ES2955779T3 - Andamios de ingeniería tisular - Google Patents
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Abstract
Un armazón (12) para ingeniería de tejidos comprende una parte interior (14), una parte exterior (16) y una parte de base (22) que conecta la parte interior y la parte exterior. La porción interior (14) comprende un canal (18) rodeado por un primer conjunto de una o más paredes. La porción exterior (16) comprende un segundo conjunto de una o más paredes. Las porciones están dispuestas de manera que el segundo conjunto de una o más paredes rodea sustancialmente el primer conjunto de una o más paredes con un espacio entre el primer y segundo conjunto de paredes que define una cavidad (20) entre la porción interior (14) y la porción exterior (16). La porción interior (14) y la porción exterior (16) pueden tener diferentes formas; y/o el andamio (12) puede comprender además un material de relleno en la cavidad (20) definida entre las porciones interior y exterior. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Andamios de ingeniería tisular
La presente invención se refiere a dispositivos y métodos para la ingeniería de tejidos utilizando un andamio.
La ingeniería de tejidos se refiere generalmente al crecimiento de nuevos tejidos conectivos, u órganos, a partir de células vivas utilizando un andamio como soporte durante el crecimiento. Las técnicas de ingeniería tisular pueden utilizarse para producir un injerto de órgano o tejido para su implantación en el huésped donante. La ingeniería tisular suele emplear células madre; el implante de células madre en un lugar adecuado puede generar hueso, tendón y cartílago. Las aplicaciones incluyen la cicatrización de heridas dérmicas y la reparación de cartílagos, ligamentos o huesos. El documento US2015/0196371 describe un implante dental endoóseo que incluye una porción de base hueca que define una cavidad central. La porción de base hueca incluye un andamio biosoportante o biodegradable que está impregnado con células madre regenerativas. El documento de patente US5211664 A divulga un dispositivo para ingeniería tisular según el preámbulo de la reivindicación 1.
La regeneración o reparación ósea suele implicar la implantación de un injerto óseo. Sin embargo, la tasa de fracaso de los injertos óseos puede ser elevada. En ingeniería de tejidos óseos, se ha demostrado in vitro e in vivo el potencial osteogénico y angiogénico de las células madre en sistemas estructurales 3D. Un tratamiento clásico de ingeniería tisular utiliza células óseas transportadas por un andamio sintetizado para acelerar los procedimientos de cicatrización. El entorno para la regeneración ósea es muy complicado, ya que incluye diferentes tipos de células, factores de crecimiento, suministro de nutrición y estimulación mecánica.
Se ha descubierto que la porosidad de un andamio tridimensional de injerto óseo puede desempeñar un papel fundamental en la regeneración ósea en situaciones in vivo. Cuanto mayor es la porosidad, más éxito tiene el crecimiento de células óseas, pero esto puede afectar negativamente a la estabilidad mecánica del andamio. Es especialmente importante que el andamio sea biomecánicamente estable para los tejidos que soportan carga, como el hueso y el cartílago.
Se sabe que la formación de injertos óseos a partir de andamios biocompatibles y biodegradables puede favorecer la funcionalidad de la vida celular durante la osteogénesis. Anteriormente se han propuesto andamiajes de cerámica, polímero sintético, metal o hidrogel. Por ejemplo, se han probado con cierto éxito clínico andamiajes cerámicos como la hidroxiapatita (HA) macroporosa. Sin embargo, los materiales cerámicos son relativamente frágiles y tienden a fracturarse; además, los materiales cerámicos pueden no ser fácilmente reabsorbibles.
La investigación ha demostrado que las primeras generaciones de andamios de copolímeros eran biocompatibles tanto in vitro como in vivo, y que sus principales desventajas eran la falta de señales biológicas que promovieran la angiogénesis y la osteogénesis. Además, la intervención manual necesaria, la falta de reproducibilidad de los andamiajes y las propiedades mecánicas en cierta medida son inconvenientes de las técnicas típicas de fabricación de andamiajes, como el colado con disolvente/lixiviación de partículas y el electrospinning. El documento US 8.702.808 describe un implante de andamiaje que comprende un andamiaje tubular poroso. El andamio está hecho de un polímero poroso biorresistente o un compuesto polimérico, como la policaprolactona (PCL) o una malla compuesta de PCL y cerámica. El andamio está hecho de capas de mallas de microfilamentos para formar poros interconectados.
Sigue existiendo la necesidad de andamios de ingeniería tisular que combinen propiedades deseables en términos de porosidad, estabilidad mecánica y forma.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo para la ingeniería de tejidos como se reivindica en la reivindicación 1.
Por lo tanto, se proporciona un dispositivo que comprende un andamio tridimensional (3D) que tiene una construcción que se ha encontrado particularmente adecuada para la creación rápida de prototipos (RP) u otras técnicas de fabricación controladas por ordenador. La forma tridimensional del andamio puede reproducirse fácilmente a partir de datos o modelos de diseño asistido por ordenador (CAD). La forma y/o las dimensiones del andamio pueden reproducirse de forma coherente y dentro de márgenes de tolerancia relativamente estrechos. De este modo, puede garantizarse el control de calidad para la producción en masa.
Además, la forma tridimensional del andamio puede personalizarse fácilmente para diferentes aplicaciones de ingeniería tisular. Por ejemplo, el andamio 3D puede diseñarse y moldearse para que encaje en un biorreactor para modelar procesos de ingeniería tisular. Por ejemplo, el andamio tridimensional puede diseñarse y moldearse para imitar un entorno óseo natural con el fin de realizar ensayos de fármacos ex vivo. El canal definido por la porción interna puede, por ejemplo, permitir el intercambio de iones, el flujo de oxígeno o el transporte de proteínas, glucosados o fármacos difundidos desde un medio de cultivo soportado por el andamio.
Por ejemplo, un andamio implantable en 3D puede diseñarse y moldearse para que coincida con un hueso existente en un objetivo vivo, utilizando métodos de imagen no invasivos como la TC y la RM para construir un modelo CAD para la fabricación. El andamio 3D puede utilizarse, por ejemplo, implantado como soporte para el crecimiento in vivo de células madre y/o vasos, en un método que no se reivindica. En comparación con intentos anteriores de fabricar un andamio 3D, es una ventaja de este dispositivo que las porciones interior y exterior son componentes separados del andamio que están conectados entre sí por la porción base. Esto significa que pueden ajustarse diversos factores, como la forma, el material, la porosidad, la resistencia mecánica, etc. de las porciones interior y exterior independientes, de modo que la porción interior y la porción exterior se optimicen respectivamente para diferentes funciones.
