ES2954164T3 - Uso de folistatina en la predicción del riesgo de diabetes de tipo 2 - Google Patents

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Abstract

Con la presente divulgación se describe el uso detallado de folistatina como biomarcador para el diagnóstico temprano y/o la predicción de diabetes tipo 2, secreción hepática de folistatina regulada por GCKR, cuyo uso se informa en el presente documento. Además, en el presente documento se divulga un método para componer una firma de biomarcador para la predicción temprana de la diabetes tipo 2 en un ser humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de folistatina en la predicción del riesgo de diabetes de tipo 2
Campo técnico
En el presente documento se presenta un medio novedoso para la evaluación del riesgo de diabetes de tipo 2, con un buen valor predictivo hasta cuatro años antes de la aparición de la enfermedad, utilizando folistatina como marcador en un modelo que incorpora al menos uno de tres biomarcadores sanguíneos conocidos para la diabetes de tipo 2, entre los que se incluyen HbA-ic, proinsulina y péptido C.
Antecedentes
Se calcula que la carga económica mundial absoluta de la diabetes aumentará de 1,3 billones de dólares en 2015 a 2,5 billones (2.4-2.6) para 2030, que representa el 2,2 % del PIB mundial[1]. Solo en los Estados Unidos, el gasto médico promedio de un paciente con diabetes diagnosticada es de 16.752 dólares, que es aproximadamente 2.3 veces más de lo que sería el gasto en ausencia de diabetes. En algunos sistemas de asistencia sanitaria, la atención a los pacientes con diabetes representa el 25 % de todos los costes.
Es posible prevenir la diabetes de tipo 2 (DT2) mediante la intervención en el estilo de vida si el riesgo de la enfermedad pudiera detectarse con suficiente antelación[2]. En la actualidad, la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y la glucosa plasmática en ayunas (GPA) se han utilizado para evaluar el riesgo de diabetes. Sin embargo, la diabetes e incluso las complicaciones pueden haberse producido ya en el momento en que se detectan niveles anormales de glucosa. Asimismo, la diabetes es una enfermedad sistémica y puede dar lugar a cambios de múltiples firmas sanguíneas, lo que hace que sea cuestionable evaluar el riesgo de diabetes basándose únicamente en la glucosa. No obstante, en la práctica clínica actual, un posible diagnóstico de diabetes se evalúa solamente mediante mediciones de glucosa: un paciente tiene niveles elevados de glucosa en sangre (diabético) o niveles normales de glucosa (no diabético). Sin embargo, entre los "no diabéticos", cada individuo puede tener diferentes niveles de riesgo de desarrollar diabetes en el futuro, que en la actualidad no pueden evaluarse eficazmente mediante las técnicas y mediciones de marcadores biológicos disponibles. Por lo tanto, se ha considerado apropiado evaluar el riesgo de diabetes de tipo 2 mediante puntuaciones de riesgo individualizadas multivariables.
En el presente informe y estudio, el inventor informa del desarrollo de medios para agrupar a los individuos sin diabetes en diferentes grupos de riesgo que incorporan diferentes biomarcadores. Asimismo, el inventor ha establecido un modelo matemático que podría predecir con precisión los riesgos de diabetes.
Se descubre sorprendentemente, que la folistatina puede ser utilizada como biomarcador para el diagnóstico precoz de la diabetes de tipo 2, cuyo uso se notifica en el presente documento. Además, se divulga en el presente documento un método para producir una firma de biomarcador para la predicción temprana de la diabetes de tipo 2 en un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1: La secreción de folistatina de células hepáticas está controlada por el complejo GCKR-GCK.
Fig. 2: Agrupación de cohortes de progresión a diabetes.
Fig. 3: La importancia de las cinco variables (folistatina, proinsulina, insulina, péptido C, HbA-ic basal en plasma) y selección de las variables (Fig. 3A, 3B, 3C).
Fig. 4: Rendimiento y validación de cuatro modelos para evaluar el riesgo de incidencia de diabetes de tipo 2 a 4 años en la cohorte.
Fig. 5: La curva COR del modelo seleccionado (RNEU) con cuatro biomarcadores de validación cruzada de 10 veces.
Tabla 1: ABC de COR de la validación cruzada de 10 veces con diferentes variables por diferentes métodos. Tabla 2: Rendimiento de cada agrupamiento con validación cruzada de 10 veces.
Tabla 3: Comparación de las ABC entre modelos con y sin folistatina para cada clase.
