ES2964789T3 - Formulaciones de ciclosporina para su uso en la prevención o tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar - Google Patents
Formulaciones de ciclosporina para su uso en la prevención o tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere a formulaciones de ciclosporina para uso en la prevención o tratamiento del rechazo crónico de injertos pulmonares. En particular, la invención proporciona una formulación líquida de ciclosporina para uso como aerosol para inhalación en un método para prevenir o tratar el rechazo crónico de injertos pulmonares en pacientes trasplantados de un solo pulmón. La formulación se administra preferiblemente una o dos veces al día. La formulación se puede aerosolizar con un nebulizador que comprende funciones para controlar la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente, con el fin de controlar el cumplimiento del paciente. La formulación según la invención se puede combinar con inmunosupresores y corticosteroides estándar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de ciclosporina para su uso en la prevención o tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar
La invención se refiere a formulaciones líquidas de ciclosporina, como se define en las reivindicaciones, para su uso en un método de prevención o tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar después de un trasplante de pulmón.
Antecedentes de la invención
El trasplante de pulmón se ha convertido en una opción de tratamiento eficaz para una variedad de enfermedades pulmonares crónicas y terminales. Se han desarrollado técnicas de conservación pulmonar a lo largo del tiempo que dan resultados satisfactorios a corto plazo (Hachem RR, Trulock EP. Bronchiolitis obliterans syndrome: pathogenesis and management.Semin Thorac Cardiovasc Surg2004; 16:350-355). La inmunosupresión es una intervención clave postrasplante que habitualmente consiste en una pauta de tratamiento triple, que incluye ciclosporina A (CsA) sistémica o tacrólimus, azatioprina o micofenolato mofetilo y corticosteroides (Knoop C,et al.Immunosuppresive therapy after human lung transplantation. EurRespir J2004; 23:159-171).
Es posible tanto el trasplante monopulmonar como el trasplante bipulmonar. El trasplante monopulmonar está indicado, por ejemplo, en el caso de determinadas formas de enfisema y fibrosis, tales como fibrosis pulmonar idiopática y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El trasplante bipulmonar está indicado en casos de fibrosis quística, hipertensión pulmonar primaria, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfisema con insuficiencia global, infecciones graves frecuentes y fibrosis pulmonar idiopática con complicación por infecciones repetidas.
A pesar del tratamiento inmunosupresor sistémico con ciclosporina o tacrólimus, azatioprina o micofenolato mofetilo y corticosteroides, el rechazo crónico después del trasplante de pulmón es una complicación pulmonar grave que representa un 30 % de las muertes en trasplante de pulmón, lo que hace deseable la evaluación de nuevas opciones terapéuticas.
El desarrollo de bronquiolitis obliterante (BO), un importante contribuyente a la disfunción crónica del injerto pulmonar, es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los supervivientes a largo plazo de un trasplante de pulmón y sigue siendo la principal limitación para la supervivencia a largo plazo después del trasplante de pulmón. Ocurre en un 60 70 % de los receptores de trasplantes que sobreviven cinco años. La mediana de tiempo hasta el desarrollo de BO es de aproximadamente 18 meses. Aunque la patogenia de la BO es multifactorial y no se comprende completamente, se considera que el rechazo crónico resultante de respuestas inmunodependientes (episodios de rechazo agudo) es la causa predominante de la BO (Moffatt-Bruce S., "Invited commentary", Ann Thorac Surg. septiembre de 2009; 88(3):964-5. doi: 10.1016/j.ahoracsur.2009.06.014) después del trasplante de pulmón a pesar del uso de inhibidores sistémicos de calcineurina para la inmunosupresión (Iacono AT, etal.A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients.N Engl J Med2006; 354:141-150). Una vez que se desarrolla rechazo crónico, el daño de las vías respiratorias es progresivo e irreversible y los pacientes finalmente mueren por insuficiencia del injerto o neumonía.
Actualmente, no se dispone de opciones terapéuticas satisfactorias para la prevención o el tratamiento del síndrome de BO (BOS) tras un trasplante de pulmón. Se ha demostrado que la inmunosupresión aumentada usando dosis más altas de fármacos de uso común para inmunosupresión básica es ineficaz y, al mismo tiempo, se asocia con una mayor tasa de acontecimientos adversos a lo largo del tiempo debido a la carga farmacológica aumentada. Los anticuerpos inmunosupresores pueden ser útiles para la prevención del rechazo agudo de injertos pulmonares, pero los intentos terapéuticos por tratar el rechazo crónico han producido resultados decepcionantes. Desde el punto de vista mecanopatológico esto es global porque el rechazo agudo del injerto de pulmón es básicamente una vasculitis que comienza con reacciones perjudiciales en el epitelio de los vasos sanguíneos. Por el contrario, aunque todavía no se comprende completamente en todo detalle, existe consenso en que el origen del rechazo crónico pulmonar reside en la luz pulmonar, es decir, en los bronquiolos y, por lo tanto, se trata más bien de una bronquiolitis que de una vasculitis. Por tanto, los fármacos administrados por vía sistémica tienen el desafío de cruzar la barrera capilaralveolar. La fotoaféresis se selecciona con frecuencia como medida de último recurso en pacientes con BOS en estadio alto y se realiza más con fines psicológicos que por razones médicas. Por tanto, son muy deseadas nuevos tratamientos para la prevención y el tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar.
Desde los primeros trasplantes de pulmón experimentales en adelante quedó claro que el resultado del trasplante bipulmonar era superior al del trasplante monopulmonar. Esta experiencia resultó única incluso en tiempos en que las técnicas de trasplante de pulmón se perfeccionaron y se establecieron como una intervención de rutina para rescatar a pacientes con enfermedades pulmonares terminales. Incluso con mejoras en el suministro médico y la atención a los pacientes postrasplante, los resultados después del trasplante monopulmonar aún no son satisfactorios. Actualmente, la mediana de supervivencia es de 4,6 años en pacientes con trasplante monopulmonar, mientras que es de 6,6 años en pacientes con trasplante bipulmonar. Se ha demostrado que esta diferente supervivencia está relacionada con un retraso considerable en la aparición de BOS después del trasplante bipulmonar en comparación con el trasplante monopulmonar (Hadjiliadis D, etal.Is transplantation operation important in determining posttransplat risk of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients?Chest2002; 122:1168-1175).
El resultado general superior de los trasplantes bipulmonares provocó un cambio general a lo largo del tiempo de los trasplantes monopulmonares a los bipulmonares siempre que fue posible. Sin embargo, aparte de indicaciones tales como fibrosis quística e hipertensión arterial pulmonar idiopática, para las que se reconoció inicialmente que el trasplante bipulmonar era médicamente necesario, el trasplante monopulmonar sería suficiente para otras indicaciones. En particular, los pacientes que padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar idiopática suelen ser de mayor edad. A menudo, existen comorbilidades relacionadas con la edad y los pacientes padecen más la carga traumática asociada con el procedimiento quirúrgico del trasplante bipulmonar. Por tanto, es particularmente deseable una mejora del resultado del trasplante monopulmonar.
La prevención exitosa de la BO se identifica como un requisito importante para mejorar el resultado del trasplante de pulmón.