Un dispositivo de este tipo puede utilizarse en ingeniería tisular para formar hueso u otro tejido corporal, por ejemplo, cartílago. El solicitante ha reconocido las ventajas de un andamio con una forma que imita la estructura anatómica natural del hueso. La anatomía ósea típica se describe a continuación en relación con la figura 1. El canal definido por la(s) pared(es) de la porción interna puede tener un tamaño y/o forma que se ajuste sustancialmente a la cavidad medular, es decir, la zona central dentro de cualquier hueso (largo, plano, etc.) que contiene la médula ósea. La cavidad definida entre la porción interna y la porción externa puede tener un tamaño y/o una forma que se ajuste sustancialmente al hueso esponjoso que rodea la cavidad medular. La(s) pared(es) de la porción externa puede(n) tener un tamaño y/o una forma que se corresponda sustancialmente con el hueso compacto que forma el exterior de cualquier hueso. La estabilidad mecánica del andamio está garantizada por la porción de base que conecta las porciones interior y exterior. Cuando se implanta un andamio de este tipo para la regeneración de un hueso existente, la porción externa puede transmitir fuerzas mecánicas hacia/desde el hueso compacto, mientras que el canal dentro de la porción interna puede proporcionar un conducto para que los nutrientes sean transportados hacia/desde la médula ósea en la cavidad medular. Por consiguiente, un dispositivo como el descrito puede optimizarse para la regeneración ósea.
La forma tridimensional del andamio viene determinada principalmente por el diseño de las porciones interior y exterior. Como se ha mencionado con anterioridad, una ventaja significativa del dispositivo es que las porciones interior y exterior pueden diseñarse y fabricarse independientemente una de otra. Tanto la parte interior como la exterior pueden tener cualquier forma tridimensional adecuada. Mientras que el segundo conjunto de una o más paredes rodea sustancialmente al primer conjunto de una o más paredes, la parte exterior no es necesariamente continua. Por ejemplo, la porción exterior puede comprender dos porciones de herradura con un pequeño espacio entre ellas o múltiples porciones de pared a intervalos espaciados. Sin embargo, en un conjunto preferido de formas de realización, la porción exterior comprende un segundo conjunto continuo de una o más paredes. Esto significa que el material de relleno (como se describirá más adelante) puede ser contenido por el segundo conjunto de paredes en la cavidad definida entre las porciones interior y exterior. Además, o alternativamente, la porción interior comprende preferentemente un primer conjunto continuo de una o más paredes. Esto también puede ayudar a contener el material de relleno en la cavidad definida entre las porciones interior y exterior. En formas de realización preferidas, la porción exterior y/o la porción interior comprenden una pared anular continua. Por supuesto, la pared anular puede tener cualquier forma anular adecuada vista desde arriba o en sección transversal, por ejemplo, circular, ovalada, elíptica, triangular, cuadrada, rectangular, poligonal, etc. y, además, la porción interior y la porción exterior pueden tener sustancialmente la misma forma o la porción interior y la porción exterior pueden tener formas diferentes. En un ejemplo, la porción interior puede comprender un canal triangular rodeado por el primer conjunto de paredes y la porción exterior puede comprender una pared cilíndrica que rodea el canal triangular, es decir, con la cavidad definida por el espacio entre ellas.
El segundo conjunto de paredes de la porción exterior puede no estar dispuesto simétricamente alrededor del primer conjunto de paredes de la porción interior. Por ejemplo, esto puede dar lugar a un espaciado no constante o variable alrededor de la circunferencia de la cavidad. En la práctica, un dispositivo de este tipo puede ser más difícil de fabricar, pero es más probable que el andamio se ajuste a la forma de la sección transversal del hueso natural. Sin embargo, al menos en algunas formas de realización, la parte exterior está dispuesta simétricamente alrededor de la parte interior. Esto puede facilitar la fabricación y/o construcción del andamio. En un conjunto de ejemplos, el andamio comprende una disposición rotacionalmente simétrica de la porción exterior y la porción interior. En una serie de ejemplos, el segundo conjunto de una o más paredes está dispuesto concéntricamente alrededor del primer conjunto de paredes. Por lo tanto, la porción exterior y la porción interior pueden estar dispuestas concéntricamente alrededor del mismo eje central, por ejemplo un eje central definido por el canal.
La una o más paredes de la porción exterior y/o de la porción interior pueden estar contorneadas o escalonadas. En una serie de formas de realización, la una o más paredes de la porción exterior y/o de la porción interior pueden ser cónicas, por ejemplo para adaptarse a la forma cónica de un hueso natural, por ejemplo un hueso largo como el fémur. En otra serie de formas de realización, una o más paredes de la porción externa y/o de la porción interna pueden ser sustancialmente rectas.
La una o más paredes de la porción exterior y/o de la porción interior pueden tener cualquier longitud adecuada. El primer conjunto de paredes de la parte interior puede tener la misma longitud que el segundo conjunto de paredes de la parte exterior, o una longitud diferente. Cualquiera de los dos conjuntos de paredes puede extenderse más que el otro. La longitud de las paredes que forman las porciones interior y exterior del andamio puede elegirse
independientemente de cualquier diámetro de la porción interior y/o exterior. Sin embargo, en al menos algunas formas de realización, la una o más paredes de la porción exterior y/o de la porción interior tienen una longitud que es menor que el diámetro de la porción exterior y/o de la porción interior. Por ejemplo, el primer conjunto de una o más paredes de la porción interior tiene una primera longitud que es menor que un diámetro de la porción interior. Por ejemplo, el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior tiene una segunda longitud que es menor que el diámetro de la porción exterior. La primera longitud puede ser la misma que la segunda. Esto significa que el andamio tiene una forma generalmente plana, en lugar de alargada. Al minimizar la longitud de las paredes en comparación con el diámetro de la porción exterior y/o la porción interior, el canal y la cavidad se mantienen relativamente anchos para no restringir indebidamente el flujo de materia (por ejemplo, células, nutrientes, fármacos, proteínas, etc.) a través del andamio cuando el dispositivo está en uso.
