ES2980600T3 - Procedimientos y sistemas de preparación de muestras citológicas - Google Patents

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Abstract

Los métodos descritos para preparar muestras citológicas pueden incluir la colocación de una muestra citológica en un filtro cóncavo en un sistema de filtración, la aplicación de una presión negativa a un lado exterior del filtro cóncavo con un dispositivo de vacío para extraer un líquido de la muestra citológica, la aplicación de un material de matriz seccionable sobre el material celular filtrado dentro del filtro cóncavo y la extracción de un conjunto que incluye el material celular filtrado y el material de matriz seccionable del sistema de filtración. También se describen otros métodos, sistemas y materiales relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos y sistemas de preparación de muestras citológicas
Reivindicación prioritaria
La presente solicitud reivindica el beneficio en virtud de 35 U.S.C. §119(e) de La solicitud de patente provisional estadounidense n.° de serie 62/711.518, presentada el 28 de julio de 2018.
Campo técnico
Las realizaciones de la solicitud se refieren a procedimientos y sistemas de preparación de muestras citológicas.
Antecedentes
La citopatología es la detección y/o diagnóstico de enfermedades mediante la observación de células individuales y pequeños grupos de células. Las células para citopatología pueden obtenerse de diversas formas. Por ejemplo, puede realizarse una aspiración con aguja fina (AAF) para obtener células de prácticamente cualquier órgano. También pueden recogerse líquidos corporales, como orina, esputo, líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido pleural, líquido pericárdico o líquido ascítico (peritoneal). Las técnicas convencionales de recogida de células también incluyen el raspado o cepillado de células de un órgano o tejido, como de un cuello uterino (por ejemplo, para una prueba de Papanicolaou), un esófago, un estómago, unos bronquios, una boca, etc.
En comparación con las biopsias de tejido típicas, las muestras citológicas son a veces más baratas, más fáciles de recolectar con menos molestias para el paciente y es menos probable que den lugar a complicaciones graves. Sin embargo, en algunos casos, el resultado de una biopsia de tejido puede ser más preciso.
Los diagnósticos citomorfológicos pueden realizarse mediante frotis de tinción, citospinas tras la concentración de la muestra, preparaciones de capa fina con realce celular selectivo y bloques celulares preparados para la consolidación de la muestra.
Debido a la baja concentración de células en las muestras tomadas, los frotis, las citoespinas y las preparaciones de capa fina utilizadas para el cribado/diagnóstico son a menudo de bajo rendimiento, de "un solo uso" y, cuando se preparan múltiples portaobjetos para eventuales pruebas auxiliares futuras, tienen una vida útil limitada.
En algunas situaciones, los bloques celulares tienen ventajas potenciales de semejanza con la histología y la capacidad de producir múltiples secciones de tejido para pruebas auxiliares (por ejemplo, tinciones especiales, tinciones inmunohistoquímicas (IHC) con coordinación del patrón de inmunoreactividad, diagnósticos moleculares, etc.). Además, la mayoría de las pruebas auxiliares convencionales sólo están normalizadas para muestras preparadas mediante técnicas histológicas (no citológicas) y, como tales, las preparaciones de bloques celulares pueden arrojar resultados que pueden validarse automáticamente para su uso clínico (a diferencia de las preparaciones citológicas, en las que muchas pruebas auxiliares pueden no realizarse en absoluto o los resultados sólo tendrán un valor conjetural). Por ejemplo, la tinción inmunohistoquímica se valida en muestras de tejido fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE), pero no suele validarse en frotis o citospinas fijados en alcohol o secados al aire.
Los procedimientos convencionales de preparación de bloques celulares pueden implicar un paso preliminar de concentración de las células por centrifugación y/o filtración. Algunos procedimientos utilizan una matriz líquida para mantener unidas las células sueltas (por ejemplo, albúmina, gelatina, trombina plasmática, agarosa de bajo punto de fusión, mezclas patentadas como el denominado "HistoGel" disponible en Thermo Fisher Scientific Inc. de Waltham, MA, EE.UU., etc.). Es difícil o imposible obtener una mezcla homogénea de células en una matriz líquida manteniendo la integridad de las células para su posterior análisis. Como resultado, mientras que algunas de las secciones obtenidas de un bloque celular podrían contener una gran concentración de células, otras secciones podrían estar desprovistas de células o tener una baja concentración de células.
Algunos han intentado simplemente envolver un grupo de células concentradas (por ejemplo, un pellet celular) en papel de lente, en una bolsa de té o en una membrana de colodión antes del procesamiento histológico. Alternativamente, todo el procesamiento (por ejemplo, incluida la incrustación en parafina) puede realizarse en tubos de centrífuga que se cortan por la parte inferior para extraer el bloque de parafina. Estos procedimientos suelen adolecer de falta de normalización, son engorrosos e ineficaces y no eliminan por completo el riesgo de contaminación cruzada de las muestras. Además, los pasos preparatorios que conlleva el procesamiento en los tubos de centrifugado pueden conllevar el riesgo de perder un número significativo de células y no son adecuados para muestras con baja celularidad (es decir, baja concentración de células).
Un procedimiento convencional utilizado por HOLOGIC® (por ejemplo, el procedimiento asociado al nombre comercial C<e>L<l>IENT AUTOMATED CELL BLOCK SYSTEM®) es relativamente sencillo, pero da lugar a la obtención de bloques extremadamente finos que a menudo son difíciles de cortar. Además, el procedimiento puede resultar ineficaz porque normalmente sólo permite el procesamiento individual de las preparaciones, lo que supone aproximadamente 45 minutos por muestra. El procedimiento también requiere un equipo especializado y caro, lo que se traduce en una eficacia relativamente baja a un precio elevado.
Otros inconvenientes de los procedimientos tradicionales de obtención de bloques celulares pueden ser la elevada pérdida de material celular, a veces muy escaso (por ejemplo, de baja concentración), durante las complejas y largas etapas de preparación. Además, pueden existir ciertas incompatibilidades con respecto a los fijadores empleados. Por ejemplo, el procedimiento denominado de "coágulo de trombina" generalmente no puede emplear el uso de muestras fijadas en formol, y el procedimiento HistoGel no está diseñado para funcionar sin postfijación en formol, etc. Tales requisitos pueden limitar la aplicabilidad de tales procedimientos a las pruebas moleculares, que suelen ser el principal motor para emplear técnicas de bloqueo celular.
El documento US 2014/147883 A1 divulga un procedimiento para procesar células aisladas, en particular células raras tales como células tumorales circulantes, para hacerlas adecuadas para la formación de imágenes ópticas, que comprende los pasos de (a) depositar material de filtro que comprende células capturadas sobre un medio de cambio de fase; (b) fundir dicho medio de cambio de fase hasta que el medio se extienda por debajo de dicho material de filtro; y (c) bajar la temperatura de dicho medio de cambio de fase hasta que el medio se solidifique, dando como resultado un filtro ópticamente plano que comprende dichas células en una posición fija. El procedimiento puede comprender además una etapa inicial de captura de una célula en un material filtrante. El medio de cambio de fase, preferentemente cera de parafina, puede tener una estructura porosa o en forma de malla que permita el paso de un fluido a través del medio. El medio de cambio de fase puede montarse además sobre un soporte, como un soporte de vidrio o un soporte de material polimérico.
El documento JP 6249124 B1 divulga un filtro para filtrar células nucleadas, que contiene al menos un metal o un óxido metálico como componente principal y tiene agujeros pasantes plurales formados en el mismo con forma distinta de una forma cuadrada. El diámetro longitudinal de una elipse inscrita en cada uno de los orificios pasantes es menor que el tamaño de un núcleo de cada una de las células nucleadas. La elipse inscrita del agujero pasante es una elipse que linda con todos los lados que definen una abertura del agujero pasante.
