ES2946682T3 - Dispositivo de administración de líquido microfluídico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo de suministro de líquido que comprende un canal que tiene una sección inferior a 9 mm 2 y un volumen interior inferior a 50 ml, un caudalímetro másico de gas y una unidad de control de presión. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de administración de líquido microfluídico

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo y un método para administrar un volumen preciso de un líquido en condiciones microfluídicas, en particular, una suspensión de partículas o una suspensión de células.

Antecedentes de la invención

La administración de un volumen preciso de líquido es de importancia primordial en las bioindustrias, incluidas las industrias biofarmacéuticas. Cuando el líquido contiene componentes altamente activos, tal como fármacos, orgánulos o células, se medirá y administrará el volumen apropiado. En tratamientos donde la respuesta del organismo no es lineal con la dosis de activo administrado, el control del volumen es crítico con una precisión de 10 μl o menos. Además, los sistemas microfluídicos se utilizan cada vez más en las bioindustrias para abordar los problemas de costes y de precisión relacionados con el manejo de dichos componentes valiosos y activos. Cuando se utilizan sistemas de microfluidos, normalmente es necesario controlar la precisión del volumen por debajo de aproximadamente 10 μl y, algunas veces, una precisión mucho mejor, así como lograr un control de caudal reactivo y preciso.

Se puede lograr una administración relativamente precisa de volúmenes de fluido mediante bombas volumétricas de precisión. Sin embargo, las bombas volumétricas normalmente someten al fluido y sus componentes a tensiones mecánicas que pueden provocar daños en el fluido o en sus componentes. Además, las bombas volumétricas de precisión generalmente implican un contacto directo entre las superficies de las piezas no reemplazables de la bomba y el fluido, que es una fuente de contaminación cruzada. Las bombas peristálticas pueden funcionar como bombas volumétricas y permitir el uso de una parte de tramo de tubo de un solo uso en contacto con los fluidos, pero no son adecuadas para el bombeo de precisión y pueden provocar grandes tensiones mecánicas en el fluido manipulado. Estas bombas normalmente no proporcionan un control de caudal preciso y reactivo, por ejemplo, las bombas de jeringa normalmente no son reactivas y las bombas peristálticas o bombas de membrana proporcionan un flujo pulsátil en ausencia de sistemas de amortiguación que son desventajosos de desplegar y normalmente reducen la reactividad.

Como resultado, es más común en la técnica que la administración de precisión de un fluido, en particular a un sistema microfluídico, se base en un controlador de presión de gas que presuriza el fluido administrado con un sensor de caudal de fluido aguas abajo utilizado para medir el caudal de fluido y el control de bucle cerrado del controlador de presión de gas. Los controladores de presión de gas y los sensores de caudal de fluido son efectivamente reactivos y su uso combinado puede permitir alcanzar una dosificación de fluido precisa con un caudal bien controlado y un tiempo de respuesta rápido. Sin embargo, estos sistemas están cargados de inconvenientes:

- Los sensores precisos de caudal de fluido son caros, en particular aquellos sensibles en los rangos de caudal usados en estas aplicaciones. Requieren calibración y pueden estar sujetos a una desviación significativa con el tiempo, - Debido principalmente a su coste, los sensores de caudal de fluido no se pueden utilizar como piezas de un solo uso y los sensores de caudal suficientemente sensibles requieren un contacto directo con el fluido. Esto da como resultado una contaminación cruzada en un grado normalmente inaceptable en la industria biofarmacéutica.

Usando un sistema con presión de salida constante y resistencia hidráulica constante, es posible, usando procedimientos de calibración antes del uso del sistema, controlar los flujos con un controlador de presión sin necesidad de la información del sensor de caudal. Sin embargo, la resistencia hidráulica raramente es constante durante la fabricación de un lote de producto biológico por ejemplo, sobre todo debido a reacciones en el fluido, proliferación celular, a veces taponamiento de algunos microcanales, entre otros.

Además, suele ser necesario almacenar fluidos preciosos que contienen productos biológicos en recipientes de pequeña sección transversal para favorecer la recuperación de los componentes. En dichos recipientes de sección transversal pequeña, la rugosidad y la variabilidad de la química de la superficie debido, sobre todo, a la deposición de materiales contenidos en el fluido manipulado, lleva a un progreso del menisco irregular con la presión y una presión de Laplace irregular que hacen imposible en la práctica lograr un control de alta precisión sin un bucle de retroalimentación con un sensor de caudal aguas abajo.

El documento US 6499515 B2 especifica un dispositivo de administración de líquido de la técnica anterior en el que se usa una unidad de control de presión para controlar la presión en el interior de un canal adecuado para contener el líquido que se va a administrar.

La presente invención tiene por objetivo superar algunos de estos problemas con un dispositivo destinado a medir una masa de gas introducida en un canal milifluídico o microfluídico y la presión de este gas. Entonces, utilizando la ecuación de estado del gas, es posible medir con mucha precisión el volumen ocupado por el gas introducido, que corresponde al volumen de líquido desplazado en el canal. Con este dispositivo, se puede administrar un líquido con una precisión de volumen inferior a 10 μl.

Resumen

La presente invención se refiere a un dispositivo de administración de líquidos que comprende:

i. un canal adecuado para contener el líquido a administrar, dicho canal que tiene una sección interior inferior a 9 mm2 y un volumen Vcanal interior inferior a 5,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3, dicho canal que tiene una entrada, una salida y una válvula;

ii. un caudalímetro másico de gas conectado a la entrada de dicho canal; y

iii. una unidad de control de presión (4) configurada:

- para controlar la presión en el interior de dicho canal haciendo fluir gas a través de dicho caudalímetro másico de gas;

- para determinar continuamente el volumen de líquido administrado estimando que el volumen de líquido administrado sea igual al volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas, en donde el volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas se calcula a partir de un flujo másico medido de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas mediante el uso de una ecuación de estado del gas; y

- para administrar líquido con un control de bucle cerrado según un perfil de administración de caudal predeterminado a lo largo del tiempo.