En una primera serie de formas de realización, por ejemplo cuando el andamio 3D se diseña y moldea para encajar en un biorreactor, el canal definido por la porción interior tiene un diámetro de unos 3,5 mm. Un andamio de este tipo también puede ser útil en un dispositivo de ingeniería de tejidos de origen animal.
En un conjunto preferido de formas de realización, el canal definido por la porción interna tiene un diámetro que coincide sustancialmente con el diámetro de la cavidad medular de un hueso en el que se va a implantar el dispositivo. El diámetro puede variar y personalizarse en función de las variaciones anatómicas entre individuos, como el sexo, el peso o la edad. La cavidad medular media del hueso humano es de 20 mm. En al menos algunos ejemplos, el diámetro del canal puede ser de alrededor de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mm.
En una primera serie de formas de realización, por ejemplo cuando el andamio 3D se diseña y moldea para encajar en un biorreactor, la cavidad definida entre las porciones interior y exterior puede tener un diámetro interior de unos 3,5 mm y un diámetro exterior de unos 11,4 mm. En al menos algunos ejemplos, el diámetro de la porción exterior puede ser de 11,4 mm.
En un conjunto preferido de formas de realización, la cavidad definida entre las porciones interior y exterior tiene un diámetro interior y/o exterior que coincide sustancialmente con un diámetro del hueso esponjoso en un hueso en el que se va a implantar el dispositivo. Por ejemplo, la cavidad puede tener un diámetro interior de unos 20 mm y un diámetro exterior de unos 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mm. Esto también puede variar en función de la anatomía individual, es decir, andamios hechos a medida.
En un conjunto preferido de formas de realización, la porción externa tiene un diámetro que coincide sustancialmente con el diámetro del hueso compacto en un hueso en el que se va a implantar el dispositivo. En al menos algunos ejemplos, el diámetro de la porción externa puede ser de aproximadamente 26, 27, 28, 29 o 30 mm. Por ejemplo, estos diámetros pueden elegirse basándose en una o más mediciones realizadas a partir de una imagen del hueso en/sobre el que se va a implantar/injertar el dispositivo, por ejemplo, variando según las mediciones realizadas mediante tomografía computarizada. El diámetro medio de un fémur humano es de 28,4 mm.
El Solicitante ha reconocido que puede ser importante que el andamio proporcione suficiente porosidad para favorecer funcionalmente la proliferación celular y permitir el flujo de materiales hacia/desde la cavidad y/o el canal. Una posibilidad habría sido formar la porción interior y/o la porción exterior a partir de un material poroso. Otra posibilidad habría sido formar la porción interior y/o exterior a partir de una estructura porosa. Un ejemplo de estructura porosa comprende capas de malla, por ejemplo mallas de microfilamentos. Sin embargo, el Solicitante ha reconocido además que un problema con muchos materiales porosos y/o estructuras porosas es que el tamaño de los poros no es uniforme y la porosidad puede variar en un rango relativamente amplio, lo que hace difícil, si no imposible, garantizar la reproducibilidad entre andamios y dispositivos. Por ejemplo, los andamios fabricados a partir de capas de mallas de microfilamentos tienen una estructura porosa interconectada aleatoriamente que no es uniforme ni reproducible. Por lo tanto, el primer conjunto de una o más paredes que definen la porción interior consiste en un material sustancialmente sólido que comprende una pluralidad de aberturas en el primer conjunto de una o más paredes y la porción exterior consiste en un material sustancialmente sólido que comprende una pluralidad de aberturas en el segundo conjunto de una o más paredes. Ventajosamente, esto significa que las porciones interior y/o exterior pueden proporcionar porosidad al andamio sin restarle resistencia mecánica. Además, es preferible que la pluralidad de aberturas se forme durante la fabricación del andamio. Por consiguiente, el número, la distribución, el tamaño y/o el espaciado de las aberturas pueden controlarse durante el proceso de fabricación. Esto puede dar lugar a un control mucho más estricto sobre la porosidad del andamio y la reproducibilidad del dispositivo.
En un conjunto preferido de formas de realización, el primer conjunto de una o más paredes de la porción interior comprende una pluralidad de aberturas dispuestas en un primer conjunto de capas espaciadas a lo largo de la longitud de la(s) pared(es) por un primer intervalo. Preferentemente, las capas están espaciadas uniformemente por el primer intervalo a lo largo de la longitud de la(s) pared(es). En un conjunto preferido de formas de realización, el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior comprende una pluralidad de aberturas dispuestas en un segundo conjunto de capas espaciadas a lo largo de la longitud de la(s) pared(es) por un segundo intervalo. Preferentemente, las capas están espaciadas uniformemente por el segundo intervalo a lo largo de la longitud de la(s) pared(es). El segundo intervalo de separación en el segundo conjunto de capas puede ser el mismo que el
primer intervalo de separación en el primer conjunto de capas. Además, preferentemente, el primer conjunto de capas puede estar dispuesto de modo que coincida con los intervalos entre el segundo conjunto de capas, y el segundo conjunto de capas puede estar dispuesto de modo que coincida con los intervalos entre el primer conjunto de capas. En otras palabras, las aberturas de la parte interior pueden estar formadas en capas alternas a las aberturas de la parte exterior. Al alternar la posición axial de las aberturas entre las porciones interior y exterior a lo largo de la longitud del andamio, nunca hay un camino recto entre las aberturas de las paredes y, por lo tanto, no hay planos de debilidad en el dispositivo.
Los intervalos entre el primer y/o segundo conjunto de capas de aberturas pueden tener una altura o grosor de 100 800 |jm. Al proporcionar intervalos sustanciales entre las aberturas en el material, por lo demás sólido, de la porción interior y/o la porción exterior, la resistencia mecánica del andamio no se debilita indebidamente.