El documento US 2015/289856 A1 divulga un aparato médico y un procedimiento de preparación de uno o más bloques celulares. El aparato médico comprende al menos un cuerpo tubular alargado que tiene un extremo proximal y un extremo distal y una membrana filtrante dispuesta entre el extremo proximal y un extremo distal del cuerpo tubular alargado. La membrana filtrante, que puede incluir características de alineación y características estructurales para enganchar el cuerpo tubular, y/o la cubierta, es seccionable.
Divulgación
La presente invención se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, la presente divulgación incluye un procedimiento de preparación de muestras citológicas según la reivindicación 1. De acuerdo con dicho procedimiento, se coloca una muestra citológica en un filtro cóncavo de un sistema de filtración. Se aplica una presión negativa a un lado exterior del filtro cóncavo con un dispositivo de vacío para extraer un líquido de la muestra citológica y mantener un material celular filtrado en una superficie interior del filtro cóncavo. Un material matriz seccionable inferior, seccionable mediante un micrótomo, se coloca bajo el filtro cóncavo antes de aplicar la presión negativa al lado exterior del filtro cóncavo. Sobre el material celular filtrado dentro del filtro cóncavo se aplica un material matriz superior seccionable que tiene una forma compleja complementaria al filtro cóncavo y que es seccionable mediante un micrótomo. Un conjunto que incluye el material celular filtrado y el material de matriz seccionable se retira del sistema de filtración.
En algunos ejemplos, la aplicación del material de matriz seccionable sobre el material celular filtrado puede incluir la aplicación de un material de matriz seccionable líquido o fundido sobre el material celular filtrado. El material de matriz seccionable puede endurecerse para formar el conjunto que incluye el material celular filtrado y el material de matriz seccionable. En ejemplos adicionales, la aplicación del material de matriz seccionable sobre el material celular filtrado puede incluir la aplicación de un material de matriz seccionable preformado y preconformado sobre el material celular filtrado.
El material de matriz seccionable inferior puede incluir canales que se extienden entre superficies opuestas del mismo. La aplicación de la presión negativa al lado exterior del filtro cóncavo puede incluir la aplicación de la presión negativa a través de los canales en el material de matriz seccionable inferior. En algunos ejemplos, puede colocarse un filtro cóncavo adicional sobre el material celular filtrado antes de aplicar el material de matriz seccionable sobre el material celular filtrado. En las reivindicaciones dependientes se describen otras opciones ventajosas.
En algunas realizaciones, la presente divulgación incluye un sistema de preparación de muestras citológicas según la reivindicación 9. Dicho sistema incluye una cavidad filtrante conformada y dimensionada para recibir un material matriz seccionable inferior, un filtro cóncavo sobre el material matriz seccionable inferior, una muestra citológica dentro de una cavidad del filtro cóncavo, y un material matriz seccionable superior que tiene una forma convexa sobre la muestra citológica y dentro del filtro cóncavo. El material matriz seccionable inferior y el material matriz seccionable superior son seccionables mediante un micrótomo. Un dispositivo de vacío está en comunicación fluida con la cavidad del filtro.
El dispositivo de vacío está configurado para aplicar una presión negativa a una superficie exterior del filtro cóncavo para extraer un líquido de la muestra citológica.
En algunos ejemplos, dichos sistemas pueden incluir un dispositivo de refrigeración que está configurado para extraer calor de un material dentro de la cavidad del filtro. La cavidad del filtro puede incluir una superficie inferior, y la superficie inferior puede incluir al menos un rebaje para aplicar la presión negativa a la superficie exterior del filtro cóncavo. El rebaje puede incluir un rebaje en espiral. El rebaje puede estar en comunicación fluida con un orificio que se extiende a través de la superficie inferior de la cavidad del filtro. El dispositivo de vacío puede estar en comunicación fluida con el orificio para aplicar la presión negativa a través del orificio. Los sistemas también pueden incluir un embudo colocado, conformado y configurado para dirigir la muestra citológica a la cavidad del filtro. El filtro cóncavo puede incluir una porción de mango.
La presente divulgación incluye materiales de matriz seccionable para el procesamiento de muestras citológicas.
Dichos materiales matriciales seccionables pueden incluir una superficie inferior, una depresión central en un lado del material matricial seccionable opuesto a la superficie inferior, y una pluralidad de canales que se extienden a través del material matricial seccionable desde una superficie interior de la depresión central hasta la superficie inferior. La depresión central puede estar conformada y dimensionada para recibir un filtro cóncavo. Los canales pueden ser conformados y dimensionados para aplicar una presión negativa a través de la matriz seccionable.
En algunos ejemplos, al menos algunos de los canales pueden diferir en al menos uno de la forma de la sección transversal y/o el tamaño de la sección transversal. Al menos uno de los canales puede tener una sección transversal rectangular y al menos otro de los canales puede tener una sección transversal circular. Un material de la matriz seccionable puede incluir un pigmento aplicado. Al menos un rebaje radial puede extenderse hacia fuera desde la depresión central.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un diagrama de flujo que ilustra un ejemplo de procedimiento de preparación de muestras citológicas para su procesamiento histológico.
La FIG. 2 es una vista en perspectiva lateral de un sistema de preparación de muestras citológicas según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 3 es una vista en perspectiva superior del sistema de la FIG. 2.
perspectiva del sistema de la FIG. 2, con un dispositivo de refrigeración aplicado. La FIG. 5 es una vista en perspectiva lateral de un filtro cóncavo según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 6 es una vista esquemática en sección transversal lateral de un sistema de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización adicional de la presente divulgación.
La FIG. 7 es una vista en perspectiva de un sistema de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización adicional de la presente divulgación.
La FIG. 8 es una vista en sección transversal lateral del sistema de la FIG. 7.
La FIG. 9 es una vista superior de un receptáculo de material de matriz inferior del sistema de la FIG. La FIG.10 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 11 es una vista superior del material de la matriz inferior de la FIG. 10.
La FIG. 12 es una vista en sección transversal lateral de un conjunto que incluye un material de matriz inferior y un material de matriz superior para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas, con un filtro inferior, una muestra celular y un filtro superior colocado entre los materiales de matriz inferior y superior, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 13A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una primera sección en la línea 13B-13B.
La FIG. 13B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 13A, mostrando un aspecto de la primera sección tomada en la línea 13B-13B.
La FIG. 14A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una segunda sección en la línea 14B-14B.
La FIG. 14B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 14A, mostrando un aspecto de la segunda sección tomada en la línea 14B-14B.
La FIG. 15A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una tercera sección en la línea 15B-15B.
La FIG. 15B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 15A, mostrando un aspecto de la tercera sección tomada en la línea 15B-15B.
La FIG. 16A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una cuarta sección en la línea 16B-16B.
La FIG. 16B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 16A, mostrando un aspecto de la cuarta sección tomada en la línea 16B-16B.
La FIG. 17A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una quinta sección en la línea 17B-17B.
La FIG. 17B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 17A, mostrando un aspecto de la quinta sección tomada en la línea 17B-17B.
La FIG. 18A es una vista en sección transversal lateral del conjunto de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una sexta sección en la línea 18B-18B.
La FIG. 18B es una vista en sección transversal superior del conjunto de la FIG. 18A, mostrando un aspecto de la sexta sección tomada en la línea 18B-18B.
La FIG. 19 es una vista en sección transversal lateral de un conjunto que incluye un material de matriz inferior y un material de matriz superior para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas, con un filtro y una muestra de tejido colocados entre los materiales de matriz inferior y superior, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 20 es una vista en sección transversal lateral explosionada de un conjunto de matriz que incluye un material de matriz inferior y un material de matriz superior, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 21 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 22 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior, según al menos una realización adicional de la presente divulgación.
La FIG. 23A es una vista en perspectiva superior de un material de matriz inferior, según al menos una realización adicional de la presente divulgación.
