ES2960209T3 - Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos - Google Patents

Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos Download PDF

Info

Publication number
ES2960209T3
ES2960209T3 ES20740173T ES20740173T ES2960209T3 ES 2960209 T3 ES2960209 T3 ES 2960209T3 ES 20740173 T ES20740173 T ES 20740173T ES 20740173 T ES20740173 T ES 20740173T ES 2960209 T3 ES2960209 T3 ES 2960209T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
cells
replaced
carbon atoms
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20740173T
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Truksa
Lukas Werner
Jan Stursa
Kristyna Blazkova
Acuna Cristian Adrian Sandoval
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inst Of Biotechnology Cas V V I
Smart Brain Sro
Original Assignee
Inst Of Biotechnology Cas V V I
Smart Brain Sro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Of Biotechnology Cas V V I, Smart Brain Sro filed Critical Inst Of Biotechnology Cas V V I
Application granted granted Critical
Publication of ES2960209T3 publication Critical patent/ES2960209T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención reivindica compuestos de fórmula general I: (I) en la que el significado de los sustituyentes individuales se describe en las reivindicaciones. Los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer debido a su mecanismo de acción multimodal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a novedosos derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo y a su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la técnica
Los cánceres son enfermedades que implican un crecimiento celular anómalo. El tratamiento de los cánceres es costoso, y no siempre tiene éxito, ya que los cánceres suelen ser bastante resistentes al tratamiento quimioterápico convencional.
Existen varios mecanismos de acción a través de los cuales puede actuar un medicamento antineoplásico. Estos mecanismos incluyen actividad antiproliferativa, actividad inductora de apoptosis (o inductora de muerte celular), actividad quelante de hierro y actividad antimigratoria, así como la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS).
Todas las células requieren hierro para su síntesis de ADN, metabolismo, crecimiento y proliferación. El hierro representa un micronutriente indispensable requerido para muchas reacciones enzimáticas tales como la actividad catalítica de la ribonucleótido reductasa para la síntesis de desoxirribonucleótidos. También es indispensable para la respiración mitocondrial, debido a su capacidad para aceptar y donar electrones y participar en la cadena de transporte de electrones, conduciendo de ese modo a la generación del gradiente electroquímico a través de la membrana mitocondrial interna. Puesto que las células cancerosas muestran una mayor demanda de hierro debido a su naturaleza proliferativa y a sus necesidades metabólicas alteradas, se espera una función importante del hierro en el crecimiento y la progresión tumorales, y recientemente se han notificado importantes alteraciones en el metabolismo del hierro y en una firma génica relacionada con el metabolismo del hierro específica en células iniciadoras de tumores, lo que documenta una función importante del hierro en las células cancerosas similares a las células madre (Rychtarcikovaet al.(2017) Tumor-initiating cells of breast and prostate origin show alterations in the expression of genes related to iron metabolism. Oncotarget 8, 6376-6398).
De manera importante, las células cancerosas parecen ser más sensibles a los compuestos productores de ROS debido a sus niveles iniciales de ROS naturalmente elevados y a sus mecanismos de defensa antioxidante casi saturados. Por tanto, cualquier aumento en las ROS es perjudicial para una célula cancerosa que tiene una capacidad muy limitada para aumentar su defensa antioxidante, y este enfoque se ha usado para diseñar la terapia antineoplásica (Kimet al.(2016). ROS homeostasis and metabolism: a critical liaison for cancer therapy. Exp Mol Med 48, e269; Truksaet al.(2015). Mitochondrially targeted vitamin e succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis. Antioxid Redox Signal 22, 883-900).
Además, puesto que las mitocondrias representan un orgánulo clave en la producción de grupos hemo y FeS para todas las proteínas que los requieren como cofactor (Paul y Lill (2015). Biogenesis of cytosolic and nuclear ironsulfur proteins and their role in genome stability. Biochim Biophys Acta 1853, 1528-1539), cualquier interferencia con la maquinaria mitocondrial debe dar como resultado una disminución en la actividad metabólica, la respiración y la capacidad para reparar el ADN, conduciendo de ese modo a una detención del ciclo celular, incapacidad para proliferar ni siquiera si la célula no está realizando apoptosis y sobrevive.
Además, se ha establecido un vínculo entre el hierro y el reciclaje de las mitocondrias a través de un proceso denominado mitofagia y se ha conectado con la activación del sistema inmunitario adaptativo, lo que sugiere que la manipulación del hierro y la mitofagia pueden modificar el proceso carcinogénico (Ziegleret al.(2018). Mitophagy in Intestinal Epithelial Cells Triggers Adaptive Immunity during Tumorigenesis. Cell 174, 88-101 e116).
Recientemente, Novartis ha introducido un nuevo quelante, conocido como deferasirox (DFX, comercializado como Exjade, Desirox, Defrijet, Desifer, Rasiroxpine y Jadenu) y aprobado por la FDA en los EE. UU. en 2005 (Tyagiet al.(2005). Deferasirox (ICL670; Exjade(R)), a Novel Orally Available Iron Chelator for Correction of Transfusion-Associated Iron Overload. Support Cancer Ther 2, 208-211). Se ha demostrado que DFX presenta actividad antineoplásica, y esto se ha documentado tantoin vitrocomoin vivo(Turyet al.(2018). The iron chelator deferasirox synergises with chemotherapy to treat triple-negative breast cancers. J Pathol 246, 103-114). Los derivados de trifenilfosfonio usados en el tratamiento de cáncer se dan a conocer en el documento WO2016/155679 A1.
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan efectos citostáticos a niveles muy bajos (nM) y efectos citotóxicos a una mayor concentración (|iM), sin mostrar efectos sistémicos indeseables. Los efectos de los compuestos deben basarse en un mecanismo de acción multimodal.
Divulgación de la invención
La presente invención proporciona novedosos compuestos de fórmula general I,
en la que
Z es una cadena de hidrocarbilo lineal seleccionada de alquileno, alquenileno y alquinileno, que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono, incluso más preferiblemente de 8 a 12 átomos de carbono, lo más preferiblemente 10 átomos de carbono, o preferiblemente de 8 a 16 o de 10 a 15 carbonos, en la que
- uno o más átomos de carbono (normalmente grupos -CH<2>-) en la cadena de hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por uno o más anillos aromáticos o anillos heteroaromáticos de 5 miembros o de 6 miembros que contienen los heteroátomos O, S y/o N, seleccionándose preferiblemente dichos anillos aromáticos o heteroaromáticos de fenileno, triazolileno o piridileno, y/o
- uno o más átomos de carbono (normalmente grupos -CH2-) en la cadena de hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por uno o más heteroátomos o restos que contienen heteroátomos seleccionados de O, S, NH, N-OH, y/o
- los átomos de la cadena de hidrocarbilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, aciloxilo C1-C4, N(H o alquilo C1-C4)2 en la que los alquilos son iguales o diferentes, fenilo, bencilo, OH, =O, SH, =S, =N-OH, F, Cl, Br, I;
cada uno de R1, R2, R3 se selecciona independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C10, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C2, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, en la que cada uno de R1, R2, R3 puede estar opcionalmente (e independientemente de los otros) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C4; alcoxilo C1-C4; alquiltio C1-C4; N(H o alquilo C1-C4)2 en la que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; =N-OH; F; Cl; Br; I;
cada uno de R4, R5 y R6 se selecciona de CH y N, mientras que al menos dos de R4, R5 y R6 son N;
X- es un anión farmacéuticamente aceptable;
Y se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende OH, SH, NH2, F, Cl, Br, I y H. Se pretende que la definición de la fórmula I incluya cualquier sal, solvato, isómero y mezcla de isómeros.