En un modo de realización, el dispositivo de administración de líquido comprende un filtro conectado entre el caudalímetro másico de gas y la entrada del canal.

En un modo de realización, el volumen Vconexión interior de conexiones en el interior del caudalímetro másico de gas y entre el caudalímetro másico de gas y la entrada del canal es inferior a 2,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3.

En un modo de realización, el caudalímetro másico de gas comprende una resistencia hidráulica calibrada y un sensor de presión diferencial de alta resolución que mide la diferencia de presión entre ambos extremos de la resistencia hidráulica calibrada.

En un modo de realización, el canal tiene un diámetro de entre 0,1 mm y 3,4 mm.

En un modo de realización, el canal está hecho de un material resistente a la corrosión, preferiblemente un material resistente a la corrosión hidrófilo o un material resistente a la corrosión revestido con una película hidrófila y/o antiincrustante.

En un modo de realización, la variación relativa de la suma de Vcanal y Vconexión del dispositivo (1) de administración de líquido es inferior al 10% bajo una presurización de 500 milibares, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1%.

En un modo de realización, la tasa de fuga de gas del dispositivo de administración de líquido cuando el canal y el caudalímetro másico de gas están secos y presurizados con gas a 100 mbar por encima de la presión ambiental y cuando la válvula está cerrada es preferiblemente inferior a 1 μl/s, más preferiblemente inferior a 0,3 μl/s, e incluso más preferiblemente inferior a 0,1 μl/s.

La invención también se refiere a un método de administración de líquido que comprende las etapas de:

a) proporcionar un canal que tenga una entrada, una salida, una válvula, una sección inferior a 9 mm2 y un volumen Vcanal interior inferior a 5,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3, la entrada de dicho canal que está conectada a un caudalímetro másico de gas y dicho canal que contiene gas en el lado de entrada y el líquido a administrar en el lado de salida;

b) establecer una presión en el canal con una unidad de control de presión para que el líquido se administre desde el canal a través de la salida;

c) medir la masa de gas introducida en el canal a través de la entrada con un caudalímetro másico de gas; y d) determinar el volumen de líquido administrado utilizando la ecuación de estado del gas en la que el volumen de líquido administrado se determina continuamente estimando que el volumen de líquido administrado sea igual al volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas, en donde el volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas se calcula a partir de un flujo másico medido de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas mediante el uso de una ecuación de estado del gas, para definir un control de bucle cerrado según un perfil de administración de caudal predeterminado a lo largo del tiempo.

En un modo de realización, se repiten las etapas b), c) y d) del método de administración de líquido.

En un modo de realización, el método de administración de líquido comprende además una etapa de medición del volumen Vgas que es la suma del volumen Vconexión de conexiones en el interior del caudalímetro másico de gas y entre el caudalímetro másico de gas y la entrada del canal y el volumen de gas contenido en el canal. En algunos modos de realización, la etapa de medición se repite al menos dos veces.

En un modo de realización, la etapa de medición comprende las siguientes subetapas:

a. cerrar la válvula;

p. establecer una presión en el canal con una unidad de control de presión;

X medir la masa de gas introducida en el canal a través de la entrada con un caudalímetro másico de gas; y 5. Determinar el volumen Vgas utilizando la ecuación de estado del gas.

En un modo de realización, la etapa de medición se hace funcionar:

- como una calibración entre las etapas a) y b); o

- como una calibración entre las etapas a) y b) y como un control después de la etapa d); o

- como una calibración entre las etapas a) y b) y como un control intermedio después de la etapa d) cuando se repiten las etapas b), c) y d);

La invención también se refiere a un método de aspiración de líquido que comprende las etapas de:

a) proporcionar un canal que tenga una entrada, una salida, una válvula, una sección inferior a 9 mm2 y un volumen Vcanal interior inferior a 5 ,l0 -5 m3, preferiblemente inferior a 10'5 m3, la entrada de dicho canal que está conectada a un caudalímetro másico de gas y dicho canal que contiene gas en el lado de entrada y el líquido a administrar en el lado de salida;

b) establecer una presión en el canal con una unidad de control de presión de modo que el líquido se aspire al canal a través de la salida;

c) medir la masa de gas extraída del canal a través de la entrada con un caudalímetro másico de gas; y d) determinar el volumen de líquido aspirado utilizando la ecuación de estado del gas en la que el volumen de líquido aspirado se determina continuamente estimando el volumen de líquido aspirado para que sea igual al volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas, en donde el volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas se calcula a partir de un flujo másico medido de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas mediante el uso de una ecuación de estado del gas, para definir un control de bucle cerrado según un perfil de aspiración de caudal predeterminado a lo largo del tiempo.

Definiciones

En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

- "Ecuación de estado del gas" se refiere a una ley termodinámica que define la relación entre masa, presión, volumen y temperatura. La ley de los gases ideales es una ecuación particular de estado del gas. Otras ecuaciones de estado del gas incluyen el modelo de Virial, el modelo de Van der Waals o el modelo de Clausius, entre otros.

- "Fibra longitudinal" se refiere al eje longitudinal centrado de un elemento fluídico considerado o, cuando el eje longitudinal del elemento fluídico no está bien definido, la dirección del flujo en el elemento fluídico durante las operaciones de flujo.

- "Sección transversal" se refiere a la sección transversal de un elemento fluídico considerado perpendicular a su fibra longitudinal.

- "Patrón de presión" se refiere a una función de presión frente al tiempo, impuesta al dispositivo para el control de flujo.

Descripción de los dibujos

Las características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de modos de realización de un dispositivo según la invención, esta descripción la cual se da simplemente a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos adjuntos en los que:

La figura 1 es un esquema que muestra un modo de realización del dispositivo.

La figura 2 es un esquema que muestra otro modo de realización del dispositivo.

La figura 3 es un gráfico que muestra el volumen de líquido administrado ( jl) como una función del tiempo (s) en un modo de realización del método.

La figura 4 es una ampliación de la figura 1 que define Vgas. Se sombrea el volumen lleno de líquido, el volumen Vgas lleno de gas se muestra con círculos, el gas y el líquido que se separan en la interfaz I.