En la porción interior y/o la porción exterior, cada capa de aberturas puede estar espaciada a lo largo de la longitud de la(s) pared(es) por un intervalo no inferior a la altura de las aberturas. En otras palabras, la altura de cada abertura puede ser igual o menor que el intervalo entre las capas adyacentes de aberturas. Por ejemplo, cada abertura puede tener una altura comprendida entre 100 y 800 mm. Además, o alternativamente, cada capa comprende preferentemente una pluralidad de aberturas espaciadas (igual o desigualmente) alrededor de la circunferencia de la porción interior. La anchura de cada abertura puede ser inferior a la distancia entre aberturas adyacentes de la misma capa. Cualquiera de estas características, o ambas, pueden ayudar a garantizar que la porción interior y/o la porción exterior no se debiliten indebidamente por la presencia de las aberturas en la(s) pared(es) del andamio.
El primer conjunto de una o más paredes de la porción interior puede tener sustancialmente el mismo grosor que el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior. Obsérvese que en una disposición concéntrica de las porciones interior y exterior, según una serie de ejemplos mencionados anteriormente, el grosor del primer y/o segundo conjunto de una o más paredes puede definirse como la anchura de las paredes medida en una dirección radial desde el eje central de la disposición concéntrica. Sin embargo, el Solicitante ha reconocido que puede ser beneficioso que el segundo conjunto de una o más paredes sea más grueso que el primer conjunto de una o más paredes. Esto puede garantizar que la porción exterior tenga una mayor resistencia mecánica o rigidez que la porción interior. Esto puede ser importante cuando el dispositivo se va a implantar o utilizar in vivo, por ejemplo para hacer crecer un injerto óseo, ya que la porción exterior se alinea entonces con el hueso compacto y transmite preferentemente fuerzas de carga hacia/desde el hueso existente. Para facilitar la fabricación del dispositivo mediante técnicas de prototipado rápido, como la impresión en 3D, en las que las paredes pueden construirse mediante capas de material depositadas sucesivamente, el segundo conjunto de paredes puede ser x veces más grueso que el primer conjunto de una o más paredes, siendo x un número entero, por ejemplo 2, 3, 4, etc. En una serie de ejemplos, el segundo conjunto de paredes es dos veces más grueso que el primer conjunto de una o más paredes.
Como se describirá con más detalle a continuación, el primer conjunto de una o más paredes de la porción interior puede estar formado por un primer material que es el mismo que, o diferente a, un segundo material que forma el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior.
La porción de base puede tener cualquier forma adecuada, siempre que sirva para conectar físicamente la porción interior y la porción exterior. La porción de base puede, por ejemplo, ayudar a establecer el espaciado entre el primer y el segundo conjunto de una o más paredes que define la cavidad entre la porción interior y la porción exterior. La porción de base puede ser sustancialmente sólida o puede incluir una o más aberturas. Por ejemplo, la porción de base podría comprender una disposición de espaciadores discretos conectados entre las porciones interior y exterior. En una disposición concéntrica de las porciones interior y exterior, según una serie de ejemplos mencionados anteriormente, la porción de base puede comprender una pluralidad de radios que se extienden radialmente hacia el exterior desde la porción interior hasta la porción exterior. Sin embargo, es preferible que la porción de base pueda actuar como soporte para el material de relleno contenido en la cavidad y, por lo tanto, la porción de base puede extenderse de forma sustancialmente continua entre la porción interior y la porción exterior.
Adicional o alternativamente, la porción de base se extiende preferentemente en un plano sustancialmente perpendicular a la porción interior y/o a la porción exterior. En una serie de ejemplos, la porción de base comprende una placa espaciadora que se extiende entre la porción interior y la porción exterior. La placa espaciadora puede tener cualquier forma adecuada, por ejemplo, circular, ovalada, cuadrada, rectangular, poligonal o irregular. La forma de la placa espaciadora puede coincidir o no con la forma de la porción interior y/o exterior. Sin embargo, en un ejemplo, la placa espaciadora comprende una placa circular dispuesta de forma sustancialmente simétrica alrededor de un eje central definido por el canal. La porción de base, ya sea en forma de placa espaciadora o de otro tipo, puede ser sustancialmente plana. La porción interior y la porción exterior pueden, por tanto, estar alineadas de manera que queden conectadas en el plano de la porción de base. La porción de base, ya sea en forma de placa espaciadora o de otro tipo, puede tener un diámetro mayor que el diámetro de la porción exterior. Por lo tanto, la porción de base puede proporcionar un soporte no sólo para el material de relleno contenido en la cavidad, sino también para cualquier material tisular que crezca alrededor del exterior del andamio. Además, o alternativamente, la porción de base que se extiende más allá de la porción exterior puede ayudar a reforzar el andamio y/o facilitar su
manipulación. Además, o alternativamente, la porción de base que se extiende más allá de la porción exterior puede ayudar a ajustar el dispositivo a diferentes tipos de biorreactores. Por ejemplo, la parte de la base puede tener un diámetro exterior de hasta 15 mm para adaptarse a sistemas de biorreactores que contengan placas de microtitulación de 24 o 48 pocillos.
Como se ha comentado anteriormente, el andamio está diseñado preferentemente para imitar la estructura ósea natural y el canal definido por la porción interna puede imitar la cavidad medular del hueso. La porción de base comprende preferentemente una ventana alineada al menos parcialmente con el canal. La ventana puede comprender un material más poroso que el resto de la porción de base o, preferentemente, la ventana puede comprender una abertura en la porción de base. Por consiguiente, la ventana puede proporcionar una vía de flujo a través de la porción de base, por ejemplo, de modo que las células sanguíneas y los nutrientes puedan fluir a lo largo del canal y luego difundirse hacia el exterior desde la porción interior a través del resto del andamio. En al menos algunos ejemplos, la ventana está alineada con el canal y preferentemente tiene el mismo tamaño y/o forma. Por ejemplo, si la porción interior comprende un canal triangular, la porción de base puede comprender una ventana triangular que coincida.
La porción de base consiste en un material sustancialmente poroso, que comprende una malla de microfilamentos. Esto puede ser especialmente adecuado si el dispositivo está destinado a ser implantado in vivo, por ejemplo para soportar un injerto óseo. La porosidad de la porción de base puede elegirse en función de una serie de factores, como el tipo de células tisulares que vaya a soportar el andamio, y la difusión de los materiales deseados hacia/desde las células soportadas.