X- se selecciona normalmente de aniones de ácidos inorgánicos u orgánicos, siendo particularmente adecuados Cl-, Br, I-, carbonato, bicarbonato, nitrato, sulfato, fosfato, acetato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, besilato, bitartrato, camsilato, citrato, decanoato, edetato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, hexanoato, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, pantotenato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, succinato, tartrato, teoclato, tosilato, pero pueden usarse aniones de cualquier ácido farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, R6 es N y al menos uno de R4 y R5 también es N.
En una realización preferida, Z se selecciona de un alquileno; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por un anillo aromático o anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene los heteroátomos O, S y/o N; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por fenileno, triazolileno o piridileno; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por NH; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por fenileno, triazolileno o piridileno, un átomo de carbono se reemplaza por NH y un átomo de carbono se sustituye por =O, formando de ese modo preferiblemente la estructura -(hetero)aril-C(=O)-NH-. En esta realización preferida, Z puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente.
En una realización preferida, Y es H, OH, F o SH. Lo más preferiblemente, Y es OH.
Además, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula I para su uso como medicamentos, en particular para su uso para el tratamiento de cánceres. Los cánceres pueden incluir, por ejemplo, leucemias y cánceres de mama, de ovario, de próstata, del GIT, hepático, colorrectal, pancreático, mesotelioma, de pulmón. Los compuestos de la presente invención actúan mediante varios mecanismos independientes que los hacen adecuados para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres resistentes. Los mecanismos de acción de los compuestos de fórmula I incluyen actividad antiproliferativa, actividad inductora de apoptosis (o inductora de muerte celular), actividad quelante de metal, en particular actividad quelante de hierro, y actividad antimigratoria. Estas actividades son selectivas para las células malignas. Los cánceres resistentes normalmente son resistentes a los medicamentos que actúan a través de un determinado mecanismo de acción. Los compuestos de la presente invención, que tienen múltiples modos de acción, pueden superar entonces la resistencia actuando a través de un modo de acción diferente al que son sensibles las células cancerosas.
En comparación con la sustancia estructural y parcialmente similar, deferasirox, los compuestos representativos de la presente invención muestran una CI<50>hacia las células malignas que es 3-4 órdenes de magnitud menor que la CI<50>de deferasirox. En comparación con otro compuesto estructuralmente similar, un derivado de trifenilfosfoniodecilo del tamoxifeno (mitoTAX, documento WO2014/173374), los compuestos representativos de la presente invención muestran una CI<50>hacia las células malignas que es 1-2 órdenes de magnitud menor que la CI<50>de mitoTAX.
Un objeto de la presente invención también es una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general I y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un portador, un disolvente, una carga, un aglutinante, un disgregante, un recubrimiento, un deslizante, un lubricante, un conservante, un aromatizante, un colorante.
Adicionalmente, la presente invención incluye una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un metal. El metal se selecciona preferiblemente de metales de transición (grupos B de la tabla periódica, lantánidos, actínidos) y metales de los grupos IIIA y IVA de la tabla periódica. El metal puede ser un radionúclido o un metal adecuado para su uso como agente diagnóstico o terapéutico, por ejemplo, para radioterapia, biodetección, obtención de imágenes biológicas, administración de fármacos, administración génica, terapia fotodinámica (en particular, metales tales como lantano, cerio, praseodimio, neodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio, lutecio, hierro, galio, cobre). Al menos parte de la cantidad total del metal y al menos parte de la cantidad total de los compuestos de fórmula I presentes en la preparación pueden formar un complejo quelado.
Por tanto, un objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general I o la preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un metal, preferiblemente galio, para su uso como medicamentos, en particular para su uso en un método de tratamiento de cáncer.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general I o de la preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un metal, preferiblemente galio, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Además, un objeto de la presente invención es un compuesto para su uso en un método de tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, en el que uno o más compuestos de fórmula general I se administran a un sujeto que padece cáncer.
Un objeto de la presente invención también es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un metal, preferiblemente galio, para su uso como agente de contraste, usado para diagnóstico, en particular para su uso en un método de visualizaciónin vivode cáncer. Tal preparación puede visualizarse, por ejemplo, mediante tomografía por emisión de positrones (TEP).
Ejemplos de cómo llevar a cabo la invención
Ejemplo 1
Cloruro de (10-(4-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamido)decil)trifenilfosfonio (compuesto 1)
Se disolvió deferasirox (114 mg, 0,31 mmol) con clorhidrato de cloruro de 10-aminodecilfosfonio (150 mg, 0,31 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (88 mg, 0,46 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,32 ml, 1,86 mmol) en dimetilformamida (DMF) (3 ml) y se agitó la reacción durante 72 horas. Se evaporaron los disolventes, se disolvió la mezcla en metanol (MeOH) y se extrajo con ácido cítrico (al 5 %), salmuera y diclorometano (DCM). Se obtuvo el producto puro de la fórmula 1 (25 mg, 10 %), aislado como dos rotámeros, mediante cromatografía en columna (MeOH al 2 %/ChCI3) como una espuma de color amarillo claro.
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 810,96 (s a, OH, 1H), 10,16 (s a, OH, 1H), 8,40 (s a, NH, 1H), 8,12 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,79 - 7,68 (m, 6H), 7,65 (s, 7H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 26,3, 7,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,74 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 1,79 - 1,48 (m, 6H), 1,26 (m, 10H).
13C-RMN (126 MHz, cloroformo-d) 8 166,48, 159,61, 157,18, 156,65, 152,14, 139,81, 135,84, 135,10, 133,52 (d, J = 9,9 Hz), 132,60, 131,39, 130,52 (d, J = 12,4 Hz), 129,14, 128,79, 127,31, 124,61, 119,65, 19,24, 118,15 (d, J = 85,74 Hz), 117,95, 117,05, 113,65, 111,91, 40,17, 30,19, 30,06, 29,69, 29,00, 28,59, 28,50, 28,46, 26,61, 22,83, 22,51,22,47.
EMAR calculado para C<4>gH<50>O<3>N<4>P+: 773,36150, hallado: 773,36128.
Ejemplo 2
Bromuro de (10-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)decil)trifenilfosfonio (compuesto 2)
Se calentó bromuro de (10-bromodecil)trifenilfosfonio (750 mg, 1,334 mmol) con hidrazina (6 ml) durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura del laboratorio, se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo 2 x con DCM y se secó sobre MgSO<4>. Se concentró el material en bruto, se secó a vacío, se diluyó con etanol (6 ml) y se le añadió 2-(2-hidroxifenil)-4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona (377 mg, 1,576 mmol), y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Se concentró a vacío la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna (tolueno:metanol, gradiente de 100:5 - 100:15) para producir el producto (330 mg, 30 %) de la fórmula 2 como una espuma de color amarillo claro.
<1>H-RMN (600 MHz, cloroformo-d)<8>10,55 (s, 1H), 8,06 (dd,J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 9H), 7,65 (td,J= 8,0, 3,4 Hz, 6H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (ddd,J=8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,99 (ddd,J= 7,3, 6,5, 1,0 Hz, 2H), 6,95 (td,J= 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,64 (td,J=12,6, 5,1 Hz, 2H), 1,96 (p,J= 7,5 Hz, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 4H), 1,35 - 1,28 (m, 2H), 1,28 -1,10 (m, 8H).