La FIG. 23B es una vista en perspectiva superior de un conjunto de matriz explosionado, que incluye un material de matriz inferior y un material de matriz superior, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 23C es una vista en perspectiva superior del conjunto de matriz de la FIG. 23B cuando el material de la matriz inferior y el material de la matriz superior se ensamblan juntos, según al menos una realización de la presente divulgación.
La FIG. 23D es una vista superior de la matriz ensamblada de la FIG. 23C.
La FIG. 24 es una vista superior de un portaobjetos de muestra de tejido preparado que incluye doce secciones de ejemplo de un conjunto de matriz, según al menos una realización de la presente divulgación.
Modo(s) de realización de la invención
La presente divulgación proporciona procedimientos y sistemas de preparación de muestras citológicas para pruebas y diagnósticos en procedimientos histológicos y patológicos. En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados pueden incluir la provisión de un filtro de forma cóncava dentro del cual se recogen las muestras citológicas. Un dispositivo de vacío puede aplicar una presión negativa para extraer líquido de la muestra, dejando material celular dentro y a lo largo de una superficie interna del filtro cóncavo. El material celular puede estar distribuido a lo largo de un fondo del filtro y a lo largo de las paredes laterales del filtro. Puede proporcionarse un material de matriz líquida sobre el material celular dentro del filtro cóncavo, y el material de matriz puede endurecerse (por ejemplo, gelificarse o solidificarse) químicamente o enfriando el material de matriz líquida, por ejemplo, con un pisón metálico adecuadamente conformado. Un ejemplo de material de matriz seccionable adecuado que puede usarse con las realizaciones de la presente divulgación se describe en Patente estadounidense n.° 9.851.349, titulada "MATRIZ PARA RECIBIR UNA MUESTRA DE TEJIDO Y USO DE LA MISMA", publicada el 26 de diciembre de 2017 (en lo sucesivo, "la patente '349"). Otros ejemplos de material de matriz líquida incluyen la cera u otro material que pueda seccionarse en un bloque celular resultante. Puede obtenerse un conjunto resultante de las células y el material de matriz endurecido para su posterior procesamiento histológico (por ejemplo, uno o más de los siguientes: fijación, deshidratación, incrustación, seccionamiento, tinción, multiplexación o preparación de portaobjetos, etc.) y análisis patológico.
En algunas realizaciones, el filtro puede ser inicialmente sustancialmente plano y se puede formar en una forma cóncava como resultado de la etapa de filtración. A modo de ejemplo y no de limitación, un filtro preplegado puede estar configurado para pasar de una forma inicial plegada, generalmente plana, a una forma cóncava desplegada durante la filtración.
En algunos ejemplos, el filtro (p. ej., inicialmente cóncavo o que va a adoptar una forma cóncava, como se ha indicado anteriormente) puede colocarse sobre un material de matriz inferior pregelificado seccionable cóncavo. El material de la matriz inferior puede incluir una serie de canales que pasan de una superficie cóncava interior a una superficie exterior inferior del material de la matriz inferior. Sobre el material celular filtrado puede aplicarse un material matriz seccionable inicialmente líquido, que puede endurecerse (por ejemplo, gelificarse o solidificarse), como se ha descrito anteriormente. La matriz resultante y el conjunto celular, incluidos el material de la matriz inferior, el filtro, el material celular y el material de la matriz superior endurecido, pueden someterse a un procesamiento histológico posterior (por ejemplo, uno o más de los siguientes: fijación, deshidratación, incrustación, seccionamiento, tinción, multiplexación o preparación de portaobjetos, etc.) y a un análisis patológico.
Alternativa o adicionalmente, un material de matriz superior convexo pre-solidificado (por ejemplo, pre-gelificado) y pre-conformado puede ser posicionado sobre el material celular filtrado dentro de la porción cóncava del material de matriz inferior. La matriz y el conjunto celular, incluidos el material de la matriz inferior, el filtro, el material celular y el material de la matriz superior pregelificado pueden someterse a un procesamiento histológico posterior (por ejemplo, uno o más de los siguientes: fijación, deshidratación, incrustación, seccionamiento, tinción, multiplexación o preparación de portaobjetos, etc.) y a un análisis patológico. En algunas realizaciones, el material de matriz seccionable preconformado puede ser o incluir cera, proteínas, lípidos, una combinación de los mismos, o cualquier otro material de matriz adecuado que pueda seccionarse de un bloque celular resultante junto con el material celular.
Alternativa o adicionalmente, antes de disponer un material de matriz superior (por ejemplo, un material de matriz superior inicialmente líquido o un material de matriz superior pregelificado) sobre el material celular filtrado, puede colocarse un filtro adicional sobre el material celular filtrado. A continuación, el material de la matriz superior puede colocarse sobre el filtro adicional, y el conjunto puede someterse a un procesamiento histológico posterior (por ejemplo, uno o más de los siguientes: fijación, deshidratación, incrustación, seccionamiento, tinción, multiplexación o preparación de portaobjetos, etc.) y a un análisis patológico.
Alternativa o adicionalmente, en algunos ejemplos, un material de matriz inicialmente líquido puede colocarse sobre el conjunto que incluye el material de matriz superior, el filtro adicional, el material celular filtrado, el filtro cóncavo y el conjunto de material de matriz inferior y puede endurecerse (por ejemplo, gelificarse o solidificarse, como química o térmicamente). De este modo, el conjunto que incluye el material de la matriz superior, el filtro adicional, el material celular filtrado, el filtro cóncavo y el material de la matriz inferior puede sellarse y mantenerse en su lugar de forma segura.
Los procedimientos y sistemas descritos en la presente divulgación pueden permitir la obtención de bloques celulares a partir de suspensiones celulares (por ejemplo, muestras de baja celularidad) con pérdidas celulares de bajas a sustancialmente nulas durante los pasos preparativos. Además, los procedimientos divulgados pueden realizarse más rápidamente que algunas técnicas convencionales y pueden ser compatibles con todos los fijadores que se emplean habitualmente en citopatología. Además, las realizaciones de los procedimientos y sistemas divulgados pueden ser compatibles con el procesamiento de tejidos asistido por microondas, el crioseccionamiento y otros procedimientos histológicos. La celularidad de los portaobjetos resultantes de las realizaciones de la presente divulgación puede ser predecible y controlable. La contaminación cruzada puede inhibirse (por ejemplo, reducirse o eliminarse) conteniendo todas las células dentro del filtro cóncavo cuando el conjunto de células y material de matriz se retira para el procesamiento histológico. Los procedimientos y sistemas pueden ser rentables, especialmente si se comparan con determinados procedimientos convencionales. Los conjuntos resultantes de células y material de matriz pueden permitir o facilitar la multiplexación, y el código seccionable u otros identificadores pueden utilizarse con los conjuntos para la identificación y el procesamiento estandarizado de las muestras citológicas.
La FIG. 1 es un diagrama de flujo que ilustra un ejemplo de procedimiento de preparación de muestras citológicas para su procesamiento histológico. Como se muestra en la operación 110, en algunos ejemplos de la presente divulgación, una muestra citológica en bruto o prefijada puede colocarse en una cavidad de un filtro cóncavo (por ejemplo, una membrana que incluye acetato de celulosa, nitrato de celulosa y/o ésteres mixtos de celulosa) en un sistema de filtración. El filtro cóncavo puede tener, por ejemplo, una porosidad de 0,11 micras, 0,22 micras, 0,45 micras, 3 micras, 5 micras, 8 micras u otra porosidad adecuada. La porosidad del filtro puede seleccionarse en función de un tipo de líquido que se esté procesando, de un tamaño celular conocido (por ejemplo, para que sea más pequeño que el tamaño celular conocido), etc. Antes de este filtrado primario, puede realizarse una concentración preliminar (por ejemplo, utilizando una centrifugadora u otro filtro), como en el caso de muestras de gran volumen y baja celularidad (por ejemplo, "finas" o "acuosas"). Opcionalmente, las muestras celulares con características indeseables (por ejemplo, alto contenido en proteínas, presencia de moco, presencia de sangre, etc.) pueden limpiarse, purificarse, concentrarse, etc. La porosidad, el diámetro del filtro, el radio de la cavidad y la profundidad del filtro pueden ajustarse o seleccionarse en función del tipo de muestra citológica que se esté procesando. El filtro puede estar preformado para mostrar una forma cóncava o puede estar predoblado para dar lugar a una forma cóncava cuando se aplica una presión baja por debajo del filtro. En algunos ejemplos, el filtro puede colocarse en o sobre una cavidad cóncava en un material de matriz inferior preformado y seccionable. El material de la matriz inferior puede incluir canales que se extienden desde una superficie cóncava interior de la cavidad hasta una superficie inferior de la misma para aplicar una presión negativa a la cavidad cóncava para la filtración.
