico, y grupos ácido carboxílico desprotonado.

Los productos comerciales correspondientes están disponibles, p. ej., de Henkel con el nombre comercial Duro Tak®. Tales adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato se basan en monómeros seleccionados de uno o más de ácido acrílico, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de glicidilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, t-octilacrilamida y acetato de vinilo, y se proporcionan en acetato de etilo, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanodiona, tolueno o xileno o mezclas de los mismos. Los adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato adecuados se basan en monómeros seleccionados de dos o más de ácido acrílico, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de glicidilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, t-octilacrilamida y acetato de vinilo.

En una realización, el al menos un polímero es un adhesivo sensible a la presión a base de acrilato, que es un copolímero a base de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y acetato de vinilo.

Adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato específicos están disponibles como:

- Duro-Tak™ 87-4287 (un copolím ero a base de acetato de v in ilo, acrilato de 2-e tilhexilo y acrila to de 2 -h id rox ie tilo proporcionado como una solución en acetato de etilo sin agente de reticulación),

- Duro-Tak™ 387-2287 o Duro-Tak™ 87-2287 (un copolímero a base de acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo sin agente de reticulación),

- Duro-Tak™ 387-2516 o Duro-Tak™ 87-2516 (un copolímero a base de acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo proporcionado como una solución en acetato de etilo, etanol, n-heptano y metanol con un agente de reticulación de titanio),

- Duro-Tak™ 387-2051 o Duro-Tak™ 87-2051 (un copolímero a base de ácido acrílico, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo y heptano),

- Duro-Tak™ 387-2353 o Duro-Tak™ 87-2353 (un copolímero a base de ácido acrílico, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de glicidilo y acrilato de metilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo y hexano),

- Duro-Tak™ 87-4098 (un copolímero a base de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo).

También se pueden añadir polímeros adicionales para mejorar la cohesión y/o adhesión.

Ciertos polímeros en particular reducen la fluidez en frío y por lo tanto son en particular adecuados como polímero auxiliar. Una matriz polimérica puede mostrar una fluidez en frío, ya que tales composiciones poliméricas presentan a menudo, a pesar de una viscosidad muy alta, la capacidad de fluir muy lentamente. Por lo tanto, durante el almacenamiento, la matriz puede fluir hasta cierto punto sobre los bordes de la capa de soporte. Este es un problema de estabilidad en almacenamiento y puede evitarse mediante la adición de ciertos polímeros. Se puede utilizar, por ejemplo, un polímero de acrilato básico (p. ej., Eudragit® E100) para reducir la fluidez en frío. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, la composición de la capa de matriz comprende adicionalmente un polímero básico, en particular un acrilato con funcionalidad amina como, p. ej., Eudragit® E100. Eudragit® E100 es un copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una relación de 2:1:1. Los monómeros están distribuidos aleatoriamente a lo largo de la cadena del copolímero. Basándose en el método SEC, la masa molar media ponderada (Mw) de Eudragit® E100 es aproximadamente 47.000 g/mol. Además, pueden ser útiles polímeros auxiliares tales como Plastoid B, Eudragits, Chitosán, celulosas y derivados de los mismos, y poliestireno para aumentar la sequedad del adhesivo (p. ej., la capa de matriz).

Características de liberación

Los TTS según la invención están diseñados para administrar por vía transdérmica solifenacina a la circulación sistémica durante un periodo de tiempo prolongado predefinido (p. ej., al menos o aproximadamente 24 horas), preferiblemente durante al menos o aproximadamente 72 horas.

En un aspecto, el TTS según la invención como se describe anteriormente proporciona una velocidad de liberación media de solifenacina de 2 a 12 mg/día, preferiblemente de 3 a 10 mg/día, y más preferiblemente de 3,5 a 6,75 mg/día, preferiblemente a lo largo de al menos 24 horas, al menos 48 horas, al menos 72 horas o aproximadamente 84 horas de administración.