Se ha sugerido que la causa más importante de BO es la activación de los linfocitos T mediante mecanismos inmunodependientes o dependientes del antígeno principal de histocompatibilidad (Soubani AO, Uberti JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation.Eur Respir J2007; 29:1007-1019; Halloran PF, etal.The "injury response": A concept linking nonspecific injury, acute rejection, and long-term outcomes.Transplant Proc1997; 29:79-81). A partir de la aplicación sistémica, es bien sabido que la CsA bloquea la proliferación de linfocitos T al inhibir la actividad fosfatasa de la enzima calcineurina y reduce la expresión de varios genes de citocinas (por ejemplo, para la interleucina [IL]-2) que normalmente se inducen en la activación de los linfocitos T.
Si bien la mayoría de los trasplantes de órganos sólidos son inaccesibles a la inmunoterapia localizada, los trasplantes de pulmón son la excepción debido a su comunicación única con el entorno externo, lo que hace que la inhalación sea una opción terapéutica.
Se ha propuesto que una aplicación tópica de CsA a los pulmones puede mejorar la eficacia con el potencial de reducir la exposición sistémica a inmunosupresores tóxicos (Iacono A,et al.Dose related reversal of acute lung rejection by aerosolized ciclosporin.Am J Respir Crit Care Med1997; 155:1690-1698). La ciclosporina A es un polipéptido cíclico que consiste en 11 aminoácidos. Se produce como un metabolito por las especies de hongosBeauveria nivea.La ciclosporina es un inmunosupresor perteneciente al grupo de los inhibidores de calcineurina que se ha usado para prevenir el rechazo de injertos tras el trasplante de órganos en la mayoría de las pautas postrasplante desde principios de los años 80 en Europa.
Del estudio de Corcoranet al.(Preservation of post-transplant lung function with aerosol cyclosporin.Eur Respir J2004; 23:378-383) se ha concluido que un depósito pulmonar periférico de CsA propilenglicol (CsA-PG) de aproximadamente 5 mg o más mejoraría la función pulmonar de los pacientes trasplantados, mientras que dosis más bajas provocaban una disminución. Del último estudio, se derivó que se debe conseguir un umbral eficaz de >15 mg/semana o >2 mg/día de CsA depositada en la periferia de los pulmones para lograr un efecto terapéutico.
Un ensayo clínico de fase II con 58 pacientes con trasplante de pulmón mostró después de hasta dos años de tratamiento con CsA-PG inhalado una diferencia estadística significativa en la supervivencia sin BO y supervivencia general a favor del tratamiento con CsA-PG frente a placebo (Iacono AT,et al.A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients.N Engl J Med2006; 354:141-150). Por el contrario, un ensayo clínico multicéntrico de fase III no mostró eficacia más allá del tratamiento habitual cuando se usó CsA como tratamiento dirigido complementario para prevenir el rechazo crónico en pacientes con trasplante de pulmón. El resultado de este estudio contradice numerosos estudios preclínicos y clínicos que permiten esperar una respuesta terapéutica. A partir de este resultado, se concluyó que la administración de un aerosol de ciclosporina a esta población de pacientes altamente vulnerable no está exenta de desafíos y que uno o más de estos desafíos pueden haber influido en el resultado del estudio. A partir de un análisis de estos desafíos se concluyó que el uso de un sistema de administración más conveniente que administre el fármaco a intervalos más frecuentes dentro de un entorno de tratamiento por inhalación o remplazo sistémico puede resultar exitoso (Niven RW,et al.The challenges of developing an inhaled cyclosporine product for lung transplant patients.Respiratory Drug Delivery2012; 51-60).
Con respecto a la formulación de CsA-PG, se ha informado de intolerancia del paciente y falta de cumplimiento debido al largo tiempo de inhalación de hasta 30 min (Corcoran TE. Inhaled delivery of aerosolized cyclosporine.Adv Drug Deliv Rev2006; 58:1119-1127). Se sabe que el propilenglicol es hiperosmótico y puede ser intolerable para los pacientes, por lo que requiere premedicación con un broncodilatador y un anestésico local.
En vista de estos problemas, se desarrolló una nueva formulación liposómica de ciclosporina para su uso por inhalación. La formulación se describe en el documento WO 2007/065588.
Además, se han propuesto nuevos sistemas de inhalación para la inhalación de CsA, que se supone que permiten un depósito más eficaz de CsA en los pulmones. Ejemplos de dichos sistemas son los nebulizadores de membrana vibratoria. Dichos sistemas de inhalación consiguen una mejor dirección del fármaco mediante la producción de partículas con el tamaño apropiado para un alto depósito periférico. Además, la alta tasa de administración de fármaco de dichos dispositivos permite tiempos de inhalación mucho más cortos, lo que se espera que sea ventajoso con respecto al cumplimiento del paciente.
En un ensayo clínico de fase Ib, se investigaron el depósito pulmonar y la farmacocinética de 10 y 20 mg de CsA liposómica en aerosol (L-CsA) radiomarcada en cinco pacientes con trasplante bipulmonar y siete pacientes con trasplante monopulmonar. El aerosol se generó con un nebulizador eFlow®. Los pacientes recibieron una sola dosis de 10 o 20 mg de CsA liposómica, que se toleró bien. Se demostró que un 40 ± 6 % (para la dosis de 10 mg) y un 33 ± 7 % (para la dosis de 20 mg), respectivamente, se depositaba en el pulmón. Esto dio como resultado una dosis pulmonar periférica de 2,2 ± 0,5 mg (para la dosis de 10 mg) y 3,5 ± 0,9 mg (para la dosis de 20 mg), respectivamente. Suponiendo una dosificación de una o dos veces al día con una cantidad nominal de fármaco de 10 mg de L-CsA, se podría conseguir un depósito periférico de 14 y 28 mg/semana, respectivamente. El tiempo total de inhalación para las dosis nominales de 10 y 20 mg fue de aproximadamente 9 ± 1 min y 20 ± 5 min, respectivamente. En pacientes con trasplante monopulmonar, casi todo el depósito (88-90 %) se produjo en la parte trasplantada del pulmón. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con trasplante monopulmonar y bipulmonar.
JUERGEN BEHR ETAL:"Lung Deposition of a Liposomal Cyclosporine A Inhalation Soulution in Patients after Lung Transplantation", JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY, (01-06-2009), páginas 121-130 describe una solución liposómica para inhalación de ciclosporina para el tratamiento y la prevención de bronquiolitis obliterante (BO) en forma de estudios de depósito pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar, así como bipulmonar.
Aunque se han realizado varios estudios preclínicos y clínicos con CsA inhalada, las conclusiones con respecto a la eficacia real de la ciclosporina inhalada son contradictorias. Por tanto, los estudios disponibles no permiten llegar a ninguna conclusión con respecto a la eficacia real de la ciclosporina liposómica inhalada para prevenir o tratar el rechazo crónico de injerto pulmonar después de trasplante de pulmón.
Compendio de la invención
La invención proporciona una formulación líquida de ciclosporina para su uso como aerosol para inhalación en un método de prevención o tratamiento de rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar, en donde la formulación es una formulación liposómica.
En una realización preferida, la formulación se administra una o dos veces al día.
Se prefiere que la formulación contenga la ciclosporina en una concentración de 1 a 5 mg/ml. El volumen de una monodosis de la formulación es preferiblemente de menos de 10 ml y más preferiblemente de 1 a 3 ml.