Descripción detallada
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se basa en la sorprendente constatación por parte del inventor de que la folistatina es un biomarcador para el desarrollo a corto plazo y de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
La presente invención se refiere, por consiguiente, al diagnóstico y/o a la predicción para un ser humano de tener un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo de menos de 10 años, tal como en un plazo inferior a 9 años, inferior a 8 años, inferior a 7 años, inferior a 6 años, inferior a 5 años, o inferior a 4 años, si su afección se deja sin tratar. Una ventaja particular del diagnóstico y/o la predicción tempranos es la capacidad de evitar la aparición de la enfermedad mediante un tratamiento preventivo.
Por lo tanto, en una primera realización y aspecto de la invención se detalla el uso de folistatina como biomarcador en un método de diagnóstico a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes tipo 2 en un ser humano.
En otro aspecto de la primera realización y aspecto de la invención, se detalla el uso de folistatina como biomarcador en un método para predecir el desarrollo a corto plazo, con riesgo alto, de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con la primera realización, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano es un desarrollo con riesgo alto de diabetes de tipo 2 en un plazo inferior a 10 años, preferentemente inferior a 9 años, inferior a 8 años, inferior a 7 años, inferior a 6 años, inferior a 5 años, o inferior a 4 años.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de la diabetes tipo 2 en un ser humano comprende la agrupación de k-medias para evaluar los niveles de riesgo de progresión de la diabetes tipo 2 utilizando al menos un biomarcador adicional seleccionado de la HbAc-ic basal, proinsulina o péptido C, preferentemente, al menos dos o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbA-ic basal, proinsulina o péptido C.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de la diabetes tipo 2 en un ser humano comprende la evaluación de biomarcadores disponibles mediante la eliminación recursiva de características para construir un modelo de predicción de riesgo.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con cualquier realización anterior, en el que el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes tipo 2 en un ser humano comprende medir los niveles en sangre de dicho ser humano de folistatina y al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbAc-ic basal, proinsulina, o péptido C, y comparar los niveles sanguíneos medidos con un valor modelo basado en valores promedio de niveles sanguíneos de un grupo de seres humanos que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en menos de 10 años, preferentemente inferior a 5 años, o más preferentemente, inferior a 4 años.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes tipo 2 en un ser humano comprende medir los niveles en sangre de al menos dos, o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbAc-ic basal, proinsulina, péptido C.
En una realización del primer aspecto, se detalla el uso de folistatina de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo,de alto riesgo, de desarrollo de diabetes tipo 2 en un ser humano es un método para predecir a corto plazo el desarrollo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
En un segundo aspecto de la invención se detalla un método para producir una firma de biomarcador para la predicción temprana de diabetes de tipo 2 en un ser humano, que comprende medir los niveles en sangre en dicho ser humano de folistatina y al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbA-ic basal, proinsulina, o péptido C, y comparar los niveles sanguíneos medidos con un valor modelo basado en valores promedio de niveles sanguíneos de un grupo de seres humanos que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en menos de 10 años, preferentemente inferior a 5 años, o más preferentemente, inferior a 4 años.
En una realización del segundo aspecto, se miden los niveles en sangre de al menos dos, o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbAc-ic basal, proinsulina o péptido C.
De forma análoga, en el presente documento se detalla la folistatina para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o la predicción del desarrollo a corto plazo, con riesgo alto, de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
En una realización del mismo, hay folistatina detallada para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, en donde el desarrollo a corto plazo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano es un desarrollo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un plazo inferior a 10 años, preferentemente inferior a 9 años, inferior a 8 años, inferior a 7 años, inferior a 6 años, inferior a 5 años, o inferior a 4 años.
En una realización del mismo, hay folistatina detallada para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, en donde el diagnóstico de desarrollo a corto plazo, de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende la agrupación de k-medias para evaluar los niveles de riesgo de progresión de la diabetes tipo 2 utilizando al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbAc-ic basal, proinsulina o péptido C, preferentemente, al menos dos o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbA-ic basal, proinsulina o péptido C.
En una realización del mismo, hay folistatina detallada para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, en donde el diagnóstico de desarrollo a corto plazo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende la evaluación de biomarcadores disponibles mediante la eliminación recursiva de características en un modelo de predicción de riesgo.
En una realización del mismo, hay folistatina detallada para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o predicción a corto plazo de alto riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, que comprende componer una firma de biomarcador para la predicción temprana de diabetes de tipo 2 en un ser humano, que comprende medir los niveles en sangre de folistatina y al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbAc-ic basal, proinsulina, o péptido C, y comparar los niveles sanguíneos medidos con un valor modelo basado en valores promedio de niveles sanguíneos de un grupo de seres humanos que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en menos de 10 años, preferentemente inferior a 5 años, o más preferentemente, inferior a 4 años.