Modos de realización ilustrativos

Dispositivo de administración de líquido: canal (figura 1)

El dispositivo 1 según la descripción comprende un canal 2 que tiene un volumen Vcanal interior y una longitud L de su fibra longitudinal. En un extremo, el canal 2 termina en una entrada 21 y en su otro extremo, el canal 2 termina en una salida 22. Los límites del volumen Vcanal interior y la longitud L son visibles en la figura 1 con las líneas B (entrada 21) y C (salida 22).

Se coloca una válvula 23 en el canal 2, que permite el cierre y la apertura del canal 2. La válvula 23 bloquea completamente el flujo de salida de fluido de la salida 22 cuando está cerrada. La válvula 23 puede estar situada en cualquier parte del canal 2, preferiblemente en la salida 22, por ejemplo aguas abajo de la salida 22 o aguas arriba de la salida 22. En las variantes que comprenden múltiples salidas, un sistema de válvulas adecuado debe permitir igualmente bloquear completamente el flujo de salida de fluido de la salida 22 cuando está cerrada. La válvula 23 puede ser del tipo de válvula de pinzamiento. En este caso, el canal puede estar formado por un segmento de tramo de tubo de elastómero. Alternativamente, la válvula 23 puede ser una válvula basada en membrana accionada por diferencial de presión, posiblemente del tipo microfluídico. La válvula 23 permite preferiblemente una fácil sustitución del canal 2.

En cualquier punto dado a lo largo de su fibra longitudinal, el canal 2 tiene una sección interior de área S superficial inferior a 9 mm2, un diámetro D interior correspondiente a la mayor distancia entre dos puntos de la misma sección transversal, y una dimensión H calculada como S/D. En algunos modos de realización, el canal 2 es un tubo cilíndrico con un diámetro interior D entre 0,1 mm y 3,4 mm, preferiblemente entre 0,2 mm y 2 mm, y más preferiblemente entre 0,4 y 1 mm.

El volumen Vcanal interior es inferior a 5,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3. El bajo volumen del canal interior es un parámetro clave para lograr una precisión de administración por debajo de 10 μl.

En el modo de realización mostrado en la figura 1, el canal 2 del dispositivo muestra una estructura enrollada compactada, por lo que su longitud L es mucho mayor, es decir al menos dos veces mayor que la mayor distancia entre dos puntos del volumen ocupado por el canal. La compactación del canal es necesaria para la ergonomía. De hecho, la longitud L del canal es normalmente grande en comparación con, por ejemplo, la dimensión de las manos de un operario. La compactación del canal también reduce el riesgo de enredo o colisión. Preferiblemente, el radio de curvatura del canal 2 a lo largo de su dirección longitudinal es mayor que 3 veces el diámetro D interior del canal 2. Más preferiblemente, el radio de curvatura del canal 2 a lo largo de su dirección longitudinal es mayor que 5 veces el diámetro D interior del canal 2.

En algunos modos de realización, el canal 2 soporta una presurización con agua de al menos 500 milibares por encima de la presión ambiental. Esto es funcionalmente importante porque en operaciones ordinarias se obtienen presurizaciones de 500 milibares, por lo que dicha presurización no debe resultar en una ruptura o una permeación importante a través de las paredes del canal para evitar riesgos de derrames y riesgos de alteración del líquido a administrar. En particular, en dichas condiciones de presurización, el flujo de fuga o permeación debe ser inferior a 60 μg/min por ml de volumen total del canal lleno de agua, cuando la válvula 23 está cerrada.

El canal 2 muestra preferiblemente fugas de gas insignificantes con una presurización de gas de hasta 500 milibares por encima de la presión ambiental. Esto es funcionalmente importante porque se obtiene una presurización de 500 milibares en las operaciones ordinarias y las pequeñas fugas de gas son difíciles de identificar y corregir numéricamente, lo que lleva a errores en el volumen de líquido que se va a administrar. La tasa de fuga de gas cuando el canal 2 está seco y presurizado con gas a 100 mbar por encima de la presión ambiental y cuando la válvula 23 está cerrada (es decir sin flujo de salida de fluido desde la salida del canal 22) es preferiblemente inferior a 1 μl/s, más preferiblemente inferior a 0,3 μl/s, e incluso más preferiblemente inferior a 0,1 μl/s.

Además, dicha presurización, con líquido o con gas, debería dar como resultado preferiblemente una variación del volumen Vcanal del canal interior inferior al 10% de Vcanal, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1%, para evitar la interpretación de un aumento de volumen de gas como un volumen de líquido desplazado, perdiendo por tanto precisión sobre la administración de líquido. Varias estrategias de mitigación son posibles para lograr una alta precisión de administración de líquido, alrededor del 1 % o incluso menos del 1 %, a pesar de los cambios de volumen de un pequeño porcentaje a 500 milibares: se describirán en las secciones del método.

Para reducir variación del volumen Vcanal con la presión de trabajo, el canal 2 es preferiblemente relativamente rígido y está hecho de materiales rígidos en lugar de un elastómero blando, al menos en la mitad de su longitud. Se puede utilizar una sección mínima de material elastómero para la integración de las válvulas para reducir su impacto en la facilidad de uso y el rendimiento del sistema.

Es ventajoso que no se produzcan deformaciones plásticas ni fatigas durante el uso del dispositivo para evitar pérdidas significativas de precisión en la medición del volumen desplazado. Como tal, en los modos de realización preferidos, la tasa de deformación del tubo durante el uso (es decir, a una presión de uso), debería ser mucho menor que la tasa de deformación elástica del material y el material debería elegirse con un comportamiento elástico con muy bajas, idealmente sin, propiedades viscosas. Sin embargo, la deformación plástica que se produce durante períodos prolongados puede compensarse mediante una calibración correctiva frecuente.

En general, son preferibles la resistencia a presiones más altas, fugas o tasas de flujo de permeación bajo presurización más bajas y variaciones más pequeñas del volumen del canal durante la presurización.

