ES2978657T3 - Dispositivos y procedimientos para la detección de analitos en la capa dérmica - Google Patents

Abstract

Se proporcionan sensores dérmicos y conjuntos aplicadores de sensores dérmicos para insertar al menos una parte de un sensor dérmico en una capa dérmica de un sujeto, así como métodos para fabricarlos y utilizarlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos y procedimientos para la detección de analitos en la capa dérmica

CAMPO

[0001] La materia descrita en el presente documento se refiere a dispositivos y procedimientos para la realización de detección de analitos in vivo en un sujeto.

ANTECEDENTES

[0002] La detección del nivel de glucosa u otros analitos, tales como lactato, oxígeno o similares, en ciertos individuos es de vital importancia para su salud. Por ejemplo, la monitorización de la glucosa es particularmente importante para las personas con diabetes. Es posible que los diabéticos necesiten controlar los niveles de glucosa para determinar cuándo se necesita insulina para reducir los niveles de glucosa en sus cuerpos o cuándo se necesita glucosa adicional para elevar el nivel de glucosa en sus cuerpos.

[0003] Se han desarrollado dispositivos para la monitorización continua in vivo de analitos, tales como glucosa, en fluidos corporales, tales como en el torrente sanguíneo o en fluido intersticial, durante un período de tiempo. Estos dispositivos de medición de analitos incluyen sensores de analitos in vivo que se colocan in vivo, es decir, debajo de la superficie de la piel de un usuario en un vaso sanguíneo o en el tejido subcutáneo de un usuario durante la prueba.

[0004] Los sensores de vasos sanguíneos son más invasivos que los sensores subcutáneos, pero tienen la ventaja de proporcionar concentraciones de analito directamente desde la sangre. Por lo tanto, se utilizan sensores de analitos subcutáneos, pero también tienen ciertas limitaciones. Por ejemplo, la inserción del sensor de analito en el tejido subcutáneo da como resultado un trauma en la piel/tejido que provoca una respuesta inmunológica que puede provocar lecturas inexactas del sensor, al menos durante un período de tiempo. Por ejemplo, en el caso de sensores de glucosa, el trauma puede provocar un consumo excesivo de glucosa en las proximidades del sensor colocado por parte de los eritrocitos liberados por una hemorragia localizada. Además, la respuesta de glucosa de un sensor colocado subcutáneamente va retrasada con respecto a la respuesta de un sensor colocado en vena, principalmente debido a un retraso fisiológico entre la glucosa subcutánea y venosa.

[0005] Por lo tanto, sería deseable tener dispositivos y procedimientos que aborden estos problemas y que puedan monitorizar con precisión los niveles de analitos, tales como glucosa, en áreas del cuerpo distintas de los vasos sanguíneos o el tejido subcutáneo. Se describen sensores de analitos, aplicadores para insertarlos y procedimientos de fabricación y uso que proporcionan beneficios de los sensores de analitos subcutáneos y de vasos sanguíneos sin sus limitaciones clave. Los documentos EP1490142, WO2006/122048 y WO89/11820 describen mecanismos de inserción de biosensores.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

[0006] De acuerdo con la presente invención, se da a conocer un procedimiento para usar un conjunto según la reivindicación 1, y un conjunto según la reivindicación 11. Los aspectos y/o realizaciones y/o ejemplos divulgados en la siguiente descripción, pero que no están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas, se consideran no parte de la presente invención y se describen únicamente a modo de ejemplo. En el presente documento se proporcionan realizaciones de sensores de analitos in vivo y conjuntos aplicadores de sensores in vivo que insertan al menos una parte de detección de un sensor de analitos in vivo en un sujeto. También se dan a conocer realizaciones de procedimientos para usar los conjuntos aplicadores de sensores para insertar una parte de detección de un sensor de analitos in vivo en un sujeto, y procedimientos para determinar la presencia y concentración de analitos in vivo usando los sensores de analitos in vivo. Aunque estas realizaciones se describirán principalmente con respecto a un sensor dérmico insertado en una capa dérmica de un sujeto, cabe señalar que los sensores también se pueden usar en otros tejidos. Muchas de estas realizaciones dérmicas tienen las conveniencias y ventajas de ser accionables cuando se colocan en la capa dérmica en lugar de en un vaso sanguíneo, pero conservan o mejoran la precisión de un sensor de vaso sanguíneo. Por ejemplo, muchas de estas realizaciones no exhiben el grado de retraso fisiológico que experimentan los sensores colocados en el espacio subcutáneo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0007]

La FIGURA 1 ilustra esquemáticamente configuraciones alternativas del conjunto aplicador de sensores. En el Panel A, el eje más largo de la aguja de inserción está dispuesto sustancialmente paralelo al eje más largo del sensor. En el Panel B, que ilustra esquemáticamente un conjunto aplicador de sensores, según una realización de la presente divulgación, el eje más largo de la aguja de inserción está dispuesto en un ángulo con respecto al eje más largo del sensor.

La FIGURA 2 muestra la formación de un sensor en los Paneles A-D que incluyen un electrodo de trabajo según una realización de la presente divulgación.

La FIGURA 3 ilustra esquemáticamente un sensor en los Paneles A-C según una realización de la presente divulgación.

La FIGURA 4 ilustra esquemáticamente un conjunto aplicador de sensores en los Paneles A-C según una realización de la presente divulgación.

La FIGURA 5 ilustra esquemáticamente un sensor en los Paneles A-C según una realización de la presente divulgación.

La FIGURA 6 ilustra esquemáticamente un conjuntos aplicadores de sensores en los Paneles A-C según una realización de la presente divulgación.

La FIGURA 7proporciona, en los Paneles A-B, datos de concentración de glucosa obtenidos usando un sensor de glucosa dérmico, según una realización de la presente divulgación, en comparación con los datos obtenidos usando un sensor de glucosa subcutáneo. La corriente medida del sensor dérmico (DS) se muestra en el eje izquierdo de los gráficos y la corriente medida del sensor subcutáneo (SC) en el eje derecho de los gráficos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0008] Antes de describir con mayor detalle los conjuntos aplicadores de sensores y los procedimientos de la presente divulgación, debe entenderse que los conjuntos aplicadores y los procedimientos no se limitan a las realizaciones particulares descritas, ya que los mismos, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante, ya que el alcance de los conjuntos aplicadores y procedimientos estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

[0009] Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado está incluido dentro de los conjuntos aplicadores y procedimientos. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también están incluidos dentro de los conjuntos aplicadores y procedimientos, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de estos límites incluidos también se incluyen en los conjuntos aplicadores y procedimientos.

[0010] En el presente documento se presentan ciertos intervalos con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para proporcionar soporte literal para el número exacto que precede, así como un número cercano o es aproximadamente el número al que precede el término. Para determinar si un número está cerca o es aproximadamente un número específicamente mencionado, el número no mencionado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporcione el equivalente sustancial del número específicamente mencionado.

[0011] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenecen los conjuntos aplicadores y los procedimientos. Aunque también se puede utilizar cualquier conjunto aplicador y procedimientos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de los conjuntos aplicadores y procedimientos, a continuación se describen conjuntos aplicadores, procedimientos y materiales ilustrativos representativos.

[0012] La cita de cualquier publicación es para su divulgación antes de la fecha de presentación y no debe interpretarse como una admisión de que los presentes conjuntos aplicadores y procedimientos no tienen derecho a anteceder dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, lo que puede necesitar confirmación independiente.

[0013] Cabe señalar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y “la” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación pretende servir como base previa para el uso de terminología exclusiva como "solamente", "únicamente" y similares en relación con la enumeración de elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".

[0014] Se entiende que ciertas características de los conjuntos aplicadores y procedimientos, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de los conjuntos aplicadores y procedimientos, que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones están específicamente abarcadas por la presente invención y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se divulgaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarquen procesos y/o dispositivos/sistemas/kits operables. Además, todas las subcombinaciones enumeradas en las realizaciones que describen dichas variables también están específicamente abarcadas por los presentes conjuntos aplicadores y procedimientos y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones se divulgaran individual y explícitamente en el presente documento.

[0015] Tal como será evidente para los expertos en la técnica al leer esta divulgación, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en el presente documento tiene componentes y características discretas que pueden separarse fácilmente o combinarse con las características de cualquiera de las otras varias realizaciones sin apartarse del alcance o espíritu de los presentes conjuntos aplicadores y procedimientos. Cualquier procedimiento mencionado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos mencionados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.

[0016] En la descripción adicional de realizaciones de la presente divulgación, primero se describirán con mayor detalle aspectos de las realizaciones de los conjuntos aplicadores en cuestión. A continuación, se describen con mayor detalle aspectos de realizaciones de los procedimientos de uso de los conjuntos aplicadores.

CONJUNTOS APLICADORES DE SENSORES

[0017] Un problema con los sistemas de monitorización de analitos in vivo convencionales diseñados para determinar la concentración de analito en el líquido intersticial (ISF, intersticial fluid) del espacio subcutáneo es que existe un retraso de tiempo sustancial entre la concentración de analito en el ISF y la concentración de analito en sangre. Este es el caso cuando el analito monitorizado es la glucosa y para otros analitos cuya concentración cambia rápidamente. (La glucosa se utilizará principalmente como analito de ejemplo en el presente documento, pero debe entenderse que se pueden monitorizar otros analitos). Por ejemplo, se ha observado un retraso en la distribución de glucosa desde la sangre al intersticio. Como resultado de este retraso, las concentraciones de glucosa en el ISF no se correlacionan exactamente con las concentraciones de glucosa en sangre en un momento dado. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que, en comparación con los sistemas tradicionales de monitorización de analitos in vivo que determinan las concentraciones de analitos en el ISF en tejido subcutáneo (por ejemplo, de 3 mm a 10 mm por debajo de la superficie de la piel), la monitorización in vivo de la concentración de analito en el fluido dérmico (por ejemplo, de 0,5 mm a 3 mm) proporciona datos de concentración de analito con tiempos de retardo notablemente reducidos en comparación con la concentración de analito en sangre (por ejemplo, glucosa venosa). En consecuencia, los datos de concentración de analito obtenidos utilizando un sensor de analito dérmico se correlacionan más estrechamente con la concentración de analito en sangre en comparación con los sensores de ISF in vivo.

