ES2962546T3 - Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada - Google Patents

Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada Download PDF

Info

Publication number
ES2962546T3
ES2962546T3 ES19729445T ES19729445T ES2962546T3 ES 2962546 T3 ES2962546 T3 ES 2962546T3 ES 19729445 T ES19729445 T ES 19729445T ES 19729445 T ES19729445 T ES 19729445T ES 2962546 T3 ES2962546 T3 ES 2962546T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pps
chitosan
nanoparticles
solution
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19729445T
Other languages
English (en)
Inventor
Adolfo Gasparetto
Fabio Borella
Viviana Mascilongo
Ruggero Bettini
Fabio Sonvico
Marta Cito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almira Pharma Srl
Original Assignee
Almira Pharma Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almira Pharma Srl filed Critical Almira Pharma Srl
Application granted granted Critical
Publication of ES2962546T3 publication Critical patent/ES2962546T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6939—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being a polysaccharide, e.g. starch, chitosan, chitin, cellulose or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6943—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a pill, a tablet, a lozenge or a capsule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral de pentosano polisulfato sódico (PPS). En particular, la invención describe composiciones de PPS en forma de nanopartículas con un polímero adecuado destinadas a mejorar la absorción de PPS en el intestino delgado y reducir o eliminar los efectos secundarios en el colon. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para la administración oral de pentosano polisulfato de sodio (PPS). En particular, la invención divulga composiciones de PPS en forma de nanopartículas con un polímero adecuado destinadas a mejorar la absorción de PPS en el intestino delgado y reducir o eliminar los efectos secundarios en el colon.
Estado de la técnica
El pentosano polisulfato de sodio es un polisacárido sulfatado semisintético, química y estructuralmente similar a la heparina y los glicosaminoglicanos (GAG). Se utiliza como antiinflamatorio en pacientes con cistitis intersticial (IC), reparando las capas dañadas de glicosaminoglicanos (GAG) que recubren el urotelio para reducir la permeabilidad en las partes dañadas de la barrera y evitando que las toxinas de la orina irriten el uroepitelio. También puede reducir la respuesta inflamatoria y la secreción de histamina mediante la inhibición del tejido conectivo y los mastocitos de la mucosa.
Cuando se administra por vía oral, presenta varios efectos secundarios que limitan fuertemente su aceptación por parte de los pacientes. Estos efectos secundarios se pueden atribuir principalmente a la mala absorción del fármaco en la parte superior del tracto gastrointestinal; esto resulta en una exposición significativa al fármaco en la mucosa del colon con los consiguientes efectos adversos representados principalmente por diarrea y sangrado.
El documento EP2101799 divulga el uso, entre otros, de PPS para prevenir o tratar la inflamación asociada al daño del tejido conectivo. En este documento no se reivindica ni describe ninguna metodología de formulación específica.
El documento AU2012284048B2 divulga un método para mejorar la coagulación sanguínea con el uso de polisacáridos sulfatados no anticoagulantes (NASP) tales como PPS. El objetivo se logra aumentando la absorción del fármaco tras la administración oral de la formulación que contiene NASP y un potenciador de la permeación de la barrera epitelial gastrointestinal. El quitosano se describe como un potenciador en una concentración que oscila entre el 0.3 y el 3 %.
El documento US2017189443 divulga una composición farmacéutica para la administración de PPS que contiene un potenciador de la permeación para mejorar la absorción intestinal tras la administración oral. El quitosano no se cita entre dichos potenciadores. El documento US 2007/243218 A1 divulga composiciones líquidas orales de PPS.
El documento WO2016191698 divulga comprimidos que contienen PPS para el tratamiento de la anemia de células falciformes. En este documento no se menciona ninguna metodología de formulación específica.
El documento WO2016199161 divulga una formulación en comprimidos (sin características específicas) que contiene tanto PPS como un bloqueador alfa adrenérgico para el tratamiento de la obstrucción de la salida de la vejiga.
Los sistemas de administración de fármacos con nanopartículas son nanoportadores que se utilizan para administrar fármacos. En comparación con otras formas de portadores de fármacos, las nanopartículas tienen muchas ventajas en términos de biodisponibilidad, degradación enzimática reducida, toxicidad o efectos secundarios. La interacción entre polisacáridos con cargas opuestas se aprovecha comúnmente para formar complejos insolubles en agua (A. Nakayama y K. Shinoda J. Colloidal and Interface Sciences, 55, 1976, 126-132).