Como se muestra en la operación 120, un dispositivo de vacío (por ejemplo, una bomba) puede aplicar una presión negativa a un lado exterior del filtro cóncavo (por ejemplo, a través de los canales en el material de la matriz inferior) para extraer un líquido de la muestra citológica, mientras deposita las células dentro de la muestra en las superficies interiores del filtro. El nivel de la presión negativa aplicada puede seleccionarse para, al menos, mantener la integridad de las células. Al mismo tiempo, el nivel de la presión negativa aplicada puede seleccionarse para dar lugar a una filtración razonablemente rápida, como por ejemplo para un procesado eficiente y la preparación de bloques celulares.
Las células filtradas pueden tender a generar una fina capa de células filtradas formada en las superficies internas del filtro cóncavo. La capa de células filtradas puede ser ligeramente más gruesa en la parte inferior de la cavidad o cerca de una parte superior de la cavidad, dependiendo de una flotabilidad o masa de las células y/o de una distribución de canales en un material de matriz inferior preformado debajo del filtro, y/o del nivel de vacío aplicado, por ejemplo. La forma cóncava del filtro puede permitir una distribución de las células que facilite la obtención de múltiples secciones de un bloque celular resultante que contenga cada una células para su procesamiento y análisis. Por ejemplo, el material celular puede distribuirse de manera sustancialmente uniforme a lo largo de una superficie interior del filtro cóncavo.
Como parte del procesamiento histológico posterior, se puede seccionar un conjunto resultante del material de la matriz, el filtro y el material celular filtrado. Al proporcionar el material celular filtrado en una distribución sustancialmente uniforme a lo largo de la superficie interna cóncava del filtro, cada sección obtenida puede incluir suficiente material celular para un examen útil por un patólogo, como se explicará más adelante. Esto puede permitir el uso de relativamente pocas secciones para su revisión por un patólogo, dejando al mismo tiempo porciones adicionales del conjunto para su posterior procesamiento, según se desee, y/o proporcionando secciones adicionales para diferentes técnicas de procesamiento (por ejemplo, mediante la aplicación de una tinción histológica diferente, etc.). En algunos ejemplos (por ejemplo, dependiendo de las características de la muestra citológica a examinar), los procedimientos y sistemas aquí descritos pueden dar lugar a una pluralidad de secciones utilizables, cada una de las cuales puede incluir al menos cincuenta, al menos cien, al menos doscientas, al menos trescientas, al menos cuatrocientas o al menos quinientas células visibles para su revisión por el patólogo. En algunas realizaciones, pueden obtenerse al menos veinte, al menos cincuenta, al menos cien o al menos doscientas secciones, cada una de ellas con un número adecuado de células visibles, a partir de un único conjunto de material matriz, filtro y material celular filtrado.
Como se muestra en la operación 130, después de que el líquido o una porción suficiente del líquido del espécimen de citología se elimina a través de la presión negativa aplicada, se puede aplicar un material de matriz seccionable sobre las células filtradas dentro del filtro cóncavo. A modo de ejemplo, puede aplicarse un material de matriz seccionable líquido o fundido sobre las células filtradas dentro del filtro cóncavo, como hasta que la cavidad esté sustancialmente llena con un ligero menisco. En algunos ejemplos, la temperatura de la matriz fundida seccionable puede mantenerse por debajo de unos 60 grados centígrados para evitar la desnaturalización de las proteínas presentes en la muestra celular (lo que puede anular un valor diagnóstico posterior de la muestra). Pueden utilizarse diversos materiales de matriz seccionable, pero la fluidez y la velocidad de solidificación pueden ajustarse adecuadamente para que, antes de que se complete la solidificación, la matriz encapsule sustancialmente todas las células o agregados celulares, fragmentos de tejido u otro material de interés que pueda estar presente en el filtro cóncavo. Tras el endurecimiento, el material de matriz inicialmente líquido aplicado sobre las células filtradas puede formar un material de matriz superior.
A modo de otro ejemplo, puede aplicarse un material de matriz superior pregelificado y preconformado sobre las células filtradas dentro del filtro cóncavo. El material de la matriz superior puede moldearse o formarse de otro modo para tener una forma convexa complementaria a una región cóncava del filtro y/o al material de la matriz inferior subyacente. A continuación se describen ejemplos de materiales de matriz superior preformados.
Ya sea inicialmente líquido o pregelificado, un ejemplo adecuado de material de matriz seccionable que puede utilizarse en los procedimientos y sistemas divulgados (por ejemplo, como material de matriz inferior y/o como material de matriz superior) se describe en la Patente '349.
En las realizaciones en las que el material de matriz superior incluye un material inicialmente líquido, después de aplicar el material de matriz líquido o fundido, el material de matriz seccionable puede endurecerse (por ejemplo, solidificarse o gelificarse), para formar un conjunto de células y material de matriz. Por ejemplo, se puede aplicar un dispositivo de enfriamiento, como un pisón refrigerado, en la parte superior de la cavidad llena de líquido y mantenerlo en su posición hasta que la matriz seccionable se gelifique o solidifique lo suficiente. La temperatura del manipulador puede ser inicialmente (o puede mantenerse) igual o superior a unos cero grados centígrados para evitar daños en las células, como los que podrían producirse por congelación y/o agrietamiento de las células. Ajustando la composición de la matriz seccionable, pueden conseguirse tiempos de gelificación de unos quince segundos a unos 2 minutos o menos, dependiendo del tamaño del bloque celular. Además, o alternativamente, la matriz puede ser de un tipo que se solidifica o gelifica de otra manera, como por ejemplo mediante una reacción química.
Como se muestra en la operación 140, el conjunto de células y matriz seccionable puede retirarse del sistema de filtración. A continuación, el conjunto puede procesarse histológicamente, por ejemplo mediante un procedimiento bien conocido por el experto en la materia. En algunas realizaciones, el bloque celular preparado a partir de células prefijadas puede proceder directamente a una etapa de deshidratación sin ninguna fijación adicional (por ejemplo, en formol). Además, el conjunto obtenido mediante el procedimiento descrito puede emplearse también para crioseccionar (es decir, sin fijación, deshidratación, clarificación ni inclusión en parafina)
Durante la incrustación de los bloques celulares (por ejemplo, en cera de parafina), el conjunto de células y matriz seccionable puede orientarse con el material de la matriz inferior o el material de la matriz superior hacia abajo (por ejemplo, para ser seccionado primero). Adicional o alternativamente, el conjunto puede ser bisecado, trisecado, etc., dependiendo de su tamaño y/o de las futuras aplicaciones diagnósticas previstas por un diagnosticador.