En algunos modos de realización, el canal 2 está hecho de un material resistente a la corrosión, adecuado para manejar líquidos. Preferiblemente, el material resistente a la corrosión es hidrófilo. Alternativamente, el material resistente a la corrosión se recubre con una película hidrófila y/o antiincrustante. Estas propiedades son muy útiles para reducir la tensión superficial entre el líquido que se administra y el canal 2, para reducir la presión de Laplace. Además, una superficie hidrófila inhibe la adhesión de partículas biológicas tal como las células, por ello limitando problemas como la acumulación de agregados celulares en el interior del canal. Las películas antiincrustantes brindan la misma ventaja.

En los modos de realización, generalmente se prefiere que se use un soporte (no mostrado) para soportar la porción de canal compactada, por ejemplo, se puede usar un cilindro rígido y pegarlo al canal, por ejemplo hecho de un tramo de tubo. El tramo de tubo también puede, por ejemplo, pegarse en su forma compactada, con cola que mantiene su forma. El tramo de tubo también se puede enrollar dentro de un recipiente con un borde exterior cilíndrico u otro ergonómico. El tramo de tubo también se puede fijar a un soporte por medio de abrazaderas espaciadas regularmente. En otros modos de realización, el canal está formado por una o varias partes rígidas limitadas, eliminando posiblemente la necesidad de accesorios. Tales medios de mantenimiento de la forma del canal aumentan la ergonomía del dispositivo, sobre todo evitando riesgos de descompactación accidental del canal. Además, al mantener estabilizada la disposición de una parte del canal compactada se estabiliza también la geometría en la que se produce el flujo y, como tal, los efectos dependientes de la geometría que afectan a la administración de líquido, por ejemplo, también se estabilizan los patrones de flujo, la orientación de las fuerzas de sedimentación (cuando el líquido a administrar es una suspensión) con respecto a la orientación del canal.

Dispositivo de administración de líquido: caudalímetro másico de gas (figura 1)

El dispositivo 1 según la descripción comprende un caudalímetro 3 másico de gas (delimitado por línea de puntos en la figura 1).

El caudalímetro 3 másico de gas está conectado a la entrada 21 del canal 2 y mide con precisión la masa de gas que fluye a través de él mismo.

En términos de precisión del volumen de líquido administrado, el volumen Vconexión interior de gas en el interior del caudalímetro 3 másico de gas y en conexión desde el caudalímetro 3 másico de gas al canal 2 es crítico. Los límites del volumen Vconexión interior son visibles en la figura 1 con las líneas B (entrada 21) y A (en el interior del caudalímetro másico de gas).

De hecho, la variación de masa medida por el caudalímetro 3 másico de gas se utilizará para determinar el volumen total de gas, denominado Vgas, que es la suma del volumen Vconexión de conexiones dentro del caudalímetro 3 másico de gas y entre el caudalímetro 3 másico de gas y la entrada 21 del canal 2 y el volumen de gas contenido en el canal 2. En condiciones ordinarias (es decir, excepto si se realiza una calibración dedicada para compensar la elasticidad del dispositivo) la variación del volumen Vaguido de líquido en el canal 2 se lee como: AVuquido = -AVgas si Vcanal es constante. Si Vconexión es pequeño en comparación con el volumen Vcanal interior, se minimizarán los errores en la estimación del volumen de líquido administrado. Preferiblemente, el volumen Vconexión interior de conexiones en el interior del caudalímetro 3 másico de gas y entre el caudalímetro 3 másico de gas y la entrada 21 del canal 2 es inferior a 2,10-5 m3, y más preferiblemente inferior a 10-5 m3.

El caudalímetro 3 másico de gas muestra preferiblemente fugas de gas insignificantes con una presurización de gas de hasta 500 milibares por encima de la presión ambiental. Esto es funcionalmente importante porque se obtiene una presurización de 500 milibares en las operaciones ordinarias y las pequeñas fugas de gas son difíciles de identificar y corregir numéricamente, lo que lleva a errores en el volumen de líquido que se administra. La tasa de fuga de gas cuando el caudalímetro 3 másico de gas está seco y presurizado con gas a 100 mbar por encima de la presión ambiental es preferiblemente inferior a 1 μl/s, más preferiblemente inferior a 0,3 μl/s, e incluso más preferiblemente inferior a 0,1 μl/s.

Además, dicha presurización, con gas, debería resultar preferiblemente en una variación del volumen Vconexión interior inferior al 10% de Vconexión, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1%, para evitar la interpretación de un aumento de volumen de gas como un volumen de líquido desplazado, perdiendo por tanto precisión sobre la administración de líquido.

Se puede utilizar cualquier tipo de caudalímetro 3 másico de gas conocido en la industria. Sin embargo, son preferibles aquellos que se caracterizan por una alta precisión y un tiempo de respuesta corto.

En algún modo de realización, el caudalímetro 3 másico de gas comprende una resistencia 32 hidráulica calibrada y un sensor 31 de presión diferencial de alta resolución calibrado que mide la diferencia de presión entre ambos extremos de la resistencia 32 hidráulica calibrada.

La resistencia 32 hidráulica calibrada comprende un conducto resistivo para el flujo de gas destinado a generar una diferencia de presión en respuesta al flujo de gas. El conducto resistivo puede ser un canal o tubo de sección transversal pequeña y longitud comparativamente grande a través del cual se fuerza el flujo de gas en la resistencia hidráulica calibrada. Se calibra, por ejemplo, midiendo la diferencia de presión entre sus extremos bajo un flujo de gas bien controlado: alta pureza del gas, temperatura, presión y caudal bien controlados. Alternativamente, la temperatura, la pureza del gas y la presión del gas en ambos extremos pueden controlarse y medirse el caudal de gas. Sin embargo, es más difícil y no se recomienda determinar la resistencia hidráulica de la resistencia 32 hidráulica calibrada basándose en la geometría del conducto resistivo. De hecho, los errores en la fabricación o medición de su diámetro interior de alrededor del uno por ciento darán como resultado errores en la calibración de la resistencia hidráulica superiores al cuatro por ciento, ya que la resistencia hidráulica depende de la potencia menos cuatro del diámetro de un canal.