<13>C-RMN (151 MHz, cloroformo-d)<8>159,10,156,71, 156,55, 152,15, 134,96 (d,J=3,0 Hz), 133,58 (d,J= 10,7 Hz), 132,20, 130,85, 130,43 (d,J= 12,5 Hz), 128,23, 126,93, 119,48, 119,40, 118,27 (d,J= 85,8 Hz), 117,97, 116,90, 114,28, 112,61, 50,23, 30,12 (d,J= 15,8 Hz), 29,28, 28,73 (superposición), 28,68 (d,J=1,1 Hz), 26,18, 22,80, 22,51,22,48 (superposición), 22,47.
EMAR calculado para C<42>H<45>O<2>N<3>P+: 654,32439, hallado: 654,32443.
Ejemplo 3
2,2’-(1-(9-hidroxinonil)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diil)difenol (compuesto 3)
Se mezcló 10-bromo-1-nonanol (117 mg, 0,524 mmol) con hidrazina (2 ml) y se agitó vigorosamente a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta la temperatura del laboratorio, se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla 3 veces con DCM (15 ml). Se concentró a vacío el material en bruto, se diluyó con etanol (4 ml) y se le añadió 2-(2-hidroxifenil)-4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona (187 mg, 0,782 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 3 horas Se concentró a vacío el producto en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo:metanol, gradiente de 100:0 - 100:1) para producir el producto (70 mg, 24 %) de la fórmula 3 como una espuma de color amarillo claro.
<1>H-RMN (600 MHz, cloroformo-d)<8>11,18 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,10 (dd,J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (ddd,J= 8,3, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd,J= 8,3, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd,J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (dd,J= 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (qd,J=7,9, 1,1 Hz, 2H), 4,47 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,66 (t,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,11 -1,99 (m, 2H), 1,61 -1,54 (m, 2H), 1,47 -1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m,<8>H).
<13>C-RMN (151 MHz, cloroformo-d) 8 158,47, 157,54, 156,30, 151,80, 132,53, 131,33, 127,29, 126,67, 119,76, 119,46, 118,33, 116,94, 113,72, 110,93, 62,97, 50,81,32,65, 29,51,29,24, 29,16, 28,87, 26,38, 25,60.
EMAR calculado para C<23>H<30>OsN<3>+: 396,22817, hallado: 396,22771.
Ejemplo 4
Bromuro de (10-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)decil)triciclohexilfosfonio
Se disolvió compuesto 3 (40 mg, 0,101 mmol) en DCM (1 ml), se enfrió hasta 0-4 °C y se le añadió dibromuro de trifenilfosfina (171 mg, 0,404 mmol) en una porción. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura del laboratorio y se le añadió DIPEA (0,2 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con H2O (0,2 ml) y se le añadió DMF (2 ml). Se eliminaron parcialmente a vacío H2O y DIPEA y se añadió triciclohexilfosfina (1 g, 3,566 mmol). Se calentó la mezcla de reacción 1 hora a vacío a 90 °C y luego se continuó el calentamiento bajo una atmósfera inerte durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura del laboratorio y se añadió la mezcla enfriada gota a gota a dietil éter (200 ml) frío (4 °C). Se formó un precipitado de color blanco, se eliminó por decantación el disolvente y se purificó el producto en bruto con cromatografía en columna para producir el producto (30 mg, 40 %) de la fórmula 4.
<1>H-RMN (600 MHz, cloroformo-d) 8 10,80 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,00 -6,97 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 - 2,44 (m, 3H), 2,39 (dt, J = 19,3, 6,4 Hz, 2H), 2,02 - 1,90 (m,<8>H), 1,90 - 1,83 (m,<6>H), 1,81 -1,69 (m, 4H), 1,57 -1,16 (m, 27H).
<13>C-RMN (151 MHz, cloroformo-d) 8 159,32, 156,63, 156,55, 152,31, 132,12, 130,78, 128,52, 126,82, 119,46, 119,34, 117,85, 116,91, 114,37, 113,01, 49,96, 30,68 (d, J = 13,8 Hz), 29,90 (d, J = 40,4 Hz), 29,07, 28,36 (d, J = 17,2 Hz), 27,95, 27,17, 27,14, 26,50, 26,42, 25,76, 25,40, 22,50 (d, J = 5,4 Hz), 15,73 (d, J = 42,6 Hz).
EMAR calculado para C<41>H<61>O<2>N<3>P+: 658,44959, hallado: 658,44945.
Ejemplo 5
Ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonil)hidrazinil)benzoico (compuesto 5)
Se disolvieron ácido 4-hidrazinobenzoico (500 mg, 3,286 mmol) y anhídrido de Boc (720 mg, 3,299 mmol, Boc = dicarbonato de di(terc-butilo)) en DMF (4 ml), se añadió DIPEA (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se secó a vacío. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna (cloroformo:metanol, 100:10) para obtener el producto (690 mg, 79 %) de la fórmula 5 en forma de una espuma amarillenta.
<1>H-RMN (600 MHz, metanol-d4) 87,88 - 7,76 (m, 2H), 6,78 - 6,65 (m, 2H), 1,46 (s,<6>H).
<13>C-RMN (151 MHz, metanol-d4) 8170,37, 158,67, 154,93, 132,45, 121,78, 112,01, 81,54, 28,63.
EMAR calculado para C<12>H<17>O<4>N<2>+: 253,11828, hallado: 253,11779.
Ejemplo<6>
Clorhidrato de cloruro de (10-aminodecil)trifenilfosfonio (compuesto<6>)
Se disolvió bromuro de (10-bromodecil)trifenilfosfonio (9,26 g, 16,448 mmol) en una disolución 7 M de amoniaco en metanol (60 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C. Después de<6>h, se añadió amoniaco adicional en metanol (40 ml) y se calentó la mezcla de reacción durante 24 h adicionales a 50 °C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice<( 20 0>ml) (cloroformo/metanol, gradiente del 0-10% de metanol). Se acidificó el producto con HCl (36%, 5 ml) y se filtró a través de Dowex 1x8 en forma de cloruro (50 g) para obtener el clorhidrato de cloruro de (10-aminodecil)trifenilfosfonio deseado (5,135 g, 63 %) de la fórmula<6>.
<1>H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 87,92 - 7,85 (m, 3H), 7,85 - 7,68 (m, 12H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 4H), 1,56 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 -1,20 (m, 12H)
<13>C-RMN (126 MHz, metanol-d4) 8136,23 (d, J = 3,0 Hz), 134,79 (d, J = 9,9 Hz), 131,51 (d, J = 12,5 Hz), 120,00 (d, J = 86,3 Hz), 40,76, 31,59 (d, J = 16,25 Hz), 30,29 (2C), 30,12, 29,89, 28,53, 27,42, 23,57 (d, J = 4,4 Hz), 22,68 (d, J = 51,1 Hz).
IR (gránulo de KBr): u = 3051, 3007, 2927, 2854, 2006, 1825, 1601, 1587, 1485, 1465, 1438, 1402, 1337, 1318, 1189, 1161, 1113, 996, 751,723, 691.
EMAR calculado para C<28>H<37>NP+: 418,26581, hallado: 418,26567.