El conjunto puede someterse a procesamiento histológico adicional (por ejemplo, uno o más de los siguientes: fijación, deshidratación, incrustación, seccionamiento, tinción, multiplexación o preparación de portaobjetos, etc.) y análisis patológico. Al menos algunos de los portaobjetos resultantes formados al seccionar el conjunto procesado pueden mostrar un borde de células en una periferia de la matriz seccionable (por ejemplo, intercalado entre el filtro si se mantuvo en su lugar y la matriz seccionable, intercalado entre dos filtros, etc.) o un disco de células, sustancialmente desprovisto de matriz seccionable (excepto potencialmente una fina capa que encapsula células individuales o agregados celulares). Si el filtro fue retenido en el bloque, el filtro puede estar presente como un anillo alrededor del disco de células. Si se emplea un material de matriz superior preformado (por ejemplo, pregelificado) sin aplicar un material de matriz superior líquido al material celular filtrado, es posible que las células no queden encapsuladas por el material de matriz.
Si se desea, los bloques celulares-o fragmentos de los mismos (antes o después de seccionarlos)-pueden multiplexarse, como en un receptáculo conformado apropiadamente formado por una matriz seccionable, como se describe en la Patente '349 o que incluya cera u otro material de matriz seccionable. Así, múltiples bloques celulares o fragmentos de bloques celulares (por ejemplo, del mismo paciente o de pacientes diferentes) pueden procesarse juntos en un mismo receptáculo de matriz seccionable. El receptáculo de la matriz seccionable puede tener características (por ejemplo, código seccionable, marcas de medición, divisores, medidores de profundidad, identificadores, etc.) que pueden permitir la separación y/o identificación de los bloques o fragmentos celulares. Los sistemas y procedimientos de ejemplo que pueden ser adecuados para proporcionar receptáculos de matriz seccionable con tales características se describen en la divulgación de Solicitud de patente de EE. UU. n.° de serie 15/893.061, titulada "Sistemas y procedimientos para el procesamiento de muestras de tejido", presentada el 9 de febrero de 2018, publicada como Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 2018/0226138.
A modo de ejemplo, la posición y distribución de los canales que atraviesan el material de la matriz inferior puede servir como patrón predeterminado (por ejemplo, una cuadrícula) para la reconstrucción tridimensional de la distribución del conjunto de células y material de la matriz. Dicha reconstrucción puede facilitar el procedimiento de seccionamiento con micrótomo de un bloque celular resultante y puede reducir (por ejemplo, eliminar) el riesgo de generar y presentar secciones desprovistas de células o de retirar demasiado material del bloque celular y perder material celular. Las secciones seriadas individuales obtenidas del bloque celular resultante pueden teñirse y examinarse al microscopio, y/o pueden obtenerse imágenes (por ejemplo, imágenes digitales) y archivarse para su examen posterior. La ubicación, la forma y/o el patrón de distribución de los canales que se extienden a través del material de la matriz inferior pueden ser visibles en los portaobjetos resultantes, lo que puede permitir al revisor (por ejemplo, un patólogo) determinar la profundidad dentro del bloque celular a la que se tomó una sección concreta. Además, al proporcionar los canales en un patrón predeterminado (por ejemplo, forma, distribución, tamaño, etc.), los canales aparecerán en las secciones teñidas como agujeros no teñidos. Así, el seguimiento y rastreo de diversas características histológicas puede verse facilitado por la presencia y configuración de los canales en el material de la matriz inferior. A continuación se describen ejemplos de configuraciones de canales en el material de la matriz inferior.
En algunas realizaciones, se puede emplear una variedad de pigmentos (por ejemplo, colores, fluoróforos, etc.) para distinguir el material de la matriz inferior, el material de la matriz superior, o ambos materiales de la matriz inferior y superior entre sí y/o del material celular. A modo de ejemplo, esto puede facilitar la identificación de la profundidad a la que se tomó una sección concreta y puede reducir (por ejemplo, eliminar) la producción de portaobjetos con secciones desprovistas de material celular. Adicional o alternativamente, tales tinciones distintivas pueden reducir el riesgo de eliminar demasiado material del bloque celular y, por lo tanto, perder material celular del bloque celular. En algunas realizaciones, una luz de fondo puede facilitar aún más la obtención y el uso adecuados de secciones del bloque celular, resaltando las diferencias de pigmento entre el material de la matriz inferior, el material de la matriz superior y/o el material celular filtrado.
La multiplexación puede realizarse antes de la fijación o durante la incrustación, por ejemplo. La matriz seccionable puede estar en la misma fase del protocolo de procesamiento que el bloque celular que se va a multiplexar. Además de proporcionar receptáculos de matriz seccionable con código seccionable, pueden preverse otros procedimientos para identificar determinados bloques celulares, por ejemplo, utilizando matrices líquidas codificadas por colores, matrices de multiplexación codificadas por colores, RFID, etc. Si se desea, después de seccionar los bloques celulares multiplexados, cada bloque celular individual puede extraerse del material de la matriz seccionable y multiplexarse o procesarse/analizarse individualmente de nuevo, en otra configuración.
Las realizaciones de los procedimientos de multiplexación descritos en la presente divulgación pueden proporcionar una serie de beneficios sobre los procedimientos convencionales, tales como eficiencias de coste y tiempo. La multiplexación puede facilitarse mediante los procedimientos y sistemas de la presente divulgación proporcionando los bloques celulares en un tamaño, forma y configuración estandarizados, que pueden colocarse en receptáculos matriciales seccionables estandarizados para facilitar el procesamiento, la identificación y la manipulación. Además, el número de secciones que pueden obtenerse a partir de los bloques celulares generados mediante los sistemas y procedimientos descritos en la presente divulgación puede ser mayor (por ejemplo, sustancialmente mayor) que con los procedimientos convencionales, debido a la forma cóncava del filtro utilizado para formar los bloques celulares.
Las pruebas de los sistemas y procedimientos actualmente divulgados se completaron con una muestra citológica que incluía unas 41.800 células (células epiteliales renales inmortalizadas) suspendidas en una solución de 0,250 ml y filtradas a través de un filtro cóncavo que tenía un diámetro de cavidad cóncava de unos 8 mm y una profundidad de cavidad de unos 2,5 mm, con una porosidad de 5 micras. El bloque de parafina resultante generó más de 250 secciones seriadas tomadas a intervalos de unas 5 micras. Se tiñó cada sección 25a y se contaron todas las células presentes al microscopio con un aumento de 400x. Se registraron los siguientes valores (recuentos/número de sección): 682/ia, 388/25a, 293/50a, 190/75a, 122/100a, 271/125a, 266/150a, 141/175a, 73/200a, 101/225ay 84/250a. Es evidente que estos recuentos podrían sugerir que el número de células presentes en el filtro (y por consiguiente en las secciones de parafina) es ligeramente superior al de las células que se depositaron en la superficie del filtro. Sin embargo, algunas células pueden ser interceptadas durante el seccionamiento con microtomo en más de una sección (dependiendo del tamaño de la célula en 2, 3 o incluso más secciones sucesivas). Sin embargo, el número de células perdidas durante la obtención de un bloque celular mediante el empleo de los procedimientos y sistemas actualmente divulgados es prácticamente nulo.
La FIG. 2 es una vista en perspectiva lateral de un sistema 200 (por ejemplo, un sistema de filtrado) de preparación de muestras citológicas, como para su posterior procesamiento histológico, según realizaciones de la presente divulgación. La FIG. 3 es una vista en perspectiva superior del sistema 200 de la FIG. 2. La FIG. 4 es otra vista en perspectiva del sistema 200 de la FIG. 2, con un dispositivo de refrigeración aplicado.
Refiriéndonos a las FIG. 2-4, el sistema 200 puede incluir un dispositivo de vacío 202 (por ejemplo, una bomba), una cámara de filtrado 204, y un conducto 206 que acopla fluidamente el dispositivo de vacío 202 a la cámara de filtrado 204. La cámara de filtrado 204 puede estar conformada y dimensionada para recibir un filtro cóncavo 208. La FIG. 4 también muestra un dispositivo de enfriamiento en forma de un pisón enfriado 210 (por ejemplo, que incluye un material metálico) colocado sobre la cámara de filtrado 204, que puede enfriarse y aplicarse para endurecer un material de matriz superior inicialmente líquido que puede aplicarse a la cámara de filtrado 204 y sobre un material celular después del filtrado. En algunos ejemplos, el pisón 210 puede tener una superficie inferior generalmente plana para contactar y endurecer el material de la matriz superior. En ejemplos adicionales, el pisón 210 puede tener una superficie inferior convexa, que puede ser complementaria a una cavidad cóncava formada en el filtro cóncavo 208.