Como un ejemplo, Grabovac y Bernkop-Schnurch propusieron mejorar la permeabilidad de la membrana intestinal de la heparina de bajo peso molecular mediante la complejación con bromelina del tallo (V. Grabovac y A. Bernkop-Schnurch Int. J. Pharm 326, 2006, 153-159).
Entre los polímeros capaces de dar lugar a nanopartículas, el quitosano aparece como el polímero catiónico más prometedor potencialmente capaz de interactuar con el ingrediente activo aniónico. Por ejemplo, se ha propuesto que el quitosano forme nanopartículas con heparina mediante complejación de polielectrolitos (Z. Liu et al. J. Biomed Mat. Res Part A; S. Boddoi et al. Biomacromolecules 10, 2009, 1402-1409).
El quitosano (CS) es un polímero mucoadhesivo policatiónico, no tóxico, que ha demostrado ser seguro. Puede adherirse a la superficie de la mucosa abriendo las uniones estrechas entre las células epiteliales y, por lo tanto, potencialmente capaz de mejorar la absorción del fármaco. Permite una interacción prolongada entre el sistema de administración y el epitelio de la membrana, lo que facilita una difusión más eficiente del fármaco hacia la capa de moco/epitelio.
H. Abdel-Haq y E. Bossu han demostrado la capacidad del quitosano para formar complejos con PPS (J. Chromatography A 1257, 2012, 125-130), sin divulgar las condiciones específicas para la formación de dichos complejos. No se ha descrito ninguna aplicación terapéutica de los complejos descritos.
Raspagni et al. (J. Controlled Release 148, 2010, e112-e124) han descrito un estudio preliminar sobre la formación de complejos entre PPS y quitosano mediante gelificación ionotrópica y liberaciónin vitrodel fármaco. Propusieron una composición en forma de gel para aplicación tópica (vaginal) con base en la proporción en peso entre PPS y quitosano: 0.5:1, 1.2:1, 2.2:1.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones orales que comprenden nanopartículas de un complejo de pentosano polisulfato de sodio (PPS) con quitosano. Las composiciones de la invención se presentan preferentemente en forma de comprimidos, cápsulas duras, gránulos o polvos en bolsitas, polvos para la preparación improvisada de una solución o jarabes. Las nanopartículas se obtienen por autoensamblaje en solución debido a la interacción iónica entre el PPS y los grupos funcionales ionizables del quitosano. Tal interacción en solución acuosa da como resultado la formación espontánea de partículas cuya dimensión depende de las características y parámetros del polímero, como el peso molecular, grado de sustitución, concentración en la solución inicial, así como de los parámetros del proceso de producción. Las nanopartículas de la invención, que tienen preferiblemente un diámetro entre 80 y 220 nm medido mediante la técnica de dispersión dinámica de la luz, permean directamente el epitelio de la parte superior del intestino en forma de un complejo intermolecular estable que puede transportar el ingrediente activo a través de la membrana de la célula epitelial por endocitosis de toda la nanopartícula en lugar de por difusión del fármaco libre (A. Dube et al. Chitosan nanoparticles enhance the intestinal absorption of the green tea catechins (+)-catechin and (-)-epigallocatechin gallate, Eur. J. Phar, Sci. 41, 2019-225, 2010)). De esta manera, se reduce significativamente la cantidad de fármaco no absorbido que llega al intestino grueso y se reduce la irritación del colon. Esta característica permite una reducción significativa de la dosis administrada como consecuencia de la absorción mejorada.
Las formulaciones de la invención normalmente se preparan a partir de una solución de PPS en agua en una concentración comprendida entre 1 y 10 mg/ml. Se añade gota a gota una solución acuosa ácida de quitosano a un pH que oscila entre 3 y 5.5 a dicha solución de PPS. El ácido utilizado para la preparación de dicha solución de quitosano se puede seleccionar entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido glutámico, ácido láctico, ácido ascórbico o cualquier otro ácido fisiológicamente aceptable capaz de llevar el polímero a solución en una concentración que oscila entre 1 y 6.5 mg/ml.