Ejemplo 7
Cloruro de (10-(2,4-bis(2-hidroxifenil)-1H-imidazol-1-il)decil)trifenilfosfonio (compuesto 7)
Se disolvieron compuesto 5 (100 mg, 0,397 mmol), compuesto<6>(389 mg, 0,793 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) (255 mg, 0,794 mmol) y trietilamina (Et<3>N) (0,55 ml, 3,9 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a dietil éter (EtzO) helado (50 ml) y se formó un precipitado oleaginoso en las paredes del matraz al agitar en el baño de hielo. Se eliminó por decantación el disolvente y se disolvió el precipitado en metanol (3 ml) y se diluyó con disolución semisaturada de NH4Cl (10 ml). Se extrajo la disolución lechosa resultante con DCM (3 x 15 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO<4>y se concentró a vacío. Se repitió dos veces más el mismo procedimiento de extracción (3 ml de metanol,<10>ml de NH<4>Cl, 3 x 15 ml de dCm). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol, gradiente del<0>-<1 0>% de metanol) para proporcionar el producto de la fórmula 7 (170 mg, 62 %) como una espuma amarillenta.
1H-RMN (600 MHz, metanol-d4) 87,93 - 7,74 (m, 15H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 1,67 (h, J = 8,2 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,33 (d, J = 24,7 Hz, 12H).
13C-RMN (151 MHz, metanol-d4) 8168,69, 157,33, 152,31, 134,85, 133,39 (d, J = 10,0 Hz), 130,09 (d, J = 12,6 Hz), 128,20, 124,42, 118,88, 118,31, 110,92, 39,39, 30,11 (d, J = 16,1 Hz), 29,14, 28,93, 28,81 (d, J = 7,1 Hz), 28,34, 27,23, 26,54, 22,13 -21,97 (m), 21,32, 20,99.
EMAR calculado para C4oH<5>iO3N3P+: 652,36626, hallado: 652,36596.
Ejemplo 8
Ácido 2-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (compuesto 8)
Se disolvieron clorhidrato de ácido 2-hidrazinobenzoico (200 mg, 1,060 mmol) y 2-(2-hidroxifenil)-4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona (231 mg, 0,966 mmol) en EtOH (10 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C. Se añadió Et3N (0,28 ml, 2,001 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas y luego se le añadió agua (5 ml). Se evaporó el EtOH y se añadió HCl 6 M (3 ml). El producto en bruto precipitó como un sólido de color amarillo claro. Se obtuvo el producto puro de la fórmula 8 con cromatografía en columna de gel de sílice (30 ml) (cloroformo/metanol, gradiente del 0-5 % de metanol) como una espuma de color amarillo claro (333 mg, 92 %).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,00 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H).
13C-RMN (151 MHz, DMSO-d6) 8 166,28, 159,63, 156,72, 156,20, 153,33, 136,99, 132,57, 131,63, 131,04 (d, J =23,5 Hz), 130,46, 128,77, 127,10, 120,03, 119,40, 117,41, 116,71, 114,37, 113,95.
EMAR calculado para C<21>H^O<4>N3+: 374,11353, hallado: 374,11324.
Ejemplo 9
Cloruro de (10-(2-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamido)decil)trifenilfosfonio (compuesto 9) Se disolvieron compuesto 8 (120 mg, 0,322 mmol), compuesto 6 (320 mg, 0,642 mmol), EDC (123 mg, 0,642 mmol) y Et3N (0,22 ml, 1,6 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó la reacción durante 2 horas. Se precipitó el producto en bruto mediante la adición gota a gota de la mezcla de reacción a EtzO helado (150 ml). Se disolvió el producto en bruto en MeOH (3 ml) y ácido cítrico (al 5 %, 3 ml) y NH4Cl acuoso semisaturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Se obtuvo el producto puro (34 mg, 13%) de la fórmula 9 mediante cromatografía en columna (tolueno/metanol, gradiente de 100:5 - 100:20) como una espuma de color amarillo claro.
1H-RMN (600 MHz, cloroformo-d) 8 10,55 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 19,6, 14,1, 8,1 Hz, 9H), 7,69 (td, J = 7,7, 3,3 Hz, 6H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,19 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,90 -1,61 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,46 - 1,06 (m, 12H).
13C-RMN (151 MHz, cloroformo-d) 8166,54, 160,31, 156,76, 156,47, 153,04, 135,03 (d, J = 2,9 Hz), 134,96, 134,22, 133,51 (d, J = 9,9 Hz), 132,01, 131,06, 130,43 (d, J = 12,5 Hz), 128,96, 128,56, 127,36, 126,26, 119,43, 119,11, 118,30 (d, J = 85,8 Hz), 117,69, 116,94, 113,88, 112,87, 39,77, 29,69, 29,52 (d, J = 16,0 Hz), 28,33, 28,04, 28,03, 27,92, 27,66, 25,93, 22,15 (d, J = 33,7 Hz).
EMAR calculado para C<4>gH<50>O<3>N<4>P+: 773,36150, hallado: 773,36134.
Ejemplo 10
Cloruro de (10-(2,4-bis(2-hidroxifenil)-1H-imidazol-1-il)decil)trifenilfosfonio (compuesto 10)
A una disolución de 2-bromo-2’-hidroxiacetofenona (108 mg, 0,5 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió compuesto 6 (138 mg; 0,303 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla hasta 90 °C durante 3 horas. Luego se añadieron salicilaldehído (122 mg; 1,0 mmol) y acetato de amonio (77 mg; 1,0 mol). Se calentó la mezcla durante la noche hasta 90 °C. El análisis de CCF (CHCh/MeOH/CHsCOOH 100:10:1) indicó la formación de una mezcla de reacción compleja en la que el producto puede visualizarse mediante disolución al 5 % de FeCh. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (20 ml). Se formó un precipitado de color marrón en las paredes del recipiente de reacción. Se eliminó por decantación el disolvente y se disolvió el precipitado en metanol (3 ml). Tras la adición de disolución semisaturada de cloruro de amonio (15 ml) a la disolución metanólica del producto en bruto, se formó una emulsión lechosa. Se extrajo la emulsión mediante diclorometano (3 x 50 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO4. Luego se concentró a vacío la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (10 ml de sílice, tolueno/metanol 100:5 - 100:20). Las fracciones combinadas proporcionaron el producto de la fórmula 10 (23 mg, 11 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H-RMN (600 MHz, cloroformo-d) 8 11,67 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 10H), 7,55 (td, J = 8,2, 3,6 Hz, 6H), 7,54 -7,39 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,30- 7,20 (m, 2H), 7,20 -7,16 (m, 1H), 6,83 (ddd, J = 7,1, 6,4, =1,0 Hz, 2H), 6,85 (td, J = 7,4, =1,1 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,60 (td, J = 11,9, 5,5 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 4H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 1,25 - 1,10 (m, 8H).
13C-RMN (151 MHz, cloroformo-d) 8157,20, 154,88, 153,75, 142,61, 135,72 (d, J = 3,1 Hz), 132,33 (d, J = 11,5 Hz), 133,54, 131,62, 129,12 (d, J = 12,5 Hz), 127,47, 126,8, 119,48, 117,40, 117,16 (d, J = 87,1 Hz), 116,90, 116,22, 114,28, 113,66, 48,49, 30,69 (d, J = 16,3 Hz), superposición (28,12, 28,11, 28,05), 26,00, 23,00, 22,38, 22,28 (superposición), 21,12.