[0018] A pesar del descubrimiento mencionado anteriormente de las ventajas que ofrece la medición de concentraciones de analitos en fluido dérmico, existen obstáculos técnicos importantes con respecto a la inserción de uno o más componentes sensores, por ejemplo, un electrodo de trabajo, en y no más profundamente que una capa dérmica de un sujeto. Por ejemplo, la escala significativamente reducida del componente o componentes del sensor necesarios para un sensor dérmico en comparación con un sensor en ISF/subcutáneo hace que los componentes de detección dérmicos sean extremadamente frágiles y, por lo tanto, más susceptibles a romperse bajo las fuerzas modestas ejercidas sobre el sensor por la superficie de la piel y/o tejido subyacente mientras se inserta el sensor.

[0019] Por lo tanto, monitorizar la concentración de un analito en la capa dérmica de un sujeto requiere algo más que simplemente reducir el tamaño de un sensor de analito en ISF/subcutáneo. Se necesitan nuevas estrategias para insertar componentes de un sensor de analito dérmico y, por lo tanto, se proporcionan en la presente divulgación. Los desafíos técnicos de los sensores dimensionados para la detección dérmica también son importantes. Por ejemplo, los sensores deben dimensionarse de manera que solo puedan colocarse en la capa dérmica, pero también deben poder proporcionar densidades, estabilidades y sensibilidades de corriente aceptables, además de poder fabricarse con consistencia y confiabilidad, por ejemplo, mediante técnicas de fabricación de alta velocidad. Estos desafíos se resuelven mediante los dispositivos y procedimientos de la presente divulgación.

[0020] La presente divulgación proporciona diversas realizaciones de sensores dérmicos, conjuntos aplicadores de sensores y procedimientos para utilizarlos y fabricarlos. También se proporciona la detección de la presencia y/o concentración de un sensor colocado dérmicamente, donde la etapa de detección se lleva a cabo utilizando una técnica de medición electroquímica. Por ejemplo, un sensor dérmico puede detectar corriente o puede emplear potenciometría. Según determinadas realizaciones, una señal asociada al analito obtenida de un sensor colocado dérmicamente se detecta mediante una técnica de medición electroquímica que incluye, pero sin limitación a las mismas, amperometría, culombimetría, voltamperometría y potenciometría. Los sensores dérmicos también pueden proporcionar información del analito utilizando medios ópticos o colorimétricos.

[0021] Un conjunto aplicador de sensor es una colección de elementos que incluyen un sensor de analito dérmico in vivo preparado para la colocación dérmica (al menos una región de detección de un electrodo de trabajo), y una aguja de inserción que coloca el sensor dérmico sólo en la capa dérmica de un sujeto. Se pueden incluir otros electrodos sensores para la colocación dérmica o se pueden colocar de forma remota desde el área dérmica en la que se coloca el electrodo de trabajo, por ejemplo, se pueden colocar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, aparte de un electrodo de trabajo y particularmente una región de detección de un electrodo de trabajo, se pueden incluir componentes sensores adicionales, tales como uno o un segundo electrodo de trabajo, un contraelectrodo, un electrodo de referencia o un contraelectrodo/electrodo de referencia. La presente divulgación de insertar un sensor dérmico en un espacio dérmico contempla todas estas diversas realizaciones, a menos que se indique específicamente, y al menos incluye la colocación dérmica de al menos una región de detección de un electrodo de trabajo de un sensor. Los sensores de analitos in vivo diseñados específicamente para la colocación dérmica se denominan en el presente documento sensor, sensor dérmico, sensor de analitos, sensor in vivo y similares.

[0022] Tal como se describirá a continuación, las realizaciones descritas en el presente documento también se pueden configurar y usar de manera que el sensor y/o la aguja de inserción se extiendan más allá de la capa dérmica y dentro de la capa subcutánea. La presente divulgación de insertar un sensor dentro o a través del tejido subcutáneo contempla todas las variaciones de colocación de electrodos, a menos que se indique específicamente, y al menos incluye la colocación de al menos una región de detección de un electrodo de trabajo de un sensor en el tejido subcutáneo. Se pueden incluir componentes de sensores adicionales, tales como uno o un segundo electrodo de trabajo, un contraelectrodo, un electrodo de referencia o un contraelectrodo/electrodo de referencia, y cada uno de estos puede colocarse en el tejido subcutáneo, el tejido dérmico o cualquier combinación de los mismos, cuando la región de detección del electrodo de trabajo está en la capa dérmica o en la capa subcutánea.

[0023] Además de un sensor dérmico y una aguja de inserción del sensor, la colección de elementos aplicadores de sensores incluye opcionalmente uno o más elementos para montar y/o fijar el sensor y la aguja de inserción a una distancia y/u orientación deseada (por ejemplo, ángulo) con respecto a un punto de referencia, tal como entre sí antes, durante o después de que la región de detección del electrodo de trabajo se inserte en la capa dérmica. Se pueden incluir otros elementos opcionales, tales como elementos que facilitan la inserción accionada manualmente o no manualmente (por ejemplo, automáticamente) o semimanualmente del sensor y/o la aguja de inserción. Los conjuntos aplicadores de sensores en cuestión pueden incluir elementos, además del sensor dérmico y la aguja de inserción, que insertan una parte de detección de un electrodo de trabajo en un área dérmica, así como también la extracción del uno o más elementos (por ejemplo, la aguja de inserción) del conjunto aplicador antes, durante o después de que la región de detección del electrodo de trabajo se inserte en la capa dérmica.

[0024] La aguja de inserción dérmica está configurada para crear una trayectoria de inserción en un sitio de la piel de un sujeto para colocar un sensor en la capa dérmica y nada más. El sensor dérmico se inserta en la trayectoria de inserción y en la capa dérmica, pero no a través de una capa dérmica. En ciertos aspectos, durante el funcionamiento del conjunto aplicador, la aguja de inserción crea una trayectoria de inserción para el sensor antes de que se inicie la inserción del sensor en una capa dérmica, pero no a través de ella. En otras palabras, una secuencia de inserción en una realización incluye insertar la aguja de inserción en la capa dérmica para formar primero una trayectoria dentro de la capa dérmica, y, a continuación, insertar un sensor dérmico en la trayectoria formada hacia y dentro de la capa dérmica, donde el avance del sensor dérmico en la trayectoria formada puede tener lugar antes de la extracción de la aguja de inserción de la trayectoria formada o después de la extracción de la aguja de inserción. Por ejemplo, se puede insertar una aguja de inserción (por ejemplo, manual o automáticamente) en un sitio de la piel hasta una profundidad dérmica deseada para crear una trayectoria de inserción adecuada para el sensor en la capa dérmica. Tras extraer la aguja de inserción de la capa dérmica, el sensor se inserta a continuación (por ejemplo, manual o automáticamente usando componentes mecánicos) en la trayectoria de inserción, pero no a través de una capa dérmica en el sitio de la piel del sujeto.

[0025] En otros aspectos, durante el funcionamiento del conjunto aplicador, la aguja de inserción crea una trayectoria de inserción para el sensor a medida que el sensor se inserta en una capa dérmica, pero no a través de la misma, en el sitio de la piel del sujeto. Es decir, la aguja de inserción y el sensor se mueven juntos y se insertan simultáneamente en la piel del sujeto, donde la aguja de inserción y el sensor están en una orientación entre sí de manera que la aguja de inserción crea una trayectoria de inserción a través de la cual se desplaza el sensor a medida que la aguja de inserción y el sensor pasan a través de la superficie de la piel juntos y hasta una profundidad dérmica deseada. Un sensor dérmico puede seguir, sino rastrear, una aguja de inserción a través de una trayectoria de inserción formada por una aguja hasta la capa dérmica.

[0026] Debido a la pequeña escala de los sensores dérmicos y la necesidad de crear una trayectoria de inserción de escala similarmente pequeña para el sensor en la capa dérmica, la metodología convencional de colocar el sensor dentro de un lumen de una aguja de inserción no es posible. En particular, la colocación del sensor dentro del lumen de la aguja requiere que la aguja sea lo suficientemente grande para alojar el sensor, lo que da como resultado una aguja que tiene un diámetro relativamente mayor que el sensor, creando así una trayectoria de inserción más ancha que el ancho del sensor dérmico. Dado que el sensor dérmico debe colocarse en la capa dérmica de la piel, tener una trayectoria de inserción que sea significativamente más ancha que el ancho del sensor aumenta la posibilidad de inestabilidad del sensor colocado, irritación en el sitio de inserción, daño en el tejido circundante y rotura de los vasos sanguíneos capilares, lo que provoca la contaminación del líquido dérmico con sangre.

[0027] Asimismo, la colocación de un sensor dérmico en una disposición adyacente de lado a lado con su aguja de inserción también crea un resultado indeseable, incluyendo una trayectoria de inserción que es demasiado ancha. Esta disposición crea una trayectoria de inserción en la superficie de la piel que es adyacente a, y diferente de, la ubicación en la que el sensor entraría en contacto con la superficie de la piel. La desventaja de esta disposición en la que la aguja y el sensor están en paralelo entre sí y ambos forman un ángulo normal con respecto a la piel se ejemplifica en el Panel A de la Figura 1. En particular, el Panel A de la Figura 1 muestra el conjunto aplicador de sensores 100 que incluye una base 101 que sostiene el sensor dérmico 102 y la aguja de inserción dérmica 104. La región proximal 106 del sensor 102 y la región proximal 108 de la aguja de inserción 104 están una al lado de la otra y están en una orientación paralela entre sí, es decir, no convergen entre sí. El sensor 102 y la aguja 104 también incluyen regiones distales 107 y 109, respectivamente. Proximal y distal son términos relativos definidos por una relación espacial entre elementos en comparación con el punto de referencia de la base de un conjunto aplicador, de modo que la región proximal del sensor 106 está más cerca de la base 101 que la región distal del sensor 107. El eje más largo Ln de la aguja de inserción 104 está dispuesto paralela al eje más largo Ls del sensor 102 y, tal como se muestra, son paralelos entre sí y no convergen entre sí. En esta orientación paralela y no convergente, la inserción del conjunto aplicador en el sujeto da como resultado la aplicación de fuerzas en dos ubicaciones diferentes en la superficie de la piel, indicadas por las líneas 103 y 105 en la región distal del sensor 107 y la región distal de la aguja de inserción 109. Por lo tanto, este sistema no permitiría la colocalización del punto en el que la aguja de inserción 104 y el sensor 102 hacen contacto con la superficie de la piel. De hecho, proporciona dos puntos de contacto diferentes 103 y 105, tal como se ejemplifica en el Panel A de la Figura 1.