En ciertas realizaciones, el TTS según la invención como se describe anteriormente proporciona una cantidad permeada acumulativa de solifenacina medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de aproximadamente 0,1 mg/cm2 a aproximadamente 2,0 mg/cm2, preferiblemente de aproximadamente 0,2 mg/cm2 a aproximadamente 1,5 mg/cm2, más preferiblemente de 0,3 mg/cm2 a 1,2 mg/cm2 a lo largo de un periodo de tiempo de 72 horas.

De acuerdo con ciertas realizaciones, el TTS según la invención como se ha descrito anteriormente proporciona una velocidad de permeación de la piel acumulativa de solifenacina a lo largo de 72 horas como se mide en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de aproximadamente 1 |jg/cm2-h a aproximadamente 30 jg/cm 2-h, preferiblemente de aproximadamente 2 jg/cm 2-h a aproximadamente 20 jg /cm 2-h, más preferiblemente de aproximadamente 3 jg/cm 2-h a aproximadamente 20 jg/cm 2-h.

En ciertas realizaciones, el TTS según la invención como se describe anteriormente libera más de 25% en peso de la cantidad de solifenacina contenida en el sistema terapéutico transdérmico a lo largo de un periodo de administración de 72 horas, preferiblemente determinado midiendo la cantidad permeada de solifenacina en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada con un espesor de 500 jm , cuando se utiliza una solución tampón de fosfato a pH 5,5 con azida salina al 0,1% como agente antibacteriológico a una temperatura de 32 ± 1°C. En determinadas realizaciones preferidas, los TTS según la invención liberan más de 30%, preferiblemente más de 50%, más preferiblemente más de 70% en peso de la cantidad de solifenacina contenida en el sistema terapéutico transdérmico a lo largo de un periodo de administración de 72 horas.

Uso médico

Según un aspecto específico de la presente invención, el TTS según la invención es para usar en un método de tratamiento, preferiblemente para usar en un método para tratar la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria urgente, urgencia y dolor por frecuencia urinaria.

Según ciertos aspectos de la presente invención, el TTS es para usar en un método de tratamiento, en donde el sistema terapéutico transdérmico se aplica sobre la piel de un paciente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

De acuerdo con un aspecto, la invención se refiere al uso de un TTS según la presente invención para la fabricación de un medicamento. En particular, la invención se refiere al uso de un TTS según la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y dolor por frecuencia urinaria, que preferiblemente se aplica a la piel de un paciente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere al TTS de la invención para su uso en un método para reducir los efectos secundarios periféricos inducidos por rivastigmina aplicando a la piel de un paciente un TTS como se describió anteriormente, preferiblemente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

Según un determinado aspecto en donde el TTS comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rivastigmina además de la solifenacina, el TTS según la invención es para usar en un método para prevenir, tratar o retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y/o síntomas de lesión cerebral traumática, o para usar en un método de tratamiento de demencia leve a moderada causada por la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, según un determinado aspecto, la descripción se refiere al uso de un TTS según la presente invención, en donde el TTS comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rivastigmina además de la solifenacina, para la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y/o síntomas de lesión cerebral traumática, o para tratar la demencia leve a moderada causada por la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, que preferiblemente se aplica a la piel de un paciente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

Método de fabricación

La invención se refiere además a un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención que comprende las etapas de:

a) solifenacina base de solifenacina y opcionalmente un agente activo adicional (p. ej., base de rivastigmina), b) opcionalmente un disolvente (p. ej., etanol),

2) aplicar como recubrimiento la composición de recubrimiento que contiene solifenacina sobre un revestimiento desprendible en una cantidad para proporcionar el peso por unidad de área deseado, 3) secar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina aplicada como recubrimiento para proporcionar la capa que contiene solifenacina,

4) laminar la capa que contiene solifenacina a una capa de soporte para proporcionar una estructura de capas que contiene solifenacina,