La porción de base puede estar formada por un material que sea igual o diferente al de uno o más materiales que forman la porción interior y/o la porción exterior. Algunos materiales poliméricos adecuados se describen más adelante.
Varios materiales pueden ser adecuados para fabricar el andamio, incluyendo cerámicas, polímeros, metales e hidrogeles. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, el objetivo de la presente invención es proporcionar un dispositivo que sea fuerte, robusto y capaz de formarse mediante técnicas de prototipado rápido, como la impresión en 3D. Por lo tanto, es preferible que el andamio esté formado por un material polimérico (incluidos los compuestos a base de polímeros). En muchas formas de realización es preferible que el andamio comprenda o consista en uno o más polímeros biorreabsorbibles y/o biocompatibles. Dichos polímeros pueden ser naturales o sintéticos. Por lo tanto, el andamio es adecuado para aplicaciones in vivo, como la creación de injertos óseos, aunque las aplicaciones in vitro también pueden beneficiarse de que el dispositivo sea biorreabsorbible y/o biocompatible, por ejemplo cuando se modela el entorno óseo natural en un biorreactor. La porción interior y/o la porción exterior del andamio pueden estar formadas por uno o más materiales poliméricos, entre los que se incluyen: poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliésteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, ácido poli(málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosano, ácido poli(L-láctico), poli(láctido-coglicólido), poli(hidroxibutirato-co-valerato), y copolímeros, terpolímeros, o combinaciones o mezclas de los materiales poliméricos anteriores. En una serie de formas de realización, la porción interior y/o la porción exterior están formadas por poliláctido. En una serie de formas de realización, la porción interior y/o la porción exterior están formadas de policaprolactona (PCL).
Opcionalmente, la porción base del andamio también puede estar formada de uno o más de los mismos materiales poliméricos mencionados anteriormente. Mientras que la porción interior y/o la porción exterior consisten preferentemente en un material sustancialmente sólido, aunque con aberturas formadas en el material sólido según diversas formas de realización preferidas, la porción de base puede comprender o consistir en un material sustancialmente poroso. Al menos en algunas formas de realización, la porción de base se fabrica como una malla de microfilamentos. Muchos de los polímeros mencionados anteriormente, como el PCL, son adecuados para formar una malla de microfilamentos.
Preferentemente, uno o más materiales poliméricos que forman el andamio son biocompatibles, osteoconductores y/o de unión ósea (bioactivos). Esto significa que el andamio puede utilizarse para cultivar células indiferenciadas, diferenciadas, osteogénicas o (osteo)progenitoras que forman una matriz extracelular similar al hueso in vitro, tras lo cual el andamio polimérico que contiene la matriz extracelular biológica puede colocarse o implantarse en un lugar de injerto. En cualquiera de los dispositivos o métodos descritos en el presente documento, el andamio es preferentemente biocompatible y/o biodegradable, para ayudar a soportar la vida celular funcional.
En un dispositivo según la presente invención hay un espaciado entre los conjuntos primero y segundo de una o más paredes que definen una cavidad, por ejemplo una cavidad anular, entre la porción interior y la porción exterior. Los conjuntos primero y segundo de una o más paredes están preferentemente espaciados a lo largo de toda su longitud, por ejemplo para definir una cavidad continua. Sin embargo, también se prevé que el primer y segundo conjuntos de una o más paredes puedan tocarse en determinados lugares, por ejemplo, para definir una cavidad con
algunas interrupciones. La cavidad puede tener una anchura de al menos 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm u 8 mm.
Como se ha mencionado anteriormente, el andamio puede tener una forma y/o tamaño que imite la estructura ósea anatómica. El canal definido por la porción interna puede proporcionar un canal físico in situ para la difusión de vasos sanguíneos y nutrientes hacia/desde la médula ósea. Opcionalmente, el canal puede rellenarse al menos parcialmente con un material de relleno. El dispositivo comprende un material de relleno en la cavidad definida entre las porciones interior y exterior. La cavidad se rellena al menos parcialmente con un material de relleno poroso, por ejemplo un material de relleno poroso análogo al hueso esponjoso. En algunas formas de realización, la porosidad del material de relleno puede coincidir sustancialmente con la del hueso esponjoso en una estructura ósea diana, por ejemplo en un hueso humano. En algunas formas de realización, la porosidad del material de relleno puede ser mayor que la del hueso esponjoso. Preferentemente, la porosidad del material de relleno es > 95% de la porosidad del hueso esponjoso. El material de relleno puede, por ejemplo, tener un tamaño medio de poro superior a 100 μm aproximadamente.
En algunas formas de realización, el material de relleno comprende o consiste en uno o más materiales de hidrogel. Los materiales de hidrogel adecuados incluyen hidrogeles naturales y sintéticos anhidros e hidratados. Los materiales de hidrogel adecuados pueden producirse mediante la reticulación de moléculas poliméricas (por ejemplo, utilizando agentes reticulantes), incluyendo, pero sin limitarse a: poli(ácido acrílico), poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), poli(etilenglicol), poliacrilamida, ácido hialurónico, colágeno, alginato, quitosano y polisacáridos. En una serie de formas de realización, el material de relleno comprende un hidrogel de nanofibrillas de celulosa (CNF) o un hidrogel de nanocelulosa. En una serie de formas de realización, el material de relleno comprende un hidrogel de gelatina. Por ejemplo, la metacrilamida de gelatina (Gel-MA) es un hidrogel biodegradable y biocompatible.
Además, o alternativamente, el material de relleno puede comprender o consistir en partículas o material fibroso, por ejemplo, para beneficiar múltiples propiedades. Además, o alternativamente, el material de relleno puede comprender o consistir en una estructura espumosa. En al menos algunas formas de realización, el material de relleno puede producirse por electrospinning, lixiviación de partículas, colada con disolvente, liofilización, métodos de separación de fases inducidos térmicamente u otras técnicas.
Se apreciará que el material de relleno, en particular un material de relleno poroso, es claramente diferente del material o materiales que forman la porción interior y/o exterior del andamio. Preferentemente, el material de relleno es mucho más blando y poroso. Por lo tanto, el dispositivo puede depender del primer y segundo conjunto de paredes que definen la cavidad para proporcionar la resistencia mecánica necesaria para contener y soportar el material de relleno.