[0028] Por el contrario, los inventores de la presente invención han descubierto que inclinar el sensor y/o la aguja de inserción con respecto a un punto de referencia permite la colocalización de la punta de la aguja de inserción y la punta del sensor y crea un único punto de contacto en la superficie de la piel. Como tal, la aguja de inserción crea un borde anterior en la superficie de la piel para formar una trayectoria de inserción en la capa dérmica para el sensor a medida que el sensor se inserta en un sujeto. La aguja de inserción y/o el sensor dérmico pueden formar un ángulo con respecto a un punto de referencia (por ejemplo, entre sí, la superficie de la piel o la base del conjunto aplicador) para la inserción, donde el ángulo de la aguja difiere del ángulo del sensor. Por ejemplo, el punto de referencia puede ser la superficie de la piel que se va a atravesar para la inserción dérmica, o puede ser una referencia o componente del conjunto aplicador de sensores. En algunas realizaciones, la aguja puede estar dispuesta en un ángulo con respecto al sensor. Por ejemplo, cuando se diseña de modo que la aguja esté en un ángulo con respecto al sensor, la aguja crea un borde anterior para el sensor durante el funcionamiento del conjunto aplicador.

[0029] Este descubrimiento se ilustra esquemáticamente en la figura 1, panel B. Un conjunto aplicador, según realizaciones de la presente divulgación, se ilustra esquemáticamente en la figura 1, Panel B. En estas realizaciones, el sensor y/o la aguja están en un ángulo con respecto a un punto de referencia. Por ejemplo, uno de los sensores o agujas de inserción puede estar en ángulo con respecto al otro, o uno o ambos pueden estar en ángulo con respecto a la superficie de la piel u otro elemento del conjunto aplicador. Los ángulos de cada uno pueden diferir y la aguja puede tener un primer ángulo y el sensor puede tener un segundo ángulo. Tal como se muestra en la Figura 1, panel B, el conjunto aplicador 110 incluye una base 111 que sostiene el sensor 112 y la aguja de inserción 114 en una orientación de manera que no estén separados una distancia uniforme entre sí, sino que tengan una distancia variable, es decir, cambiante, entre ellos, de modo que la aguja 114 converge hacia el sensor 112 para acercarse al sensor 112 y, en determinadas realizaciones, hace contacto físicamente con el mismo. La región proximal del sensor 116 y la región proximal de la aguja 118 están separadas en sus regiones proximales, pero están cerca entre sí o están en contacto entre sí en la región convergente C para proporcionar un ángulo 120 entre el sensor y la aguja. El ángulo 120 puede variar de 5° a 20°, donde en algunas realizaciones el ángulo 120 varía de 5° a 17° o de 7° a 15° o de 9° a 13°, por ejemplo, 9°, 10°, 11°, 12°, o 13°.

[0030] El eje más largo Ln<1>de la aguja de inserción 114 y el eje más largo Ls<1>convergen entre sí. En la región convergente C, la aguja de inserción y el sensor dérmico se acercan o hacen contacto entre sí en ubicaciones distales a las partes proximales 116 y 118, respectivamente. En este ejemplo particular mostrado en la Figura 1, panel B, la aguja de inserción es más larga que el sensor dérmico, y una parte no terminal (o "cuerpo") (es decir, una región intermedia 121) de la aguja de inserción se acerca a (el extremo terminal de la convergencia) o hace contacto con el sensor dérmico en el extremo distal del sensor 117, pero no en el extremo proximal del sensor que permanece separado de la aguja. Sin embargo, son posibles variaciones, por ejemplo, tal como seleccionar una longitud y/o ángulo de la aguja de inserción, de manera que la aguja y el sensor se acerquen entre sí y, en algunas realizaciones, entren en contacto entre sí en o cerca de los extremos distales tanto de la aguja como del sensor.

[0031] En cualquier caso, como resultado de que la aguja de inserción está dispuesta en un ángulo 120 con respecto al sensor dérmico, y tras la inserción de la aguja y el sensor en un sujeto, la aguja de inserción crea una trayectoria de inserción para el sensor, tal que las fuerzas que actúan sobre el sensor dérmico desde una superficie de tejido o tejido subyacente del sujeto durante la inserción se eliminan o reducen en comparación con las fuerzas que actúan sobre un sensor en la configuración del conjunto aplicador que se muestra en la figura 1, Panel A. Es decir, cuando la aguja de inserción está en ángulo con respecto al sensor dérmico para hacer contacto (o acercarse a hacer contacto) con el sensor en una parte del sensor dérmico (por ejemplo, en o cerca del extremo distal del sensor), no es necesario que el sensor forme su propia trayectoria de inserción a través de la superficie del tejido y/o el tejido subyacente del sujeto. Más bien, las fuerzas aplicadas por la superficie del tejido o el tejido subyacente durante la inserción se aplican principalmente y son absorbidas por la aguja de inserción, indicada por la línea 115 en la punta de la aguja de inserción 114. Además, al hacer contacto con el sensor dérmico en las realizaciones en las que la aguja hace contacto físico con el sensor, la aguja de inserción también puede ayudar a estabilizar el sensor contrarrestando las fuerzas aplicadas por el tejido del sujeto al sensor en la dirección de la aguja de inserción. De esta manera, la parte del sensor dérmico insertada en la capa dérmica (es decir, la longitud de inserción o parte de detección del sensor) puede tener una longitud de 0,5 mm a 3 mm, o incluso de 1 mm a 2 mm, y puede ser insertado a través de la piel y dentro (y no a través) de una capa dérmica de un sujeto y usado para determinar los niveles de analito de un fluido dérmico sin dañar el sensor.

[0032] Se puede disponer una aguja de inserción en un ángulo con respecto a la base del aplicador de modo que la aguja no esté en un ángulo recto de 90° con respecto a la base, sino que esté colocada en un ángulo agudo (por ejemplo, de 1° a 89°) con respecto a la base y en ángulo en dirección hacia el sensor dérmico de la base, tal como se ejemplifica en la figura 1, panel B. Por ejemplo, el ángulo de la aguja 114 también puede describirse por la relación de la aguja con la base 111 a la que se sujeta. El panel B de la figura 1 muestra el ángulo 122 entre el eje Ln<1>de la aguja 110 y la base 111. El ángulo 122 es un ángulo agudo que resulta en inclinar el extremo distal de la aguja en la dirección del sensor. El ángulo 122 puede variar de 65° a 85°, incluidos 70°, 75° u 80°.

[0033] El ángulo de un sensor también se puede describir mediante la relación del sensor con la base 11 a la que se sujeta. Tal como se muestra en la figura 1, panel B, el eje Ls<1>del sensor dérmico está dispuesto en un ángulo 123 con respecto a la base, donde en esta realización el ángulo 123 es un ángulo perpendicular (es decir, 90°) entre el sensor y la base, y por lo tanto el sensor también está en un ángulo de 90° con respecto a la superficie de la piel en la que se inserta si se inserta con el eje Ls<1>normal a la piel. En consecuencia, tal como se muestra en el panel B de la figura 1, las realizaciones incluyen el eje longitudinal Ln<1>de la aguja de inserción dispuesta en un ángulo agudo 122 con respecto a la base y el eje Ln<1>y el eje más largo del sensor Ls<1>convergen entre sí en el área C. Aunque el ángulo 123 se muestra en el Panel B como ángulo de 90°, puede estar entre 80° y 100°.

[0034] En determinadas realizaciones, una aguja y un sensor están paralelos entre sí y ambos están en un ángulo no normal con respecto a la piel.

[0035] La aguja de inserción está dimensionada de manera que el conjunto aplicador proporcione la inserción de al menos una parte del sensor dérmico en la capa dérmica, pero no a través de la capa dérmica de la piel. Según determinadas realizaciones, la aguja de inserción tiene un diámetro (ancho) en sección transversal de 0,1 mm a 0,5 mm. Por ejemplo, la aguja de inserción puede tener un diámetro de 0,1 mm a 0,3 mm, tal como de 0,15 mm a 0,25 mm, por ejemplo, de 0,16 mm a 0,22 mm de diámetro. Una aguja determinada puede tener una anchura constante, es decir, uniforme, a lo largo de toda su longitud, o puede tener una anchura variable, es decir, cambiante, a lo largo de al menos una parte de su longitud, tal como la parte de la punta utilizada para perforar la superficie de la piel.

[0036] Una aguja de inserción tiene una longitud para insertar un sensor dérmico justo en la capa dérmica, y nada más. La profundidad de inserción puede controlarse mediante la longitud de la aguja y/o la configuración de la base y otros componentes del aplicador que limitan la profundidad de inserción.