La FIG. 5 es una vista en perspectiva lateral de un ejemplo de filtro cóncavo 300 según la presente divulgación. Por ejemplo, el filtro cóncavo 300 puede incluir una porción cóncava 302 y una porción de mango 304 para instalar y retirar el filtro cóncavo 300 en la cámara de filtración 204.
La FIG. 6 es una vista esquemática en sección transversal lateral de un sistema 600 de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización adicional de la presente divulgación. El sistema 600 puede incluir un embudo 602, un receptáculo de material de matriz inferior 604, un depósito de filtrado 606, y un conducto de vacío 607 colocado para aplicar una presión negativa al depósito de filtrado 606. El receptáculo de material de matriz inferior 604 puede estar conformado y dimensionado para recibir un material de matriz inferior 608 preformado (por ejemplo, pregelificado) y un filtro cóncavo 610. El material de matriz inferior 608 puede incluir una cavidad cóncava 612, dentro de la cual puede colocarse una porción del filtro cóncavo 610 antes de una operación de filtrado. Como se discutió anteriormente y como se discutirá más adelante, el material de matriz inferior 608 puede incluir canales (no mostrados en la vista de la FIG. 6) que se extiende desde una superficie interior de la cavidad cóncava 612 hasta una superficie inferior del material de matriz inferior 608.
En algunas realizaciones, un filtro bloqueador de líquido 614 puede ser posicionado a través del conducto de vacío 607 para reducir o prevenir el paso de líquido o aerosoles (por ejemplo, solución biopeligrosa) desde una muestra citológica 616 a un dispositivo de vacío asociado 618 (por ejemplo, una bomba), mientras se permite el paso de un gas (por ejemplo, aire). La muestra citológica 616 puede ser o incluir un material celular suspendido en un líquido, como agua. El embudo 602 puede facilitar la deposición de la muestra citológica 616 sobre y dentro del filtro cóncavo 610. En algunos ejemplos, el embudo 602 puede ser extraíble desde encima del filtro cóncavo 610, como para instalar y extraer el material de matriz inferior 608 y el filtro cóncavo 610 en relación con el receptáculo de material de matriz inferior 604.
La FIG. 7 es una vista en perspectiva de un sistema 700 de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización adicional de la presente divulgación. FIG. 8 es una vista en sección transversal lateral del sistema 700 de la FIG. 7. En referencia a las FIG. 7 y 8, el sistema 700 puede incluir un receptáculo de material de matriz inferior 704 colocado sobre un depósito de filtrado 706, un conducto de vacío 707 que se extiende desde un lado del depósito de filtrado 706, y un dispositivo de vacío 718 que puede estar configurado para aplicar una presión negativa al depósito de filtrado 706 a través del conducto de vacío 707. Además, el sistema 700 puede incluir un drenaje 720 para eliminar un líquido del depósito de filtrado 706 después de una operación de filtración. Una unidad de control 722 puede estar colocada y configurada para controlar el funcionamiento (por ejemplo, apagar y encender, alterar un valor de una presión negativa aplicada, etc.) del dispositivo de vacío 718.
La FIG. 9 es una vista superior del receptáculo inferior de material de matriz 704 (también denominado "receptáculo 704" para simplificar) del sistema 700 de la FIG. 7. Como se muestra en la FIG. 9, una superficie interior del receptáculo 704 dentro de una cavidad cóncava 712 del receptáculo 704 puede incluir al menos un rebaje 724. Por ejemplo, el rebaje 724 puede tener una configuración en espiral. También son adecuadas otras configuraciones, como rebajes 724 que se extienden radialmente, rebajes 724 concéntricos, etc. El rebaje 724 puede proporcionar comunicación fluida entre canales formados en un material de matriz inferior posicionado dentro del rebaje 724 y al menos un orificio 726 que se extiende a través del receptáculo 704. De esta manera, una presión negativa puede ser aplicada por el dispositivo de vacío 718 (FIG. 7 y 8) a través de los canales por el rebaje 724 y el orificio 726. Al mismo tiempo, porciones del receptáculo 704 entre porciones del rebaje 724 pueden soportar físicamente un material de matriz inferior correspondiente posicionado dentro del rebaje 724.
La FIG. 10 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior 1000 para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas (por ejemplo, con los sistemas 200, 600, 700 descritos anteriormente), según al menos una realización de la presente divulgación. La FIG. 11 es una vista superior del material de matriz inferior 1000 de la FIG. 10. Como se ha comentado anteriormente, el material de matriz inferior 1000 puede ser o incluir un material de matriz seccionable preformado (por ejemplo, pregelificado). El material de la matriz inferior 1000 puede incluir una depresión central 1002, dentro de la cual puede colocarse un filtro cóncavo para una operación de filtrado. Una pluralidad de canales 1004 pueden extenderse desde una superficie interior 1006 de la depresión central 1002 hasta una superficie inferior 1008 del material de matriz inferior 1000, proporcionando comunicación fluida a través del material de matriz inferior 1000. Así, cuando el material de la matriz inferior 1000 se coloca dentro de un receptáculo correspondiente (por ejemplo, el receptáculo 704 mostrado en la FIG. 9), puede aplicarse una presión negativa a la depresión central 1002 a través de los canales 1004.
Los canales 1004 pueden estar distribuidos a través de la superficie interior 1006 de la depresión central 1002, de tal manera que una presión sustancialmente consistente puede ser aplicada a través de la superficie interior 1006. Esto puede facilitar la deposición de material celular en una muestra citológica de manera sustancialmente uniforme a través de un filtro cóncavo colocado dentro de la depresión central 1002. Como se muestra en la FIG. 11, al menos algunos de los canales 1004 pueden tener diferentes formas de sección transversal (por ejemplo, circular y rectangular) y/o tamaños. Por ejemplo, la variedad de formas y/o tamaños en sección transversal de los canales 1004 puede facilitar la obtención de una orientación adecuada o conocida de una sección o portaobjetos obtenidos de un bloque celular patológico correspondiente.
La FIG. 12 es una vista en sección transversal lateral de un conjunto 1200 que incluye un material de matriz inferior 1202, un primer filtro cóncavo (por ejemplo, inferior) 1204, un material celular filtrado 1206, un segundo filtro cóncavo (por ejemplo, superior) 1208, y un material de matriz superior 1210 para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización de la presente divulgación. Como se ha comentado anteriormente en referencia a las FIG. 10 y 11, el material de matriz inferior 1202 puede incluir canales 1212 que se extienden a través de él.
El conjunto 1200 puede formarse colocando el material de matriz inferior 1202 en un receptáculo correspondiente de un dispositivo de vacío (por ejemplo, el receptáculo 704 del sistema 700 discutido anteriormente con referencia a las FIG. 7-9) y colocando el primer filtro cóncavo 1204 sobre el material matriz inferior 1202. Una muestra citológica (por ejemplo, una solución líquida que incluya una suspensión de material celular) puede aplicarse al primer filtro cóncavo 1204, y puede aplicarse una presión negativa a través de los canales 1212. El material celular filtrado 1206 puede depositarse sobre el primer filtro cóncavo 1204 de manera sustancialmente uniforme a través de una superficie cóncava del filtro cóncavo 1204. Opcionalmente, el segundo filtro cóncavo 1208 puede colocarse sobre el material celular filtrado 1206, como para mantener el material celular filtrado 1206 en su lugar durante la manipulación posterior. El material de matriz superior 1210 puede aplicarse sobre el material celular filtrado 1206 (y sobre el segundo filtro cóncavo 1208, si está presente). Por ejemplo, puede aplicarse y endurecerse un material de matriz superior líquido 1210, o puede disponerse un material de matriz superior preformado (por ejemplo, pregelificado) 1210 sobre el material celular filtrado 1206. A continuación, el conjunto 1200 puede someterse a un tratamiento histológico posterior.