Como se ha mencionado anteriormente, es una ventaja de los dispositivos de ingeniería tisular de acuerdo con la presente invención que el andamio se puede hacer de una manera que es fácilmente escalable, de modo que el andamio puede ser diseñado y hecho para imitar una estructura ósea particular en una amplia gama de diferentes objetivos. En al menos algunas formas de realización, el andamio se fabrica utilizando un método de deposición de fibra 3D (3DF). En al menos algunas formas de realización, el andamio se fabrica utilizando una técnica de fabricación controlada por ordenador, como un método de prototipado rápido (RP). Entre los métodos de RP adecuados se incluyen la impresión 3D (por ejemplo, el modelado por deposición fundida), la sinterización selectiva por láser y otras técnicas de capa por capa. Mediante estas técnicas, el diseño del andamio puede ampliarse o reducirse a cualquier dimensión deseada (aunque dentro del límite de resolución de la máquina de RP). Al menos en algunas formas de realización, el andamio se fabrica a partir de un diseño reproducible personalizado registrado en un modelo de diseño asistido por ordenador (CAD).
El uso de tales técnicas para fabricar un andamio como el descrito en el presente documento se considera novedoso e inventivo por derecho propio. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para fabricar un andamio como se reivindica en la reivindicación 12.
Dicha fabricación controlada por ordenador, por ejemplo, las técnicas de prototipado rápido, proporcionan ventajosamente al andamio la capacidad de ser hecho a medida. En una serie preferida de formas de realización, el andamio se personaliza para ajustarse a las dimensiones de un entorno óseo particular en un objetivo humano o animal. Un dispositivo que comprenda un andamio personalizado puede utilizarse in vivo, por ejemplo para un injerto óseo, o in vitro, por ejemplo como modelo biológico para imitar y analizar procesos de ingeniería tisular o para analizar la liberación de fármacos en circunstancias controladas. Las dimensiones personalizadas del andamio pueden determinarse mediante técnicas de imagen no invasivas, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética.
La personalización de un andamio tal como se describe en el presente documento se considera novedosa e inventiva por derecho propio. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para fabricar un andamio personalizado como se reivindica en la reivindicación 13. La etapa de obtención de
imágenes comprende preferentemente una técnica de obtención de imágenes no invasiva, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética.
Se apreciará que la adaptación de una o más dimensiones de la porción interior y/o exterior al entorno óseo representado puede comprender la selección de al menos un diámetro interior o exterior. Además, la anchura del canal y/o de la cavidad puede ajustarse sustancialmente al entorno óseo representado. Esta personalización de las dimensiones del andamio puede ser especialmente importante para los implantes, ya que el entorno para la (re)generación ósea es muy complicado (incluyendo, por ejemplo, diferentes tipos de células, factores de crecimiento, suministro de nutrición y estimulación mecánica) y cuanto más se aproxime el andamio al entorno óseo, más probable será que el implante tenga éxito en la (re)generación ósea.
Como se mencionó anteriormente, el dispositivo de ingeniería de tejidos y los métodos aquí divulgados pueden encontrar uso en una variedad de aplicaciones incluyendo, pero no limitado a:
- Implantes para ingeniería de tejidos;
- modelos biológicos para imitar y analizar procesos de ingeniería tisular;
- modelos biológicos para analizar la liberación de fármacos en circunstancias controladas;
- estudios basados en andamios en biorreactores.
Cada uno de estos usos potenciales puede aprovechar la forma única del andamio y su estabilidad mecánica.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de ingeniería tisular que utiliza un dispositivo como el descrito anteriormente, tal como se reivindica en la reivindicación 14. Dicho método puede comprender el paso de sembrar el andamio con células de tejido. Se apreciará que las células pueden introducirse con el material de relleno o por separado. La etapa de relleno de la cavidad comprende preferentemente la inyección de una solución de hidrogel y su reticulación o liofilización para formar el material de relleno poroso. La porosidad del material de relleno permite el crecimiento óseo en el andamio, permitiendo el crecimiento de muestras óseas (por ejemplo, para pruebas in vitro) e implantes óseos, por ejemplo, para (re)generación in vivo. Dichos métodos pueden comprender opcionalmente además: rellenar el canal con un segundo material de relleno. El segundo material de relleno puede ser igual o diferente al material de relleno de la cavidad. En tales formas de realización, el canal puede llenarse antes o después de la etapa de siembra celular.
En una primera serie de formas de realización, dichos métodos pueden comprender además: el cultivo de tejido en el andamio in vitro. Por ejemplo, el dispositivo puede montarse en un biorreactor con fines de modelado o ensayo. En una segunda serie de ejemplos, que no se reivindican, tales métodos pueden comprender además: implantar el dispositivo (o al menos el andamio del mismo) en un objetivo vivo. El dispositivo según la invención puede utilizarse para una variedad de tratamientos quirúrgicos en los que es necesaria la generación o regeneración ósea, que no se reivindican. Entre ellos se incluyen todos los defectos óseos en ortopedia, cirugía maxilofacial, odontología y cualquier otra disciplina en la que sea necesaria la (re)generación ósea. El dispositivo también puede utilizarse para membranas de regeneración tisular guiada en, por ejemplo, odontología.
Según otro ejemplo que no se reivindica, se proporciona un método de generación o regeneración ósea que comprende: fabricar un dispositivo como el descrito anteriormente, preferentemente un dispositivo que comprende un andamio personalizado; rellenar la cavidad definida entre las porciones interior y exterior del andamio con un material de relleno; sembrar el andamio con células tisulares; e implantar el andamio en un entorno óseo en un paciente humano o animal.
Algunas formas de realización de la presente invención se describirán ahora, a modo de ejemplo únicamente, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
Figuras 1a-1c muestran esquemáticamente cómo puede modelarse una forma de andamio en un hueso largo tal como un fémur;
Figura 2 es una vista en perspectiva de un andamio según una forma de realización de la presente invención;
Figura 3 es una vista en despiece de los componentes que constituyen el andamio de la figura 2;
Figuras 4a-4c son imágenes micro-CT del andamio, que muestran la arquitectura de diferentes capas a diferentes alturas en el andamio; y
Figura 5 es una imagen en vista superior de un andamio fabricado y rellenado según el Ejemplo que se presenta a continuación.