La proporción de las soluciones de PPS a quitosano oscila entre 3:6 v/v y 5:1.5 y es más preferiblemente 4:5 v/v cuando ambas soluciones están concentradas a 1 mg/ml. A concentraciones más altas de ambos polianiones, se prefieren diferentes proporciones, como 5:1.5, 5:2, 5:3, 5:4 v/v.
La solución de PPS se mantiene bajo agitación durante la adición de la solución de quitosano. Dicha agitación se puede obtener con una paleta, una hélice, un agitador magnético, un turbodispersador o cualquier otro tipo de equipo de mezcla adecuado para obtener un alto grado de dispersión. Cuando se utiliza una paleta, una hélice o un agitador magnético, la rotación se mantiene entre 300 y 1500 rotaciones por minuto, preferiblemente entre 400 y 1200 y más preferiblemente 500 y 1000 rpm, mientras que en el caso del turbodispersor la velocidad preferida del rotor oscila entre 8000 y 30000 rpm.
El proceso de dispersión se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 20 y 60 ° C, preferiblemente entre 25 y 50 ° C y más preferiblemente a 40 ° C.
Se requiere una etapa de preparación adicional para reducir la dimensión de la nanopartícula al tamaño de interés, especialmente cuando la concentración inicial de los dos componentes es superior a 1 mg/ml. Esta etapa implica el uso de procesos como la homogeneización a alta presión, el nanofresado o cualquier otro proceso capaz de reducir mecánicamente la dimensión de las nanopartículas.
Esta etapa es de particular importancia para la posible explotación industrial de la presente invención porque permite preparar nanosuspensiones a altas concentraciones de PPS, reduciendo así significativamente el tiempo y la cantidad de energía necesaria para la posterior transformación de la nanosuspensión en un polvo de flujo libre.
Cuando se utiliza la homogeneización a alta presión, se pueden obtener partículas en el intervalo deseado a una presión de 500 bar a 1500 bar y más preferiblemente a 1200 bar. La temperatura del proceso puede oscilar entre 40 y 60 ° C, preferiblemente entre 40 y 50 °C y más preferiblemente es 40 ° C. El número de ciclos de homogeneización puede oscilar entre 5 y 50, más preferentemente entre 10 y 40 y más preferentemente es 35.
Las nanopartículas del complejo de PPS con quitosano que tienen un tamaño comprendido entre 80-220 nm se obtienen a partir de un quitosano que tiene un grado de desacetilación entre 78 y 99 %, preferiblemente entre 85 y 97 % y más preferiblemente entre 92 y 96 % y peso molecular (masa molecular promedio en número) comprendida entre 30 y 400 kDa, preferiblemente entre 65 y 300 kDa y más preferiblemente entre 67 y 200 kDa.
Las nanopartículas de la invención se caracterizan por un grado de complejación especialmente alto del PPS con quitosano. El PPS no complejado en la nanosuspensión obtenida de acuerdo con la invención tras la interacción entre la solución de PPS y la solución de quitosano es inferior al 20 % en peso con respecto a la dosis nominal de PPS en la nanosuspensión. El aspecto mencionado anteriormente es doblemente importante ya que, por un lado, garantizaría que el PPS de la formulación esté todo en forma de nanopartículas, de modo que pueda ser transportado íntegramente a través del epitelio del intestino delgado, y por otro lado, que en caso de que parte de las nanopartículas escaparan de la absorción del intestino delgado, no habría PPS libre que llegara al colon. De hecho, dado que las nanopartículas se forman en una solución ácida, si se consideran las características de solubilidad del quitosano, resulta que el producto de solubilidad de las partículas será aún menor en el entorno ligeramente básico del colon.
La nanosuspensión homogeneizada obtenida se transforma luego en un polvo que fluye libremente mediante liofilización, secado por aspersión o dispersión/absorción sobre un portador sólido. En todos los casos, la nanosuspensión se mezcla con un agente de carga farmacéuticamente aceptable capaz de facilitar la redispersión de las nanopartículas en un fluido acuoso, como el gastrointestinal.
El agente de carga puede ser un azúcar como dextrosa, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, rafinosa, trehalosa, un poliol como manitol, sorbitol, un polímero como celulosa, un oligómero como dextrina, una sal inorgánica como fosfato de calcio, carbonato de magnesio, bentonita, caolín.