En una realización del mismo, hay folistatina detallada para su uso como biomarcador en el diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, que comprende además medir los niveles en sangre de al menos dos, o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbA-ic basal, proinsulina o péptido C.
La presente invención se refiere al diagnóstico e identificación de un individuo que tiene un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo de menos de 10 años, tal como en un plazo inferior a 9 años, inferior a 8 años, inferior a 7 años, inferior a 6 años, inferior a 5 años, o inferior a 4 años, si su afección se deja sin tratar. Una ventaja particular del diagnóstico temprano es la capacidad de evitar la aparición de la enfermedad mediante un tratamiento preventivo.
De acuerdo con la invención, la presente invención en las realizaciones se refiere a diagnosticar y/o predecir el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 en un ser humano en un plazo inferior a 10 años, tal como en un plazo inferior a 9 años, inferior a 8 años, inferior a 7 años, inferior a 6 años, inferior a 5 años, o inferior a 4 años, si su afección se deja sin tratar.
En una realización, existe un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo, cuando un individuo se presenta con folistatina de al menos 2000 μg/ml en suero sanguíneo.
En una realización del mismo, existe un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo, cuando un individuo se presenta además con proinsulina de al menos 20 pmol/l en suero sanguíneo.
En una realización del mismo, existe un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo, cuando un individuo se presenta además con péptido C de al menos 5 ng/ml en suero sanguíneo.
En una realización del mismo, existe un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en un corto periodo de tiempo, cuando un individuo se presenta además con insulina de al menos 800 μg/ml en suero sanguíneo.
Como se documenta en los siguientes ejemplos, los individuos que se presentan en ayunas con niveles de folistatina o folistatina y uno o más de los marcadores biológicos mencionados anteriormente en suero sanguíneo y en los ejemplos, se observó que desarrollaban diabetes de tipo 2, según lo medido mediante HbA-ic y HbA-ic a 48 meses, con significancia estadística respecto a una población de control que comprendía individuos prediabéticos sin progresión y no diabéticos, y son, por lo tanto, una población que tiene un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2. Por sí solos, con la notable excepción de folistatina, cada uno de los otros marcadores no era estadísticamente distinguible entre las poblaciones, pero la combinación de marcadores proporcionó una clara identificación. En el caso de la folistatina, los niveles de suero sanguíneo superiores a 2500 μg/ml, preferentemente por encima de 3000 μg/ml, de por sí eran significativos para indicar un riesgo alto de desarrollar diabetes de tipo 2 en el individuo examinado.
Ejemplos
Objetivo del estudio aportado
La finalidad de este estudio fue desarrollar un modelo de predicción con el fin de evaluar el riesgo de diabetes de tipo 2 (DT2) mediante la firma de biomarcadores sanguíneos.
Diseño y métodos de investigación
Los individuos del estudio proceden de una cohorte longitudinal, que incluye 152 participantes sin diabetes con un seguimiento de cuatro años para la progresión a DT2. La cohorte se agrupó por k-medias para evaluar los niveles de riesgo de progresión de DT2 utilizando HbA-ic basal, proinsulina, péptido C, folistatina y HbA-ic a 48 meses. Los biomarcadores disponibles se evaluaron mediante la eliminación recursiva de características para desarrollar el modelo de predicción de riesgo. La predicción de la DT2 a cuatro años en función de la agrupación de riesgos se analizó mediante una Red neuronal (NNET), Máquina de vectores soporte (MVS), Bosques aleatorios (BA) y métodos de aprendizaje automático de regresión logística generalizada (MLG). El rendimiento de los cuatro modelos de riesgo candidatos se evaluó por medio de una validación cruzada de 10 veces.
Resultados generales
La cohorte se agrupó en tres grupos de riesgo: riesgo alto, riesgo intermedio y riesgo bajo. HbA-ic, proinsulina, péptido C y folistatina basal se seleccionaron tras la validación de los biomarcadores. Mediante el método de aprendizaje automático RNEU se desarrolló un modelo óptimo para evaluar el riesgo de un individuo de desarrollar DT2 a 4 años utilizando estos cuatro biomarcadores. Las áreas bajo la curva (ABCs) de la curva característica operativa del receptor (COR) para la predicción de cada grupo de riesgo son 0.9 (riesgo alto), 0.96 (riesgo intermedio) y 0.99 (riesgo bajo), respectivamente (validación cruzada de 10 veces). La ABC promedio de los tres grupos de riesgo es de 0.97.