Ejemplo 11
(10-(4-(3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamido)decil)trifenilfosfonio (compuesto 1)
Se disolvió compuesto 6 (50 mg, 0,073 mmol) en DCM seco (1 ml) y se añadió TFA (1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas, luego se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en etanol (2 ml). Se añadió lentamente 2-(2-hidroxifenil)-4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ona (35 mg, 0,146 mmol) a la mezcla de reacción y se añadió EtaN (0,02 ml, 0,15 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Se disolvió la mezcla en MeOH y se extrajo tres veces con NH4Cl acuoso saturado y DCM. Se obtuvo el producto puro (34 mg, 57 %) mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 ml) (tolueno/metanol, gradiente del 0-10 % de metanol) como una espuma de color amarillo claro.
Ejemplo 12
Se sometieron a prueba el compuesto 1 y un compuesto comparativo, deferasirox (DFX), en su eficacia para destruir/suprimir la proliferación de células MCF7 de cáncer de mama maligno que representan un tipo dependiente de estrógenos del cáncer de mama. Brevemente, se sembraron 10.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos un día y, al día siguiente, se añadieron los compuestos sometidos a prueba y se incubaron con las células durante 48 h. Luego se fijaron las células con paraformaldehído al 4 %, se tiñeron con violeta de cristal al 0,05 %, se lavaron con PBS y se solubilizaron en SDS al 1 %. Luego se midió la absorbancia de la placa a 595 nm, cuantificando el número de células viables. Los resultados muestran que el compuesto 1 fue muy eficaz en comparación con deferasirox y mostró un efecto citostático que condujo a la supresión de la proliferación al 50 % (CI5o) a una concentración tan baja como de 8 nM en comparación con 10 p,M de deferasirox, mostrando de ese modo el mismo efecto a una concentración más baja en cuatro órdenes de magnitud. La comparación se muestra en la tabla 1.
Tabla 1: Efecto de DFX y del compuesto 1 sobre la viabilidad celular en células MCF7 malignas después de 48 h de incubación tal como se mide con el ensayo de violeta de cristal que combina efecto tanto citostático como citotóxico. Los datos representan porcentajes medios de células viables en comparación con controles no tratados, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 13
Se sometieron a prueba el compuesto 1 y el compuesto comparativo, deferasirox, en su eficacia para destruir/suprimir la proliferación de células cancerosas MDA-MB-231 malignas que representan cáncer de mama triple negativo difícil de tratar. El procedimiento es idéntico al del ejemplo 12. Los resultados muestran que el compuesto 1 fue muy eficaz en comparación con deferasirox y muestra un valor de CI50 de 131 nM en comparación con 70 p,M para deferasirox, mostrando de ese modo una diferencia de casi tres órdenes de magnitud. La comparación se muestra en la tabla 2.
Tabla 2: Efecto de DFX y del compuesto 1 sobre la viabilidad celular en células MDA-MB-231 malignas después de 48 h de incubación tal como se mide con el ensayo de violeta de cristal que combina efecto tanto citostático como citotóxico. Los datos representan porcentajes medios de células viables en comparación con controles no tratados, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Concentración Compuesto 1
Ejemplo 14
Se sometieron a prueba los compuestos 1,2 y el compuesto comparativo, deferasirox, en su eficacia para suprimir la proliferación/destruir varias líneas celulares malignas de origen mamario, pancreático y ovárico (MCF7, MDA-MB-231, BxPC3 y OVCAR3). El procedimiento es idéntico al del ejemplo 12. Los resultados muestran que la selectividad aumenta significativamente tal como se documenta en la tabla 3.
Tabla 3: Efecto de DFX y de los compuestos 1 y 2 sobre la viabilidad celular en fibroblastos no malignos (HFP1) y varias líneas celulares malignas (MCF7, MDA-MB-231, BxPC3 y OVCAR3) después de 48 h de incubación tal como se mide con el ensayo de violeta de cristal que combina efecto tanto citostático como citotóxico. Los datos representan porcentajes medios de células viables en comparación con controles no tratados, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
El compuesto 1 muestra la capacidad de suprimir el crecimiento de todas las células cancerosas sometidas a prueba tal como se documenta en la tabla 3 que representa la tinción con violeta de cristal realizada tal como en el ejemplo 12 (que mide los efectos antiproliferativo e inductor de muerte celular combinados) de células tratadas con DFX o compuesto 1 ó 2. De manera importante, los valores de CI<50>in vitrodel compuesto 1 recién sintetizado son casi tres órdenes de magnitud más bajos en comparación con el DFX original y de uno a dos órdenes de magnitud más bajos que otros quelantes dirigidos a las mitocondrias, lo que sugiere que es un compuesto muy activo (tabla 1, 2), alcanzando una eficacia que es mayor en comparación con la que podría esperarse mediante el direccionamiento a las mitocondrias de DFX basándose en mejorar el efecto del fármaco original en dos órdenes de magnitud tal como se observa en otros derivados dirigidos a las mitocondrias (por ejemplo, mitoTAX, documento WO2014/173374). Además, el compuesto 2 muestra valores de CI<50>en el intervalo de 100 nM, que son mayores que para el compuesto 1, pero aun así muy potentes.
Ejemplo 15
El compuesto 1 muestra una eficacia muy alta contra líneas celulares cancerosas en el intervalo de 10-100 nM, tal como se observa en las tablas previas. Parece que este efecto está basado en el efecto citostático del compuesto 1. Para definir la capacidad para destruir células, se ha sometido a prueba la potencia de inducción de muerte celular (eficacia citotóxica) de DFX y compuesto 1 mediante tinción con anexina V/Pi habitualmente usado como medida de la muerte celular apoptótica/necrótica. Brevemente, se sembraron células en una placa de 12 pocillos a 100.000 por pocillo, se incubaron con los compuestos seleccionados durante 48 horas, luego se centrifugaron las células flotantes, se sometieron a tripsinización las células adherentes y también se centrifugaron, seguido de la tinción con sondas anexina V-FITC y Pl. Luego se lavaron las células con PBS y se midieron mediante un dispositivo de clasificación de células activadas por fluorescencia. Las células que son positivas para anexina V y/o Pl se consideran como células muertas. Tal como se muestra en la tabla 4, el compuesto 1 muestra una capacidad notablemente potenciada para inducir muerte celular en comparación con DFX en todas las células de cáncer de mama malignas. De manera importante, las células HFP1 no malignas fueron significativamente menos sensibles al efecto del compuesto 1 y puedo detectarse un efecto tóxico sólo en concentraciones mayores de 5 pM en las que todas las células cancerosas sometidas a prueba mostraron una gran proporción de células muertas (tabla 4).
Se sometieron a prueba los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención y se compararon con el compuesto conocido, deferasirox. Los compuestos más activos de la presente invención destruyeron las células cancerosas con mayores efectos de casi 3 órdenes de magnitud que los de deferasirox. Esto no tiene precedentes y es muy inesperado. El compuesto 2 muestra un valor de CI<50>en el intervalo de 100 nM y una actividad citotóxica significativamente mayor, lo que sugiere que otros compuestos de grupo químico similar muestran un efecto similar y la invención no se restringe únicamente a derivados de deferasirox.
Un hallazgo importante es que los compuestos de la presente invención muestran menos efectos tóxicos sobre las células no malignas y son bien toleradosin vivo,por lo que son más selectivos en la destrucción de las células cancerosas.