La proporción entre el volumen de la suspensión y la cantidad de agente de carga puede variar dentro de amplios intervalos y será determinada fácilmente por la persona experimentada de acuerdo con el conocimiento general común.
El polvo resultante que fluye libremente se transforma luego en una forma de dosificación sólida mediante un proceso estándar para obtener comprimidos, cápsulas duras, gránulos o polvos, polvos para la preparación improvisada de una solución, soluciones o jarabes. Las nanopartículas de la invención se administran a una dosis que proporciona una cantidad terapéutica de PPS, normalmente en el intervalo de 50 a 200 mg de PPS.
La absorción de las nanopartículas de la invención puede evaluarse mediante pruebas de permeación in vitro sobre monocapas de células Caco-2, de acuerdo con el método divulgado por I. Hubatsch, E. Ragnarrson, P Artursson en "Determination of drug permeability and prediction of drug absorption in Caco-2 monolayers", Nature Protocols vol. 2 n. 9, 2007, 2111-2119 y por Meunier V et al., en " The human intestinal epithelial cell line Caco-2; pharmacological and pharmacokinetic applications" Cell Biol Toxicol. 1995 agosto; 11(3-4):187-94.
La biodisponibilidad de PPS de las formulaciones de esta invención se puede evaluar en ratas tras la administración oral mediante alimentación forzada de la dispersión en polvo en comparación con la solución de PPS no formulado.
En los siguientes ejemplos se reportan los efectos sobre el tamaño de partícula de diferentes pesos moleculares de quitosano, grado de desacetilación, concentraciones y parámetros del proceso.
Ejemplo 1
Se añadió gota a gota un volumen de 8 ml de solución de PPS a una concentración de 1 mg/ml a 10 ml de soluciones de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) que tenían diferentes concentraciones (intervalo de 0.5-5 mg/mL), bajo agitación constante de 16800 rpm utilizando un dispersor básico T10 Ultra-Turrax (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 2 minutos.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido).
Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1: El tamaño de partícula y distribución de tamaño de partículas se obtuvieron a 16800 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 en función de la concentración de la solución de quitosano.
El tamaño de partícula, así como la distribución del tamaño, aumentan con la concentración de la solución de quitosano. Se puede observar que con las condiciones de agitación adoptadas se pueden obtener partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) con una concentración de quitosano < 1 mg/mL.
Ejemplo 2
Se añadió gota a gota un volumen de 8 ml de solución de PPS a una concentración de 1 mg/ml a 10 ml de soluciones de quitosano 75/50 (76 % de grado de desacetilación, peso molecular 1280 kDa, HMC, Alemania) que tenían una concentración de 1 mg/mL, bajo agitación constante de 16800 rpm usando un dispersor básico T10 Ultra-Turrax (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 2 minutos.
Tras la mezcla se obtuvo un precipitado sólido formado por partículas en el intervalo de |jm.
Ejemplo 3
Se añadió gota a gota un volumen de 16 ml de solución de PPS a la concentración de 1 mg/ml a 20 ml de soluciones de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) que tenían una concentración de 1 mg/mL, bajo agitación magnética variable que oscila entre 200 y 950 rpm utilizando un agitador magnético C-Mag (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 3 minutos.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Los datos obtenidos se reportan en la Tabla 2.
Tabla 2: Tamaño de partícula y distribución de tamaño de partículas obtenidas a rata de agitación variable utilizando un agitador magnético a partir de una solución de quitosano de 1 mg/mL.
El tamaño de partícula disminuye con el aumento de la rata de agitación, al igual que el índice de polidispersidad.
Las partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) se pueden obtener a partir de una solución de PPS de 1 mg/mL con agitación magnética superior a 300 rpm.
Ejemplo 4
Se añadió gota a gota un volumen de 12 ml de solución de PPS a la concentración de 1 mg/ml a 15 ml de soluciones de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) que tenían una concentración de 1 mg/mL, bajo rotación variable del rotor, que oscila desde 800 a 25600 rpm usando un dispersor básico T10 Ultra-Turrax (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 2 minutos.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3: Tamaño de partícula y distribución de tamaño de partículas obtenidas a 8000 y 25-600 rpm usando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 a partir de una solución de quitosano que tiene una concentración de 1 mg/mL.