En una realización particular, la formulación se forma aerosol con un nebulizador electrónico de membrana vibratoria. El nebulizador puede comprender elementos para supervisar, por ejemplo, la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente. Preferiblemente, la formulación se inhala según lo previsto en al menos un 65 % de los ciclos de inhalación previstos. Más preferiblemente, la formulación se inhala según lo previsto en al menos un 75 % de los ciclos de inhalación previstos. A este respecto, se puede supervisar la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente. Si la inhalación de la formulación no se realiza o no finaliza según lo definido, el sistema de supervisión puede producir una señal que indique un cumplimiento insuficiente del paciente.
En una realización adicional, la formulación se usa en combinación con uno o más ingredientes activos usados en tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón. Preferiblemente, la dosis del uno o más ingredientes activos usados en combinación con la formulación es menor que la dosis usada en el tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón. El uno o más ingredientes activos usados en combinación con la formulación se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en tacrólimus, micofenolato mofetilo y corticosteroides.
Según una realización particular, el rechazo crónico de injerto pulmonar se caracteriza por el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). En otro aspecto, el rechazo crónico de injerto pulmonar se caracteriza por una reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV<1>) de al menos un 20 % de los valores máximos del paciente, confirmados, por ejemplo, por dos mediciones separadas, preferiblemente con al menos tres semanas de diferencia (Estenne M,et al.Bronchiolitis obliternas syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria.J Heart Lung Transplant.
2002; 21 (3): 297-310).
Finalmente, la formulación se usa preferiblemente en pacientes con trasplante monopulmonar que padecían enfisema y fibrosis, tal como fibrosis pulmonar idiopática y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) antes del trasplante de pulmón.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para todos los pacientes (conjunto de análisis completo)
Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para pacientes con trasplante monopulmonar (conjunto de análisis completo)
Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para pacientes con trasplante bipulmonar (conjunto de análisis completo)
Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para todos los pacientes (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para pacientes con trasplante monopulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin BOS para pacientes con trasplante bipulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 7: Cambios desde el valor inicial del FEV<1>(l) por punto de evaluación para todos los pacientes (conjunto de análisis completo)
Figura 8: Cambios desde el valor inicial del FEV<1>(l) por punto de evaluación para todos los pacientes (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 9: Cambios desde el valor inicial del FEV<1>(l) por punto de evaluación para pacientes con trasplante monopulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 10: Cambios desde el valor inicial del FEV<1>(l) por punto de evaluación para pacientes con trasplante bipulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 11: Cambios desde el valor máximo del FEV<1>(l) por punto de evaluación para todos los pacientes (conjunto de análisis completo)
Figura 12: Cambios desde el valor máximo del FEV<1>(l) por punto de evaluación para todos los pacientes (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 13: Cambios desde el valor máximo del FEV<1>(l) por punto de evaluación para pacientes con trasplante monopulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Figura 14: Cambios desde el valor máximo del FEV<1>(l) por punto de evaluación para pacientes con trasplante bipulmonar (conjunto de análisis según protocolo)
Descripción detallada de la invención
Las formulaciones líquidas de ciclosporina que se pueden usar en la invención se han descrito en detalle en el documento WO 2007/065588. En resumen, estas formulaciones comprenden una dosis terapéuticamente eficaz de una ciclosporina, un líquido transportador acuoso, una primera sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de fosfolípidos y una segunda sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos.
Preferiblemente, el fosfolípido es una mezcla de fosfolípidos naturales, tales como lecitinas. Ejemplos de lecitinas disponibles en el mercado son Lipoid S 100 o Phospholipon G90. Entre los tensioactivos no iónicos, se prefieren los polisorbatos, tiloxapol y vitamina E-TPGS, especialmente el polisorbato 80. Estas formulaciones están libres de disolventes orgánicos irritantes tales como propilenglicol.
Preferiblemente, la formulación es una formulación liposómica. Los liposomas que están formados principalmente por los fosfolípidos contenidos en la composición son preferiblemente liposomas unilaminares. Los liposomas tienen preferiblemente un diámetro promedio de como máximo aproximadamente 100 nm medido como promedio z usando espectroscopia de correlación de fotones con, por ejemplo, un dispositivo Malvern ZetaSizer, y un índice de polidispersidad de como máximo aproximadamente 0,5, preferiblemente como máximo aproximadamente 0,4 medido también mediante espectroscopia de correlación de fotones.
La formulación se puede presentar como una formulación sólida para su reconstitución con un disolvente acuoso inmediatamente antes de la inhalación. La formulación sólida se puede preparar mediante cualquier método adecuado para eliminar el disolvente de una formulación líquida. Ejemplos preferidos de métodos para preparar dicha formulación sólida son liofilización y secado por pulverización. Preferiblemente, se utiliza liofilización.
Para proteger el ingrediente activo durante el proceso de secado, puede ser útil incorporar agentes lioprotectores y/o espesantes, tales como un glúcido o un alditol, en particular sacarosa, fructosa, glucosa, trehalosa, manitol, sorbitol, isomaltitol o xilitol. De estos agentes, se prefiere particularmente la sacarosa.
La parte de la composición sólida que comprende una cantidad eficaz del compuesto activo (es decir, una monodosis) es preferiblemente soluble o dispersable en un disolvente acuoso que tiene un volumen de no más de aproximadamente 10 ml. Preferiblemente, es soluble o dispersable en un volumen de líquido acuoso de no más de aproximadamente 5 ml, no más de aproximadamente 4 ml o incluso no más de aproximadamente 3 ml. El volumen de solución requerido para la reconstitución dependerá de la dosis del ingrediente activo, así como de la concentración deseada. Si se requiere una dosis más pequeña para un efecto terapéutico, un volumen más pequeño podría ser suficiente para disolver o dispersar la composición sólida.
Preferiblemente se usa una solución acuosa para la reconstitución. Preferiblemente, se usa una solución salina, en donde se ajusta la concentración de cloruro de sodio para producir una formulación líquida que tenga una osmolalidad y tolerabilidad fisiológicamente aceptables después de la reconstitución. La osmolalidad de los líquidos fisiológicos es de aproximadamente 290 mOsmol/kg. Generalmente todavía se tolera un cierto grado de hipo e hiperosmolalidad. La presencia de aniones permeantes (tales como cloruro) en una concentración entre 31 y 300 mM mejora la tolerabilidad (Weberet al."Effect of nebuliser type and antibiotic concentration on device performance", Paediatric Pulmonology 23 (1997) 249-260). De hecho, en determinadas aplicaciones se puede preferir una formulación hiperosmótica. Por ejemplo, la osmolalidad de la formulación reconstituida puede variar entre 150 y 800 mOsmol/kg. Preferiblemente, la formulación tiene una osmolalidad de aproximadamente 250 a aproximadamente 700 mOsmol/kg, o de aproximadamente 250 a 600 mOsmol/kg. Lo más preferido es que la formulación tenga una osmolalidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 550 mOsmol/kg.
Dependiendo de la osmolalidad de la formulación antes del secado, la concentración de cloruro de sodio puede variar entre un 0,1 y un 0,9 % (p/v). Preferiblemente, se usa una solución salina al 0,25 % (p/v).