La FIG. 13A es una vista en sección transversal lateral del conjunto 1200 de la FIG. 12, mostrando una ubicación donde una primera sección 1300 puede ser tomada en la línea 13B-13B. FIG. 13B es una vista en sección transversal superior del conjunto 1200 de la FIG. 13A, mostrando un aspecto de la primera sección 1300 tomada en la línea 13B-13B. La primera sección 1300 puede tomarse en una porción inferior de la superficie cóncava interior del material de matriz inferior 1202. Como se muestra en la FIG. 13B, una pequeña región central 1302 puede ser evidente en la primera sección 1300 donde el conjunto 1200 fue cortado justo en o por encima del material de matriz inferior 1202. Sin embargo, el material celular filtrado 1206 puede no haber sido alcanzado por la primera sección 1300, de tal manera que nada del material celular filtrado 1206 está presente en la primera sección 1300. Dado que en la primera sección 1300 no hay material celular filtrado 1206, la primera sección 1300 puede desecharse antes de continuar con el procesamiento histológico.
La FIG. 14A es una vista transversal lateral del conjunto 1200 de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una segunda sección 1400 en la línea 14B-14B. La FIG. 14B es una vista en sección transversal superior del conjunto 1200 de la FIG. 14A, mostrando un aspecto de la segunda sección 1400 tomada en la línea 14B-14B. La segunda sección 1400 puede tomarse justo por encima de la parte inferior de la superficie cóncava interior del material de matriz inferior 1202, como por ejemplo justo alcanzando el primer filtro cóncavo 1204. Como se muestra en la FIG. 14B, una imagen ligeramente mayor (en comparación con FIG. 13B) la región central 1402 puede ser evidente en la segunda sección 1400 donde el conjunto 1200 fue cortado justo en el primer filtro cóncavo 1204. Sin embargo, el material celular filtrado 1206 puede no haber sido alcanzado por la segunda sección 1400, de tal manera que nada del material celular filtrado 1206 está presente en la segunda sección 1400. Dado que en la segunda sección 1400 no hay material celular filtrado 1206, la segunda sección 1400 puede desecharse antes de continuar con el procesamiento histológico. Sin embargo, la segunda sección 1400 puede proporcionar una indicación al técnico que obtiene la segunda sección 1400 de que el material celular filtrado 1206 puede estar pronto presente en secciones posteriores.
La FIG. 15A es una vista transversal lateral del ensamblaje 1200 de la FIG. 12, mostrando un lugar donde se puede tomar una tercera sección 1500 en la línea 15B-15B. La FIG. 15B es una vista en sección transversal superior del conjunto 1200 de la FIG. 15A, mostrando un aspecto de la tercera sección 1500 tomada en la línea 15B-15B. La tercera sección 1500 puede tomarse justo por encima de la porción inferior del primer filtro cóncavo 1204, tal como justo alcanzando una porción inferior del material celular filtrado 1206 dentro de un fondo del primer filtro cóncavo 1204. Como se muestra en la FIG. 15B, un disco 1502 del material celular filtrado 1206 puede ser evidente en la tercera sección 1500. La tercera sección 1500 puede representar una sección más baja que puede ser adecuada para la revisión diagnóstica por parte de un patólogo, por ejemplo.
La FIG. 16A es una vista transversal lateral del conjunto 1200 de la FIG. 12, mostrando un lugar donde una cuarta sección 1600 puede ser tomada en la línea 16B-16B. FIG. 16B es una vista en sección transversal superior del ensamblaje 1200 de la FIG. 16A, mostrando un aspecto de la cuarta sección 1600 tomada en la línea 16B-16B. La cuarta sección 1600 puede tomarse por encima de una capa inferior de material celular filtrado 1206 dentro del primer filtro cóncavo 1204. Como se muestra en la FIG. 16B, un anillo circular 1602 del material celular filtrado 1206 puede ser evidente en la cuarta sección 1600.
La FIG. 17A es una vista transversal lateral del conjunto 1200 de la FIG. 12, mostrando un lugar donde una quinta sección 1700 puede ser tomada en la línea 17B-17B. FIG. 17B es una vista en sección transversal superior del conjunto 1200 de la FIG. 17A, mostrando un aspecto de la quinta sección 1700 tomada en la línea 17B-17B. La quinta sección 1700 puede llevarse a través de una porción inferior del material de la matriz superior 1210. Como se muestra en la FIG. 17B, un anillo circular 1702 del material celular filtrado 1206 puede ser evidente en la quinta sección 1700. Una porción central del material de la matriz superior 1210 también puede ser evidente en la quinta sección 1700.
La FIG. 18A es una vista transversal lateral del conjunto 1200 de la FIG. 12, mostrando un lugar donde una sexta sección 1800 puede ser tomada en la línea 18B-18B. La FIG. 18B es una vista en sección transversal superior del conjunto 1200 de la FIG. 18A, que muestra un aspecto de la sexta sección 1800 tomada en la línea 18B-18B. La sexta sección 1800 puede tomarse cerca de una parte superior del material de la matriz inferior 1202. Como se muestra en la FIG. 18B, un anillo circular 1802 del material celular filtrado 1206 puede ser evidente en la sexta sección 1800. Una mayor (en comparación con FIG. 17B) la porción central del material de la matriz superior 1210 también puede ser evidente en la sexta sección 1800.
En consecuencia, la forma cóncava del material celular filtrado 1206, debido a la deposición en la superficie interior del primer filtro cóncavo 1204, puede permitir obtener una pluralidad de secciones secuenciales del conjunto 1200, cada una de las cuales puede incluir porciones del material celular filtrado 1206.
La FIG. 19 es una vista en sección transversal lateral de un conjunto 1900 que incluye un material de matriz inferior 1902, un filtro cóncavo 1904 y un material de matriz superior 1906 para su uso con sistemas de preparación de muestras citológicas, según al menos una realización de la presente divulgación. Se ilustra una muestra de tejido 1908 colocada entre el material de matriz inferior 1902 y el material de matriz superior 1906 (por ejemplo, dentro de una cavidad interior del filtro cóncavo 1904). La muestra de tejido 1908 puede ser una biopsia o un cepillado, en lugar de un material celular obtenido a partir de una suspensión celular en un líquido, como se ha comentado anteriormente. Por ejemplo, la muestra de tejido 1908 puede ser una biopsia extraída de un órgano de un paciente y colocada en un líquido. Para extraer el líquido y formar un bloque celular, el conjunto 1900 puede utilizarse en conexión con un sistema de preparación de muestras citológicas, tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el material de matriz inferior 1902 puede incluir canales 1910 a través de los cuales se puede aplicar una presión negativa para extraer líquido. El material de la matriz superior 1906 puede aplicarse entonces sobre la muestra de tejido 1908. Por ejemplo, el material de la matriz superior puede ser inicialmente líquido endurecido, o el material de la matriz superior 1906 puede estar preformado (por ejemplo, pregelificado). En consecuencia, las realizaciones de la presente divulgación pueden utilizarse para formar bloques celulares para suspensiones celulares de baja concentración o muestras de tejido a granel, como la muestra de tejido 1908.
La FIG. 20 es una vista en sección transversal lateral explosionada de un conjunto de matriz 2000 que incluye un material de matriz inferior 2002 y un material de matriz superior 2004, según al menos una realización de la presente divulgación. Como se muestra en la FIG. 20, el material de la matriz inferior 2002 puede tener una depresión cóncava central 2006, y el material de la matriz superior 2004 puede estar conformado y dimensionado para ser complementario a (por ejemplo, para encajar dentro de) la depresión cóncava central 2006.