Tabla 4: Efecto del compuesto 1, del compuesto 2 y de DFX sobre la inducción de muerte celular en células malignas (MCF7, BxPC3, OVCAR, MDA-MB-231) y no malignas (HFP1, MRC5) tal como se mide con el ensayo de anexina V/PI después de 48 h. Los datos representan el porcentaje medio de células muertas, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 16
También se sometió a prueba la capacidad del compuesto 1 de suprimir la proliferación de células cancerosas mediante un enfoque alternativo a través de monitorización en tiempo real con un analizador celular Juli FL. Brevemente, se sembraron células MCF7 en una placa de 6 pocillos el día anterior para alcanzar una confluencia de aproximadamente el 5 % al día siguiente. Al día siguiente, se enfocó la cámara del instrumento en un campo particular con una confluencia de aproximadamente el 5 % y se monitorizaron continuamente las células, registrando la confluencia y el aspecto visual cada 30 minutos durante 48 h. Luego se expresaron los valores o bien como confluencia simple al final del experimento o bien como pendiente de la recta que representa la confluencia durante un periodo de tiempo dado (tabla 5). Resulta claro a partir de los datos recopilados que se observa una inhibición significativa de la proliferación celular a una concentración de 30 nM de compuesto 1.
Tabla 5: Efecto del compuesto 1 sobre la proliferación celular en células MCF7 malignas, medido mediante la monitorización continua de la confluencia celular con un dispositivo Juli FL. Los datos representan los valores medios de la confluencia celular o los valores medios de la pendiente de la recta que mide el número relativo de células en relación con el tiempo, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar en ambos casos.
Ejemplo 17
La aplicación del compuesto 1 conduce a una notable inhibición de la respiración celular tal como se evidencia por las mediciones de OCR usando el instrumento Seahorse (tabla 6). Para el análisis con el instrumento Seahorse, se sembraron 20.000 células en placas de 96 pocillos y se añadieron inmediatamente antes de la medición (adición, tabla 6) o se incubaron con el compuesto 1 durante 1 hora (incubación previa, tabla 7). Después de eso, se midió la tasa de consumo de oxígeno (OCR) en tres ciclos de 3 minutos precedidos de 3 minutos de mezclado, usando un analizador Seahorse XFe96 (Agilent). Los resultados expresan los valores medios de los tres ciclos. Los datos muestran que ambas condiciones conducen a una supresión significativa de la OCR.
Tabla 6: Efecto de la adición inmediata del compuesto 1 sobre la tasa de consumo de oxígeno (OCR) en células MCF7 tal como se mide con el instrumento Seahorse. Los números representan la tasa de consumo de oxígeno media (OCR; pmol*min-110.000 células-1), mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar. ;;; ;; Tabla 7: Efecto del compuesto 1 sobre la tasa de consumo de oxígeno (OCR) en células MCF7 tal como se mide con el instrumento Seahorse después de 1 h de incubación previa con el compuesto 1. Los números representan la tasa de consumo de oxígeno media (OCR; pmol*min-110.000 células-1), mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 18
Se evaluó el efecto del compuesto 1 sobre la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) mitocondriales en células MCF7 y MDA-MB-231 usando una sonda específica dirigida a las mitocondrias, mitoSOX (ThermoFisher Scientific) que mide principalmente el superóxido mitocondrial y, al unirse, se vuelve fluorescente. Se tiñeron con la sonda las células tratadas con el compuesto 1 durante el intervalo de tiempo descrito y luego se analizaron mediante citometría de flujo. Los datos muestran que el compuesto 1 puede inducir ROS mitocondriales.
Tabla 8: Las mediciones con la sonda MitoSOX representan valores de fluorescencia medios, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 19
Puesto que el compuesto 1 es un quelante de hierro, se evaluó el efecto de cargar previamente el compuesto 1 con hierro a una razón 2:1 y luego aplicarlo a las células, seguido de la medición de la muerte celular usando la tinción con anexina V/PI como en el ejemplo 4. Tal pretratamiento redujo visiblemente el grado de muerte celular inducida por este quelante, lo que confirma que las propiedades quelantes de hierro son parcialmente responsables de su acción en la inducción de muerte celular, pero probablemente también participa(n) otro(s) mecanismo(s) en el efecto inductor de muerte (tabla 9).
Tabla 9: Efecto de la carga previa de hierro sobre la eficacia del compuesto 1 para destruir células cancerosas (MCF7, MDA-MB-231) tal como se mide mediante la tinción con anexina V/PI, realizada de manera idéntica al ejemplo 4, después de 48 h de incubación. Los números representan el porcentaje medio de células muertas, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 20
Para someter a prueba si el compuesto 1 es activo contra células cancerosas resistentes, se usaron MCF7 y T47D resistentes a tamoxifeno. Los valores de CI<50>se midieron nuevamente con el ensayo de violeta de cristal realizado como en ejemplo 12. Se ha documentado que existe una diferencia significativa en la capacidad del compuesto 1 para inducir efectos citostáticos y citotóxicos entre las células parentales sensibles a tamoxifeno y las resistentes que crecen incluso en presencia de tamoxifeno (tabla 10), sin embargo, los valores de CI<50>todavía están en el intervalo de nM, lo que hace que este compuesto sea muy eficiente. Esta observación, junto con los datos que sugieren que también es eficaz en las líneas celulares de cáncer de mama triple negativo tales como MBA-MB-231, muestran que el compuesto 1 es activo incluso en los subtipos de cánceres difíciles de tratar.
Tabla 10: Efecto del compuesto 1 sobre la inducción de muerte celular en células malignas (MCF7, T47D) (parentales) y sus homólogas resistentes a tamoxifeno (Tam5R) hechas crecer en presencia de tamoxifeno 5 pM. Los datos representan valores de CI<50>medios obtenidos mediante el ensayo de violeta de cristal, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 21
Para someter a prueba el efecto del compuesto 1 sobre la viabilidad y la proliferación de otros tipos de células cancerosas resistentes, se utilizó un modelo de células cancerosas similares a las células madre que pueden cultivarsein vitro,denominadas “mamoesferas”. Las células crecieron como microtumores en 3D y muestran resistencia a muchos fármacos quimioterápicos conocidos. En este ensayo, se disociaron esferas MCF7 para dar células individuales/esferas pequeñas, se sembraron 10.000 células por pocillo en un plástico de cultivo celular especial que no es adherente en el medio Mammocult (Stem cell technologies) y se añadieron el compuesto 1 y el compuesto 2 a 1 pM. Esta representa la concentración no citotóxica. Se dejó que las células crecieran y generaran esferas durante 140 h. Luego se midió la cantidad de células con el reactivo Cell TiterGlo 3D (Promega) que determina recuentos celulares de células cultivadas en 3D en función de su contenido de ATP que se determina mediante un ensayo de quimioluminiscencia. Tal como puede observarse, ambos compuestos fueron potentes en la inhibición de la formación y el crecimiento de esferas tumorales, los que sugieren que estos compuestos son activos contra las células cancerosas similares a las células madre.
Tabla 11: Efecto de los compuestos 1 y 2 sobre la formación y el crecimiento de mamoesferas MCF7 que representan el modelo de células cancerosas similares a las células madre. Las mamoesferas se hicieron crecer durante 140 h en presencia o ausencia de compuesto 1 y 2 a 1 pM. La cuantificación de las mamoesferas formadas se basa en el ensayo Cell Titer Glo 3D que mide el ATP celular mediante luminiscencia. Los datos representan los valores medios de ATP por quimioluminiscencia normalizados con respecto a una muestra de control establecida como 100, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 22
Con el fin de definir el efecto sobre el nivel celular, se investigó el efecto de los compuestos 1 y 2 a concentraciones no citotóxicas de los fármacos (1 pM) sobre el ciclo celular. Las células se cultivaron con los compuestos durante 24 y 48 h y luego se tiñeron con el reactivo Vybrant DyeCycle VioletReady Flow (ThermoFisher Scientific) que se une al ADN y se analizaron mediante citometría de flujo y el programa Kaluza para definir las proporciones de las fases G1,S y G2/M del ciclo celular. Resulta evidente que ambos compuestos conducen a una acumulación de células en la fase G1 del ciclo celular, que se vuelve más prominente en puntos de tiempo posteriores (véase la tabla 12, 13). Esto muestra que los compuestos son potentes inhibidores del ciclo celular, lo que explica el mecanismo molecular de su actividad citostática.