Por consiguiente, en el presente documento se presenta un medio novedoso para la evaluación del riesgo de diabetes de tipo 2 cuatro años antes de la aparición de la enfermedad con un modelo que incorpora cuatro biomarcadores sanguíneos entre los que se incluyen HbA-ic, proinsulina, péptido C y folistatina.
MÉTODOS
Participantes de la cohorte
La cohorte fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo reclutada en EE.UU. Se midió la HbA-ic y se documentaron los medicamentos conjuntos que tomaban los pacientes en el valor inicial, 1 año, 2 años y 4 años. Se seleccionó una subcohorte de progresión a DT2 de aproximadamente 400 pacientes de la cohorte basándose en el cambio de la HbA-ic de los pacientes a partir del valor inicial durante el periodo de ensayo a 4 años y la ausencia de administración de fármacos para la diabetes a estos pacientes.
MEDICIONES DE BIOMARCADORES DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
La insulina, proinsulina, péptido C y folistatina en ayunas se midieron mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en muestras de plasma con EDTA basales obtenidas de 314 pacientes seleccionados para ser incluidos en la cohorte de progresión a diabetes de tipo 2. En todos los ensayos, excepto en el del péptido C, las muestras se midieron en replicados técnicos y posteriormente se calculó el coeficiente de variación promedio intraensayo (% de CV). El % de CV interensayo se calculó utilizando controles internos. Las concentraciones de insulina se determinaron utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia hecho a medida y un MESO QuickPlex SQ 120 (Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, m D) siguiendo un protocolo optimizado internamente [3-5]. El CV intraensayo fue del 10.9 %, y el CV interensayo fue del 3.1 % para los ensayos de insulina. Los niveles de péptido C se cuantificaron con un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia utilizando Cobas e411 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). La proinsulina intacta se midió después de una dilución de 4 veces en un tampón de muestra utilizando un ELISA colorimétrico con calibradores según el 1er Estándar internacional de la OMS para la Proinsulina siguiendo las instrucciones del fabricante (IRP 84/611; n.° de catálogo IV2-102E, Immuno-Biological Laboratories, Inc., Mineápolis, MN). La absorbancia del ensayo se midió utilizando un PHERAstar FSX (BMG Labtech Inc., Cary, NC). El CV intraensayo fue del 6.6 % el CV interensayo fue del 10 % para los ensayos de Proinsulina. Los niveles de folistatina en plasma se midieron después de una dilución de 2 veces en el diluyente de muestra utilizando un ELISA colorimétrico de acuerdo con las instrucciones del fabricante (n.° de catálogo DFN00, R&D Systems, Mineápolis, MN). La absorbancia del ensayo se midió utilizando un PHERAstar FSX (BMG Labtech Inc., Cary, NC). El CV intraensayo fue del 2.1 %, y el CV interensayo fue del 10 % para los ensayos de Folistatina.
Proceso de desarrollo del modelo: Utilización del aprendizaje automático para idear el riesgo de diabetes de tipo 2 a 4 años
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el paquete de software de análisis estadístico, el conjunto de herramientas de aprendizaje automático (paquete Caret[6]) y el entorno informático estadístico R[7]. La significancia de los resultados se estableció a un valor de p≤ 0.05.
La selección de características se realizó mediante el método de eliminación recursiva de características implementado en el paquete de aprendizaje automático R Caret (por ejemplo, rfe, rfefilter) para identificar aquellos parámetros sanguíneos con el mejor rendimiento de predicción. Los cinco biomarcadores candidatos fueron evaluados para su inclusión en modelos multimarcadores. Dado que las técnicas de predicción pueden realizarse de manera diferente en los datos, se eligió utilizar cuatro tipos diferentes de modelos predictivos utilizando el paquete Caret[6] en el entorno R[7]. Se incorporaron cuatro enfoques de máquina entre los que se incluyen RNEU (Red neuronal), MVS (Máquina de vectores soporte), (BA) (métodos de bosques aleatorios) y MLG (regresión logística generalizada). Se utilizó un análisis de datos multivariados (RNEU, MVS, BA y MLG) para investigar si un panel de biomarcadores basados en sangre permite predecir el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2. El modelo RNEU de mejor rendimiento se evaluó en un procedimiento de validación cruzada de 10 veces para garantizar la solidez de los resultados. Se calcularon los siguientes números de característica: ABC, precisión, sensibilidad y especificidad.