Preferiblemente, el conducto resistivo está hecho de un material resistente a la corrosión. En realidad, la corrosión podría llevar a la alteración de la superficie interna del tubo, lo que induciría deformaciones geométricas y cambios en el valor de la resistencia hidráulica, lo que reduciría la precisión y crearía la necesidad de repetir la calibración. El acero inoxidable y el PTFE (politetrafluoroetileno) son materiales adecuados para el conducto resistivo de la resistencia hidráulica calibrada.

Además, se puede agregar un sensor 33 de temperatura a la resistencia hidráulica calibrada. El sensor de temperatura permite tener en cuenta la influencia de la temperatura en la densidad del gas para mediciones de caudal másico, lo que aumenta la precisión de la medición.

El sensor 31 de presión diferencial de alta resolución tiene ventajosamente un tiempo de respuesta inferior a 100 ms, preferiblemente inferior a 10 ms. Con un tiempo de respuesta tan corto, el flujo másico de gas se puede monitorear continuamente con una deriva baja y los cambios rápidos en la presión y el caudal se pueden manejar con precisión.

El sensor 31 de presión diferencial de alta resolución tiene ventajosamente una repetibilidad de la medición del flujo másico de gas por debajo de 5 μg/s, preferiblemente por debajo de 1 μg/s.

Dispositivo de administración de líquido: unidad de control de presión (figura 1)

El dispositivo 1 según la descripción comprende una unidad 4 de control de presión (delimitada por línea de puntos en la figura 1).

La unidad 4 de control de presión tiene dos funciones. En primer lugar, la unidad 4 de control de presión mide la presión aplicada en el canal 2 con un sensor 41 de presión. Durante el flujo de gas, cuando el caudalímetro 3 másico de gas comprende una resistencia 32 hidráulica calibrada, la presión en el canal 2 se estima con la corrección de la pérdida de presión inducida por la resistencia 32 hidráulica calibrada medida con un sensor 31 de presión diferencial de alta resolución. En segundo lugar, la unidad 4 de control de presión impone una presión específica, según un patrón de presión. La fuente 42 de presión hace fluir gas a través del caudalímetro 3 másico de gas y luego al canal 2. Un repartidor 43 conecta la unidad de control de presión al sensor 41 de presión y al caudalímetro 3 másico de gas calibrado.

Dispositivo de administración de líquidos: variantes (figura 2)

La precisión de la administración de líquido está influenciada por la rigidez del dispositivo y las fugas de fluido, especialmente para el canal 2 y el caudalímetro 3 másico de gas.

El canal 2 y el caudalímetro 3 másico de gas muestran preferiblemente juntos fugas de gas insignificantes con una presurización de gas de hasta 500 milibares por encima de la presión ambiental. La tasa de fuga de gas cuando el canal 2 y el caudalímetro 3 másico de gas están secos y presurizados con gas a 100 mbar por encima de la presión ambiental y cuando la válvula 23 está cerrada (es decir sin flujo de salida de fluido desde la salida del canal 22) es preferiblemente inferior a 1 μl/s, más preferiblemente inferior a 0,3 μl/s, e incluso más preferiblemente inferior a 0,1 μl/s.

Además, dicha presurización de 500 milibares con gas debería dar como resultado preferiblemente una variación de la suma del volumen Vcanal del canal interior y volumen Vconexión interior inferior al 10% de la suma de Vcanal y Vconexión, es decir la variación relativa de la suma Vcanal y Vconexión inferior al 10%, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1%, para evitar la interpretación de un aumento de volumen de gas como un volumen de líquido desplazado, perdiendo por tanto precisión sobre la administración de líquido.

El dispositivo 1 según la descripción puede comprender elementos adicionales, tal como se muestra en la figura 2.

Se pueden añadir elementos adicionales entre el caudalímetro 3 másico de gas y la entrada 21 del canal 2, tal como un filtro o un sensor de contenido. En la práctica, el volumen interior de dichos elementos debería ser lo más bajo posible, ya que este volumen interior estaría incluido en el volumen Vconexión interior, siendo este último lo más bajo posible en aras de la precisión de la administración de líquido.

Se puede añadir un filtro 5 para evitar la introducción de impurezas (polvo, microgotas de aceite...) contenidas en el gas a presión en el canal 2. El filtro 5 puede ser un filtro hidrófobo, evitando así la condensación de vapor en el interior del filtro. El filtro 5 normalmente tiene una porosidad inferior a 0,2 μm y está hecho de un material hidrófobo para bloquear el flujo accidental del líquido manipulado en el caudalímetro 3 másico de gas.

En algunas variantes, se puede agregar un filtro adicional de diámetro de poro pequeño entre la fuente 42 de presión y el repartidor 43 para evitar la contaminación del caudalímetro 3 másico de gas y potencialmente afectar su precisión.

Además, la fuente 42 de presión proporciona preferiblemente gas limpio de composición bien conocida, el gas preferiblemente está libre de niebla de aceite y partículas suspendidas en el aire.

El sensor 6 está configurado para detectar el movimiento de una interfaz. Este sensor evita la entrada de gas en la salida 22 del canal o la entrada de líquido en el filtro 5 y/o el caudalímetro 3 másico de gas: tan pronto como la diferencia de señal entre las dos subunidades del sensor dispuestas a lo largo del canal 2 supere un umbral predefinido, evidenciando la interfaz entre gas y líquido, luego se detiene el flujo en el interior del canal 2.

Más precisamente, en un modo de realización, el sensor 6 es un sensor sensible a la luz y el canal 2 está hecho de material transparente. En este modo de realización, los sensores 6 comprenden, en un primer lado del canal 2, un conjunto de fuentes de luz. En una segunda cara del canal 2, el sensor 6 comprende un conjunto de detectores de luz. El conjunto de fuentes de luz se enfrenta al conjunto de detectores de luz. El sensor 6 comprende además componentes electrónicos que controlan las fuentes de luz y miden las señales de los detectores de luz. Como las fuentes de luz emiten a un ritmo constante, la potencia recibida por los detectores de luz se modula por la presencia o ausencia de fluido entre las fuentes de luz y los detectores de luz. Esto permite la detección de fluidos por el sensor 6. Las fuentes de luz pueden ser diodos electroluminiscentes que emiten en el rango infrarrojo o visible y los detectores de luz pueden ser fotodiodos. Para una mayor precisión, un sensor 6 puede comprender dos parejas de fuentes y detectores enfrentados. Esto permite detectar cuándo la posición del extremo fluido (es decir menisco o interfaz) se encuentra entre las dos parejas. Este tipo de sensor, ilustrado en la figura 2, permite conocer con precisión la posición del extremo del fluido y permite hacer fluir el fluido de una manera muy exacta y precisa.