La composición sólida para su reconstitución puede formar parte de un kit farmacéutico. Dicho kit comprende preferiblemente la composición sólida junto con la solución acuosa para su reconstitución. Un kit de este tipo para la preparación de una composición líquida para administración en forma de aerosol se describe en el documento WO 03/035030.
Después de la reconstitución, la formulación debe tener la misma composición que antes del secado. En caso de que la formulación sea una formulación liposómica, también debe contener liposomas después de la reconstitución. Preferiblemente, también el tamaño de los liposomas es similar antes del secado y después de la reconstitución. Con respecto al tamaño de los liposomas, se prefiere particularmente que el tamaño de los liposomas medido como promedio z mediante espectroscopia de correlación de fotones esté entre 40 y 100 nm, presentando una distribución de tamaño uniforme (índice de polidispersidad <0,4) después de la reconstitución con solución salina al 0,25 %.
Los autores de la invención han descubierto ahora que el uso de una formulación líquida de ciclosporina en la prevención o el tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar es particularmente ventajoso en pacientes con trasplante monopulmonar. Más específicamente, se puede obtener un retraso considerable en la aparición del rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes que inhalan una formulación líquida de ciclosporina en lugar de una formulación de placebo además del tratamiento inmunosupresor convencional. No se encontró un retraso comparable dentro del mismo intervalo de tiempo en una población con trasplante bipulmonar.
No se esperaba el efecto diferente de la formulación de ciclosporina inhalada según el tipo de trasplante. En realidad, para poder tratar a los pacientes con trasplante de monopulmonar y bipulmonar como una sola población, la dosis administrada a los pacientes con trasplante monopulmonar fue la mitad de la dosis administrada a los pacientes con trasplante bipulmonar. Dado que la ciclosporina tiene un efecto tópico, se esperaba que se obtuviera el mismo efecto con una dosis reducida a la mitad donde la superficie objetivo también estaba reducida a la mitad. En otras palabras, se esperaba que se obtuviera el mismo efecto en pacientes con trasplante monopulmonar y bipulmonar cuando se ajustaba la dosis según el tipo de trasplante. No obstante, incluso cuando se administraba una dosis comparable, los autores de la invención encontraron que el efecto de la ciclosporina inhalada en la prevención del rechazo crónico de injerto pulmonar era mucho más pronunciado en la población con trasplante monopulmonar.
Se descubrió que el uso de ciclosporina inhalada puede aumentar el resultado después de un trasplante monopulmonar al nivel conseguido después de un trasplante bipulmonar. Por lo tanto, una formulación de ciclosporina inhalada usada en pacientes con trasplante monopulmonar puede contribuir a contrarrestar la escasez general de órganos de donantes en indicaciones que no necesariamente requieren un trasplante bipulmonar por razones médicas.
La formulación de la invención se puede administrar según una pauta de dosificación predeterminada. Especialmente, la formulación se puede administrar un número específico de veces durante cada semana de tratamiento. Por ejemplo, la formulación se puede administrar tres veces a la semana. Preferiblemente, la formulación se administra diariamente. Incluso más preferido, la formulación se administra dos veces al día.
La formulación contiene preferiblemente ciclosporina en una concentración entre aproximadamente 0,5 y 10 mg/ml, preferiblemente entre aproximadamente 1 y 6 mg/ml, y más preferiblemente de 1 a 5 mg/ml. Lo más preferido es que la formulación contenga ciclosporina en una concentración de aproximadamente 4 mg/ml.
El volumen de una monodosis es preferiblemente bajo para permitir tiempos de nebulización cortos. El volumen, también denominado volumen de una dosis, o volumen de una monodosis, o volumen de una dosis unitaria, debe entenderse como el volumen que está destinado a usarse para una sola administración. Una monodosis se define como la dosis de ciclosporina en la formulación que se introduce en el nebulizador para una sola administración. Específicamente, el volumen de una monodosis puede de menos de 10 ml. Preferiblemente, el volumen está en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,5 ml, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 ml. Por ejemplo, el volumen es de aproximadamente 1,25 ml o aproximadamente 2,5 ml. En caso de que la formulación se obtenga después de la reconstitución, el volumen de la solución salina para la reconstitución debe adaptarse según el volumen deseado de la formulación reconstituida.
La monodosis varí preferiblemente entre 1 mg y 15 mg. Lo más preferido es que se aplique una monodosis de aproximadamente 5 mg en pacientes con trasplante monopulmonar. Se pueden aplicar aproximadamente 10 mg de ciclosporina en pacientes con trasplante bipulmonar. Se descubrió que dichas dosis se toleraban bien por los pacientes con trasplante de pulmón.
La dosis diaria de ciclosporina puede variar entre 2 mg y 30 mg. En una realización preferida, se administra una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de ciclosporina a pacientes con trasplante monopulmonar. Se pueden administrar aproximadamente 20 mg de ciclosporina a pacientes con trasplante bipulmonar.
El nebulizador usado según la invención debe poder convertir una solución, formulación coloidal o suspensión en una fracción elevada de gotas que puedan alcanzar la periferia de los pulmones. Preferiblemente, se usa un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico, un nebulizador piezoeléctrico, un nebulizador electrohidrodinámico, un nebulizador de membrana, un nebulizador electrónico de membrana o un nebulizador electrónico de membrana vibratoria. Ejemplos de nebulizadores adecuados incluyen las familias de dispositivos SideStream® (Philips), AeroEclipse® (Trudell), LC Plus® (PARI), LC Star® (PARI), LC Sprint® (PARI), I-Neb® (Philips/Respironics), IH50 (Beurer), MicroMesh® (Health and Life, Schill), Micro Air® U22 (Omron), Multisonic® (Schill), Respimat® (Boehringer), eFlow® (PARI), AeroNeb Go® (Aerogen), AeroNeb Pro® (Aerogen) y AeroDose® (Aerogen).
Un nebulizador particularmente preferido para dirigir el fármaco a las vías respiratorias bajas es un nebulizador electrónico de membrana vibratoria, especialmente el nebulizador electrónico de membrana vibratoria eFlow® (PARI Pharma GmbH).
El eFlow® nebuliza formulaciones líquidas de fármacos con una membrana vibratoria perforada, lo que da como resultado un aerosol con un momento balístico bajo y un alto porcentaje de gotas en un intervalo de tamaño respirable, habitualmente por debajo de 5 pm. El eFlow® está diseñado para una nebulización más rápida y eficaz de medicamentos debido a una mayor tasa de nebulización, menor desperdicio de fármaco y un mayor porcentaje de fármaco disponible como dosis administrada (DD) y dosis respirable (RD) en comparación con los nebulizadores de chorro convencionales.
Preferiblemente, el nebulizador puede administrar dicha monodosis a una tasa de al menos aproximadamente 0,1 ml/min o, suponiendo que la densidad relativa de la composición normalmente será de aproximadamente 1, a una tasa de al menos aproximadamente 100 mg/min. Más preferiblemente, el nebulizador puede generar una tasa de salida de al menos aproximadamente 0,15 ml/min o 150 mg/min, respectivamente. En realizaciones adicionales, las tasas de salida del nebulizador son de al menos aproximadamente 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1 ml/min.