[0037] Una aguja de inserción puede tener una longitud de 1,5 mm a 25 mm. Por ejemplo, la aguja de inserción puede tener una longitud de 1 mm a 3 mm, de 3 mm a 5 mm, de 5 mm a 7 mm, de 7 mm a 9 mm, de 9 mm a 11 mm, de 11 mm a 13 mm, de 13 mm a 15 mm, de 15 mm a 17 mm, de 17 mm a 19 mm, de 19 mm a 21 mm, de 21 mm a 23 mm, de 23 mm a 25 mm, o una longitud superior a 25 mm. Se entenderá que si bien una aguja de inserción puede tener una longitud de hasta 25 mm, en determinadas realizaciones no se inserta toda la longitud de la aguja en el sujeto porque se extendería más allá del espacio dérmico. La longitud de la aguja no insertada puede permitir el manejo y manipulación de la aguja en un conjunto aplicador. Por lo tanto, aunque una aguja de inserción puede tener una longitud de hasta 25 mm, la profundidad de inserción de la aguja en la piel de un sujeto en estas determinadas realizaciones se limitará a la capa dérmica, por ejemplo, aproximadamente de 1,5 mm a 4 mm, dependiendo de la ubicación de la piel, tal como se describe con mayor detalle a continuación. Sin embargo, en todas las realizaciones descritas en el presente documento, la aguja de inserción se puede configurar para extenderse más allá del espacio dérmico, tal como dentro (o incluso completamente a través) del tejido subcutáneo (por ejemplo, de 3 mm a 10 mm por debajo de la superficie de la piel dependiendo de la ubicación de la piel en el cuerpo). Cualquiera de las agujas de inserción descritas en el presente documento pueden ser agujas de inserción sólidas, donde "sólida" significa que las agujas no tienen un espacio interno y/o lumen (por ejemplo, no son huecas), o pueden incluir un espacio interno o lumen. Una aguja de inserción de los conjuntos aplicadores en cuestión puede tener o no cuchilla.

[0038] Asimismo, en determinadas realizaciones, un sensor dérmico tiene un tamaño de modo que al menos una parte del sensor se coloca en la capa dérmica y no más, y una parte se extiende fuera de la piel en las realizaciones colocadas transcutáneamente. Es decir, un sensor dérmico está dimensionado de manera que cuando el sensor dérmico se inserta total o sustancialmente por completo en la capa dérmica, la parte más distal del sensor (la parte de inserción o longitud de inserción) se coloca dentro de la dermis del sujeto y ninguna parte del sensor se inserta más allá de una capa dérmica del sujeto cuando el sensor está colocado dérmicamente de manera operativa.

[0039] Las dimensiones (por ejemplo, la longitud) del sensor se pueden seleccionar según el sitio del cuerpo del sujeto en el que se va a insertar el sensor, ya que la profundidad y el grosor de la epidermis y la dermis exhiben un grado de variabilidad dependiendo de la ubicación de la piel. Por ejemplo, la epidermis tiene sólo aproximadamente 0,05 mm de grosor en los párpados, pero aproximadamente 1,5 mm de grosor en las palmas y las plantas de los pies. La dermis es la más gruesa de las tres capas de la piel y tiene un grosor de aproximadamente 1,5 mm a 4 mm, según la ubicación de la piel. Para la implantación del extremo distal del sensor en la capa dérmica del sujeto, pero no a través de la misma, la longitud de la parte insertada del sensor dérmico debe ser mayor que el grosor de la epidermis, pero no debe exceder el grosor combinado de la epidermis y la dermis. Los procedimientos pueden incluir determinar un sitio de inserción en el cuerpo de un usuario y determinar la profundidad de la capa dérmica en el sitio, y seleccionar el conjunto aplicador del tamaño apropiado para el sitio.

[0040] En determinados aspectos, el sensor es un sensor alargado que tiene una dimensión (o "longitud") más larga de 0,25 mm a 4 mm. La longitud del sensor que se inserta, en las realizaciones en las que sólo una parte de un sensor se inserta dérmicamente, varía de 0,5 mm a 3 mm, tal como de 1 mm a 2 mm, por ejemplo, 1,5 mm. Las dimensiones del sensor también pueden expresarse en términos de su relación de aspecto. En determinadas realizaciones, un sensor dérmico tiene una relación de aspecto de largo con respecto a ancho (diámetro) de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 6:1. Por ejemplo, la relación de aspecto puede ser de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 10:1, incluyendo 20:1 y 15:1. La parte insertada de un sensor dérmico tiene química de detección.

[0041] Sin embargo, todas las realizaciones descritas en el presente documento se pueden configurar de modo que al menos una parte del sensor se coloque más allá de la capa dérmica, tal como dentro (o a través) del tejido (o grasa) subcutáneo. Por ejemplo, el sensor puede dimensionarse de manera que cuando el sensor se inserta total o sustancialmente por completo en el cuerpo, la parte más distal del sensor (la parte de inserción o longitud de inserción) se coloca dentro del tejido subcutáneo (más allá de la dermis del sujeto) y ninguna parte del sensor se inserta más allá del tejido subcutáneo del sujeto cuando el sensor está colocado de manera operativa. Tal como se ha mencionado, el tejido subcutáneo normalmente está presente en la región que está de 3 mm a 10 mm por debajo de la superficie exterior de la piel, dependiendo de la ubicación de la piel en el cuerpo.

[0042] Para la implantación del extremo distal del sensor en el tejido subcutáneo del sujeto, pero no a través de el mismo, la longitud de la parte insertada del sensor debe ser mayor que el grosor de la epidermis y la dermis, pero no debe exceder el grosor combinado de la epidermis, la dermis y el tejido subcutáneo (cuando se inserta en un ángulo normal con respecto a la superficie de la piel; un ángulo no normal permite que una parte de inserción del sensor pueda exceder estos grosores combinados, ya que la profundidad absoluta de penetración es menor que la longitud de la parte insertada del sensor). Por ejemplo, la longitud del sensor que se inserta puede ser superior a 3 mm, o cualquier longitud que coloque la región de detección del electrodo de trabajo en el tejido subcutáneo, teniendo además en cuenta la inserción del sensor en un ángulo no normal con respecto a la superficie de la piel (por ejemplo, 70 grados), lo que requerirá un sensor más largo. En todas las realizaciones, el sensor se puede configurar para extenderse también más allá del tejido subcutáneo.

[0043] Los conjuntos aplicadores en cuestión pueden incluir un sensor que tiene una o más características estructurales que mejoran la asociación del sensor con la aguja de inserción y/o facilitan la disposición de la aguja de inserción en el ángulo deseado con respecto al sensor. En ciertos aspectos, un extremo distal del sensor incluye una ranura que es complementaria (por ejemplo, en una relación de tipo macho-hembra) a la forma y dimensiones exteriores de la aguja de inserción (o viceversa). La ranura puede tener una forma y dimensión complementarias a un área exterior de la aguja de inserción (véanse, por ejemplo, las ranuras 411 y 611 en la figura. 4, Panel A y la figura 6, Panel A, respectivamente) tal como una parte del extremo distal de la aguja de inserción. En realizaciones donde el sensor tiene una ranura que tiene una forma complementaria a la aguja de inserción, la ranura puede tener un ángulo que corresponde al ángulo de la aguja de inserción (por ejemplo, el ángulo 120 de la Figura 1, panel B). De esta manera, la aguja de inserción puede ser soportada o estabilizada en el ángulo deseado por la parte ranurada del sensor. En otros aspectos, el extremo distal del sensor no tiene una ranura complementaria a la aguja de inserción, sino que tiene un ángulo (por ejemplo, una superficie plana y en ángulo) que corresponde al ángulo deseado de la aguja de inserción. La parte en ángulo del extremo distal del sensor puede realizar la misma función o similar que la ranura antes mencionada, en el sentido de que la aguja de inserción puede ser soportada o estabilizada en el ángulo deseado por la parte en ángulo en el extremo distal del sensor.

[0044] Según determinadas realizaciones, los dispositivos y conjuntos aplicadores en cuestión incluyen un sensor que es una microproyección que tiene una estructura sólida similar a una microaguja sin un orificio (o lumen) central a través del cual se inyecta o extrae líquido. Se pueden obtener microproyecciones adecuadas, por ejemplo, singularizando microproyecciones individuales a partir de una pluralidad de microproyecciones presentes en un rodillo u otro sensor sobre el cual se dispone una pluralidad de microproyecciones.

[0045] Los sensores de los conjuntos aplicadores en cuestión pueden estar fabricados de un material conductor y un material aislante que sea no conductor, semiconductor o conductor. En determinadas realizaciones, el sensor está fabricado de un plástico conductor o no conductor. Por ejemplo, el sensor puede ser una microproyección de plástico no conductor sobre la cual se disponen una o más capas de material conductor (por ejemplo, se pueden disponer una, dos o más capas conductoras sobre la microproyección de plástico). La una o más capas de material conductor pueden servir como electrodo de trabajo. Se pueden disponer capas adicionales sobre una o más capas conductoras, tales como una capa de detección (por ejemplo, una capa que incluye una enzima sensible al analito, y también puede incluir un mediador redox, o ambos), una capa limitante del transporte de masa que limita el acceso de ciertas especies químicas (por ejemplo, el analito, un componente de interferencia o similar) a una capa de detección, y/o cualquier otra capa que pueda mejorar el rendimiento o proporcionar funcionalidades adicionales deseadas al sensor.

[0046] La formación de un sensor que incluye un electrodo de trabajo según una realización de la presente divulgación se muestra en la figura 2. El panel A es un sensor sin recubrimiento, que en este ejemplo es una microproyección de plástico 202 que tiene una longitud de aproximadamente 1,5 mm. La microproyección de plástico puede recubrirse (por ejemplo, recubrirse por pulverización) con una capa de material conductor (en este ejemplo, capa de oro 204) para formar un electrodo de trabajo, tal como se muestra en el Panel B. El sensor recubierto puede recubrirse además con una capa opcional de un segundo material (en este ejemplo, la capa de carbono 206), tal como se muestra en el Panel C. Esta segunda capa puede ser útil, por ejemplo, para mejorar la conductividad del electrodo y/o la adhesión de cualquier capa adicional (por ejemplo, una capa de detección) al electrodo. En la encarnación de la figura 2, el electrodo incluye una capa de detección 208 que incluye una enzima sensible al analito dispuesta en la segunda capa, tal como se muestra en el Panel D. También se puede incluir un mediador redox con la enzima. Incluida como capa más externa (no mostrada) en la realización de la figura 2 está una capa limitante del transporte de analitos.