Finalmente, se crearon curvas de características operativas del receptor (COR). Se realizó la prueba de DeLong utilizando la prueba cor de la biblioteca R pROC[8] para dos curvas c Or correlacionadas (es decir, las curvas COR con riesgo alto por RNEU y RNEU sin Folistatina). Los valores de P < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
Los resultados mostraron que el resultado de la predicción a corto plazo de alto riesgo fue independiente del modelo, por lo que refleja los procesos biológicos reales que subyacen en las estadísticas de los grupos estudiados.
RESULTADOS
Para identificar los factores genéticos que influyen en los niveles de folistatina en plasma, se realizó un EAGC en dos cohortes adicionales diferentes.
La proteína reguladora de la glucocinasa (GCKR) fue identificada como el regulador genético de los niveles de folistatina en plasma. En este caso se muestra que la GCKR regula la secreción de folistatina hepática junto con el glucagón y la insulina en una línea celular de hepatocitos humanos HepG2. Investigaciones anteriores han demostrado que la GCKR forma un complejo fuerte con GCK en el núcleo, y la disociación de la unión GCK-GCKR conduce a un aumento de la translocación de GCK del núcleo al citoplasma, que regula la captación de glucosa de las células hepáticas y la glucólisis.
En este estudio, las células HepG2 fueron transfectadas con GCK, o cotransfectadas con plásmidos que expresaban GCK y GCKR (relación molar 1:3). De manera adicional, las células fueron tratadas con y sin AMG-3669, una molécula disruptora del complejo GCK-GCKR que promueve una fuerte translocación de la GCK disociada del núcleo al citoplasma. Las células se incubaron con glucagón (1 jg/m l) y el activador de AMPc intracelular forskolina (20 j M) en medio DMEM con un contenido bajo en glucosa (5.5 mM), condiciones previamente demostradas que estimulan la secreción de folistatina en las células hepáticas[11]. En presencia del complejo GCK-GCKR y su molécula disruptora AMG-3969, la secreción de folistatina se incrementó en un 40 % en comparación con el control (Fig. 4A), que se revirtió mediante la coincubación con insulina (Fig. 4B). La transfección con g Ck sola, o la cotransfección de GCK-GCKR sin AMG-3969, que no afecta a la translocación de GCKR del núcleo al citoplasma, no tuvo ningún efecto sobre la secreción de folistatina (Fig. 1).
Figura 1. La secreción de folistatina de células hepáticas está controlada por el complejo GCKR-GCK. A. Las células HepG2 derivadas de carcinoma hepático humano fueron transfectadas con los plásmidos indicados: i) control (pCMV-XL4, barras abiertas); ii) GCK:GCKR (1:0; sin GCKR, barras grises); iii) Gc K:GCKR (1:3, barras negras). Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células se privaron de suero en DMEM con un contenido bajo en glucosa (5.5 mM) durante 3 h, y se añadió una molécula disruptora de GCKR-GCK, AMG-3969 (0.7 j M), en el medio durante 30 min. A continuación, las células se incubaron en DMEM libre de suero y con un contenido bajo en glucosa (5.5 mM) que contenía glucagón (1 jg/m l) y forskolina (20 j M), y se añadió AMG-3969 (0.7 j M) a los pocillos correspondientes. Después de 4 h de incubación, se recogió el medio para el ensayo de folistatina por ELISA. Los niveles de folistatina se normalizaron con respecto a la concentración de proteínas de cada muestra. Se realizaron dos experimentos independientes con 3 replicados técnicos por condición en días diferentes utilizando diferentes preparaciones de plásmidos y números de pases celulares. B. Las células HepG2 fueron tratadas como se describe en el panel A, pero en presencia de insulina (100 nM). * p<0.05 y **p<0.01 según se indica.
Para caracterizar mejor los riesgos de diabetes de tipo 2 entre los individuos sin diabetes, los participantes de la cohorte de EE.UU. se agruparon utilizando folistatina y otras variables que habían demostrado previamente estar asociadas con la diabetes o con futuros riesgos de diabetes. Agrupamiento de K-medias utilizando HbA-ic basal, proinsulina, péptido C, folistatina y HbA-ic a 48 meses identificó tres grupos de riesgo: grupos de riesgo alto, intermedio y bajo (Fig. 2). El grupo de riesgo alto del agrupamiento 1 progresó a diabetes a partir de sin diabetes después de 48 meses, con un aumento de la mediana de HbA-ic del 5.6 % en el valor inicial hasta el 6.8 % a 48 meses; el grupo de riesgo intermedio del agrupamiento 2 representa la prediabetes sin progresión (mediana de HbA-ic en el valor inicial de 6.2 % a HbA-ic a 48 meses de 6.3 %) y el grupo de riesgo bajo del agrupamiento 3 incluía a individuos no diabéticos sin progresión (mediana de HbA-ic en el valor inicial de 5.4 % a HbA-ic a 48 meses de 5.5 %) (Fig. 2A). Los pacientes del agrupamiento 1 tenían niveles de folistatina en plasma significativamente más altos al inicio del estudio que los otros agrupamientos, 48 meses antes de la aparición de la diabetes (Fig. 2B), así como niveles superiores de proinsulina (Fig. 2C), péptido C (Fig. 2D) e insulina (Fig. 2E) en plasma basales.