La FIG. 21 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior 2100, según al menos una realización de la presente divulgación. Como se muestra en la FIG. 21, un perímetro superior 2102 del material de matriz inferior 2100 puede estar biselado en sección transversal, tal como para proporcionar alivio para facilitar la colocación y/o retirada de un material de matriz superior correspondiente.
La FIG. 22 es una vista en sección transversal lateral de un material de matriz inferior 2200, según al menos una realización adicional de la presente divulgación. Como se muestra en la FIG. 22, un perímetro superior 2202 del material de matriz inferior 2200 puede estar redondeado en sección transversal, tal como para facilitar la manipulación del material de matriz inferior 2200.
La FIG. 23A es una vista en perspectiva superior de un material de matriz inferior 2302, según al menos una realización adicional de la presente divulgación. La FIG. 23B es una vista en perspectiva superior de un conjunto de matriz 2300 explosionado, que incluye el material de matriz inferior 2302 y un material de matriz superior 2304, según al menos una realización de la presente divulgación. La FIG. 23C es una vista en perspectiva superior del ensamble de matriz 2300 de la FIG. 23B cuando el material de matriz inferior 2302 y el material de matriz superior 2304 se ensamblan juntos, según al menos una realización de la presente divulgación. La FIG. 23D es una vista superior del ensamble de matriz 2300 de la FIG. 23C. Como se muestra en las FIG. 23A-23D, en algunos ejemplos, el material de matriz inferior 2302 puede incluir uno o más rebajes radiales 2306, como para facilitar la colocación y/o extracción adecuada del material de matriz superior 2304.
La FIG. 24 es una vista superior de un portaobjetos de muestra de tejido preparado que incluye doce secciones de ejemplo 2402A-2402L de un conjunto de matriz, según al menos una realización de la presente divulgación. Como se muestra en la FIG. 24, las secciones 2402A-2402L son sustancialmente circulares, con un disco o círculo de material celular entre o adyacente a porciones de materiales de matriz superior e inferior. El material celular puede ser fácil de localizar debido a los distintos límites entre los materiales de la matriz y las porciones de las secciones 2402A-2402L que pueden contener el material celular.
En consecuencia, se divulgan sistemas y procedimientos para el procesamiento citológico que implican el uso de un filtro cóncavo para depositar material celular en una configuración cóncava. La configuración cóncava puede facilitar la obtención de múltiples secciones celulares para la revisión histológica y el diagnóstico, como se ha descrito anteriormente.
Los parámetros del procedimiento y la secuencia de los pasos aquí descritos y/o ilustrados se dan sólo a modo de ejemplo y pueden variarse según se desee. Por ejemplo, aunque los pasos ilustrados y/o descritos en el presente documento pueden mostrarse o comentarse en un orden determinado, estos pasos no tienen por qué realizarse necesariamente en el orden ilustrado o comentado. Los diversos procedimientos ejemplares descritos y/o ilustrados en el presente documento también pueden omitir uno o más de los pasos descritos o ilustrados en el presente documento o incluir pasos adicionales además de los divulgados.
A menos que se indique lo contrario, los términos "conectado a" y "acoplado a" (y sus derivados), tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, deben interpretarse en el sentido de que permiten una conexión tanto directa como indirecta (es decir, a través de otros elementos o componentes). Además, los términos "un" o "una", tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, deben interpretarse en el sentido de "al menos uno de" Por último, para facilitar su uso, los términos "incluyendo" y "teniendo" (y sus derivados), tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, son intercambiables y tienen el mismo significado que la palabra "que comprende"

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento (100) de preparación de muestras citológicas, comprendiendo el procedimiento:
colocar (110) una muestra citológica en un filtro cóncavo (601, 1204, 1904) en un sistema de filtración (200, 600, 700);
aplicar (120) una presión negativa a un lado exterior del filtro cóncavo con un dispositivo de vacío (202, 618, 718) para extraer un líquido de la muestra citológica y mantener un material celular filtrado (1206) en una superficie interior del filtro cóncavo;
colocar un material de matriz seccionable inferior (608, 1000, 1202, 1902) bajo el filtro cóncavo antes de aplicar la presión negativa al lado exterior del filtro cóncavo, en el que la matriz seccionable inferior es seccionable mediante un micrótomo;
aplicar (130) un material de matriz seccionable superior (1210, 1906) que tiene una forma convexa que es complementaria al filtro cóncavo, sobre el material celular filtrado dentro del filtro cóncavo, en el que la matriz seccionable superior es seccionable mediante un micrótomo;
retirar (140) un conjunto (1200, 1900) que incluye el material celular filtrado y el material de matriz seccionable del sistema de filtración.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la aplicación del material de matriz seccionable superior sobre el material celular filtrado comprende la aplicación de un material de matriz seccionable superior líquido o fundido sobre el material celular filtrado.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, que comprende además endurecer el material de matriz seccionable superior para formar el conjunto que incluye el material celular filtrado y el material de matriz seccionable superior.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la aplicación del material de matriz seccionable superior sobre el material celular filtrado comprende la aplicación de un material de matriz seccionable superior preformado y preconformado sobre el material celular filtrado.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de matriz seccionable inferior comprende canales (1004) que se extienden entre superficies opuestas del mismo.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la aplicación de la presión negativa al lado exterior del filtro cóncavo comprende la aplicación de la presión negativa a través de los canales en el material de matriz seccionable inferior.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la aplicación de la presión negativa al lado exterior del filtro cóncavo con el dispositivo de vacío para extraer el líquido de la muestra citológica y mantener el material celular filtrado en la superficie interior del filtro cóncavo comprende distribuir el material celular a lo largo de un fondo del filtro cóncavo y a lo largo de las paredes laterales del filtro cóncavo.
8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además colocar un filtro cóncavo adicional (1208) sobre el material celular filtrado antes de aplicar el material de matriz seccionable superior sobre el material celular filtrado.
9. Un sistema (200, 600, 700) de preparación de muestras citológicas, comprendiendo el sistema:
una cavidad filtrante (604) conformada y dimensionada para recibir un material de matriz seccionable inferior (608, 1000, 1202, 1902), un filtro cóncavo (601, 1204, 1904) sobre el material de matriz seccionable inferior, una muestra citológica dentro de una cavidad del filtro cóncavo, y un material de matriz seccionable superior (1210, 1906) con forma convexa sobre la muestra citológica y dentro del filtro cóncavo, en el que el material de matriz seccionable inferior y el material de matriz seccionable superior son seccionables mediante un micrótomo; y
un dispositivo de vacío (202, 618, 718) en comunicación fluida con la cavidad del filtro, estando el dispositivo de vacío configurado para aplicar una presión negativa a una superficie exterior del filtro cóncavo para extraer un líquido de la muestra citológica.
10. El sistema de la reivindicación 9, que comprende además un dispositivo de refrigeración (210) configurado para extraer calor de un material dentro de la cavidad del filtro.
11. El sistema de la reivindicación 9, en el que la cavidad del filtro comprende una superficie inferior, en el que la superficie inferior incluye al menos un rebaje (724) para aplicar la presión negativa a la superficie exterior del filtro cóncavo.
12. El sistema de la reivindicación 11, en el que el rebaje comprende un rebaje en espiral.
13. El sistema de la reivindicación 11, en el que el rebaje está en comunicación fluida con uno o más orificios (726) que se extienden a través de la superficie inferior, en el que el dispositivo de vacío está en comunicación fluida con el orificio para aplicar la presión negativa a través del orificio.
14. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende además un embudo (602) colocado, conformado y configurado para dirigir la muestra citológica a la cavidad del filtro.
15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el filtro cóncavo comprende una porción de mango (304) para facilitar la instalación y extracción del filtro cóncavo.
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