5) proporcionar opcionalmente una capa adicional de contacto con la piel mediante la aplicación como recubrimiento y secado de una composición de recubrimiento sin agente activo o una composición de recubrimiento que contiene agente activo según las etapas 2 y 3, retirar el revestimiento desprendible de la capa que contiene solifenacina y laminar el lado adhesivo de la capa de contacto con la piel sobre el lado adhesivo de la capa que contiene solifenacina para proporcionar una estructura de capas que contiene solifenacina,

7) adherir opcionalmente a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo que comprende también una capa de soporte y una capa adhesiva sensible a la presión exenta de agente activo y que es mayor que los sistemas individuales de la estructura de capas autoadhesiva que contiene solifenacina,

En una realización preferida, al menos un polímero es un polímero adhesivo sensible a la presión y se proporciona como una solución, preferiblemente en acetato de etilo, n-heptano o hexano.

En una realización, en la etapa 1) la base de solifenacina se combina con al menos un polímero en acetato de etilo, n-heptano o hexano para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina. En una realización, en la etapa 1) la base de solifenacina se disuelve en etanol y posteriormente se combina con el al menos un polímero en n-heptano o acetato de etilo para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

En una realización, en la etapa 5), la capa adicional de contacto con la piel se proporciona aplicando como recubrimiento y secando una composición de recubrimiento exenta de agente activo que comprende un polímero adhesivo sensible a la presión (p. ej., un adhesivo sensible a la presión basado en polisiloxano o un adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico), preferiblemente en acetato de etilo, n-heptano o hexano.

En la etapa 3) y opcionalmente en la etapa 5) del método de fabricación anterior, el secado se realiza preferiblemente a una temperatura de 20°C a 90°C.

Ejemplos

La presente invención se describirá más detalladamente a continuación con referencia a los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que la siguiente descripción es meramente ilustrativa y no se debe considerar de ningún modo como una restricción de la invención. Los valores numéricos proporcionados en los ejemplos con respecto a la cantidad de principios en la composición o el peso por unidad de área pueden variar ligeramente debido a la variabilidad de fabricación.

Ejemplos 1A, 1B

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen base de solifenacina se resumen a continuación.

Tabla 1

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo sensible a la presión híbrido de silicona y acrílico en forma de una mezcla en n-heptano (Ej. 1a) o en acetato de etilo (Ej. 1b) que tenía un contenido de sólidos de 50% en peso, se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. Posteriormente se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 2 horas para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento que contiene solifenacina se aplicó como recubrimiento en el plazo de 24 horas sobre una lámina preparada de forma adhesiva (Scotchpak 1022 de 3M, que puede funcionar como un revestimiento desprendible) usando equipo manual de laboratorio de recubrimiento con cuchilla (máquina de recubrimiento Erichsen).

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aproximadamente 90 g/m2. La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

Preparación del TTS (todos los ejemplos)

Los sistemas individuales (TTS) después se perforaron de la estructura de capas autoadhesivas que contenía solifenacina. En realizaciones específicas, un TTS como se ha descrito anteriormente puede estar provisto de una capa de cubierta adhesiva, es decir, una estructura de capas autoadhesiva adicional de mayor área superficial, preferiblemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa de matriz adhesiva sensible a la presión que está exenta de principio activo y una capa de soporte preferiblemente de color piel. Los TTS se perforan después y se sellan en bolsas del material de envasado primario.