En otros modos de realización, el sensor 6 puede comprender una fuente acústica y un detector acústico, o una fuente electromagnética de alta frecuencia y una antena.

La línea 8 de purga permite desechar cualquier fluido restante en el canal 2 entre dos administraciones sucesivas de fluido. Al final de una primera administración, puede quedar algo de líquido entre la entrada 21 y la línea C. El líquido restante se descarga fácilmente a través de la línea 8 de purga, para evitar la contaminación con el próximo fluido que se administrará mediante el dispositivo 1 de administración de líquido.

Se puede añadir un atrapador 9 de burbujas a lo largo del canal 2 para eliminar las burbujas que se pueden formar después de la retracción del menisco de líquido debido a una película de líquido residual o debido a movimientos bruscos del menisco de líquido, por ejemplo. Dicho atrapador de burbujas no necesita crear una fuga de gas significativa para evitar la interrupción de la función del sistema; por lo tanto, es preferible que sea un atrapador de volumen fijo el que retenga las burbujas de gas, induzca su coalescencia y las fusione con el volumen de gas principal después de la retracción del menisco a través del atrapador.

Alternativamente, se puede agregar otro sensor 6 en lugar del atrapador 9 de burbujas para desempeñar el papel de un atrapador de burbujas activo. En este caso una burbuja detectada por el sensor 6 puede provocar la activación de la línea 8 de purga, dependiendo del tamaño de la burbuja detectada, para eliminar dicha burbuja a través de la línea 8 de purga.

Puede agregarse un equilibrador 44 térmico para controlar la temperatura del gas que se inyectará en el canal 2. De hecho, la precisión de la estimación del volumen está limitada por las variaciones de temperatura que afectan a la densidad del gas. Cuanto más constante sea la temperatura del gas en el interior del dispositivo de la invención, mejor será la precisión.

Con el mismo propósito, todo el dispositivo aquí descrito puede estar incluido en un armario 7 controlado termostáticamente, para evitar variaciones de temperatura que podrían llevar a errores al usar la ecuación de estado del gas.

En algunos modos de realización, se pueden usar varias resistencias 32 hidráulicas calibradas en el caudalímetro 3 másico de gas. En particular, las resistencias hidráulicas calibradas pueden tener diferentes valores de resistencia hidráulica para permitir operar en diferentes rangos manteniendo una alta precisión trabajando en el rango de presión del sensor de presión diferencial. Por lo tanto, el mismo caudalímetro 3 másico de gas puede usarse para trabajar en diferentes rangos de flujo con alta precisión con una selección apropiada de resistencia 32 hidráulica calibrada. Esta selección se realiza mediante el cierre y apertura de las válvulas 35.

Cuando se utilizan varias resistencias 32 hidráulicas calibradas, se añade ventajosamente un puente 34 térmico alrededor de las resistencias hidráulicas calibradas, para mejorar su homogeneidad de temperatura, lo que lleva a una precisión mejorada de la detección de temperatura.

Método de administración de líquidos: Mediciones continuas o sucesivas

Para medir con precisión el volumen de líquido administrado, el dispositivo de la invención se puede hacer funcionar como sigue.

La unidad 4 de control de presión establece una presión en el canal, según un patrón de presión. La presión en el canal se mide continuamente con el sensor 41 de presión. Si el caudalímetro 3 másico de gas es resistivo, es decir susceptible de generar una caída de presión significativa, la medición de presión diferencial a través del caudalímetro 3 másico de gas se utiliza para corregir el valor de la presión en el canal 2.

El caudalímetro 3 másico de gas también mide continuamente la masa de gas introducida desde el repartidor 43 dentro del canal.

Usando una forma diferencial de ecuación de estado del gas con el tiempo, se puede calcular continuamente el volumen, denominado Vgas, que es la suma del volumen Vconexión de conexiones en el interior del caudalímetro 3 másico de gas, entre el caudalímetro 3 másico de gas y la entrada 21 del canal 2 y el volumen de gas contenido en el canal 2. La figura 4 resalta el volumen Vgas en el dispositivo como un área llena de círculos. Si están presentes burbujas en el líquido, sus volúmenes están comprendidos en Vgas.

Con la ley de los gases ideales, se tiene

En la ecuación (I), la variación de masa se mide continuamente mediante el caudalímetro 3 de masa de gas, la variación de temperatura se monitorea mediante el sensor 33 de temperatura y la variación de presión se mide mediante el sensor 41 de presión. Por integración continua de la ecuación (I) a lo largo del tiempo, es posible estimar Vgas y el volumen de líquido administrado.

La precisión del método está limitada, por un lado, por el conocimiento de los valores iniciales de presión, volumen y temperatura y, por otro lado, por la precisión de los sensores (presión y masa de gas) que llevan a la deriva (acumulación de errores de medición).

Por lo general, el dispositivo se coloca en un armario 7 controlado termostáticamente, de modo que el término asociado con las variaciones de temperatura en la ecuación (I) sea cancelado.

La unidad 4 de control de presión puede imponer varios patrones de presión.