Las Figuras 1a-1c ofrecen una visión general de cómo puede modelarse un hueso largo, como un fémur, para fabricar un andamio personalizado. La anatomía básica del hueso, como se ve en la vista en perspectiva de la Fig. 1a y en la vista transversal de la Fig. 1b, comprende el hueso compacto exterior 2, el hueso esponjoso interior 4 y la cavidad medular 6 en el centro, donde se encuentra la médula ósea. Esta estructura básica puede modelarse, como muestra esquemáticamente la Fig. 1c, como dos conjuntos de paredes generalmente concéntricas. Un canal central 8 puede dimensionarse para que coincida con la cavidad medular 6. La cavidad medular media del hueso humano
tiene un diámetro de 20 mm. Una cavidad 10 entre los dos conjuntos de paredes puede rellenarse con un material poroso que coincida con el hueso esponjoso 4. Un ejemplo de andamio modelado de este modo se ve con más detalle en las Figuras 2 y 3.
La Figura 2 muestra un andamio 12 que comprende una porción interior en forma de un tubo céntrico 14 y una porción exterior en forma de un tubo de contorno 16. En este ejemplo, el tubo céntrico 14 y el tubo de contorno 16 están rellenos de material poroso. En este ejemplo, el tubo céntrico 14 se muestra como un tubo triangular, pero la parte interior puede fabricarse con cualquier forma adecuada, por ejemplo cilíndrica. Asimismo, en este ejemplo, el tubo de contorno 16 se muestra como un tubo cilíndrico, pero puede tener cualquier forma de sección transversal adecuada. En particular, cuando el andamio 12 se ha personalizado para que coincida sustancialmente con un hueso diana, su forma y/o dimensiones pueden adaptarse en consecuencia. Además, el andamio puede incluir más de un tubo de contorno 16, por ejemplo varios cilindros concéntricos dispuestos unos dentro de otros. Las paredes del tubo concéntrico 14 rodean un canal central 18 que se extiende a través del andamio 12. Entre las porciones interior y exterior 14, 16 se define una cavidad anular 20. La función principal del tubo concéntrico 16 es soportar el material que puede ser contenido y/o cultivado en la cavidad 20.
Las porciones concéntricas del tubo 14, 16 están conectadas por una placa base 22. Como se ve más claramente en la Figura 3, la placa de base 22 es un disco generalmente circular que comprende una ventana central 24 que tiene una forma que coincide con el canal central 18. En este ejemplo, la ventana 24 comprende una abertura en el material de la placa de base 22. Por lo tanto, el fluido puede fluir longitudinalmente a través del andamio 12, es decir, a través de la ventana 24 y a lo largo del canal central 18. La placa base 22 puede fabricarse con diferentes diámetros, por ejemplo para ayudar a incorporar el andamio 12 en un dispositivo concreto o ajustarse a un recipiente previsto, como una placa de cultivo celular o una cámara de biorreactor.
En las Figuras 2 y 3 se puede observar que los tubos interior y exterior 14, 16 presentan aberturas circunferenciales 26. Las aberturas 26 se abren en capas alternas. Por ejemplo, hay aberturas 26 abiertas en las capas 1 y 2 del tubo interior 14 mientras que las capas 1 y 2 del tubo exterior 16 son continuas, luego hay aberturas 26 abiertas en las capas 3 y 4 del tubo exterior 16 mientras que las capas 3 y 4 del tubo interior 14 son continuas. Esto puede entenderse más claramente con referencia a las Fig. 4a-4c. Esta disposición alterna de las aberturas 26 garantiza que haya suficiente difusión radial disponible a través del andamio 12 a cualquier altura dada. También puede verse en las Fig. 4a-4c que el tubo exterior 16 puede fabricarse con un espesor de pared doble en comparación con el tubo interior 14. Esto ayuda a dotar al tubo exterior 16 de una mayor resistencia mecánica. Las aberturas 26 pueden estar formadas por una interrupción en el proceso de estratificación utilizado para depositar el material polimérico de los tubos interior y exterior 14, 16. En consecuencia, cada abertura 26 puede tener una altura correspondiente a un número entero de las capas de fabricación, por ejemplo, una altura de dos capas depositadas por una impresora 3D. Los tubos interior y exterior 14, 16 están hechos de materiales poliméricos biocompatibles. Se puede utilizar el mismo material para ambos tubos 14, 16, o se pueden utilizar diferentes materiales para proporcionar diferentes resistencias mecánicas. La placa base 22 está formada por un patrón de microfilamentos poliméricos, por ejemplo un patrón de capas de 60 grados incrementales (0/60/120 grados alternativamente). Por supuesto, el ángulo y/o la distancia entre los filamentos puede controlarse para obtener el grado de porosidad deseado. Por lo tanto, la placa base 22 proporciona una malla que puede contener material de relleno en la cavidad 20, al tiempo que conecta los tubos interior y exterior 14, 16.
En dicho andamio 12, el canal interior 18 puede proporcionar vasos sanguíneos y transferencia/difusión nutricional, permitiendo que un medio de cultivo penetre a través del andamio 12. La cavidad 20 entre los tubos interior y exterior 14, 16 puede rellenarse con uno o más materiales porosos, por ejemplo, para formar una estructura esponjosa que imite el hueso esponjoso.
Obsérvese que la parte superior del andamio 12 puede dejarse abierta, como se muestra, u opcionalmente cerrarse mediante una placa de cubierta similar a la placa base 22.
EJEMPLO
Se fabricó un andamio a partir de un diseño reproducible personalizado grabado en un modelo CAD utilizando software CAD estándar como Solidworks, AutoCAD, ProE, Magics, etc. El diseño se registró en formato de archivo STereoLithography (STL) y las dimensiones se confirmaron con referencia a imágenes de un hueso real. Como alternativa, el diseño podría haberse registrado de acuerdo con la norma Additive Manufacturing File Format (AMF) o el formato de geometría OBJ en lugar del formato de archivo STereoLithography (STL). A continuación, se leía el archivo STL y se transfería a un software de corte 3D (como Slic3r, Bioplotter RP, Cura, etc.) para dividirlo en una estructura capa por capa. A continuación, los diseños cortados se importaron al software RP para su fabricación mediante una máquina de prototipado rápido (RP), como una impresora 3D.
