ES2980236T3 - Combinación de AS1411 y SAPC-DOPS para el tratamiento de glioblastoma multiforme - Google Patents

Combinación de AS1411 y SAPC-DOPS para el tratamiento de glioblastoma multiforme Download PDF

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Abstract

Se proporciona un método para inducir la muerte celular en una célula cancerosa de glioblastoma multiforme, comprendiendo el método la administración a la célula de una combinación de agentes terapéuticos que comprenden: saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS), y aptámero de nucleolina AS1411, en el que se induce la muerte celular de la célula cancerosa. También se proporcionan métodos para tratar el glioblastoma multiforme, métodos para inhibir el crecimiento de un tumor de glioblastoma multiforme, kits y composiciones farmacéuticas que comprenden SapC-DOPS y AS1411. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de AS1411 y SAPC-DOPS para el tratamiento de glioblastoma multiforme
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número 62/572.605 presentada el 16 de octubre de 2017.
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a métodos para tratar glioblastoma multiforme (GBM). Específicamente, la descripción se refiere a una terapia de combinación que comprende el aptámero para nucleolina AS1411 y saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS) para el tratamiento de GBM.
Antecedentes de la invención
El glioblastoma multiforme (GBM) es el más común de los tumores cerebrales y uno más mortales. Estos tumores tienden a ser agresivos y resistentes a fármacos y los pacientes tienen típicamente opciones terapéuticas limitadas. Aunque ha habido avances en la radiación y quimioterapia en las últimas décadas, la supervivencia media sigue siendo baja a <15 meses.
SapC-DOPS (Fig. 1A), también conocida como BXQ-350, es una nanovesícula estable que ahora está siendo objeto de estudio en ensayos clínicos de fase 1. Está compuesta por saposina C (SapC), una proteína lisosomal que cataboliza glicoesfingolípidos y el fosfolípido dioleoilfosfatidilserina (DOPS). Se sabe que SapC-DOPS se dirige selectivamente a tumoresin vivomediante la unión a fosfatidilserina de superficie (PS) y que niveles más altos de PS de superficie se correlacionan con la sensibilidad a SapC-DOPS. Estudios previos han mostrado que SapC-DOPS cruza con éxito la barrera hematoencefálica y puede liberar agentes de contraste de resonancia magnética a tumores cerebrales ortotópicos en ratones. Wolton,et al.,Systemic Delivery of SapC-DOPSHas Antiangiogenic and Antitumor Effects Against Glioblastoma,Molecular Therapy 21(8): 1517-25 (2013).). Sin embargo, en comparación con otros modelos tumorales, los modelos de GBM han sido relativamente resistentes a SapC-DOPS.
AS1411 (Fig. 1B) es un aptámero oligonucleotídico rico en guanina de 26 pares de bases para nucleolina, una fosfoproteína localizada principalmente en el nucleolo pero que a veces se encuentra en la superficie celular en células cancerosas, que se ha demostrado que tiene actividad anticancerosa selectiva en una diversidad de líneas celulares tumorales. AS1411 es el primer aptámero que puede progresar con éxito a ensayos clínicos. Estudios previos han mostrado que AS1411 induce un mecanismo no apoptótico de muerte celular conocido como metuosis. Los efectos anticancerosos de AS1411 se han descrito bien en cánceres de mama, pulmón, próstata y células renales. Bateset al., Discovery and Development of the G-rich Oligonucleotide AS1411 as a Novel Treatment for Cancer,Exp Mol Pathol. 86(3): 151-154 (2009). Sin embargo, el efecto anticanceroso de AS1411 en GBM es relativamente desconocido. Un estudio ha elucidado efectos citotóxicos modestos de AS1411 en células de glioblastoma U87-MG. Este estudio propone que AS1411 induce apoptosis debido a aumentos en PS de superficie, un marcador indirecto de apoptosis y elevaciones en el gen supresor tumoral p53. Estos resultados contrastan con estudios previamente bien descritos que muestran que AS1411 causa muerte celular inducida por metuosis en otras líneas celulares tumorales. Además, las células U87-MG muestran niveles relativamente altos de resistencia a AS1411 cuando se comparan con líneas celulares tumorales no GBM (CI<50>10 pM frente a 1 pM). Cheng,et al., AS1411-Induced Growth Inhibition of Glioma Cells by Up-Regulation of p53 and Down-Regulation of Akt-2 and Akt1 via Nucleolin,PLoS One 11(12) (2016).
Existe la necesidad de tratamientos mejorados para glioblastoma multiforme.
Compendio de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Formas de forma de realización que no están dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia. El siguiente compendio de la invención se proporciona para facilitar una comprensión de algunas de las características innovadoras únicas de la presente invención. Se puede obtener una apreciación completa de los diversos aspectos de la invención tomando toda la memoria descriptiva, las reivindicaciones, los dibujos y el resumen en su conjunto.
En una forma de realización, se proporciona una combinación de agentes terapéuticos que comprende: saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS); y aptámero de nucleolina AS1411, para su uso en un método para inducir la muerte celular en una célula cancerosa de glioblastoma multiforme, donde se induce la muerte celular de la célula cancerosa.
En otra forma de realización, se proporciona una combinación de agentes terapéuticos que comprende: saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS); y aptámero de nucleolina AS1411, para su uso en un método para tratar cáncer de glioblastoma multiforme en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar la combinación al sujeto.
También se describe en el presente documento un método para inhibir el crecimiento de un tumor de glioblastoma

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación de agentes terapéuticos que comprende:
saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS); y
aptámero de nucleolina AS1411,
para su uso en un método de inducción de muerte celular en una célula cancerosa multiforme de glioblastoma, donde se induce la muerte celular de la célula cancerosa.
2. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde SapC-DOPS está presente como nanovesículas; opcionalmente donde AS1411 se encapsula dentro de las nanovesículas de SapC-DOPS.
3. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde SapC-DOPS se administra de manera simultánea o secuencial con AS1411.
4. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde AS1411 aumenta los niveles de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular cancerosa externa. 5. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde
i) AS1411 y SapC-DOPS se formulan por separado y se administran como composiciones separadas; o ii) AS1411 se encapsula dentro de nanovesículas de SapC-DOPS.
6. Una combinación de agentes terapéuticos que comprende:
saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS); y
aptámero de nucleolina AS1411,
para su uso en un método de tratamiento de cáncer de glioblastoma multiforme en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar la combinación al sujeto.
7. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde SapC-DOPS está presente como nanovesículas; opcionalmente donde AS1411 se encapsula dentro de las nanovesículas de SapC-DOPS.
8. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde SapC-DOPS se administra de manera simultánea o secuencial con AS1411.
9. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde administrar la combinación de agentes terapéuticos comprende una vía intravenosa.
10. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde AS1411 aumenta los niveles de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular cancerosa externa.
11. La combinación de agentes terapéuticos para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde se inhibe el crecimiento de un tumor de glioblastoma multiforme.
12. La combinación de agentes terapéuticos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, donde:
i) AS1411 y SapC-DOPS se formulan por separado y se administran como composiciones separadas; o ii) AS1411 se encapsula en nanovesículas de SapC-DOPS.
13. Una composición farmacéutica que comprende:
saposina C y dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS), donde SapC-DOPS está presente como nanovesículas; y aptámero de nucleolina AS1411, donde AS1411 se encapsula dentro de las nanovesículas de SapC-DOPS; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde la composición se formula para administración intravenosa.
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