Además, la tasa de salida del nebulizador debe seleccionarse para conseguir un tiempo de nebulización corto de la composición líquida. Obviamente, el tiempo de nebulización dependerá del volumen de la composición que se va a formar aerosol y de la velocidad de salida. Preferiblemente, el nebulizador debe seleccionarse o adaptarse para que pueda formar aerosol un volumen de la composición líquida que comprende una dosis eficaz del compuesto activo en no más de aproximadamente 20 minutos. Más preferiblemente, el tiempo de nebulización para una monodosis no es de más de aproximadamente 10 minutos. Incluso más preferido, el tiempo de nebulización para una monodosis no es de más de aproximadamente 5 minutos.
Además de proporcionar una dosis administrada elevada y tener tiempos de nebulización cortos, el nebulizador para administrar ciclosporina se construye preferiblemente de tal manera que se inhiba la contaminación del entorno con ciclosporina. Para ello, se puede colocar un dispositivo de filtrado en la válvula de exhalación del nebulizador.
En una realización preferida, el nebulizador comprende elementos para supervisar, por ejemplo, la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente. Un ejemplo de dichos elementos es una tarjeta con chip en donde se registran el tiempo y la duración de la nebulización.
Como alternativa, se puede aplicar transmisión inalámbrica de dichos datos a una nube y/o servidor. Esto permite al personal médico comprobar el cumplimiento del paciente. El sistema de supervisión puede comprender un nebulizador, controlador, servidor, banco de datos, nube, proveedor, médico, compañía de seguros de salud y/o servicio telefónico.
Los autores de la invención han descubierto que se requiere un cumplimiento de al menos un 65 % para obtener una mejora relevante con respecto a la prevención del rechazo crónico de injerto pulmonar. Para alcanzar un cumplimiento de al menos un 65 %, el paciente debe inhalar la formulación según lo previsto en al menos un 65 % de los ciclos de inhalación previstos. Con una pauta de inhalación de dos veces al día, esto significa que el paciente no puede omitir más de 39 inhalaciones en un periodo de 8 semanas, lo que equivale aproximadamente a 5 inhalaciones por semana. Cualquier inhalación que se omita, que no se realice hasta inhalar la monodosis completa o que sea deficiente por cualquier otro motivo se considera una inhalación "omitida", o en otras palabras, una inhalación que no es "según lo previsto". Más preferiblemente, la formulación se inhala con un cumplimiento de al menos un 75 %, es decir, el paciente debe inhalar la formulación según lo previsto en al menos un 75 % de los ciclos de inhalación previstos. Esto se alcanza cuando no se omiten más de 28 inhalaciones en un periodo de 8 semanas, o aproximadamente 3,5 inhalaciones por semana.
En otra realización, los elementos para registrar la hora, la fecha y la duración de la nebulización están conectados con un sistema que genera una señal tan pronto como la inhalación no se realiza de manera oportuna y correcta en un número predeterminado de ciclos de inhalación. Debido al uso de dichos sistemas de supervisión, ya sea con o sin sistemas que generen una señal, se puede garantizar que los pacientes usan el dispositivo nebulizador correctamente. El sistema para generar la señal puede incluir, por ejemplo, la detección mediante un sensor de, por ejemplo, la presencia de un fluido en el depósito de fluido, la medición del flujo de inhalación, el tiempo de inhalación, la duración de la inhalación y/o el volumen de inhalación. Por ejemplo, se puede proporcionar retroinformación visual, acústica o sensitiva sobre el comportamiento relevante del paciente y los factores de uso que influyen en el tratamiento o en el diagnóstico de la aplicación. Esta retroinformación puede incluir información para mejorar el cumplimiento del paciente de un protocolo de tratamiento médico definido y/o el depósito y distribución del fármaco en los pulmones.
En realizaciones en donde, por ejemplo, la hora, la fecha y la duración de cada inhalación se registran en elementos de supervisión, es posible supervisar continuamente al paciente. En la realización en donde el sistema de supervisión está conectado con un sistema que genera una señal, el comportamiento de inhalación del paciente se puede corregir tan pronto como disminuya el cumplimiento del paciente por debajo de un límite de cumplimiento predefinido. La señal puede ser una señal generada por el propio nebulizador, pero también puede ser una señal generada en un dispositivo remoto que, por ejemplo, notifica al médico del paciente. Tras notificarse la falta de cumplimiento, el médico puede contactar con el paciente para recordarle que la inhalación adecuada es un requisito previo para una prevención exitosa del rechazo crónico de injerto pulmonar.
Los autores de la invención han descubierto que la supervisión es útil en pacientes con trasplante de pulmón, y especialmente en pacientes con trasplante monopulmonar, ya que el efecto de una formulación inhalada líquida de ciclosporina es más pronunciado en pacientes cumplidores.
En una realización adicional, la formulación de ciclosporina inhalada se usa en combinación con uno o más ingredientes activos usados en el tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón.
En el tratamiento inmunosupresor después de trasplante de pulmón se pueden administrar uno o más ingredientes activos de los grupos de inmunosupresores y corticosteroides. Ejemplos de inmunosupresores son compuestos que pertenecen a los grupos de inmunoglobulinas (anticuerpos), inhibidores del ciclo celular (antimetabolitos/antiproliferativos), tales como azatioprina y ácido micofenólico y sus sales, e inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrólimus o inhibidores de mTOR tales como sirólimus y everólimus. Ejemplos de corticosteroides son compuestos que pertenecen al grupo de hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y cualquiera de sus sales, ésteres y derivados.
Preferiblemente, la formulación para inhalación según la invención se usa en combinación con uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en tacrólimus, micofenolato mofetilo y/o corticosteroides en un tratamiento inmunosupresor convencional oral. Lo más preferido es que la formulación se use en combinación con un tratamiento farmacológico triple, en donde se administra una combinación de un inhibidor de calcineurina, un inhibidor del ciclo celular y un corticosteroide. Preferiblemente, el inhibidor de calcineurina es tacrólimus, el inhibidor del ciclo celular es micofenolato mofetilo y el corticosteroide es prednisona. Los ingredientes activos usados en combinación con la formulación según la invención se administran preferiblemente por vía oral.
Una consecuencia razonable es que la dosis habitual de ingredientes activos usados en el tratamiento inmunosupresor convencional puede reducirse cuando se usa una formulación líquida de ciclosporina para inhalación en combinación con estos ingredientes. En otras palabras, se puede reducir la dosis que generalmente se requiere para una inmunosupresión exitosa cuando no se usa ciclosporina inhalada, que se define en el presente documento como la dosis habitual. Esto es ventajoso, ya que el uso de inmunosupresores administrados por vía sistémica puede dar lugar a efectos adversos considerables, que generalmente dependen de la dosis.
En una realización particular, el rechazo crónico de injerto pulmonar se caracteriza por el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). La existencia de BO se puede determinar en función de las mediciones espirométricas del volumen espiratorio forzado. Preferiblemente, la reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV<1>) se usa como indicador de la existencia de BO y del riesgo de rechazo crónico de injerto pulmonar. Las mediciones del FEV<1>se pueden realizar según las directrices de espirometría actuales de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS). El volumen espiratorio forzado en un segundo se expresa en litros.