Figura 2. Agrupación de cohortes de progresión a diabetes. Los individuos de la cohorte de EE. UU. (n = 152) se agruparon por medias K no supervisadas utilizando la HbA-ic basal, folistatina plasmática, proinsulina, péptido C y HbA-ic a los 48 meses. A. Grupo: progresión de sin diabetes a diabetes (barras abiertas; mediana de HbA-ic en el valor inicial de 5.6 % a HbA-ic a 48 meses de 6.8 %; n=20); agrupamiento 2: prediabetes sin progresión (barras grises; mediana de HbA-ic en el valor inicial de 6.2 % a HbA-ic a 48 meses de 6.3 %; n=62); agrupamiento 3: no diabético sin progresión (barras negras; mediana de HbA-ic en el valor inicial de 5.4 % a HbA-ic a 48 meses de 5.5 %; n=70). B-E. Distribución por agrupamientos de Folistatina (μg/ml, B), Proinsulina (pmol/l, C), Péptido C (ng/ml, D) e Insulina (μg/ml, E) basal. VI: Valor inicial; 48 M: HbA-ic a 48 meses. ****p<0.0001, *** p<0.001, **p<0.01, *p<0.05 como se indica.
Para validar el poder de predicción de cada variable basal (HbAic, proinsulina, péptido C, insulina y folistatina) y su combinación, se realizó una eliminación recursiva de características utilizando la función rfe de Caret[6] por medio de la Red neurológica (RNEU), Máquina de vectores soporte (MVS), Bosques aleatorios (BA) y métodos de aprendizaje automático de regresión logística generalizada (MLG) (Tabla 1). Para la predicción de la diabetes de tipo 2 a cuatro años de cada grupo de riesgo, la proinsulina y la folistatina tienen la mayor importancia para el grupo de riesgo alto, la HbA1c y la folistatina para el grupo de riesgo intermedio y bajo (Fig. 3B). La importancia general para los tres grupos de riesgo se presenta mediante una operación máxima (Figura 3C). La combinación de cuatro variables da la mayor precisión de la precisión ref (validación cruzada de 10 veces, Fig. 3A). Finalmente, cuatro factores de riesgo principales (HbA1c, folistatina, proinsulina y péptido C basal) fueron seleccionados como biomarcadores candidatos.
Figura 3. La importancia de las cinco variables (folistatina, proinsulina, insulina, péptido C, HbA ic basal en plasma) y la selección de las variables. La precisión con diferentes variables utilizando la eliminación recursiva de características (3A), la contribución de cada variable en diferentes niveles de riesgo (3B) y la puntuación máxima de los tres niveles de riesgo para cada variable (3C).
A continuación, se compararon diferentes métodos de aprendizaje automático para estudiar el rendimiento de la predicción de los riesgos de diabetes de tipo 2 a cuatro años incorporando los biomarcadores seleccionados. RNEU, MVS, BA y MLG se evaluaron mediante una validación cruzada de 10 veces (Tabla 1). Los intervalos de sensibilidad, especificidad, precisión y ABC (Fig. 4A) e intervalos de confianza (Fig. 4B) se compararon entre los cuatro modelos. La RNEU se mantuvo estable y se comportó sustancialmente mejor que los otros tres modelos en sensibilidad y especificidad. El valor promedio de la Sensibilidad y la Especificidad son superiores a 0.84 (Tabla 2). Asimismo, comparando la precisión y la ABC entre los cuatro modelos, RNEU obtuvo un rendimiento superior. La curva característica operativa del receptor (COR) y el área bajo la curva (ABC) es de 0.9 para el grupo de riesgo alto, 0.96 para el grupo de riesgo intermedio y 0.99 para el grupo de riesgo bajo son 0.9, 0.96 y 0.99, respectivamente (validación cruzada de 10 veces). La adición de folistatina a este modelo RNEU mejoró significativamente la ABC del grupo de riesgo alto (ABC 0.9 <con folistatina> frente a 0.75 <sin folistatina>, P = 4e-04 prueba de DeLong). En el caso de riesgo intermedio, las ABC mejoraron como (ABC 0.99 <con folistatina> frente a 0.96 <sin folistatina>, P = 1e-02 prueba de DeLong), mientras que para el riesgo bajo es (ABC 0.96 <con folistatina> frente a 0.95 <sin folistatina>, P = 1e-01 prueba de DeLong), respectivamente (Tabla 3 y Fig. 5).