Ejemplos 2A, 2B

Composición de recubrimiento

Tabla 2

Preparación de la composición de recubrimiento

La base de solifenacina, el adhesivo a base de silicona de alta pegajosidad en forma de una mezcla en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 60% en peso (Ej. 2a), o en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso (Ej. 2b), y el adhesivo a base de silicona de pegajosidad media en forma de una mezcla en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 60% en peso (Ej. 2a), o en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso (Ej. 2b), se añadieron a un recipiente de mezcla adecuado. La mezcla se agitó durante aprox. 2 horas para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina. Para el Ejemplo 2b, la mezcla de base de solifenacina y el adhesivo a base de silicona de alta pegajosidad en forma de una mezcla en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso se homogeneizó durante aproximadamente 3 minutos con una unidad de homogeneización con principio de rotor-estátor (ultraturrax) antes de que se añadiera al recipiente de mezcla el adhesivo a base de silicona de pegajosidad media en forma de una mezcla en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aproximadamente 100 g/m2. La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 3

Composición de recubrimiento

La formulación de la composición de recubrimiento que contiene base de solifenacina se resume a continuación.

Tabla 3

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 39% en peso se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. Se añadió el copolímero de polivinilpi rrolidonaacetato de etilo con agitación. A continuación se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 2 horas. A continuación se añadió el adhesivo a base de silicona en forma de una mezcla de n-heptano y se agitó durante aprox. 2 horas para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 4

Composición de recubrimiento

Tabla 4

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 51% en peso se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. A continuación se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 1 hora para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 90 g/m2 La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

ingrePreparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 5

Composiciones de recubrimiento

Las formulaciones de la composición de recubrimiento que contiene solifenacina y la composición de recubrimiento exenta de agente activo para la capa de contacto con la piel se resumen a continuación. Tabla 5

Preparación de la composición de recubrimiento que contiene API

El adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 36,5% en peso, el poli(metacrilato de butilo), metacrilato de metilo, el tocoferol, la base de rivastigmina y acetato de etilo se añadieron a un recipiente de mezcla adecuado y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución homogénea. A continuación se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla y la mezcla se agitó durante aprox. 1 hora para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina que comprende solifenacina y rivastigmina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 60 g/m2. La película seca se laminó después con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm).

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento exenta de API (capa de contacto con la piel) y laminación

La composición de recubrimiento exenta de agente activo se aplicó como recubrimiento sobre una lámina preparada adhesivamente usando equipo manual de laboratorio de recubrimiento con cuchilla (máquina de recubrimiento Erichson).

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 30 g/m2.

La película seca se laminó después con la capa de matriz que contenía solifenacina. Para este propósito, se retiró la lámina preparada de forma adhesiva usada para la aplicación de recubrimiento y secado de la capa de matriz que contiene solifenacina que después se laminó con una capa de soporte, y la capa de contacto con la piel recubierta y seca se laminó con esa película para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contiene solifenacina.

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo comparativo A

Composición de recubrimiento

Tabla 6

Preparación de la composición de recubrimiento

En un recipiente de mezcla adecuado, el ácido tartárico se disolvió en etanol. Se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los componentes. A continuación se añadió al recipiente de mezcla el adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tenía un contenido de sólidos de 39% en peso y se agitó durante aprox. 2 horas.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo comparativo B

Composición de recubrimiento

Tabla 7

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo a base de polisiloxano en forma de una mezcla en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. A continuación se añadieron el miristato de isopropilo y la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 2 horas.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Debido a la mala procesabilidad de la composición de recubrimiento, no se pudo conseguir un recubrimiento uniforme cuando se ajustó en un peso por unidad de área de 90 g/m2. Se pudo obtener una capa de matriz seca con un peso por unidad de área de 67,8 g/m2 que mostraba intensas vetas/estrías. No se realizó un estudio de permeación con el ejemplo comparativo B.