El tamaño de partícula disminuye con el aumento de la rata de agitación, al igual que el índice de polidispersidad.
Se obtuvieron partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) con todo el intervalo de rata de agitación probada. Ejemplo 5
Se añadió gota a gota un volumen de 8 ml de solución de PPS a una concentración de 1 mg/ml a 10 ml de soluciones de ChitoClear® TM1560 (80 % de grado de desacetilación, peso molecular 66 kDa, Primex, Islandia) que tiene diferentes concentraciones (intervalo de 0.5-5 mg/mL), bajo agitación constante de 16800 rpm usando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 2 minutos.
El tamaño de partícula (promedio zeta medio) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4: El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de las partículas se obtuvieron a 16800 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 en función de la concentración de la solución de quitosano.
El tamaño de partícula, así como la distribución del tamaño, aumentan con la concentración de la solución de quitosano. Se puede observar que se pueden obtener partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) con una concentración de quitosano < 1 mg/mL.
Ejemplo 6
Se añadió gota a gota un volumen de 8 ml de solución de PPS a una concentración de 1 mg/ml a 10 ml de soluciones de ChitoClear® TM1854 (60 % de grado de desacetilación, peso molecular 529 kDa, Primex, Islandia) que tiene diferentes concentraciones (intervalo de 0.5-2 mg/mL), bajo agitación constante de 16800 rpm usando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 (IKA, Alemania). La etapa de mezclado se llevó a cabo a 40 ° C durante 2 minutos.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Los datos obtenidos se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5: El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de las partículas se obtuvieron a 16800 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T10 en función de la concentración de la solución de quitosano.
No se pueden obtener partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) con este quitosano de alto peso molecular y bajo grado de desacetilación.
Ejemplo 7
Se añadió gota a gota un volumen de 71.5 ml de solución de PPS a una concentración de 6.5 mg/ml a 28.5 ml de solución de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) que tenía una concentración de 6.5 mg/mL, bajo rotación variable del rotor, que oscila entre 8000 y 30000 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T25 (IKA, Alemania). La etapa de mezcla se llevó a cabo a 40 ° C durante 10 minutos y luego la nanosuspensión se mantuvo en agitación durante 10 minutos más.
El tamaño de partícula (promedio zeta medio) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Todas las partículas presentaron un diámetro fuera del intervalo de interés, es decir, superior a 220 nm.
Ejemplo 8
Se añadió gota a gota un volumen de 62.5 ml de solución de PPS a una concentración de 6.5 mg/ml a 37.5 ml de solución de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania), bajo rotación variable del rotor, que oscila entre 8000 y 30000 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T25 (IKA, Alemania). La etapa de mezcla se llevó a cabo a 40 ° C durante 10 minutos y luego la nanosuspensión se mantuvo en agitación durante 10 minutos más.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). No se obtuvieron partículas en el intervalo de tamaño de interés (<220 nm) ya que todas las partículas presentaron un diámetro superior a 1 pm.
Ejemplo 9
Para fines comparativos, se prepararon geles de PPS, geles de quitosano mediante gelificación ionotrópica de acuerdo con lo enseñado por Raspagni et al. (J. Controlled Release 148, 2010, e112-e124) añadiendo la solución de PPS a una solución de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania). La concentración de la solución de quitosano (50 mg/mL) y la solución de PPS (10 mg/mL) se mantuvo constante; se adoptaron tres relaciones de peso diferentes entre el PPS y quitosano, a saber, 0.5:1, 1:1 y 2:1.
Las soluciones de PPS (2.5, 5 o 10 ml) se agregaron gota a gota a 10 ml de solución de quitosano a una rata constante de 0.5 ml/min bajo agitación continua de 9500 rpm (dispersor básico Ultra-Turrax T8, IKA, Alemania).
En los tres casos se obtuvo un gel viscoso sin formación de nanopartículas o micropartículas.