Figura 4. Rendimiento y validación de cuatro modelos para evaluar el riesgo de incidencia de diabetes de tipo 2 a 4 años en la cohorte. Los intervalos de sensibilidad, especificidad, precisión y ABC (4A) y los niveles de confianza (4B) se muestran para los cuatro modelos.
Figura 5. La curva COR del modelo seleccionado (RNEU) con cuatro biomarcadores de validación cruzada de 10 veces. Se presentan las curvas COR para el modelo RNEu que incorpora los cuatro biomarcadores (HbA1c basal, folistatina, proinsulina y péptido C) en grupos de riesgo de diabetes (riesgo alto, medio y bajo) en el conjunto de datos de la cohorte (validación cruzada de 10 veces). La prueba de DeLong para las curvas COR de la firma con y sin folistatina es p=4e-04 para el grupo de riesgo alto, p=0.01 para el grupo de riesgo intermedio y p=0.1 para el grupo de riesgo bajo.
Discusión
Basándose en los resultados del "análisis de agrupación de riesgos", se utilizó cuatro variables para producir una firma de biomarcador para predecir la diabetes futura: folistatina, HbA1c, proinsulina y péptido C basal.
Se desarrolló un modelo multibiomarcador para evaluar el riesgo de diabetes de tipo 2 mediante cuatro biomarcadores sanguíneos utilizando múltiples enfoques estadísticos. El rendimiento del modelo RNEU es mejor que el de cualquier otra medición de riesgo basal. Este modelo RNEU proporciona una alternativa más conveniente para obtener una estimación del riesgo: un laboratorio mediría las concentraciones de biomarcadores en una muestra de sangre en ayunas y devolvería el nivel de riesgo calculado. Este modelo RNEU no depende de las antropometrías ni de los factores de riesgo autoindicados (como los antecedentes familiares o el consumo de tabaco).
Los cuatro biomarcadores seleccionados para el modelo RNEU están implicados en varias vías biológicas. La proinsulina son indicadores críticos de trastornos metabólicos, entre los que se incluyen diabetes y obesidad. Se ha demostrado que la secreción desproporcionada de proinsulina, el precursor de la insulina, puede ser no solo un indicador específico de la resistencia a la insulina, sino también un sello distintivo de la disfunción de las células p[9]. La folistatina es una proteína secretada que se expresa en casi todos los tejidos principales, y los estudios han sugerido que la folistatina está relacionada con las enfermedades metabólicas[1011], con niveles plasmáticos elevados en pacientes con diabetes de tipo 2[10]. La folistatina circulante tiene efectos directos sobre el metabolismo de la glucosa en los seres humanos al aumentar la insulina y suprimir la secreción de glucagón del páncreas[12]. Sin embargo, hasta ahora se desconocía si la folistatina predice la incidencia de la diabetes de tipo 2 antes de la aparición de la diabetes de tipo 2, como se demuestra en la presente divulgación.
La sobreexpresión local de folistatina en el páncreas de ratones diabéticos dio lugar a un aumento de los niveles de insulina en suero[13]. Un estudio reciente de Tao et al. ha identificado la folistatina como un mediador de la desregulación metabólica sistémica asociada a la diabetes[14]. En ratones hiperglucémicos y en ratones obesos alimentados con un contenido elevado en grasas, la disminución de la folistatina restauró la tolerancia a la glucosa, la señalización de la insulina en el tejido adiposo blanco y la supresión de la producción de glucosa hepática por la insulina. Anteriormente, se desconocía que la secreción de folistatina del hígado está regulada por GCKR junto con el glucagón y la insulina, como se demuestra en esta divulgación (Figura 1).
En individuos obesos con diabetes que se sometieron a una cirugía de derivación gástrica, la folistatina en suero disminuyó simultáneamente con los niveles de HbA-ic. La HbA-ic se mide principalmente para identificar la concentración promedio de glucosa en plasma a tres meses y, por tanto, puede utilizarse como prueba de diagnóstico para la diabetes.
Se ha descubierto una asociación positiva entre los niveles de péptido C en suero y los riesgos de diabetes y prediabetes entre las mujeres chinas con antecedentes de diabetes gestacional.