Se considera que existe BOS cuando se produce una disminución mantenida del FEVi de al menos un 20%de los valores máximos del paciente en ausencia de otras causas y cuando esto se confirma en función de marcadores histológicos de BO. El BOS se puede confirmar por al menos dos mediciones de FEV<1>con al menos tres semanas de diferencia. Los valores máximos postrasplante son los dos mejores valores de FEV<1>tomados con al menos tres semanas de diferencia. Las mediciones de FEV<1>deben mantenerse y medirse con al menos tres semanas de diferencia. Se deben suspender los broncodilatadores antes de evaluar el FEV<1>. Se supone que las disminuciones del FEV<1>debidas a causas distintas al rechazo crónico, tal como el rechazo agudo o la bronquitis linfocítica o la infección, responderán al tratamiento médico adecuado y que las disminuciones mantenidas irreversibles de la función están relacionadas con la progresión del rechazo crónico y el BOS.
En función del porcentaje de disminución del FEV<1>, es posible la clasificación del BOS (Estenne M,et al.Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21(3): 297-310). Se pueden aplicar las siguientes definiciones y criterios:
- BOS 0: FEV<1>>90 % del valor inicial
- BOS 0-p: FEV<1>del 81 % al 90 % del valor inicial
- BOS 1: FEV<1>del 66 % al 80 % del valor inicial
- BOS 2: FEV<1>del 51 % al 65 % del valor inicial
- BOS 3: FEV<1>50 % o menos del valor inicial
La formulación según la invención es particularmente ventajosa en la prevención y el tratamiento del rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar. Más particularmente, el mal resultado después de trasplante monopulmonar puede mejorarse hasta un resultado que sea comparable al resultado después de trasplante bipulmonar. En una realización particular, los pacientes con trasplante monopulmonar padecían enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis pulmonar idiopática antes del trasplante de pulmón.
La invención proporciona además un método de prevención o tratamiento de rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar. El método implica (a) proporcionar la formulación líquida de ciclosporina como se define anteriormente, (b) proporcionar un nebulizador que pueda transformar la formulación líquida en un aerosol para inhalación, y (c) hacer funcionar dicho nebulizador para que dicha formulación forme un aerosol. En una realización preferida, el método incluye el uso de un nebulizador electrónico de membrana vibratoria. Preferiblemente, el nebulizador comprende elementos para supervisar la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente. Según una realización adicional, el nebulizador proporcionado según el método produce una señal en caso de uso o funcionamiento inadecuado del nebulizador. En otra realización, se proporciona un método de prevención o tratamiento de rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar, en donde se administra uno o más ingredientes activos usados en un tratamiento inmunosupresor convencional oral después de trasplante de pulmón en combinación con la formulación líquida de ciclosporina inhalable. Preferiblemente, el uno o más ingredientes activos usados en tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón se administran en una dosis que es menor que la dosis usada en tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; sin embargo, no debe entenderse que esto restrinja el alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Caracterización in vitro de aerosoles de formulación líquida de CsA
Se preparó una formulación líquida de ciclosporina liposómica para inhalación que consistía en el ingrediente activo CsA (Ph.Eur.) y los excipientes lipoid S100, polisorbato 80, edetato de disodio, hidrogenofosfato de disodio dodecahidratado y dihidrogenofosfato de sodio monohidrato. La formulación se ajustó a valores fisiológicamente tolerables de pH (6,5 ± 0,2) y osmolalidad (350-450 mOsmol/kg).
Se generó un aerosol usando un nebulizador eFlow® con una configuración 30XL, que usa una cámara de mezcla con un volumen superior a 60 ml, en particular se usó una cámara de mezcla con un volumen de aproximadamente 95 ml. El aerosol generado con este nebulizador se caracterizó usando simulación de respiración, difracción láser y mediciones de impactador. Los resultados de estas mediciones se resumen en la tabla 1.
Tabla 1:Características del aerosol de una formulación de ciclosporina liposómica (L-CsA) nebulizada con un nebulizador eFlow® con configuración 30XL
Valores expresados como media ± desviación típica; MMD = mediana de diámetro de masa; DD = dosis administrada (sin boquilla); RD = dosis respirable
Se consiguió una dosis administrada (DD) (cantidad sin boquilla) de un 76 % y una dosis respirable (RD) de gotas más pequeñas que 3,3 pm de aproximadamente un 47 %. Las partículas más pequeñas que 3,3 pm tienen una alta probabilidad de depositarse en la parte distal del pulmón, que se considera el sitio óptimo de depósito del fármaco para una protección eficaz del injerto de pulmón. En general, gotas de aerosol más pequeñas que 5 pm tienen una alta probabilidad de depositarse en todo el pulmón y también deben considerarse también hasta cierto punto para la protección del trasplante de pulmón. La dosis respirable de gotas más pequeñas que 5 pm fue aproximadamente de un 68 %.
En función de estos resultados, se puede concluir que, para una cantidad nominal de fármaco de 10 mg, la dosis administrada correspondiente (en mg) será de aproximadamente 7,6 mg de CsA. La dosis respirable (en mg) para gotas por debajo de 5 y 3,3 pm será de aproximadamente 6,8 y 4,7 mg de CsA, respectivamente.
Ejemplo 2: Caracterización in vitro de aerosoles de formulación de CsA reconstituida
Se añadió sacarosa como lioprotector a la formulación descrita en el ejemplo 1. Después de ello, la formulación se liofilizó. Inmediatamente antes de la nebulización, la formulación se reconstituyó con 2,3 ml de solución salina al 0,25 %.
El tamaño del liposoma estaba en el intervalo de 40-100 nm (0,040-0,10 pm) con un índice de polidispersidad de menos de 0,40 después de la reconstitución.
La formulación reconstituida se nebulizó con un nebulizador eFlow® con una configuración 30XL que tenía la misma cámara de inhalación que el nebulizador del ejemplo 1, es decir, se usó una cámara de mezcla con un volumen superior a 60 ml, en particular una cámara de mezcla con un volumen de aproximadamente 95 ml. Los resultados de los datos de caracterización del aerosol generado con la formulación reconstituida se muestran en la tabla 2.
Los resultados no mostraron diferencias sustanciales en comparación con los resultados obtenidos en el ejemplo 1.
Tabla 2:Características del aerosol de una formulación de ciclosporina liposómica reconstituida nebulizada con un nebulizador eFlow® con configuración 30XL
Valores expresados como media ± desviación típica; MMAD = mediana de diámetro aerodinámico de masa; GSD = desviación típica geométrica; DD = dosis administrada (sin boquilla); RD = dosis respirable
Ejemplo 3: Ensayo clínico con ciclosporina inhalada en la prevención del BOS
Diseño del estudio
Se realizó un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para investigar la eficacia y la seguridad de la L-CsA formada aerosol frente al placebo formado aerosol en la prevención del BOS en pacientes con trasplante de pulmón.
Los pacientes se asignaron para recibir tratamiento con L-CsA a 5 mg/1,25 ml o 10 mg/2,5 ml dos veces al día, para pacientes con trasplante monopulmonar (SLT) o trasplante bipulmonar (DLT) (grupo de L-CsA), respectivamente, o placebo (grupo de placebo) además de la inmunosupresión sistémica de tratamiento habitual.