Tabla 12: Efecto de los compuestos 1 y 2 sobre la distribución del ciclo celular. Las células se cultivaron en presencia de compuestos 1 |iM durante 24 h y luego se tiñeron con el reactivo Vybrant DyeCycle VioletReady Flow y se analizaron mediante citometría de flujo. Se realizaron proporciones de células en cada una de las fases del ciclo celular usando el software Kaluza. Los datos representan valores medios, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Tabla 13: Efecto de los compuestos 1 y 2 sobre la distribución del ciclo celular. Las células se cultivaron en presencia de compuestos 1 |iM durante 48 h y luego se tiñeron con el reactivo Vybrant DyeCycle VioletReady Flow y se analizaron mediante citometría de flujo. Se realizaron proporciones de células en cada una de las fases del ciclo celular usando el software Kaluza. Los datos representan valores medios, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 23
Se evaluó el efecto del compuesto 1 sobre el crecimiento tumoralin vivoen un modelo de xenoinjerto de células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231) inyectadas en ratones NOD/SCID gamma. Se inyectaron por vía subcutánea 1 x 106 células en cada ratón. Cuando los tumores tenían un volumen de aproximadamente 10 mm3, se dividieron aleatoriamente los animales en dos grupos y se les inyectaron por vía intraperitoneal o bien el compuesto 1 (2 mg/kg en aceite de maíz) o bien el vehículo (DMSO al 2,5 % en aceite de maíz), dos veces a la semana durante 21 días. Se determinó el tamaño tumoral mediante ecografía usando un sistema de obtención de imágenes preclínicas Vevo 3100 (VisualSonics). Los datos mostrados en la tabla 14 muestran que el compuesto 1 ralentiza significativamente el crecimiento tumoral.
Tabla 14: Tamaño tumoral de ratones tratados con vehículo o compuesto 1 (2 mg/kg, 2/semana). Los valores se muestran como tamaño tumoral relativo medio en comparación con el día 0 (inicio del tratamiento) con la desviación estándar entre paréntesis (n = 5).
Ejemplo 24
Se evaluó el efecto del compuesto 1 sobre la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) celulares en células MCF7 y MDA-MB-231 usando una sonda de ROS permeable a las células, diacetato de 2',7'diclorodihidrofluoresceína (DCF-DA; Sigma-Aldrich), que mide varias especies reactivas y se vuelve fluorescente tras la oxidación. Se tiñeron con la sonda las células tratadas con compuesto 1 o compuesto 2 (5 |iM) durante el intervalo de tiempo descrito y luego se analizaron mediante citometría de flujo. Los datos en la tabla 15 muestran que el compuesto 1 y el compuesto 2 potencian significativamente los niveles de ROS celulares.
Tabla 15: La medición de sonda de DCF-DA representa valores de fluorescencia medios, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 25
Se evaluó el efecto de los compuestos 1 y 2 sobre la inducción de mitofagia en células MCF7 y MDA-MB-231 usando la proteína indicadora KEIMA. El espectro de excitación de KEIMA cambia según el pH mitocondrial, teniendo un pico de excitación a 440 nm a pH > 6 ya 586 nm a pH < 5, permaneciendo constante un segundo pico de excitación a 620 nm. Por tanto, una disminución en la razón de fluorescencia 440 nm/586 nm indica la acidificación mitocondrial. Se incubaron con el compuesto 1 durante 24 horas las células MCF7 y MDA-MB-231 transfectadas de manera estable con KEIMA y se midió su fluorescencia a ambas longitudes de onda de excitación mediante citometría de flujo. Los datos en la tabla 16 muestran que el compuesto 1 induce acidificación mitocondrial, un claro marcador de la inducción de mitofagia.
Tabla 16: Valores medios para la razón de fluorescencia 440 nm/586 nm de KEIMA con la desviación estándar entre paréntesis.
Ejemplo 26
Se sometieron a prueba el compuesto 1 y un compuesto comparativo, deferasirox (DFX), en su eficacia para destruir/suprimir la proliferación de varias células de leucemia. Brevemente, se sembraron 10.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos un día y, al día siguiente, se añadieron los compuestos sometidos a prueba y se incubaron con las células durante 48 h. Se determinó la viabilidad celular como la capacidad para reducir la sonda reactivo de viabilidad celular AlamarBlue™. Los resultados muestran que el compuesto 1 fue muy eficaz en comparación con deferasirox y mostraron un efecto citostático que conduce a la supresión de la proliferación al 50 % (CI<50>) a concentraciones de 20-200 nM en comparación con 5-80 |iM para deferasirox, mostrando de ese modo el mismo efecto a una concentración más baja en 40-4000 veces. La comparación se muestra en la tabla 17.
Tabla 17: Efecto del compuesto 1 y de DFX sobre la viabilidad de líneas celulares de leucemia después de 48 h de incubación tal como se mide con el reactivo de viabilidad celular AlamarBlue™, que combina efecto tanto citostático como citotóxico. Los datos representan porcentajes medios de células viables en comparación con controles no tratados, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.
Ejemplo 27
El compuesto 1 muestra una eficacia muy alta contra las líneas celulares de leucemia en el intervalo de 20-200 nM, tal como se observa en las tablas previas. Parece que este efecto se basa principalmente en el efecto citostático del compuesto 1. Para definir la capacidad para destruir células, se ha sometido a prueba la potencia de inducción de muerte celular (eficacia citotóxica) de DFX y del compuesto 1 mediante tinción con anexina V/PI habitualmente usada como medida de la muerte celular apoptótica/necrótica (véase el ejemplo 15). Tal como se muestra en la tabla 18, el compuesto 1 muestra una capacidad notablemente potenciada para inducir muerte celular en comparación con DFX en todas las células cancerosas de leucemia. El compuesto 1 destruyó células cancerosas con efectos mayores en casi 3 órdenes de magnitud que los de deferasirox. Tales resultados no tienen precedentes y son muy inesperados.