En algunos modos de realización, la presión se establece constante hasta que se detiene el flujo al reducir la presión: el líquido se administra de forma continua. La velocidad de variación de la presión puede limitarse deliberadamente para evitar efectos adversos, sobre todo la formación de burbujas. La figura 3 muestra el volumen administrado (en |jl) frente al tiempo (en segundos) para una presión constante. Para esta administración de fluido, primero se cierra la válvula 23 que controla el flujo en el canal 2, luego se ajusta la presión a 50 milibares mediante la unidad 4 de control de presión. Cuando se abre la válvula 23 (segundo 7), comienza el flujo y se mide continuamente mediante la integración de la ecuación (I) a lo largo del tiempo. Cuando se alcanza el objetivo de 500 jl, se cierra la válvula 23. En este experimento, el volumen administrado se midió por separado mediante otro método, lo que arrojó un volumen de 501 jL . El error de aproximadamente 1 j l para un objetivo de 500 j l (es decir alrededor del 0,2%) es notablemente pequeño, lo que demuestra la capacidad del dispositivo para administrar un volumen de fluidos con mucha precisión.

En otros modos de realización, se aplica una presión escalonada y luego la presión se relaja por desplazamiento de líquido en el canal. Después de la relajación, se aplica una presión escalonada adicional y el líquido se administra mediante sucesivas pequeñas aplicaciones de presión.

En otros modos de realización, la presión y el caudal aplicados se reducen hacia el final de una administración para alcanzar una precisión máxima del volumen inyectado. De hecho, la detención repentinamente de un flujo rápido al final de la administración está sujeta a una mayor imprecisión debido a los tiempos de respuesta de los componentes y módulos de control.

Se puede usar cualquier combinación de patrones de presión.

Método de administración de líquidos: Etapa de medición

Para medir las variaciones del volumen de gas en el interior del canal 2 como se explicó anteriormente, es ventajoso medir con precisión el volumen de gas en la parte del dispositivo diseñada para controlar la administración de líquido y en el canal, es decir, Vgas, en particular Vgas inicial antes de la administración de líquido para reducir la deriva de la integración continua.

En cualquier momento durante la operación, la válvula 23 que controla el flujo en el canal 2 puede estar cerrada. Luego se aplica un aumento de presión AP determinado con la unidad 4 de control de presión, lo que lleva a la introducción de una masa de gas Am en el canal 2, dicha masa de gas que se mide por el caudalímetro 3 másico de gas. Como el canal está cerrado por la válvula 23, y asumiendo que el líquido y el tramo de tubo son incompresibles, el volumen Vgas no cambia. Por último, mediante la aplicación de la ecuación de estado del gas en condiciones isotérmicas y asumiendo que el líquido y el tramo de tubo son incompresibles, se puede determinar el volumen Vgas = f(AP, Am).

Para la ley de los gases ideales,

donde M representa la masa molar del gas utilizado.

Finalmente, la unidad 4 de control de presión se ajusta para relajar la sobrepresión AP y se recupera el estado inicial.

Si esta medición se realiza antes de la administración de líquido, Vgas inicial se define con mucha precisión.

En modos de realización preferidos, esta medición se realiza en base al patrón de presión, tal como una variación continua de la presión aplicada, en lugar de una variación escalonada. Por ejemplo, se aplica una variación de presión triangular o sinusoidal. Esta mejora requiere la sincronización de sensores para determinar Vgas pero permite evitar el estallido del flujo de gas que es responsable de errores mayores. Con una buena sincronización es posible además realizar mediciones instantáneas de Vgas durante la presurización para estimar variaciones de Vcanal y Vconexión con la presión para corregir estas variaciones o para verificar que se pueden despreciar.

Este método puede usarse con múltiples patrones de presión que tienen diferentes amplitudes, lo que lleva a una calibración del dispositivo. Por tanto, puede realizarse una corrección numérica de la variación del volumen Vcanal con la presión durante la administración.

Los patrones de presión pueden repetirse al menos dos veces para producir múltiples mediciones de Vgas que se pueden promediar para aumentar la precisión de la medición de Vgas. Cuando se repiten, los patrones de presión pueden ser iguales o diferentes.

Método de administración de líquido: Medición de un volumen administrado con mediciones sucesivas de Vgas

Se puede lograr una medición precisa del líquido administrado con el dispositivo de la invención con los siguientes pasos. Primero, Vgasi se mide como se explicó anteriormente. Luego, la unidad 4 de control de presión establece una presión en el canal 2. El líquido contenido en el canal 2 se pone así en movimiento y se administra a través de la salida. Para detener la administración de líquido, la unidad 4 de control de presión reduce la presión aplicada al canal 2. Finalmente, Vgas2 se vuelve a medir. Las diferencias entre Vgasi y Vgas2 proporcionan el volumen AV de líquido administrado.

Sin embargo, este método no permite medir continuamente el volumen de líquido administrado sin interrumpir el flujo con la válvula 23.

Método de administración de líquido: Medición continua y control final

Un método preferido de medición del volumen de líquido administrado es una combinación de los métodos anteriores.

En primer lugar, se mide Vgas inicial con mucha precisión. Luego, se administra líquido y se realiza una medición continua, tal como se explicó anteriormente. Cuando el volumen a administrar está casi administrado, el flujo se ralentiza, luego se detiene y se mide Vgas final con mucha precisión como un control. Esta medición final finalmente proporciona una corrección de la medición continua.

Opcionalmente, Vgas se puede medir con mucha precisión en las etapas intermedias de la administración de líquido, para restablecer los parámetros de integración continua y evitar la deriva.

Opcionalmente, se pueden realizar flujos correctivos suplementarios de menor magnitud para corregir los errores de administración medidos.

Método de administración de líquido: Control de bucle cerrado

Los métodos descritos anteriormente se combinan con sensores 6 y/o la medición continua del volumen de líquido administrado para definir un control de bucle cerrado.

Se pueden usar y combinar varios elementos para lograr el control de bucle cerrado. El patrón de presión impuesto por la unidad 4 de control de presión impone una presión específica que puede ajustarse dinámicamente para lograr dosis y caudales específicos.

En otro modo de realización, el control se puede realizar por caudal: se determina un perfil de administración de caudal específico a lo largo del tiempo y la unidad 4 de control de presión se usa para alcanzar un caudal de administración de líquido lo más cercano posible al perfil deseado.

En otro modo de realización, la calibración del dispositivo (como se definió anteriormente) se puede usar para determinar la presión impuesta al final de una administración de fluido, para tener en cuenta la corrección numérica de variación de volumen Vcanal a dicha presión.