En el grupo de L-CsA, los pacientes con trasplante bipulmonar recibieron la formulación de L-CsA reconstituida descrita en el ejemplo 2. En pacientes con trasplante monopulmonar, la dosis de L-CsA se redujo a la mitad en comparación con la dosis para los pacientes con trasplante bipulmonar, ya que solo la mitad de la superficie pulmonar está disponible para el depósito del fármaco en pacientes con trasplante monopulmonar.
Las formulaciones de placebo usadas en el grupo de placebo del estudio fueron formulaciones liofilizadas con la misma composición que las composiciones liofilizadas de L-CsA, con la excepción de que no contenían L-CsA. Se usó la misma solución salina para la reconstitución de la formulación de placebo que se usó para las formulaciones que contenían L-CsA.
Tanto las formulaciones de L-CsA como las formulaciones de placebo se nebulizaron usando un nebulizador eFlow® con configuración 30XL. Se colocó un filtro en la válvula de escape de la cámara de inhalación. Además, el nebulizador se diseñó de tal manera que pudiera funcionar solo cuando se introdujera en el nebulizador una tarjeta de acceso en donde se controlaba el tiempo y la duración de la inhalación.
La inmunosupresión básica de tratamiento habitual consistía en un tratamiento farmacológico triple (TDT) de tacrólimus, prednisona y micofenolato mofetilo. Estos fármacos se administraron por vía oral. En los ensayos clínicos, el tratamiento habitual se siguió según la pauta específica del centro; por ejemplo, el nivel objetivo de tacrólimus (TAC) en sangre total fue de 8 a 12 ng/ml; el micofenolato mofetilo (m Mf ) se usó entre 1 a 3 g/d. Los esteroides se administraron según protocolos específicos del centro.
En resumen, los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento como se resume en la tabla 3:
Tabla 3:Grupos de tratamiento de pacientes en estudio clínico
El tratamiento se inició entre 6 y 32 semanas después del trasplante de pulmón. Los pacientes se supervisaron a intervalos regulares durante 24 meses para determinar los parámetros de eficacia y todas las evaluaciones de seguridad.
El criterio de valoración principal de eficacia del estudio fue la supervivencia sin BOS. El fracaso de la eficacia es el criterio de valoración combinado de aparición de BOS o retrasplante o muerte. El BOS se definió como una disminución mantenida del FEV<1>de al menos un 20 % de los valores máximos del paciente en ausencia de otras causas y confirmado en función de marcadores histológicos de BO (Estenne M,et al.Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria.J Heart Lung Transplant2002; 21 (3): 297-310). El BOS se confirmó mediante al menos dos mediciones tomadas con al menos tres semanas de diferencia. Los valores máximos postrasplante fueron los dos mejores valores de FEV<1>tomados con al menos tres semanas de diferencia. La supervivencia sin BOS fue el tiempo transcurrido desde el primer tratamiento hasta la primera aparición de BOS o el retrasplante o la muerte.
La eficacia se evaluó adicionalmente midiendo los siguientes parámetros (criterios de valoración secundarios):
• Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV<1>) al inicio, 12, 18 y 24 meses después del primer tratamiento.
Los cálculos del FEV<1>medio se basaron en las mediciones bimensuales del FEV<1>según las directrices de espirometría actuales de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS). La función pulmonar basal, equivalente al 100 % de FEV<1>, se define como el promedio de las dos mediciones más altas de FEV<1>obtenidas con al menos tres semanas de diferencia sin usar un broncodilatador. Todos los parámetros de función pulmonar adicionales al FEV<1>se evaluaron bimensualmente en cada visita según las directrices actuales de espirometría de la ATS/ERS.
• Incidencia de BOS a los 12, 18 y 24 meses después del primer tratamiento.
• Clasificación de BOS a los 12, 18 y 24 meses después del primer tratamiento.
La clasificación del síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) es la siguiente: En función de las mediciones bimensuales del FEV<1>, se realizó una evaluación de BO de forma continua. La definición de BO se basa en los criterios de BOS modificados de la publicación de Estenne. et al. (Estenne M, etal.Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. JHeart Lung Transplant.2002; 21(3): 297-310) 2002, véase más arriba). Se aplicaron las siguientes definiciones y criterios:
- BOS 0: FEV<1>>90% del valor inicial
- BOS 0-p: FEV<1>del 81 % al 90 % del valor inicial
- BO S1: FEV<1>del 66 % al 80 % del valor inicial
- BOS 2: FEV<1>del 51 % al 65 % del valor inicial
- BOS 3: FEV<1>50 % o menos del valor inicial
Se determinó una disminución del FEV<1>relacionada con BOS mediante el promedio de dos mediciones realizadas con al menos 3 semanas de diferencia sin el uso previo de un broncodilatador inhalado. La fecha en que el paciente entre en el nuevo estadio de BOS es la fecha de la primera de las dos mediciones usadas para confirmar el estadio.
• Incidencia de pérdida del injerto pulmonar hasta los 12, 18 y 24 meses después del primer tratamiento.
Cualquier disfunción del injerto pulmonar que diera lugar a un retrasplante total o parcial de tejido pulmonar se consideró pérdida del injerto pulmonar.
• Supervivencia global durante el periodo del ensayo clínico.
Cualquier caso de mortalidad, independientemente de la causalidad, se consideró para el análisis de supervivencia.
Análisis de los resultados
El criterio de valoración principal, la supervivencia si BOS, se analizó mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier con estratificación por trasplante monopulmonar o bipulmonar (SLT o DLT). Los pacientes que finalizaron su participación en el ensayo en cualquier momento y por cualquier motivo sin experimentar un acontecimiento del criterio de valoración fueron objeto de censura.
Para realizar los análisis, se definieron un conjunto de análisis completo (FAS) y un conjunto de análisis según protocolo (PPS). El FAS incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento en investigación. El PPS incluyó a todos los pacientes del FAS sin ninguna violación importante del protocolo que se considerara que pusiera en peligro los aspectos científicos y la interpretación de los resultados del estudio (por ejemplo, inclusiones incorrectas, cumplimiento meno de un 75 %, fármacos concomitantes prohibidos).
Esto dio como resultado la siguiente disposición de pacientes:
Tabla 4:Disposición de pacientes
Resultados (criterio de valoración principal)
El resultado principal en la población PPS se basó únicamente en la aparición de BOS >estadio 1 (es decir, BOS 1,2 0 3 como se define anteriormente). Los otros criterios de valoración coprincipales, el retrasplante y la muerte, no contribuyeron al resultado.
Un análisis aposterioride BOS 0-p mostró que el deterioro de las funciones pulmonares a BOS 0-p se pospuso en los grupos de L-CsA en comparación con los grupos de placebo. Este efecto del tratamiento se consideró clínicamente significativo ya que los pacientes con BOS 0-p tienen un alto riesgo de padecer mayor deterioro hasta el estadio BOS 1 y superior a lo largo del tiempo. En los grupos de placebo, la incidencia de BOS 0-p fue aproximadamente dos veces mayor en los pacientes con SLT que en los pacientes con DLT. Esto significa que el efecto de la L-CsA fue más pronunciado en los pacientes con SLT.