Tabla 18: Efecto del compuesto 1 y de DFX sobre la inducción de muerte celular en líneas celulares de leucemia tal como se mide con el ensayo de anexina V/PI después de 48 h. Los datos representan el porcentaje medio de células muertas, mientras que los números entre paréntesis representan las desviaciones estándar.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula general I,
    en la que Z es una cadena de hidrocarbilo lineal seleccionada de alquileno, alquenileno y alquinileno, que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono, incluso más preferiblemente de 8 a 12 átomos de carbono, lo más preferiblemente 10 átomos de carbono, o preferiblemente de 8 a 16 o de 10 a 15 carbonos, en la que - uno o más átomos de carbono (normalmente grupos -CH<2>-) en la cadena de hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por uno o más anillos aromáticos o anillos heteroaromáticos de 5 miembros o de 6 miembros que contienen los heteroátomos O, S y/o N, seleccionándose preferiblemente dichos anillos aromáticos o heteroaromáticos de fenileno, triazolileno o piridileno, y/o - uno o más átomos de carbono (normalmente grupos -CH2-) en la cadena de hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por uno o más heteroátomos o restos que contienen heteroátomos seleccionados de O, S, NH, N-OH, y/o - los átomos de la cadena de hidrocarbilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, aciloxilo C1-C4, N(H o alquilo C1-C4)2 en la que los alquilos son iguales o diferentes, fenilo, bencilo, OH, =O, SH, =S, =N-OH, F, Cl, Br, I; cada uno de R1, R2, R3 se selecciona independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C10, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C2, heteroarilo C5-C12, cicloalquilo C3-C8, en la que cada uno de R1, R2, R3 puede estar opcional e independientemente de los otros sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende alquilo C1-C4; alcoxilo C1-C4; alquiltio C1-C4; N(H o alquilo C1-C4)2 en la que los alquilos son iguales o diferentes; OH; =O; SH; =S; =N-OH; F; Cl; Br; I; cada uno de R4, R5 y R6 se selecciona de CH y N, mientras que al menos dos de R4, R5 y R6 son N; X- es un anión farmacéuticamente aceptable; Y se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende OH, SH, NH2, F, Cl, Br, I yH. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z se selecciona de un alquileno; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por un anillo aromático o anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene los heteroátomos O, S y/o N; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por fenileno, triazolileno o piridileno; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por NH; un alquileno en el que un átomo de carbono se reemplaza por fenileno, triazolileno o piridileno, un átomo de carbono se reemplaza por NH y un átomo de carbono se sustituye por =O, formando de ese modo preferiblemente la estructura -(hetero)aril-C(=O)-NH-; en el que Z puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es H, OH, F o SH. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6 es N y al menos uno de R4 y R5 también es N. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un método de tratamiento de cáncer. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemias y cánceres de mama, de ovario, de próstata, del GIT, hepático, colorrectal, pancreático, mesotelioma, de pulmón. 8. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente seleccionado del grupo que comprende portadores, disolventes, cargas, aglutinantes, disgregantes, recubrimientos, deslizantes, lubricantes, conservantes, aromatizantes, colorantes. 9. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un metal, preferiblemente seleccionado de metales de transición y metales de los grupos IIIA y IVA de la tabla periódica, más preferiblemente el metal es hierro. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso como agente de contraste para diagnóstico, en particular para su uso en un método de visualizaciónin vivode cáncer.
ES20740173T 2019-06-17 2020-06-11 Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos Active ES2960209T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19180438.4A EP3753944A1 (en) 2019-06-17 2019-06-17 3,5-bis(phenyl)-1h-heteroaryl derivatives as medicaments
PCT/CZ2020/050045 WO2020253895A1 (en) 2019-06-17 2020-06-11 3,5-bis(phenyl)-1h-heteroaryl derivatives as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2960209T3 true ES2960209T3 (es) 2024-03-01

Family

ID=66912625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20740173T Active ES2960209T3 (es) 2019-06-17 2020-06-11 Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220251124A1 (es)
EP (2) EP3753944A1 (es)
JP (1) JP7246524B2 (es)
CN (1) CN114008057A (es)
ES (1) ES2960209T3 (es)
WO (1) WO2020253895A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114315729B (zh) * 2021-12-09 2024-01-26 大连理工大学 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2571821A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Merck & Co., Inc. Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors
EP1860104A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-28 Aptanomics Anti-proliferative compounds deriving from a 3-aryl-coumarine or 3-aryl-quinolin-2-one and uses thereof
CN105452265B (zh) 2013-04-24 2017-05-10 智脑公司 用于治疗肿瘤性疾病尤其具有高her2蛋白水平的肿瘤性疾病的他莫昔芬衍生物
CZ307146B6 (cs) * 2015-03-31 2018-02-07 Kkcg Se Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
GB201508747D0 (en) * 2015-05-21 2015-07-01 Univ Edinburgh Compounds
EP3558282A4 (en) * 2016-12-21 2020-08-12 The Medical College of Wisconsin, Inc. SYNERGIC INHIBITION OF TUMOR CELL PROLIFERATION INDUCED BY A THERAPEUTIC ASSOCIATION OF METFORMIN COMPOUNDS AND IRON CHELATORS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022537698A (ja) 2022-08-29
EP3753944A1 (en) 2020-12-23
WO2020253895A1 (en) 2020-12-24
JP7246524B2 (ja) 2023-03-27
CN114008057A (zh) 2022-02-01
US20220251124A1 (en) 2022-08-11
EP3983420A1 (en) 2022-04-20
EP3983420B1 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gümüş et al. Synthesis, characterization and in vitro cytotoxic, mutagenic and antimicrobial activity of platinum (II) complexes with substituted benzimidazole ligands
EP2497775A1 (en) Ferrocene-based compounds and their use as ROS regulating prodrugs
Gür et al. Antiproliferative-antimicrobial properties and structural analysis of newly synthesized Schiff bases derived from some 1, 3, 4-thiadiazole compounds
BR112014025702B1 (pt) Compostos de tiofeno fotodinâmicos a base de metal e seus usos
US10213445B2 (en) Compositions and methods of diazeniumdiolate-based prodrugs for treating cancer
KR102412203B1 (ko) 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물
Antoszczak et al. Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters
ES2960209T3 (es) Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos
Önen-Bayram et al. 3-Propionyl-thiazolidine-4-carboxylic acid ethyl esters: a family of antiproliferative thiazolidines
Shabana et al. DNA interaction and anticancer evaluation of new palladium (II), platinum (II) and silver (I) complexes based on (Δ)-and (Λ)-1, 2–bis-(1H-benzimidazol-2-yl)-1, 2-ethanediol enantiomers
Tabrizi et al. New water-soluble palladium (II) complexes of lidocaine and phenylcyanamide derivative ligands: cytotoxicity and cellular response mechanisms
PL242212B1 (pl) Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz sposób otrzymywania produktu pośredniego
JP4653950B2 (ja) 新規なｅｔ−７４３の抗腫瘍性誘導体
Gupta et al. Bacterial cell death to overcome drug resistance with multitargeting bis-naphthalimides as potent antibacterial agents against Enterococcus faecalis
US8410311B1 (en) Fluorescent cytotoxic compounds specific for the cellular polyamine transport system
ES2893933T3 (es) Derivados de deferoxamina como medicamentos
WO2019217606A1 (en) Near-ir activatable fluorescent small molecules with dual modes of cytotoxicity
ES2686733T3 (es) Derivados de 4-oxo-N-(4-hidroxifenil)retinamida como agentes terapéuticos para el tratamiento de cáncer
Violet New Modes of Activation for Platinum (IV) Prodrugs for Controlled Anticancer Drug Delivery
WO2021258173A1 (pt) Ligantes binucleântes fenólicos, compostos metálicos binucleâres, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleântes, processo de síntese de compostos binucleâres, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso
Karahan et al. New Imidazolidindionedioximes and Their Pt (Ii) Complexes: Synthesis and Investigation of Their Antitumoral Activities on Breast Cancer Cells
US20190276486A1 (en) Platinum complex, its preparation and therapeutic use
KR20240002616A (ko) 종양 표적화 초음파 동역학 치료제
WO2019092044A1 (en) Dihydrobenzo[b][1]benzothiepin compounds useful in therapy
Idemudia SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND BIOLOGICAL STUDIES OF PYRAZOLONE SCHIFF BASES AND THEIR TRANSITION METAL COMPLEXES