Ejemplo 10
Se añadió gota a gota un volumen de 28.5 ml de solución de quitosano 95/50 (97 % grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) a una concentración de 4.5 mg/ml a 71.5 ml de solución de PPS que tenía una concentración de 8.5 mg/mL (proporción entre el PPS y el quitosano 4.74:1 p/p o 5:2 v/v), bajo rotación variable del rotor, que oscila entre 8000 y 30000 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T25 (IKA , Alemania). La etapa de mezcla se llevó a cabo a 40 ° C durante 10 minutos y luego la nanosuspensión se mantuvo en agitación durante 10 minutos más. Luego, la nanosuspensión obtenida se homogeneizó (homogeneizador de alta presión, GEA Niro Soavi, Italia) en 35 ciclos a 1200 bar.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y la distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Las partículas obtenidas presentaron un tamaño de 201±3.1 nm y el PDI de 0.186±0.01.
Ejemplo 11
Se añadió gota a gota un volumen de 23 ml de solución de quitosano 95/50 (97 % de grado de desacetilación, peso molecular 150 kDa, HMC, Alemania) a una concentración de 4.5 mg/ml a 77 ml de solución de PPS que tenía una concentración de 10 mg/mL (proporción entre el PPS y el quitosano 7.44:1 p/p o 5:1.5 v/v), bajo rotación de rotor variable, que oscila desde 8000 a 30000 rpm utilizando un dispersor básico Ultra-Turrax T25 (IKA , Alemania). La etapa de mezcla se llevó a cabo a 40 ° C durante 10 minutos y luego la nanosuspensión se mantuvo en agitación durante 10 minutos más. La nanosuspensión obtenida se homogeneizó (homogeneizador de alta presión, GEA Niro Soavi, Italia) a 35 ciclos a 1200 bar.
El tamaño de partícula (promedio zeta media) y distribución de tamaño (índice de polidispersidad, PDI) de las partículas formadas se midieron mediante la técnica de dispersión dinámica de luz (Zetasizer, Malvern Instrument, Reino Unido). Las nanopartículas obtenidas resultaron ser de 204.1±4.3 nm y el PDI de 0.191±0.01.
Ejemplo 12
Se preparó una nanosuspensión como en el Ejemplo 1 con una concentración de PPS de 1 mg/ml.
El grado de complejación de PPS con quitosano en las nanopartículas se determinó cuantificando la cantidad de PPS libre (no complejado) en solución. La nanosuspensión se filtró a través de un filtro con un diámetro de poro de 0.1 pm. La<cantidad de>PpS<libre se midió en el sobrenadante filtrado mediante ionización por aspersión electrónica, espectrometría>de masas (4000 Qtrap, ABSciex, Estados Unidos).
El PPS complejado se calculó como:
PPS complejado = cantidad total de PPS - cantidad libre de PPS x 100
Cantidad total de PPS
La cantidad de PPS complejado resultó ser del 99.6±0.14 % de la dosis nominal de PPS en las nanopartículas.
Ejemplo 13
Se preparó una nanosuspensión como en el Ejemplo 9 con una concentración de PPS de 8.5 mg/ml.
El grado de complejación de PPS con quitosano en las nanopartículas se determinó cuantificando la cantidad de PPS libre (no complejado) en solución. La nanosuspensión se filtró a través de un filtro con un diámetro de poro de 0.1 pm. La cantidad de PPS libre se midió en el sobrenadante filtrado mediante ionización por aspersión electrónica, espectrometría de masas (4000 Qtrap, ABSciex, Estados Unidos).
El PPS complejado se calculó como:
PPS complejado = cantidad total de PPS - cantidad libre de PPS x 100
Cantidad total de PPS
La cantidad de PPS complejado resultó ser > 80 % de la dosis nominal de PPS en la nanosuspensión.
Ejemplo 14
La curva de concentración plasmática frente al tiempo se evaluó en un estudio farmacocinético in vivo realizado en ratas después de la administración oral de 1 ml de una solución acuosa de PPS con una concentración de 4.64 mg/ml (Forma I) o 1 ml de nanosuspensión de PPS/quitosano (concentración de PPS 4.64 mg/ml). En la nanosuspensión la proporción entre el volumen de solución de PPS (6.5 mg/mL) y de solución de quitosano (6.5 mg/mL) utilizado para la producción de las nanopartículas fue de 5:2 (v/v).
Las curvas obtenidas de concentración plasmática frente al tiempo se presentan en la Figura 1.