Esto queda claro al comparar los gráficos de Kaplan-Meier en las figuras 1 a 3. En la figura 1, donde se muestra la supervivencia sin BOS para la población FAS, ya está claro que la L-CsA pospone la aparición de BOS en comparación con el placebo. Esto se puede observar en la creciente diferencia entre la caída de las curvas a medida que avanza el tiempo. Sin embargo, al comparar las figuras 2 y 3, donde se muestra la supervivencia sin BOS para pacientes con SLT y pacientes con DLT en la población FAS, respectivamente, es obvio que la diferencia en la caída de las curvas en la figura 1 se debe principalmente a una diferencia en la caída entre la aparición de BOS en los pacientes con SLT tratados con L-CsA o placebo.
Esto ya demuestra que los pacientes con trasplante monopulmonar se benefician más del tratamiento con L-CsA que los pacientes con trasplante bipulmonar. Sin embargo, la diferencia se vuelve aún más clara al analizar la población PPS (figuras 4 a 6). En esta población, la prueba del orden logarítmico que compara los grupos de L-CsA frente a los de placebo se acercó a la significación estadística en pacientes con SLT (p = 0,053), lo que favorece el tratamiento con L-CsA, pero no fue estadísticamente significativa en pacientes con DLT (p = 0,973). El hecho de que la prueba de orden logarítmico no alcanzara significación estadística en pacientes con SLT al considerar la población FAS (p = 0,191) muestra que el cumplimiento del paciente es un requisito previo para un tratamiento eficaz.
Resultados (criterios de valoración secundarios)
Los cambios medios desde el valor inicial del FEV<1>(l) tendió a aumentar a lo largo del tiempo en pacientes de los grupos L-CsA y placebo, tanto para las poblaciones FAS como las PPS (figuras 7 y 8). La diferencia general entre los grupos de L-CsA y placebo fue comparable al considerar a todos los pacientes. Las diferencias de tratamiento se hicieron obvias al analizar a los pacientes con SLT y DLT por separado. Después de un año de participación en el estudio, los pacientes que recibieron placebo en el grupo de SLT empeoraron, mientras que los pacientes que recibieron L-CsA mejoraron. El efecto fue más pronunciado en la población PPS (p = 0,089 en el mes 24) que en la población FAS (p = 0,123 en el mes 24). Este efecto no se observó en el estrato de receptores de DLT, ni en la población FAS, ni en la población PPS.
Los cambios medios desde el valor máximo del FEV<1>(l) tendió a disminuir a lo largo del tiempo en pacientes asignados aleatoriamente a ambos grupos de tratamiento, tanto para las poblaciones PPS como las fAs (figuras 11 y 12, respectivamente). La disminución fue más notoria en los pacientes con SLT de la población PPS (figura 13). La diferencia general entre los grupos de L-CsA y placebo mostró significación estadística en la visita 10 (12 meses) para la población PPS (p = 0,029) y la población FAS (p = 0,018). Nuevamente, las diferencias entre los pacientes tratados con L-CsA y placebo se volvieron más prominentes en el estrato de los receptores de SLT (PPS y FAS). En los receptores de SLT tratados con L-CsA, este parámetro se mantuvo continuamente estable a lo largo del tiempo, mientras que en el grupo de placebo se registró una disminución repentina a partir de un año después del inicio del estudio. No se pudo reconocer ninguna diferencia en los análisis respectivos de los receptores de DLT (figura 14).
Ninguno de los pacientes del grupo de L-CsA experimentó pérdida (fallo) del injerto pulmonar durante el estudio. En el grupo de placebo, un paciente perdió su trasplante de pulmón antes de los 12 meses desde el inicio del estudio.
En el análisis de supervivencia general de la población PPS, todos los pacientes de ambos grupos de tratamiento estaban vivos hasta el final de su participación en el estudio, excepto un paciente en el grupo de placebo. En la población FAS, tres pacientes del grupo de L-CsA y un paciente del grupo de placebo fallecieron durante su participación en el estudio.
Conclusiones
En general, los acontecimientos de BOS ocurrieron antes en el grupo de placebo que en el grupo de L-CsA. El componente principal del criterio de valoración compuesto fue la aparición de BOS. Los hechos mortales ocurrieron después de la aparición de BOS. No fue necesario ningún retrasplante.
Se encontró una diferencia de tratamiento actuarial de 2 años de un 19 % a favor de L-CsA en la población PPS (p = 0,212). Este resultado fue principalmente el resultado de la gran diferencia de tratamiento inesperada observada en la subpoblación de receptores de SLT (diferencia actuarial de 2 años = 58 %), que alcanzó una significación estadística límite (p = 0,053). Dicha diferencia se considera clínicamente relevante.
Ejemplo 4: Ensayo clínico con ciclosporina inhalada en el tratamiento de BOS
Este ensayo adicional es un estudio piloto abierto, de un solo centro, iniciado por el investigador, que investiga la adición de CsA liposómica (L-CsA) para inhalación al tratamiento habitual frente al tratamiento habitual solo en el tratamiento del síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) después de trasplante de pulmón.
Este estudio está dirigido a pacientes que recibieron un trasplante monopulmonar o bipulmonar y desarrollaron BOS de grado 1 o 2 clínicamente diagnosticado en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
Claims (15)
1. Una formulación líquida de ciclosporina para su uso como aerosol para inhalación en un método de prevención o tratamiento de rechazo crónico de injerto pulmonar en pacientes con trasplante monopulmonar, en donde la formulación es una formulación liposómica.
2. Formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde la formulación se administra una o dos veces al día.
3. Formulación para el uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la formulación contiene ciclosporina en una concentración de 1 hasta 5 mg/ml.
4. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el volumen de una monodosis de la formulación es de 1 a 3 ml.
5. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación se forma aerosol con un nebulizador electrónico de membrana vibratoria.
6. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la formulación se forma aerosol con un nebulizador que comprende elementos para supervisar la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente.
7. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación se inhala según lo previsto en al menos un 65 % de los ciclos de inhalación previstos.
8. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación se inhala según lo previsto en al menos un 75 % de los ciclos de inhalación previstos.
9. Formulación para el uso según las reivindicaciones 7 u 8, en donde se supervisa la hora, la fecha y la duración de la inhalación por parte del paciente, y si la inhalación de la formulación no se lleva a cabo o no termina como se define en las reivindicaciones 7 u 8, el sistema de supervisión produce una señal que indica un cumplimiento insuficiente del paciente.
10. Formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la formulación se usa en combinación con uno o más ingredientes activos usados en tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón.
11. Formulación para el uso según la reivindicación 10, en donde la dosis del uno o más ingredientes activos usados en combinación con la formulación es menor que la dosis usada en tratamiento inmunosupresor convencional después de trasplante de pulmón.
12. Formulación para el uso según las reivindicaciones 10 u 11, en donde la formulación se usa en combinación con uno o más ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en tacrólimus o ciclosporina; micofenolato mofetilo o azatioprina; y corticosteroides, particularmente en una administración oral.
13. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el rechazo crónico de injerto pulmonar se caracteriza por síndrome de bronquiolitis obliterante.
14. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el rechazo crónico de injerto pulmonar se caracteriza por una reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV<1>) de al menos un 20 % de los valores máximos del paciente.
15. Formulación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la formulación se usa en pacientes con trasplante monopulmonar que padecían enfisema, fibrosis, tal como fibrosis pulmonar idiopática y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica antes del trasplante de pulmón.
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