La precisión del control de circuito cerrado es función del tiempo de respuesta del sensor 31 de presión diferencial de alta resolución o el caudalímetro 3 másico de gas, el sensor 6 y la unidad 4 de control de presión. Preferiblemente, un tiempo de respuesta global para el control de bucle cerrado es inferior a 100 ms, más preferiblemente inferior a 10 ms.

Método de aspiración de líquidos

Por analogía con los métodos de administración, el dispositivo según la invención puede aspirar un volumen controlado de líquidos: si la unidad 4 de control de presión aplica una depresión, el líquido fluirá en el canal a través de la salida 22.

Todos los modos de realización descritos anteriormente pueden aplicarse a un método de aspiración con una adaptación obvia de las direcciones de flujo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo (1) de administración de líquido que comprende:

1. un canal (2) adecuado para contener el líquido a administrar, dicho canal (2) que tiene una sección interior inferior a 9 mm2 y un volumen Vcanal interior inferior a 5,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3, dicho canal (2) que tiene una entrada (21), una salida (22) y una válvula (23);

ii. un caudalímetro (3) másico de gas conectado a la entrada (21) de dicho canal (2); y

iii. una unidad (4) de control de presión configurada:

- para controlar la presión en el interior de dicho canal (2) haciendo fluir gas a través de dicho caudalímetro (3) másico de gas;

- para determinar continuamente el volumen de líquido administrado estimando que el volumen de líquido administrado sea igual al volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas, en donde el volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas se calcula a partir de un flujo másico medido de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas mediante el uso de una ecuación de estado del gas; y

- para administrar líquido con un control de bucle cerrado según un perfil de administración de caudal predeterminado a lo largo del tiempo.

2. Dispositivo (1) de administración de líquido según la reivindicación 1, que comprende además un filtro (5) conectado entre el caudalímetro (3) másico de gas y la entrada (21) del canal (2).

3. Dispositivo (1) de administración de líquido según la reivindicación 1 o 2, en donde el volumen Vconexión interior de conexiones en el interior del caudalímetro (3) másico de gas y entre el caudalímetro (3) másico de gas y la entrada (21) del canal (2) es inferior a 2,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3.

4. Dispositivo (1) de administración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el caudalímetro (3) másico de gas comprende una resistencia (32) hidráulica calibrada y un sensor (31) de presión diferencial de alta resolución que mide la diferencia de presión entre ambos extremos de la resistencia (32) hidráulica calibrada.

5. Dispositivo (1) de administración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el canal (2) tiene un diámetro entre 0,1 mm y 3,4 mm.

6. Dispositivo (1) de administración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el canal (2) está hecho de un material resistente a la corrosión, preferiblemente un material hidrófilo resistente a la corrosión o un material resistente a la corrosión revestido con una película hidrófila y/o antiincrustante.

7. Dispositivo (1) de administración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la variación relativa de la suma Vcanal y Vconexión es inferior al 10 % bajo una presurización de 500 milibares, preferiblemente inferior al 3%, más preferiblemente inferior al 1%.

8. Dispositivo (1) de administración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la tasa de fuga de gas cuando el canal (2) y el caudalímetro (3) másico de gas están secos y presurizados con gas a 100 mbar por encima de la presión ambiental y cuando la válvula (23) está cerrada, es preferiblemente inferior a 1 μL/s, más preferiblemente inferior a 0,3 μL/s, e incluso más preferiblemente inferior a 0,1 μL/s.

9. Método de administración o aspiración de líquido que comprende las etapas de:

a) proporcionar un canal (2) que tiene una entrada (21), una salida (22), una válvula (23), una sección inferior a 9 mm2 y un volumen Vcanal interior inferior a 5,10-5 m3, preferiblemente inferior a 10-5 m3, la entrada (21) de dicho canal (2) que está conectada a un caudalímetro (3) másico de gas y dicho canal (2) que contiene el gas en el lado de entrada y el líquido a administrar o aspirar en el lado de salida;

b) establecer una presión en el canal (2) con una unidad (4) de control de presión para que el líquido sea administrado o aspirado desde el canal (2) a través de la salida (22);

c) medir la masa de gas introducida o extraída del canal (2) a través de la entrada (21) con un caudalímetro (3) másico de gas; y

d) determinar el volumen de líquido administrado o aspirado utilizando la ecuación de estado del gas;

en donde el volumen de líquido administrado o aspirado se determina continuamente estimando el volumen de líquido administrado o aspirado para que sea igual al volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas, en donde el volumen de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas se calcula a partir de un flujo másico medido de gas que fluye a través del caudalímetro (3) másico de gas mediante el uso de una ecuación de estado del gas, para definir un control de bucle cerrado según un perfil de aspiración o administración de caudal predeterminado a lo largo del tiempo.

10. Método de administración o aspiración de líquidos según la reivindicación 9, que comprende una etapa de medición para medir el volumen Vgas que es la suma del volumen Vconexión de conexiones en el interior del caudalímetro (3) másico de gas y entre el caudalímetro (3) másico de gas y la entrada (21) del canal (2) y el volumen de gas contenido en el canal (2).

11. Método de administración o aspiración de líquidos según la reivindicación 10, en donde la etapa de medición se repite al menos dos veces.

12. Método de administración o aspiración de líquidos según la reivindicación 10 u 11, en donde la etapa de medición comprende las siguientes subetapas:

a. cerrar la válvula (23);

p. establecer una presión en el canal (2) con una unidad (4) de control de presión;

X. medir la masa de gas introducida en o extraída del canal (2) a través de la entrada (21) con un caudalímetro (3) másico de gas; y

8. determinar el volumen Vgas utilizando la ecuación de estado del gas.

13. Método de administración o aspiración de líquido según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la etapa de medición se hace funcionar:

- como una calibración entre las etapas a) y b); o

- como una calibración entre las etapas a) y b) y como un control después de la etapa d); o

- como una calibración entre las etapas a) y b) y como un control intermedio después de la etapa d) cuando se repiten las etapas b), c) y d).