[0047] Un sensor de los conjuntos aplicadores en cuestión puede estar fabricado de un material conductor que puede exhibir suficiente conductividad para obviar cualquier necesidad de un recubrimiento conductor adicional para proporcionar un electrodo de trabajo capaz de determinar electroquímicamente la concentración del analito. Según determinados aspectos, el material conductor es un plástico conductor. El plástico conductor puede incluir una matriz polimérica (por ejemplo, una matriz polimérica no conductora o sustancialmente no conductora) que incluye un material conductor intercalado en la misma. La matriz polimérica puede incluir cualquier polímero adecuado para formar un plástico conductor, que incluye, pero sin limitarse a los mismos, un polímero de amida de bloque con poliéter. El material conductor puede ser un material conductor que confiere suficiente conductividad a la matriz polimérica. Dichos materiales pueden incluir partículas conductoras, tales como partículas metálicas conductoras, microesferas recubiertas con un material conductor, carbono y/o similares. En determinados aspectos, el material conductor intercalado en la matriz polimérica es carbono. Cuando el material conductor intercalado dentro de la matriz polimérica es carbono, el carbono puede estar presente en la matriz polimérica en una cantidad que varía del 5 % al 30 % p/p. Por ejemplo, el carbono puede estar presente en la matriz polimérica en una cantidad que varía del 7 % al 20 % p/p, tal como del 8 % al 12 % p/p, por ejemplo, el 10 % p/p.

[0048] Un sensor que se puede utilizar en un conjunto aplicador según una realización de la presente divulgación se ilustra de manera esquemática en la figura 3. Tal como se muestra en el Panel A, el sensor incluye un sustrato 302 que tiene una ranura 304, con el sensor colocado en la base 306. En este ejemplo, el sustrato y la base están fabricados de plástico. Para formar un electrodo de trabajo, todo o una parte del sustrato (y opcionalmente una o más superficies de la base) se recubre con una capa conductora (por ejemplo, capa de Au 308) mediante recubrimiento por pulverización catódica o cualquier otro procedimiento adecuado para proporcionar una capa conductora sobre un sustrato plástico (Panel B). Se pueden aplicar capas adicionales al sustrato y/o base, tal como la capa de carbono 310 dispuesta sobre el sustrato recubierto de Au (por ejemplo, mediante recubrimiento por inmersión, pulverización o sumersión), tal como se muestra en el Panel C. Una capa de detección, una capa protectora y/o una capa limitante del transporte de masa, y/o similares, se pueden disponer además sobre la capa de carbono 310 para mejorar el rendimiento y/o proporcionar funcionalidades adicionales al sensor.

[0049] Varios componentes de un conjunto aplicador de sensor desmontado 416, según una realización de la presente divulgación, se muestran en la figura 4, Panel A. El extremo proximal de la aguja de inserción 402 está dispuesto dentro o sobre el buje moldeado 404. La aguja de inserción 402 está dispuesta en un ángulo 403 (tal como entre 9° y 13°, por ejemplo, 11°) con respecto al eje vertical 405 que se extiende desde la superficie superior del buje moldeado 404, y/o el ángulo 415 también puede formarse de forma similar al ángulo 122 del Panel B de la figura 1. Según esta realización, el conjunto aplicador incluye un sensor dérmico 406 que tiene un tamaño, forma y dimensión apropiados para su inserción en una capa dérmica de un sujeto y para generar señales sensibles al analito en respuesta al analito presente en el fluido dérmico. El sensor 406 puede ser el mismo, similar o diferente del sensor mostrado en la figura 3, Panel C. El cable 408 está conectado a un recubrimiento conductor en la base 407 del sensor 406 y facilita la comunicación eléctrica entre el sensor 406 y los componentes de un sistema de detección de analitos, por ejemplo, una fuente de voltaje, electrónica de control y/o similares. La vista 410 es una vista ampliada del sensor 406 y el cable 408 conectado al mismo. Tal como se puede ver en la vista 410, el sensor dérmico 406 incluye una ranura 411 que tiene una forma y un ángulo complementarios a una parte de la aguja de inserción 402. En esta realización, el conjunto aplicador incluye un soporte de montaje 412 para montar/fijar el sensor y la aguja de inserción en la posición deseada entre sí, así como adhesivo 414 para asegurar el sensor dérmico en su posición final tras su inserción en el sujeto.

[0050] El conjunto aplicador de sensor montado 416, que incluye un sensor dérmico 406 y una aguja de inserción 402 dispuesta en un ángulo con respecto al sensor 406, se muestra en la figura 4, Panel B (izquierda). El adhesivo 414 está recortado para mostrar los otros elementos del conjunto aplicador 416, y también se muestra en la figura 4, Panel B, una vista ampliada del sensor y la aguja de inserción asociados entre sí a través de sus formas complementarias. Se proporciona una vista lateral del conjunto aplicador ensamblado 416 en la figura 4, Panel C, que incluye una vista lateral ampliada del sensor dérmico 406 y la aguja de inserción 402 a la derecha.

[0051] Tal como se ha descrito anteriormente, según determinadas realizaciones, los conjuntos aplicadores de la presente divulgación pueden incluir un sensor dérmico moldeado (por ejemplo, mediante moldeo por inyección) a partir de un plástico conductor o no conductor. Un conjunto aplicador de ejemplo 502 según esta realización se muestra en la figura 5. El sensor dérmico 501 y la base 503, por ejemplo, moldeados a partir de plástico conductor, se muestran en la figura 5, Panel A. El plástico conductor puede incluir una matriz polimérica (por ejemplo, un polímero de amida en bloque con poliéter) que tiene un material conductor (por ejemplo, partículas de carbono) dispuesto en su interior, tal como se describe anteriormente en el presente documento. En ciertos aspectos, una parte distal del sensor 501 incluye un agujero (“divot”). Un ejemplo de agujero 504 se muestra en la figura 5, Panel B. Cuando un sensor dérmico incluye un agujero o un orificio pasante, se pueden depositar en los mismos reactivos de detección o similares. Si el agujero se va a utilizar para la deposición de reactivos de detección en la misma, el área y/o volumen del agujero se pueden seleccionar durante el proceso de diseño de fabricación para proporcionar una o más características de sensor deseadas (por ejemplo, características del electrodo de trabajo), tales como una sensibilidad particular en respuesta al analito, por ejemplo, donde la sensibilidad (por ejemplo, señal de respuesta al analito) puede aumentarse o disminuirse aumentando o disminuyendo el área y/o el volumen del hueco, respectivamente. Por lo tanto, un sensor dérmico puede incluir una o más características estructurales (por ejemplo, un agujero moldeado para la deposición de reactivos del sensor, una ranura moldeada que tiene una forma complementaria a la aguja de inserción y/o similares) en una o más regiones del sensor. El cable de conexión eléctrica 506 conectado al plástico conductor de la base se muestra en la figura 5, Panel C. El cable puede emplearse para facilitar la comunicación eléctrica entre el sensor y la base 502 y los componentes de un sistema de detección de analitos, por ejemplo, una fuente de voltaje, electrónica de control y/o similares.

[0052] Los componentes de un conjunto aplicador de sensor desmontado 616, según una realización de la presente divulgación, se muestran en la figura 6, Panel A. El extremo proximal de la aguja de inserción 602 está dispuesto dentro o sobre el buje 604. La aguja de inserción 602 está dispuesta en un ángulo 603 (tal como entre 9° y 13°, por ejemplo, 11°) con respecto al eje vertical 605 que se extiende desde la superficie superior del buje moldeado 604, que puede ser su ángulo con respecto al sensor tras el montaje del conjunto aplicador, y/o el ángulo 615 también puede formarse de manera similar al ángulo 122 del Panel B de la Figura 1. Según esta realización, el conjunto aplicador incluye un sensor dérmico moldeado 606 y una base 607 configurada (por ejemplo, dimensionada, etc.) para la inserción en una capa dérmica de un sujeto y para generar señales sensibles al analito en respuesta al analito presente en el fluido dérmico. El sensor dérmico moldeado 606 puede ser igual, similar o diferente del sensor moldeado mostrado en la figura 5. El cable de conexión eléctrica 608 está conectado a la base 607 del sensor moldeado 606 y facilita la comunicación eléctrica entre el sensor moldeado 606 y los componentes de un sistema de detección de analitos, por ejemplo, una fuente de voltaje, electrónica de control y/o similares. La vista 610 es una vista ampliada del sensor dérmico moldeado 606 y el cable 608 conectado al mismo. Tal como se puede ver mejor en la vista 610, el sensor dérmico moldeado 606 incluye una ranura 611 que tiene una forma y un ángulo complementarios a una parte del cuerpo de la aguja de inserción 602. En esta realización, el conjunto aplicador incluye un soporte de montaje 612 para montar/fijar el sensor y la aguja de inserción en la posición deseada entre sí, así como adhesivo 614 para asegurar el sensor en su posición final tras la inserción en el sujeto.

[0053] El conjunto aplicador de sensor montado 616, que incluye un sensor dérmico 606 y una aguja de inserción 602 dispuesta en un ángulo con respecto al sensor 606, se muestra en la figura 6, Panel B (izquierda). El adhesivo 614 está cortado en la figura 6, Panel B, para mostrar los otros elementos del conjunto aplicador 616. Una vista ampliada del sensor dérmico y la aguja de inserción asociados entre sí a través de sus formas complementarias se muestra en la figura 6, Panel B (derecha). Se proporciona una vista lateral del conjunto aplicador montado 616 en la figura 6, Panel C (izquierda), que incluye una vista ampliada del sensor dérmico 606 y la aguja de inserción 602 a la derecha.

[0054] A continuación, se describen con mayor detalle características y componentes de ejemplo de los sensores empleados en los dispositivos, conjuntos aplicadores y procedimientos en cuestión. Cualquiera de los sensores y conjuntos aplicadores de sensores descritos anteriormente puede incluir cualquiera de dichas características y componentes, solos o en combinación.

Material conductor

[0055] Tal como se estableció anteriormente, en ciertos aspectos, un sensor dérmico empleado por un conjunto aplicador en cuestión es un sensor dérmico que incluye uno o más materiales conductores, por ejemplo, en forma de capas conductoras, partículas integradas y similares. El uno o más materiales conductores confieren conductividad al sensor, por ejemplo, cuando el sensor incluye un material no conductor o sustancialmente no conductor (por ejemplo, un material plástico no conductor). Por ejemplo, una capa conductora dispuesta sobre un material no conductor puede constituir el electrodo de trabajo del sensor. En ciertos aspectos, se puede añadir un segundo material conductor, por ejemplo, una capa conductora, eléctricamente aislada del primer material conductor o capa conductora, por ejemplo, mediante una capa eléctricamente aislante, para proporcionar un segundo electrodo además del electrodo de trabajo (por ejemplo, un contraelectrodo o contraelectrodo/electrodo de referencia, un electrodo de referencia, o similar).