El área bajo la curva para la formulación de nanopartículas fue de 2593 min pg mL-1 y para la solución de PPS fue 1306 min pg mL-1. Una tmáx más alta (120 vs. 60 min) también se observó en las ratas tratadas con las nanopartículas en comparación con las ratas tratadas con la solución de PPS. Este valor proporcionó una biodisponibilidad relativa de aproximadamente el 200 %.
Ejemplo 15
A la nanosuspensión preparada como en el ejemplo 11 se le añade manitol (Perlitol® 200SD, Roquette, Francia) en una proporción de 3:1 sobre el peso del PPS. Después de la completa disolución del manitol, la suspensión se seca por aspersión con un aparato Büchi B290 equipado con una boquilla aspersora de 1 mm de diámetro. Las condiciones de secado aplicadas son:
temperatura de entrada 140 ° C;
caudal de aire 600 L/hora;
rata de alimentación de la suspensión 2 ml/min;
aspirador 35m3/hora.
El polvo obtenido se deja en el recolector durante 15 minutos antes de su uso posterior.
Ejemplo 16
A la nanosuspensión preparada como en el ejemplo 10 se le añade manitol (Perlitol® 200SD, Roquette, Francia) en una proporción de 3:1 sobre el peso del PPS. Después de la disolución completa del manitol, la suspensión se vierte en un recipiente cilíndrico de vidrio e inmediatamente se coloca en la cámara de un liofilizador (Alpha 2-4, Martin Christ, Alemania), luego se baja la temperatura a -40 °C y se mantiene en este valor durante 1 hora para asegurar la congelación completa de la suspensión. A continuación, se reduce la presión en la cámara a 0.1 mbar. Luego, la temperatura de la placa se eleva a - 5 ° C en 2 horas y se mantiene en este valor durante 12 horas (secado primario). A continuación, se realiza el secado secundario reduciendo la presión a 0.01 mbar y elevando la temperatura a 5 ° C en 3 horas. Estas condiciones se mantienen constantes durante 6 horas. Luego, la presión de la cámara se eleva al valor ambiente (1000 mbar) abriendo la válvula de ventilación. La muestra se recupera y almacena hasta su uso posterior.
Ejemplo 17
Cápsulas de gelatina dura tamaño 0: Composición cuantitativa

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones orales que comprenden nanopartículas de un complejo de pentosano polisulfato de sodio con quitosano.
2. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 en donde las nanopartículas tienen un diámetro entre 80 y 220 nm.
3. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde el quitosano tiene un grado de desacetilación entre 78 y 99 % y un peso molecular comprendido entre 30 y 400 kDa.
4. Composiciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que contienen menos del 20 % en peso de pentosano polisulfato de sodio no complejado.
5. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en forma de comprimidos, cápsulas duras, gránulos o polvos, polvos para la preparación improvisada de una solución, soluciones o jarabes.
6. Composiciones de las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de la cistitis intersticial.
ES19729445T 2018-06-27 2019-05-16 Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada Active ES2962546T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18180223.2A EP3586851A1 (en) 2018-06-27 2018-06-27 Compositions for oral administration of pentosan polysulfate and chitosan in form of nanoparticles with improved intestinal absorption
PCT/EP2019/062662 WO2020001852A1 (en) 2018-06-27 2019-05-16 Compositions for oral administration of pentosan polysulfate in form of nanoparticles with improved intestinal absorption

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2962546T3 true ES2962546T3 (es) 2024-03-19

Family

ID=62814906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19729445T Active ES2962546T3 (es) 2018-06-27 2019-05-16 Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada

Country Status (6)

Country Link
EP (2) EP3586851A1 (es)
JP (1) JP2021529205A (es)
CN (1) CN112423734A (es)
AU (1) AU2019295349A1 (es)
ES (1) ES2962546T3 (es)
WO (1) WO2020001852A1 (es)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
CN1454588A (zh) * 2003-01-30 2003-11-12 沈阳药科大学 一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂
EP1774971A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-18 Advanced in Vitro Cell Technologies, S.L. Chitosan and heparin nanoparticles
PT2010220T (pt) * 2006-04-03 2022-05-20 Ceva Animal Health Pty Ltd Formulações de polisulfato de pentosano estabilizado (pps)
WO2012027797A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 David Charles James Anti-inflammatory compostion
US20150087689A1 (en) * 2011-05-24 2015-03-26 Polyvalor, Limited Partnership COMPOSITIONS AND METHODS FOR EFFICACIOUS AND SAFE DELIVERY OF siRNA USING SPECIFIC CHITOSAN-BASED NANOCOMPLEXES
JP6157464B2 (ja) * 2011-07-19 2017-07-05 バクスアルタ ゲーエムベーハー 非抗凝固性硫酸化多糖の経口製剤を改善するための添加剤としての吸収促進剤
CN106456662A (zh) * 2014-02-24 2017-02-22 奥利金制药公司 口服给药的戊聚糖多硫酸盐的组合物及其使用方法
AU2016267264A1 (en) 2015-05-27 2017-12-07 Vanguard Therapeutics, Inc. Pentosan polysulfate sodium for the treatment of sickle cell disease
WO2016199161A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Swati Vishal Jajodia A composition comprising pentosan polysulfate sodium for use in treatment of bladder outlet obstruction and/or lower urinary tract symptoms

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020001852A1 (en) 2020-01-02
EP3586851A1 (en) 2020-01-01
EP3813787A1 (en) 2021-05-05
CN112423734A (zh) 2021-02-26
AU2019295349A1 (en) 2021-02-18
US20210260214A1 (en) 2021-08-26
EP3813787B1 (en) 2023-10-04
JP2021529205A (ja) 2021-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Avadi et al. Preparation and characterization of insulin nanoparticles using chitosan and Arabic gum with ionic gelation method
Gavini et al. Spray-dried microspheres based on methylpyrrolidinone chitosan as new carrier for nasal administration of metoclopramide
Cortes et al. Xanthan gum in drug release
Moebus et al. Alginate–poloxamer microparticles for controlled drug delivery to mucosal tissue
US6342251B1 (en) Compositions for nasal administration
Nanjwade et al. Preparation and evaluation of carboplatin biodegradable polymeric nanoparticles
Chen et al. Oral administration of colitis tissue-accumulating porous nanoparticles for ulcerative colitis therapy
US20150051181A1 (en) Process for producing nanoparticles laden with active ingredient
ES2894112T3 (es) Nanopartículas que contienen tacrolimus
KR20160112005A (ko) 친수성 활성 화합물의 나노캡슐화
WO2019137005A1 (zh) 一种基于单宁酸的载药纳米颗粒及其制备方法和应用
Le-Deygen et al. Drug delivery systems for fluoroquinolones: New prospects in tuberculosis treatment
WO2021057007A1 (zh) 一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法
Bhusnure et al. Novel 5-flurouracil-Embedded non-woven PVA-PVP electrospun nanofibers with enhanced anti-cancer efficacy: Formulation, evaluation and in vitro anti-cancer activity
Shaji et al. Formulation, optimization, and characterization of biocompatible inhalable d-cycloserine-loaded alginate-chitosan nanoparticles for pulmonary drug delivery
ES2962546T3 (es) Composiciones para administración oral de pentosano polisulfato en forma de nanopartículas con absorción intestinal mejorada
Deng et al. Development of a chitosan-based nanoparticle formulation for ophthalmic delivery of honokiol
El Baihary et al. Pharmacokinetic/pulmokinetic analysis of optimized lung targeted spray dried ketotifen-dextran core shell nanocomplexes–in-microparticles
US12005126B2 (en) Compositions for oral administration of pentosan polysulfate in form of nanoparticles with improved intestinal absorption
Gupta et al. Formulation and characterization of gefitinib-loaded polymeric nanoparticles using Box-Behnken design
Jeetah et al. Dual encapsulation and controlled delivery of anti-TB drugs from PEG-block-poly (ester-ether) nanomicelles
US11844860B2 (en) Pharmaceutical formulation for intraduodenal administration comprising melevodopa and carbidopa
US20200179286A1 (en) Carrier structure and drug carrier, and preparing methods thereof
Chen et al. Development of an Advanced Delivery System of CSKSSDYQC Peptide Modified N-Trimethyl Chitosan Nanoparticles for Oral Delivery of Gemcitabine
CN107550887B (zh) 一种治疗t细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂及制备方法和应用