Ejemplo 6

Composición de recubrimiento

Tabla 8

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tiene un contenido de sólidos de 39% en peso se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. A continuación se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 1 hora para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 7

Composición de recubrimiento

Tabla 9

Preparación de la composición de recubrimiento

El adhesivo de poliisobutileno en forma de una solución en hexano que tiene un contenido de sólidos de 60% en peso se añadió a un recipiente de mezcla adecuado. A continuación se añadió la base de solifenacina al recipiente de mezcla con agitación y la mezcla se agitó durante aprox. 1 hora para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 130 g/m2. La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 jm ) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 8

Composición de recubrimiento

Tabla 10

Preparación de la composición de recubrimiento

En un recipiente de mezcla adecuado, la base de solifenacina se suspendió en alcohol laurílico y etanol y se agitó hasta la disolución completa de la base de solifenacina. A continuación se añadió al recipiente de mezcla el adhesivo de poliacrilato en forma de una solución en acetato de etilo que tenía un contenido de sólidos de 39% en peso y se agitó durante aprox. 2 horas para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 100 g/m2. La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 9

Composición de recubrimiento

Tabla 11

Preparación de la composición de recubrimiento

En un recipiente de mezcla adecuado, la base de solifenacina se suspendió en acetato de pentilo y etanol y se agitó hasta la disolución completa de la base de solifenacina. Se añadió el adhesivo a base de polisiloxano en forma de una mezcla en n-heptano que tenía un contenido de sólidos de 73% en peso. La mezcla se agitó durante aprox. 1 hora hasta ser homogénea para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

El espesor de recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de los disolventes diera como resultado un peso por unidad de área de la capa de matriz de aprox. 90 g/m2. La película seca después se laminó con una capa de soporte (lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET) de 19 |jm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva que contenía solifenacina.

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 10

Composición de recubrimiento

Tabla 12

Preparación de la composición de recubrimiento

En un recipiente de mezcla adecuado, la base de solifenacina se suspendió en ácido oleico y etanol y se agitó hasta la disolución completa de la base de solifenacina. Se añadió el adhesivo a base de polisiloxano en forma de una mezcla en n-heptano que tenía un contenido de sólidos de 73% en peso. La mezcla se agitó durante aprox. 1 hora hasta ser homogénea para proporcionar la composición de recubrimiento que contiene solifenacina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Preparación del TTS

Véanse los Ejemplos 1a, 1b.

Ejemplo 11

Medición de la permeación de la piel

La cantidad permeada de solifenacina y las velocidades de permeación de la piel correspondientes del TTS preparado según el Ejemplo 1a, Ejemplo 1b, Ejemplo 2a, Ejemplo 2b, Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo 5 y Ejemplo comparativo A se determinaron mediante experimentos in vitro de acuerdo con la Directriz de la OCDE (adoptada el 13 de abril de 2004) llevados a cabo con una celda de difusión Franz de 9,0 ml. Se usó piel humana de espesor dividido procedente de cirugías cosméticas (abdomen femenino, fecha de nacimiento 1963). Se usó un dermatoma para preparar la piel a un espesor de 500 jm , con una epidermis intacta para todos los TTS. Se perforaron troquelados con un área de 1,188 cm2 del TTS. Se midió la cantidad permeada de solifenacina en el medio receptor de la celda de difusión de Franz (solución de tampón de fosfato a pH 5,5 con azida salina al 0,1% como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calcularon la cantidad permeada acumulativa correspondiente y la velocidad de permeación de la piel.

Los resultados se muestran en las Tablas 13 a 16 a continuación y en las Figuras 1a a 2b.

Tabla 13

Tabla 14

Tabla 15

Tabla 16

Ejemplo 12

Medición de la permeación de la piel

La cantidad permeada de solifenacina y las velocidades de permeación de la piel correspondientes del TTS preparado según el Ejemplo 6, Ejemplo 7, Ejemplo 8, Ejemplo 9 y Ejemplo 10 se determinaron mediante experimentosin vitrode acuerdo con la Directriz de la OCDE (adoptada el 13 de abril de 2004) llevados a cabo con una celda de difusión Franz de 9,0 ml. Se usó piel humana de espesor dividido procedente de cirugías cosméticas (abdomen femenino, fecha de nacimiento 1958). Se usó un dermatoma para preparar la piel a un espesor de 500 |jm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se perforaron troquelados con un área de 1,188 cm2 del TTS. Se midió la cantidad permeada de solifenacina en el medio receptor de la celda de difusión de Franz (solución de tampón de fosfato a pH 5,5 con azida salina al 0,1% como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calcularon la cantidad permeada acumulativa correspondiente y la velocidad de permeación de la piel.