[0056] Un sensor dérmico descrito en el presente documento puede incluir una o más capas conductoras fabricadas de un material seleccionado independientemente entre oro, carbono, platino, rutenio, paladio, plata, cloruro de plata, bromuro de plata y combinaciones de los mismos. Una capa conductora puede ser una capa de oro, óxido de estaño, platino, dióxido de rutenio o paladio, óxido de indio y estaño, óxido de zinc, óxido de estaño dopado con flúor, así como otros materiales no corrosivos conocidos por los expertos en la técnica. La capa conductora puede ser una combinación de dos o más materiales conductores. Por ejemplo, la capa conductora puede construirse a partir de una capa de oro en una primera región del sensor y una capa de carbono en una segunda región del sensor.

[0057] La capa conductora se puede aplicar al sensor o una capa del mismo mediante depósito, tal como mediante deposición de vapor o deposición al vacío o, de otro modo, pulverizado, impreso sobre una superficie plana o en una superficie en relieve o, en cualquier caso, con huecos, transferida desde un portador o revestimiento separado, grabado o moldeado. Los procedimientos de impresión adecuados incluyen serigrafía, impresión piezoeléctrica, impresión por chorro de tinta, impresión láser, fotolitografía, pintura, impresión con rodillo de huecograbado, impresión por transferencia y otros procedimientos de impresión conocidos.

Capa de detección

[0058] Al menos uno o más electrodos de trabajo de un sensor dérmico pueden incluir una capa de detección que incluye reactivos de detección para facilitar la determinación de una concentración de un analito de interés. La capa de detección incluye uno o más componentes diseñados para facilitar la electrólisis del analito. La capa de detección puede incluir, por ejemplo, una enzima sensible al analito para catalizar una reacción del analito y producir una respuesta en el electrodo de trabajo, un agente de transferencia de electrones para transferir electrones directa o indirectamente entre el analito y el electrodo de trabajo, o ambos.

[0059] Se pueden utilizar una variedad de configuraciones diferentes de capas de detección. En determinadas realizaciones, la capa de detección se deposita sobre el material conductor de un electrodo de trabajo. La capa de detección puede extenderse más allá del material conductor del electrodo de trabajo. En algunos casos, la capa de detección también puede extenderse sobre otros electrodos, por ejemplo, sobre un contraelectrodo y/o electrodo de referencia (o contraelectrodo/electrodo de referencia). La capa de detección puede ser integral con el material de un electrodo.

[0060] Por ejemplo, un sensor para detectar glucosa puede incluir una primera capa de detección que está separada del electrodo de trabajo y contiene una enzima sensible a la glucosa, por ejemplo, glucosa oxidasa o glucosa deshidrogenasa. La reacción de la glucosa en presencia de la enzima adecuada forma peróxido de hidrógeno. Se puede proporcionar una segunda capa de detección directamente sobre el electrodo de trabajo y contiene una enzima peroxidasa y un agente de transferencia de electrones para generar una señal en el electrodo en respuesta al peróxido de hidrógeno. El nivel de peróxido de hidrógeno indicado por el sensor se correlaciona entonces con el nivel de glucosa.

[0061] Se puede fabricar otro sensor que funcione de manera similar usando una única capa de detección, depositándose tanto la glucosa como la peroxidasa en la única capa de detección.

[0062] Una capa de detección que está en contacto directo con el electrodo de trabajo puede contener un agente de transferencia de electrones para transferir electrones directa o indirectamente entre el analito y el electrodo de trabajo, y/o una enzima para facilitar una reacción del analito. Por ejemplo, se puede formar un electrodo de glucosa u oxígeno que tenga una capa de detección que contenga una enzima, tal como glucosa oxidasa, y un agente de transferencia de electrones que facilite la electrooxidación de la glucosa.

[0063] En otras realizaciones, la capa de detección no se deposita directamente sobre el electrodo de trabajo. En lugar de ello, la capa de detección puede estar espaciada del electrodo de trabajo y separada del electrodo de trabajo, por ejemplo, mediante una capa de separación. Una capa de separación puede incluir una o más membranas o películas o una distancia física. Además de separar el electrodo de trabajo de la capa de detección, la capa de separación también puede actuar como una capa limitante del transporte de masa y/o una capa eliminadora de interferencias y/o una capa biocompatible.

[0064] En determinadas realizaciones que incluyen más de un electrodo de trabajo, uno o más de los electrodos de trabajo no tienen una capa de detección correspondiente, o tienen una capa de detección que no contiene uno o más componentes (por ejemplo, un agente de transferencia de electrones y/o enzima) necesarios para electrolizar el analito. Por lo tanto, la señal en este electrodo de trabajo corresponde a la señal de fondo que puede eliminarse de la señal del analito obtenida de uno o más electrodos de trabajo que están asociados con capas de detección completamente funcionales, por ejemplo, restando la señal.

[0065] En determinadas realizaciones, los agentes de transferencia de electrones tienen estructuras o cargas que previenen o reducen sustancialmente la pérdida por difusión del agente de transferencia de electrones durante el período de tiempo que se analiza la muestra. Por ejemplo, los agentes de transferencia de electrones incluyen, pero sin limitación a los mismos, una especie redox, por ejemplo, unida a un polímero que a su vez puede estar dispuesto sobre o cerca del electrodo de trabajo. El enlace entre las especies redox y el polímero puede ser covalente, coordinativo o iónico. Aunque cualquier especie redox orgánica, organometálica o inorgánica puede unirse a un polímero y usarse como agente de transferencia de electrones, en determinadas realizaciones, la especie redox es un compuesto o complejo de metal de transición, por ejemplo, compuestos o complejos de osmio, rutenio, hierro y cobalto. Las especies redox descritas para uso con un componente polimérico también se pueden usar sin un componente polimérico.

[0066] Un tipo de agente polimérico de transferencia de electrones que se puede usar con los sensores dérmicos contiene una especie redox unida covalentemente en una composición polimérica, tal como se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.605.200 y 6.605.201. Un ejemplo de este tipo de mediador es el poli(vinilferroceno). Otro tipo de agente de transferencia de electrones contiene una especie redox unida iónicamente. Este tipo de mediador puede incluir un polímero cargado acoplado a una especie redox con carga opuesta. Enter los ejemplos de este tipo de mediador se incluyen un polímero cargado negativamente acoplado a una especie redox cargada positivamente, tal como un catión polipiridilo de osmio o rutenio. Otro ejemplo de un mediador unido iónicamente es un polímero cargado positivamente, tal como poli(4-vinilpiridina) o poli(1-vinil imidazol) cuaternizado acoplado a una especie redox cargada negativamente, tal como ferricianuro o ferrocianuro. En otras realizaciones, los agentes de transferencia de electrones incluyen una especie redox unida coordinativamente a un polímero. Por ejemplo, el mediador puede formarse mediante coordinación de un complejo de 2,2'-bipiridilo de osmio o cobalto con poli(1 -vinilimidazol) o poli(4-vinilpiridina).

[0067] Los agentes de transferencia de electrones adecuados son complejos de metales de transición de osmio con uno o más ligandos, teniendo cada ligando un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina, 1-metil, 2-piridilbiimidazol, o derivados de los mismos. Los agentes de transferencia de electrones también pueden tener uno o más ligandos unidos covalentemente en un polímero, teniendo cada ligando al menos un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piridina, imidazol o derivados de los mismos. Un ejemplo de un agente de transferencia de electrones incluye (a) un polímero o copolímero que tiene grupos funcionales piridina o imidazol y (b) cationes de osmio complejados con dos ligandos, conteniendo cada ligando 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina o derivados de los mismos, no siendo necesariamente los dos ligandos iguales. Algunos derivados de 2,2'-bipiridina para la formación de complejos con el catión osmio incluyen, pero sin limitarse a los mismos, 4,4-dimetil-2,2'-bipiridina y mono-, di- y polialcoxi-2,2'-bipiridinas, tales como 4,4'-dimetoxi-2,2'-bipiridina. Los derivados de 1,10-fenantrolina para la formación de complejos con el catión de osmio incluyen, pero sin limitarse a los mismos, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina y mono, di- y polialcoxi-1,10-fenantrolinas, tales como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina. Los polímeros para la formación de complejos con el catión osmio incluyen, pero sin limitarse a los mismos, polímeros y copolímeros de poli(1 -vinilimidazol) (denominado "PVI") y poli(4-vinilpiridina) (denominado "PVP"). Los sustituyentes de copolímeros adecuados de poli(1 -vinilimidazol) incluyen acrilonitrilo, acrilamida y N-vinilimidazol sustituido o cuaternizado, por ejemplo, agentes de transferencia de electrones con osmio complejado con un polímero o copolímero de poli(1-vinilimidazol).

[0068] Las realizaciones pueden emplear agentes de transferencia de electrones que tienen un potencial redox que varía de aproximadamente -200 mV a aproximadamente 200 mV frente al electrodo de calomelanos estándar (SCE). La capa de detección también puede incluir una enzima que sea capaz de catalizar una reacción del analito. En algunas realizaciones, la enzima también puede actuar como un agente de transferencia de electrones. Un ejemplo de una enzima adecuada es una enzima que cataliza una reacción del analito. Por ejemplo, una enzima, tal como una glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa (por ejemplo, glucosa deshidrogenasa dependiente de pirroloquinolina quinona (PQQ), glucosa deshidrogenasa dependiente de flavina adenina dinucleótido (FAD), o glucosa deshidrogenasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), puede utilizarse cuando el analito de interés es la glucosa. Puede usarse una lactato oxidasa o lactato deshidrogenasa cuando el analito de interés es el lactato. La lacasa puede usarse cuando el analito de interés es oxígeno o cuando se genera o consume oxígeno en respuesta a una reacción del analito.