Para fabricar el andamio 12 se utilizaron dos poliésteres. La porción interior 14 se fabricó a partir de un copolímero de poli(láctido-co-caprolactona) pedido a Purac®. La porción exterior 16 y la porción base 22 se fabricaron con poliláctido. Se eligió la poliláctido para las principales partes portantes del andamiaje 12, ya que tiene un módulo
mucho mayor que el del copolímero utilizado para fabricar la porción interior 14 que define el canal central 18. La cavidad 20 entre las porciones interior y exterior 14, 16 se rellenó con una esponja nanofibrosa (nanocelulosa oxidada por TEMPO) fabricada mediante liofilización de una solución de hidrogel inyectada de gelatina/CNF. Los pasos de postmodificación y limpieza prepararon el andamio para la siembra de células. Para el cultivo celular, se mezclaron L929 (fibroblastos) con la esponja nanocelular liofilizada.
Las imágenes de microscopio electrónico de barrido tomadas 1 y 3 días después de la siembra celular mostraron una adhesión positiva de las células y un comportamiento de proliferación. La Figura 5 muestra el crecimiento del cultivo celular sobre el andamio 12.
En este ejemplo, el andamio 12 se fabricó para encajar en una placa de 48 pocillos de un biorreactor. El tubo de contorno exterior 16 tenía un diámetro exterior de 11,4 mm y una altura de 5,0 mm. El tubo triangular interior 14 tenía una longitud lateral de 3,5 mm y la misma altura de 5,0 mm. Las aberturas 26 de los tubos interior y exterior 14 y 16 tenían una longitud de 1,5 mm y una altura de 0,68 mm, lo que correspondía a dos capas de 0,34 mm de grosor (según el ajuste de la máquina RP). La placa base 22 incluía una ventana triangular central 24 de 3,5 mm de lado, que coincidía con el tubo triangular interior 14. El diámetro exterior de la placa base 22 era de 11,4 mm. La placa base 22 tenía un grosor de 0,68 mm, es decir, dos capas. Se apreciará que el andamio podría ampliarse o reducirse para adaptarse a cualquier entorno particular. Por ejemplo, el diámetro exterior podría ajustarse a 15 mm para adaptarse a una placa de 24 pocillos en un biorreactor.
Claims (14)
1. Un dispositivo para ingeniería de tejidos que comprende un andamio (12), en donde el andamio comprende: una porción interior (14) que comprende un canal (18) rodeado por un primer conjunto de una o más paredes; una porción externa (16) que comprende un segundo conjunto de una o más paredes y está dispuesta de tal manera que el segundo conjunto de una o más paredes rodea sustancialmente el primer conjunto de una o más paredes con un espacio entre el primer y el segundo conjunto de una o más paredes que define una cavidad (20) entre la porción interna (14) y la porción externa (16); y
un material de relleno poroso en la cavidad (20) definida entre las porciones interior y exterior (14, 16); caracterizado porque el andamio comprende además una porción de base (22) que conecta la porción interior (14) y la porción exterior (16), en donde la porción de base consiste en un material sustancialmente poroso que comprende una malla de microfilamentos; y
caracterizado, además, porque la porción interior consiste en un material no poroso que comprende una pluralidad de aberturas en el primer conjunto de una o más paredes, y la porción exterior consiste en un material no poroso que comprende una pluralidad de aberturas en el segundo conjunto de una o más paredes.
2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer conjunto de una o más paredes de la porción interior (14) comprende una pluralidad de aberturas (26) dispuestas en un primer conjunto de capas espaciadas a lo largo de la longitud de la(s) pared(es) por un primer intervalo y el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior (16) comprende una pluralidad de aberturas (26) dispuestas en un segundo conjunto de capas espaciadas a lo largo de la longitud de la(s) pared(es) por un segundo intervalo, y en donde el primer conjunto de capas está dispuesto para coincidir con los segundos intervalos entre el segundo conjunto de capas, y el segundo conjunto de capas está dispuesto para coincidir con los primeros intervalos entre el primer conjunto de capas.
3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el primer conjunto de una o más paredes de la porción interior (14) comprende una pluralidad de primeras aberturas (26) y el segundo conjunto de una o más paredes de la porción exterior (16) comprende una pluralidad de segundas aberturas (26) formadas en capas alternas a las primeras aberturas de la porción exterior.
4. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la porción interior (14) y la porción exterior (16) tienen formas diferentes.
5. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la porción interior (14) comprende un canal triangular rodeado por el primer conjunto de paredes y la porción exterior (16) comprende una pared cilíndrica que rodea el canal triangular.
6. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el segundo conjunto de una o más paredes es más grueso que el primer conjunto de una o más paredes.
7. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la porción de base (22) se extiende en un plano sustancialmente perpendicular a la porción interior (14) y/o a la porción exterior (16).
8. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la porción de base (22) tiene un diámetro que es mayor que un diámetro de la porción exterior (16).
9. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde al menos una de la porción interior (14) y la porción exterior (16) está formada de poliláctido o policaprolactona (PCL).
10. Un dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el material de relleno comprende o consiste en uno o más materiales de hidrogel.
11. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el material de relleno comprende un hidrogel de nanofibrillas de celulosa (CNF) o un hidrogel de nanocelulosa.
12. Un método de fabricación de un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un método de fabricación del andamio (12) que comprende:
al menos uno de: deposición de fibra 3D (3DF); impresión 3D;
sinterización selectiva por láser; cualquier otra técnica de creación rápida de prototipos capa por capa.
13. Un método de fabricación de un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que incluye un método de fabricación de un andamio personalizado (12), que comprende:
obtener imágenes de un entorno óseo en un objetivo humano o animal;
seleccionar al menos algunas dimensiones de la porción interior (14) y/o de la porción exterior (16) para que coincidan sustancialmente con el entorno óseo visualizado; y
fabricar el andamio personalizado.
14. Un método de ingeniería tisular utilizando el dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende:
sembrar el andamio (12) con células tisulares; y
hacer crecer tejido sobre el andamio in vitro.
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