Los resultados se muestran en las Tablas 17 a 20 a continuación y en las Figuras 3a y 3b.

Tabla 17

Tabla 18

Tabla 19

Tabla 20

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de solifenacina que comprende una estructura de capas que contiene solifenacina,

comprendiendo la estructura de capas que contiene solifenacina:

A) una capa de soporte, y

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico, un polímero a base de poliisobutilenos y un polímero de acrilato, y

en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

2. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1,

en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un potenciador de la permeación transdérmica.

3. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1 o 2,

en donde el al menos un polímero está contenido en la capa que contiene solifenacina, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 99% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

4. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde B) es una capa de matriz que contiene solifenacina que comprende

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de base de solifenacina, y

b) al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico,

en donde el sistema terapéutico transdérmico no contiene un éster de ácido graso, un terpeno y un ácido carboxílico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

5. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato.

6. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde la capa que contiene solifenacina comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos y un polímero híbrido de silicona y acrílico, y un polímero adicional seleccionado del grupo que consiste en un polímero a base de polisiloxanos, un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato.

7. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos polímeros a base de polisiloxanos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, o

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero a base de polisiloxanos y un polímero de acrilato, o

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos polímeros híbridos de silicona y acrílicos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas, o

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero a base de polisiloxanos, o

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de un polímero híbrido de silicona y acrílico y un polímero de acrilato, o

en donde la capa que contiene solifenacina comprende una mezcla de al menos dos poliisobutilenos que se caracterizan por diferentes propiedades físicas.

8. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en donde la capa que contiene solifenacina representa la capa de contacto con la piel.

9. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel, que comprende al menos un polímero.

10. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende una capa adicional de contacto con la piel y tanto la capa que contiene solifenacina como la capa de contacto con la piel comprenden el al menos un polímero.

11. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9 o 10,

en donde el al menos un polímero en la capa de contacto con la piel está contenido en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 100% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 100% en peso basado en la capa de contacto con la piel.

12. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina contiene de 0,1 mg/cm2 a 5,0 mg/cm2, preferiblemente de 0,1 mg/cm2 a 4,0 mg/cm2, más preferiblemente de 0,2 mg/cm2 a 4,0 mg/cm2 de solifenacina basado en la capa que contiene solifenacina.

13. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,

en donde la estructura de capas que contiene solifenacina comprende un agente activo adicional, preferiblemente rivastigmina.

14. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,

en donde la capa que contiene solifenacina comprende además un polímero auxiliar, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, en peso basado en la capa que contiene solifenacina.

15. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 14, en donde dicho polímero auxiliar se selecciona del grupo que consiste en copolímeros de metacrilato de alquilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquilo, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, copolímero de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

16. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que libera más de 25% en peso, preferiblemente más de 30% en peso, más preferiblemente más de 50% en peso, incluso más preferiblemente más de 70% en peso, de la cantidad de solifenacina contenida en el sistema terapéutico transdérmico a lo largo de un periodo de administración de 72 horas.

17. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en un método de tratamiento, preferiblemente para usar en un método de tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria urgente, urgencia y frecuencia urinaria.

18. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en un método para reducir los efectos secundarios periféricos inducidos por rivastigmina, en donde el sistema terapéutico transdérmico se aplica a la piel de un paciente, preferiblemente durante al menos aproximadamente 24 horas, durante más de 24 horas, durante al menos o aproximadamente 48 horas, durante al menos o aproximadamente 72 horas, o durante aproximadamente 84 horas.

19. Un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas de:

a) base de solifenacina y opcionalmente un agente activo adicional,

b) opcionalmente un disolvente,