[0069] En determinadas realizaciones, se puede unir una enzima a un polímero, reticulando la enzima con otro agente de transferencia de electrones (que, como se describió anteriormente, puede ser polimérico). También se puede usar una segunda enzima en determinadas realizaciones. Esta segunda enzima se puede usar para catalizar una reacción de un compuesto producto resultante de la reacción catalizada del analito. La segunda enzima puede actuar con un agente de transferencia de electrones para electrolizar el compuesto producto para generar una señal en el electrodo de trabajo. Alternativamente, se puede proporcionar una segunda enzima en una capa de eliminación de interferencias para catalizar reacciones que eliminan las interferencias.

[0070] Determinadas realizaciones incluyen una capa de detección que funciona a un potencial de oxidación suave, por ejemplo, un potencial de aproximadamente 40 mV. Esta capa de detección utiliza un mediador basado en osmio (Os) diseñado para una operación de bajo potencial y está anclado de manera estable en una capa polimérica. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, el elemento sensor es un componente activo redox que incluye (1) moléculas mediadoras basadas en osmio unidas por ligandos estables (bidentes) ancladas a una estructura polimérica y (2) moléculas de enzima glucosa oxidasa. Estos dos constituyentes están reticulados. Dichas capas detectoras se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 5.262.035.

Capa limitante del transporte de masa

[0071] El sensor puede incluir una capa limitante del transporte de masa (no mostrada), por ejemplo, una capa moduladora del flujo de analito, para actuar como una barrera limitadora de la difusión para reducir la velocidad de transporte de masa del analito, por ejemplo, glucosa o lactato, a la región alrededor del electrodo de trabajo. Las capas limitantes del transporte de masa son útiles para limitar el flujo de un analito a un electrodo de trabajo en un sensor electroquímico, de modo que el sensor responda linealmente en un amplio intervalo de concentraciones de analito y se calibre fácilmente. Las capas limitantes del transporte de masa pueden incluir polímeros y pueden ser biocompatibles. Una capa limitante del transporte de masa puede cumplir muchas funciones, por ejemplo, la capa limitante del transporte de masa puede proporcionar funcionalidades de una capa biocompatible y/o una capa de eliminación de interferencias.

[0072] En determinadas realizaciones, una capa limitante del transporte de masa es una membrana compuesta de polímeros reticulados que contienen grupos de nitrógeno heterocíclicos, tales como polímeros de polivinilpiridina y polivinilimidazol. Las realizaciones también incluyen membranas que están fabricadas de un poliuretano, o poliéter uretano, o material químicamente relacionado, o membranas que están fabricadas de silicona, elastómero de silicona y similares.

[0073] Según determinadas realizaciones, se forma una membrana reticulando in situ un polímero, modificado con un resto zwitteriónico, un componente de copolímero que no contiene piridina y, opcionalmente, otro resto que es hidrófilo o hidrófobo y/o tiene otras propiedades deseables, en una solución tampón-alcohol. El polímero modificado puede prepararse a partir de un polímero precursor que contenga grupos de nitrógeno heterocíclicos. Por ejemplo, un polímero precursor puede ser polivinilpiridina o polivinilimidazol. Opcionalmente, se pueden usar modificadores hidrófilos o hidrófobos para "afinar" la permeabilidad de la membrana resultante a un analito de interés. Se pueden usar modificadores hidrófilos opcionales, tales como modificadores de poli(etilenglicol), hidroxilo o polihidroxilo, para mejorar la biocompatibilidad del polímero o de la membrana resultante. Las capas limitantes del transporte de masa que pueden adaptarse para su uso con la presente divulgación se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N.° 6.932.894.

Exactitud

[0074] Según determinadas realizaciones, las concentraciones de analito determinadas mediante las señales detectadas desde un sensor de analito dérmico, según la presente divulgación, están dentro del 80 % de un valor de referencia, tal como dentro del 85 % del valor de referencia, incluyendo dentro del 90 % del valor de referencia, o dentro del 95 % del valor de referencia, o dentro del 97 % del valor de referencia, o dentro del 98 % del valor de referencia, o dentro del 99 % del valor de referencia. Por ejemplo, para un sensor determinado, al menos el 80 % de la señal del analito del sensor recopilada durante un período de uso de 14 días está dentro del 80 % de un valor de referencia determinado por una referencia estándar, tal como una tira reactiva in vitro o YSI para glucosa.

[0075] Un gran número de concentraciones de analitos determinadas por las señales detectadas desde un sensor de analitos dérmico se encuentran dentro de la Zona A del Análisis de Cuadrícula de Error de Clarke. Por ejemplo, las concentraciones de analitos determinadas por las señales detectadas desde un sensor de analitos dérmico están dentro de la Zona A del Análisis de cuadrícula de error de Clarke para el 75 % o más de los sensores de analitos, tal como 80 %) o más, o 90 %) o más, incluyendo el 95 % o más, o el 97 % o más, o el 99 % o más de los sensores de analito. En ciertos casos, las concentraciones determinadas por las señales detectadas desde el sensor de analitos dérmico que se encuentran dentro de la Zona A o la Zona B del análisis de la cuadrícula de errores de Clarke. Por ejemplo, concentraciones de analitos dérmicas determinadas por las señales detectadas desde el sensor de analitos que están dentro de la Zona A o la Zona B del Análisis de cuadrícula de error de Clarke para el 75 % o más de los sensores de analitos, tales como el 80 % o más, o el 90 % o más, incluyendo el 95 % o más, o el 97 % o más, o el 99 % o más de los sensores de analitos.

Calibración

[0076] Debido al menos en parte a la estabilidad y precisión de la detección dérmica, los sensores pueden no requerir calibración o ninguna calibración por parte del usuario después de ser colocados en la capa dérmica, o no más de una calibración después de ser colocados en la capa dérmica. Por ejemplo, un sensor puede venir calibrado de fábrica y no necesitar calibración adicional una vez colocado dérmicamente. En determinadas realizaciones, puede ser necesaria la calibración, pero puede realizarse sin intervención del usuario, es decir, puede ser automática. En aquellas realizaciones en las que se requiere la calibración por parte del usuario, la calibración puede realizarse según una programación predeterminada o puede ser dinámica, es decir, el tiempo para ello puede ser determinado por el sistema en tiempo real de acuerdo con diversos factores, tales como, pero sin limitación a los mismos, concentración de glucosa y/o temperatura y/o tasa de cambio de glucosa, etc.

PROCEDIMIENTOS DE FABRICACIÓN DE CONJUNTOS APLICADORES DE SENSORES Y SENSORES DE ANÁLITOS DÉRMICOS

[0077] Las realizaciones de la presente divulgación se refieren a procedimientos de fabricación de sensores de analitos dérmicos, dispositivos que contienen estos sensores y conjuntos aplicadores de sensores dérmicos. Los procedimientos incluyen disponer una aguja de inserción configurada para la inserción de un sensor dérmico en un ángulo con respecto a un sensor dérmico que incluye un electrodo de trabajo, de modo que, durante el funcionamiento del conjunto aplicador, la aguja de inserción cree una trayectoria de inserción para el sensor a medida que se inserta el sensor en un sujeto.

[0078] En ciertos aspectos, el sensor dérmico está moldeado por inyección a partir de un plástico (por ejemplo, un plástico conductor). Se puede diseñar un molde para el sensor para producir un sensor que tenga cualquiera de las dimensiones del sensor descritas. El molde puede diseñarse además para incluir formas que se extiendan dentro o fuera de una cavidad interna del molde que, al finalizar el proceso de moldeo, dará como resultado que el sensor tenga una o más características estructurales que incluyen, pero sin limitación a las mismas, una ranura que tiene una forma y/o ángulo complementario a la aguja de inserción, un hueco en el que se puede disponer el reactivo de detección, o cualquier otra característica estructural que pueda mejorar el rendimiento de (o proporcionar funcionalidades adicionales a) un sensor de analito que emplea el sensor. Una vez diseñado y producido el molde, el sensor moldeado por inyección se puede fabricar calentando un termoplástico, un plástico termoendurecible y/o cualquier otro material adecuado para el moldeo por inyección, inyectando el material calentado en el molde y dejando que el material se enfríe y endurezca en la configuración de la cavidad. El sensor moldeado puede entonces recuperarse del molde, por ejemplo, desmontando el molde en dos o más partes componentes.

[0079] Según determinadas realizaciones, un sensor de analito dérmico es un sensor extruido. Es decir, el sensor puede formarse coextruyendo un primer material conductor, un segundo material conductor y un material dieléctrico, de manera que se forme un sensor extruido que tiene el primer material conductor y el segundo material conductor aislados eléctricamente por el material dieléctrico. Los sensores extruidos y los procedimientos de fabricación que pueden adaptarse para su uso con la presente divulgación se describen en la publicación de Estados Unidos N.° 2010/0326842.

[0080] En otros aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para fabricar un sensor dérmico que incluye un electrodo de trabajo. Los procedimientos incluyen formar un sensor dérmico que tiene una longitud de inserción dérmica (la longitud del sensor dérmico que reside en el espacio dérmico cuando el sensor está colocado de manera operativa) de 0,5 mm a 3 mm (por ejemplo, de 1 mm a 2 mm), y que dispone al menos un primer material conductor sobre todo o una parte del sensor, pero al menos en la parte de longitud de inserción dérmica de un sensor dérmico. En determinados aspectos, los procedimientos incluyen además disponer un segundo material conductor sobre todo o una parte del primer material conductor. El primer material (y cuando esté presente, el segundo o más materiales conductores) de material conductor puede incluir de manera independiente un material seleccionado entre oro, carbono, platino, rutenio, paladio, plata, cloruro de plata, bromuro de plata y combinaciones de los mismos.

[0081] Los sensores dérmicos se pueden procesar perforando una película de dos o más materiales conductores aislados eléctricamente para formar un sensor. Según esta realización, se puede formar una película que es una bicapa (o tricapa, cuádruple capa, etc.) eléctricamente aislada, donde hay una capa de polímero dopado con carbono, seguida de una capa de polímero dieléctrico y, a continuación, una capa de polímero dopado con carbono que además está dopado con platino u otro material conductor adecuado). A continuación, esta película puede perforarse con la forma deseada del sensor y, de manera opcional, mecanizarse con láser para revelar una o más capas internas similares a una placa de circuito impreso. En determinadas realizaciones, un polímero adecuado está dopado con reactivos de detección para obviar la necesidad de dispensar reactivos de detección en el sensor/electrodos en una etapa de fabricación adicional.