El hallazgo anterior sugirió que los niveles elevados de péptido C pueden ser un factor predictivo de diabetes y prediabetes [15].
Las variables se analizaron en varios modelos matemáticos utilizando métodos de aprendizaje automático: MVS, RNEU, BA y MLG. Entre todos los métodos ensayados, RNEU dio el mejor rendimiento. Utilizando la firma de biomarcador seleccionada, RNEU predice si el individuo tiene un riesgo bajo, intermedio o alto de desarrollar diabetes en cuatro años con una especificidad y sensibilidad muy altas. La ABC es de 0.9 (validación cruzada de 10 veces) para predecir el riesgo alto, 0.99 para predecir el riesgo intermedio y 0.96 para predecir el riesgo bajo (Fig. 3). La comparación de la ABC entre el modelo con y sin folistatina mostró que los biomarcadores múltiples tuvieron un mejor rendimiento que los de un solo biomarcador y sin folistatina.
En resumen, aplicando una variedad de métodos estadísticos para la selección de biomarcadores, se desarrolló un modelo RNEU que incorpora hasta cuatro biomarcadores circulantes. Esta RNEU proporciona una evaluación superior del riesgo de diabetes en comparación con un solo biomarcador y con el modelo sin Folistatina. Los resultados actuales sugieren que este modelo RNEU podría ser una herramienta importante para identificar a los individuos con mayor riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, una población para la que deberían considerarse las estrategias de prevención más completas. El mejor rendimiento de este modelo en comparación con el de los marcadores individuales demuestra el valor de los modelos de evaluación del riesgo que incorporan múltiples biomarcadores, incluida la Folistatina, de diversas vías patofisiológicas asociadas a la diabetes de tipo 2.
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COMENTARIOS FINALES
La expresión "que comprende" como se utiliza en las reivindicaciones no excluye otros elementos o etapas. El término "un" o "uno/una" como se utiliza en las reivindicaciones no excluye una pluralidad. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle para fines ilustrativos, se entiende que estos detalles son meramente para tal fin, y que los expertos en la materia pueden realizar variaciones en la misma sin separarse del alcance de la invención.
AUC de ROC de la validación cruzada de 10 veces con diferentes variables por diferentes métodos
Insulin
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Tabla 1
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Tabla 3. Comparación de las ABC entre los modelos con y sin folistatina para cada clase
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Tabla 3

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Uso del biomarcador folistatina en combinación con al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbAic basal, proinsulina o péptido C en un método in vitro/ex-vivo de diagnóstico y/o predicción de desarrollo a corto plazo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano, en donde el corto plazo es en un plazo inferior a 10 años, preferentemente inferior a 5 años, más preferentemente inferior a 4 años.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método de diagnóstico y/o predicción de desarrollo a corto plazo de alto riesgo de diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende la agrupación de k-medias para evaluar los niveles de riesgo de progresión de la diabetes de tipo 2 utilizando al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbAc1c basal, proinsulina o péptido C.
3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de la diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende la evaluación de biomarcadores disponibles mediante la eliminación recursiva de características para construir un modelo de predicción de riesgo.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende medir los niveles en sangre en dicho ser humano de folistatina y al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbA1c basal, proinsulina, o péptido C, y comparar los niveles sanguíneos medidos con un valor modelo basado en valores promedio de niveles sanguíneos de un grupo de seres humanos que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en menos de 10 años, preferentemente inferior a 5 años, o más preferentemente, inferior a 4 años.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano comprende medir los niveles en sangre de al menos dos, o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbA1c basal, proinsulina o péptido C.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano es un método de diagnóstico a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el método de diagnóstico y/o predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano es un método de predicción a corto plazo, de alto riesgo, de desarrollo de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
8. Un método para componer una firma de biomarcador para la predicción temprana de diabetes de tipo 2 en un ser humano que comprende medir los niveles de folistatina en sangre en una muestra obtenida de dicho ser humano y al menos un biomarcador adicional seleccionado entre HbA1c basal, proinsulina, o péptido C, y comparar los niveles sanguíneos medidos con un valor modelo basado en valores promedio de niveles sanguíneos de un grupo de seres humanos que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en menos de 10 años, preferentemente inferior a 5 años, o más preferentemente, inferior a 4 años.
9. Un método para producir una firma de biomarcador para la predicción temprana de la diabetes de tipo 2 en un ser humano de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende medir los niveles en sangre de al menos dos, o al menos 3 biomarcadores adicionales seleccionados entre HbA1c basal, proinsulina o péptido C.
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