PARTE EXPERIMENTAL

Mediciones de glucosa dérmica utilizando electrodos dérmicos de microproyección

[0082] Los tres electrodos de un sensor de glucosa dérmico se colocaron en la capa dérmica y nada más. También se usó otro sensor en el que sólo se colocó un electrodo de trabajo de un sensor dérmico en la capa dérmica y nada más, y los electrodos de referencia y los contraelectrodos de este sensor se colocaron en el espacio subcutáneo. Los electrodos de trabajo de cada sensor se fabricaron tal como se muestra y describe en la figura 2. Los electrodos de referencia y los contraelectrodos se fabricaron recubriendo sustratos recubiertos de Au con Ag/AgCl para formar un electrodo de referencia o carbono para formar un contraelectrodo.

[0083] Se fijaron cables unidos a un potenciostato a la base de la estructura implantada dérmicamente que porta el electrodo de trabajo, así como contraelectrodos y electrodos de referencia colocados subcutáneamente. Se realizó un orificio muy pequeño en la piel del brazo usando una lanceta. La estructura del electrodo de trabajo dérmico se insertó cuidadosamente en el orificio justo hasta la capa dérmica y no más allá, y se adhirió a la piel con adhesivo. Los correspondientes electrodos de referencia y contraelectrodos se insertaron en la grasa subcutánea, hasta una profundidad de aproximadamente 5 mm. Como control, se implantó un sensor de glucosa transcutáneo in vivo convencional de tres electrodos colocado subcutáneamente en el brazo adyacente al sensor dérmico, pero todos los electrodos estaban en la capa subcutánea.

[0084] Los datos se obtuvieron de manera simultánea durante un período de tres días tanto de los sensores dérmicos como subcutáneos.

[0085] Los resultados se muestran en la figura 7, Panel A. Los resultados mostrados son los obtenidos del sensor dérmico en el que el electrodo de trabajo se colocó en el espacio dérmico y los electrodos de referencia y contraelectrodos se colocaron en el espacio subcutáneo. Los resultados obtenidos con el sensor en el que se colocaron tres electrodos en el espacio dérmico fueron similares. La gráfica de la figura 7 muestra los resultados del tercer día de un experimento de sensor dérmico/subcutáneo simultáneo de tres días, con la corriente medida del sensor dérmico (DS) mostrada en el eje izquierdo y la corriente medida del sensor subcutáneo (SC) en el eje derecho. El sensor dérmico (línea continua) adelanta al sensor subcutáneo (línea discontinua) entre 5 y 8 minutos, dependiendo del pico. Esto se ve más claramente al ampliar los datos, tal como se muestra en la figura 7, Panel B. Para el pico de la izquierda, aproximadamente a las 12:30 p.m., el sensor dérmico a 1 mm de profundidad se adelanta al sensor subcutáneo a 5 mm de profundidad en aproximadamente 7 minutos. Las pruebas de laboratorio posteriores confirmaron que los dos sensores tenían tiempos de respuesta aproximadamente iguales in vitro, por lo que la diferencia refleja las diferencias inherentes entre los sensores/detección dérmicos y los sensores/detección subcutáneos.

[0086] Aunque la materia anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad de comprensión, es fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las presentes enseñanzas que ciertos cambios y modificaciones podrán realizarse al respecto sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

[0087] En consecuencia, lo anterior simplemente ilustra los principios de los dispositivos y procedimientos descritos en el presente documento. Se entenderá que los expertos en la técnica podrán idear diversas disposiciones que, aunque no se describen ni se muestran explícitamente en el presente documento, incorporan los principios de la presente materia y están incluidos dentro de su alcance. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional aquí mencionados tienen como objetivo principal ayudar al lector a comprender estos principios y los conceptos aportados por los inventores para promover la técnica, y deben interpretarse como si fueran, sin limitación, dichos ejemplos y condiciones específicamente mencionados.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para usar un conjunto (110, 416, 502, 616) para detectar un nivel de analito de un sujeto, comprendiendo el conjunto una base (111, 306, 407, 503, 607), una aguja de inserción (114, 402 , 602), y un sensor (112, 406, 501, 606), comprendiendo el procedimiento:

insertar una parte de la punta de la aguja de inserción y una parte de la punta del sensor, juntas, en una capa de un sitio de la piel de un sujeto, de manera que el sensor no se inserta más allá de la capa subcutánea, en el que un eje central longitudinal (L<ni>) a lo largo de la parte de la punta de la aguja de inserción está en una relación de ángulo convergente con un eje central longitudinal (Lsi) a lo largo de la parte de la punta del sensor, de manera que la aguja de inserción entra en contacto o se acerca a la parte distal del sensor y la parte de la punta de la aguja de inserción crea una trayectoria de inserción para el sensor a medida que la aguja de inserción se inserta en el sitio de la piel; y detectar un nivel de analito en el sitio de la piel con el sensor.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el eje central longitudinal (L<n i>) a lo largo de la parte de la punta de la aguja de inserción (114, 402, 602) está dispuesto en un ángulo de 5° a 20° con respecto al eje central longitudinal (Lsi) a lo largo de la parte de la punta del sensor (112, 406, 501,606), opcionalmente en el que el eje central longitudinal a lo largo de la parte de la punta de la aguja de inserción está dispuesto en un ángulo de 7° a 15° con respecto al eje central longitudinal a lo largo del sensor, opcionalmente en el que el eje central longitudinal a lo largo de la parte de la punta de la aguja de inserción está dispuesto en un ángulo de 9° a 13° con respecto al eje central longitudinal a lo largo de la parte de la punta del sensor.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que una parte distal del sensor (112, 406, 501, 606) comprende una ranura (304, 411, 611) que tiene una forma complementaria a la aguja de inserción (114, 402, 602).

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que insertar el sensor (112, 406, 501, 606) comprende insertar una región de detección de un electrodo de trabajo del sensor hasta una profundidad de 0,5 mm a 3 mm con respecto a una superficie de piel externa del sujeto, opcionalmente en el que insertar el sensor comprende insertar una región de detección de un electrodo de trabajo del sensor hasta una profundidad de 1 mm a 2 mm con respecto a una superficie externa de la piel del sujeto, y/o en el que el procedimiento comprende además extraer la aguja de inserción (114, 402, 602) después de insertar el sensor en el sujeto.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la parte de la punta de la aguja de inserción (114, 402, 602) no tiene cuchilla, opcionalmente en el que la parte de la punta de la aguja de inserción tiene una terminación puntiaguda en el eje central longitudinal (L<ni>) de la aguja de inserción, opcionalmente en el que la parte de la punta de la aguja de inserción no tiene un espacio interno.

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la aguja de inserción (114, 402, 602) tiene un diámetro de entre 0,1 mm y 0,5 mm, y/o en el que la aguja de inserción tiene una longitud de entre 1,5 mm y 25 mm, y/o en el que una parte insertada del sensor (112, 406, 501, 606) tiene una longitud de entre 0,5 mm y 3 mm, opcionalmente en el que una parte insertada del sensor tiene una longitud de entre 1 mm y 2 mm.

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que un extremo distal del sensor (112, 406, 501,606) comprende un hueco moldeado para aceptar reactivos de detección de analitos.

8. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la aguja de inserción (114, 402, 602) está adyacente al sensor en una disposición de lado a lado.

9. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la aguja de inserción (114, 402, 602) y el sensor (112, 406, 501, 606) se insertan en un ángulo no normal con respecto al sitio de la piel.

10. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el sensor (112, 406, 501, 606) se inserta dentro, pero no a través, de una capa dérmica del sitio de la piel, o en el que el sensor se inserta en un tejido subcutáneo del sitio de la piel.

11. Conjunto (110, 416, 502, 616) para detectar un nivel de analito en la piel de un sujeto, que comprende:

un sensor (112, 406, 501, 606) que tiene una parte distal, estando configurado el sensor para detectar un nivel de analito en la capa subcutánea de la piel del sujeto;

una aguja de inserción (114, 402, 602) que tiene una parte de la puntacaracterizada por queun eje central longitudinal (L<n i>) a lo largo de la parte de la punta está en una relación de ángulo convergente con un eje longitudinal (Lsi) a lo largo del sensor, de manera que la aguja de inserción entra en contacto o se acerca a la parte distal del sensor; y

una base (111, 306, 407, 503, 607) acoplada con la aguja de inserción y el sensor,

en el que la aguja de inserción está configurada para crear una trayectoria de inserción para el sensor mientras está en la relación de ángulo, de manera que el sensor puede insertarse en la capa subcutánea cuando la aguja de inserción y el sensor se insertan en la piel.

12. Conjunto (110, 416, 502, 616), según la reivindicación 11, en el que la parte de la punta de la aguja de inserción (114, 402, 602) y la parte distal del sensor están colocalizadas, de manera que se establece un único punto de contacto para la aguja de inserción y la parte distal del sensor en la superficie de la piel, y/o en el que tanto la aguja de inserción como el sensor están configurados para ser insertables en un ángulo no normal con respecto a la piel, y/o en el que la aguja de inserción está configurada para ser extraíble de la capa subcutánea mientras el sensor está en la capa subcutánea.

13. Conjunto (110, 416, 502, 616), según la reivindicación 11, en el que el eje central longitudinal (L<ni>) a lo largo de la parte de la punta de la aguja de inserción (114, 402, 602) está dispuesto en un ángulo de 7° a 15° con respecto al eje central longitudinal (Lsi) a lo largo de la parte de la punta del sensor, opcionalmente en un ángulo de 9° a 13°, específicamente opcional en un ángulo de 11°.

14. Conjunto (110, 416, 502, 616), según la reivindicación 11, en el que el sensor comprende una región de detección de un electrodo de trabajo insertable hasta una profundidad de 3 mm a 10 mm.

15. Conjunto (110, 416, 502, 616), según la reivindicación 11, en el que la parte de la punta de la aguja de inserción (114, 402, 602) no es hueca.