CN116324344A - 微流体液体输送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液体输送装置，其包括通道、气体质量流量计和压力控制单元，所述通道具有低于9mm2的截面以及低于50mL的内部容积。

Description

微流体液体输送装置
技术领域
本发明涉及一种在微流体条件下用于输送精确体积的液体，尤其是颗粒悬浮液或细胞悬浮液的装置和方法。
背景技术
在包括生物制药行业在内的生物工业中，输送精确体积的液体至关重要。当液体含有诸如药物、细胞器或细胞之类的高活性成分时，应计量和输送适当的体积。在生物体反应与施用活性剂量不为线性的治疗中，控制体积至关重要，精度为10μL或更低。此外，微流体系统越来越多地用于生物工业，以解决与处理此类珍贵和活性成分相关的成本和精度问题。当使用微流体系统时，通常需要将体积精度控制在约10μL以下，并且有时甚至需要更好的精度，以及实现反应性(reactive)和精确的流量控制。
通过精密容积泵可以实现相对准确体积的流体输送。然而，容积泵通常会使流体及其成分遭受机械应力，这会伤害到流体或其成分。此外，精密容积泵通常涉及泵的不可更换的部件表面和作为交叉污染源的流体之间的直接接触。蠕动泵可以用作容积泵，并允许使用与流体接触的一次性管道部件，但它们不太适用于精准的泵输送，并且可能会对处理的流体产生高机械应力。这些泵通常不提供准确的和反应性的流量控制，例如注射泵通常不是反应性的，并且蠕动泵或膜泵在没有阻尼系统的情况下提供脉动流，这不利于部署并且通常会降低反应性。
因此，在本领域更常见的是，流体的精确输送，尤其是向微流体系统精准输送流体，是基于气体压力控制器和下游流体流量传感器的，其中气体压力控制器对输送的流体加压，下游流体流量传感器用于流体流量测量和对气体压力控制器的闭环控制。气体压力控制器和流体流量传感器实际上是反应性的，它们的组合使用可以实现精确的流体剂量，并且流量控制良好、响应时间快。但是，这些系统的不方便之处在于：
-精确的流体流量传感器非常昂贵，尤其是在这些应用中使用的那些在流量范围内灵敏的传感器。它们需要校准，并且可能会随着时间的推移而发生明显的漂移，
-主要受限于其成本，流体流量传感器不能用作一次性部件，而足够灵敏的流量传感器需要与流体直接接触。这导致交叉污染达到生物制药行业通常不能接受的程度。
美国专利US6499515公开了一种气体缓冲配比微系统，以在微升和亚微升范围内配比液体体积，其由微泵驱动以产生负压或正压。
可以使用具有恒定输出压力和恒定液压阻力的系统，在系统使用之前使用校准程序，使用压力控制器控制流动，而无需流量传感器信息。然而，在批量生物制品的制造过程中，液压阻力很少是恒定的，这主要是由于，例如流体中的反应、细胞增殖、有时某些微通道的堵塞等。
此外，通常需要将含有生物制品的珍贵液体储存在小截面容器中，以利于成分回收。在这种小横截面容器中，表面化学反应的粗糙度和可变性，主要是由于处理流体中所含材料的沉积导致弯月面随压力和不规则的拉普拉斯压力而不规则地移动，这使得在实际中不可能在没有使用下游流量传感器实现反馈回路的情况下获得高精度控制。
本发明的目标是通过一种旨在测量毫流体或微流体通道中引入的气体的质量以及该气体的压力的装置来克服这些问题中的一些问题。然后，使用气体状态方程，可以非常精确地测量引入的气体所占用的体积，该体积对应于通道中置换的液体体积。使用此装置，能够以低于10μL的体积精度输送液体。
发明内容
本发明涉及一种液体输送装置，包括：
i.适于容纳待输送液体的通道，所述通道具有低于9mm2的内截面和低于5.10-5m3的、优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道具有入口、出口和阀；
ii.连接到所述通道的入口的气体质量流量计；和
iii.压力控制单元(4)，适于通过使气体流过所述气体质量流量计来控制所述通道内的压力。
在一个实施例中，液体输送装置包括连接在气体质量流量计和通道入口之间的过滤器。
在一个实施例中，在气体质量流量计内部以及在气体质量流量计与通道入口之间的连接件的内部容积Vconnect低于2.10-5m3，优选低于10-5m3。
在一个实施例中，气体质量流量计包括校准的液压阻力件和高分辨率压差传感器，该高分辨率压差传感器测量校准的液压阻力件两端之间的压差。
在一个实施例中，通道的直径为0.1mm至3.4mm。
在一个实施例中，通道由耐腐蚀材料制成，优选为由亲水耐腐蚀材料或涂有亲水性和/或防污膜的耐腐蚀材料制成。
在一个实施例中，在500毫巴的加压下，液体输送装置(1)的Vchannel和Vconnect之和的相对变化低于10％，优选低于3％，更优选地低于1％。
在一个实施例中，当通道和气体质量流量计是干燥的并用高于环境压力100毫巴的气体加压时，并且当阀关闭时，液体输送装置的气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选地低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。
本发明还涉及一种输送液体方法，包括以下步骤：
a)提供通道，该通道具有入口、出口、阀、低于9mm2的截面和低于5.10-5m3，优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道的入口连接到气体质量流量计，所述通道在入口侧包含气体并且在出口侧包含待输送的液体；
b)用压力控制单元设置通道中的压力，使得通过出口从通道输送液体；
c)用气体质量流量计测量通过入口引入通道中的气体的质量；和
d)使用气体状态方程确定输送液体的体积。
在一个实施例中，液体输送方法的步骤b)、c)和d)是重复进行的。
在一个实施例中，液体输送方法还包括测量体积Vgas的测量步骤，该体积Vgas是在气体质量流量计内部以及在气体质量流量计与通道入口之间的连接件的容积Vconnect与包含在通道中的气体体积之和。在某些实施例中，该测量步骤重复至少两次。
在一个实施例中，该测量步骤包括以下子步骤：
α.关闭阀；
β.用压力控制单元设置通道中的压力；
χ.用气体质量流量计测量通过入口引入通道中的气体的质量；和
δ.使用气体状态方程确定体积Vgas。
在一个实施例中，该测量步骤被执行：
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准；或
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准以及作为步骤d)之后的控制；或
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准，以及当步骤b)、步骤c)和步骤d)重复进行时作为步骤d)之后的中间控制。
本发明还涉及一种液体吸入方法，包括以下步骤：
a)提供通道，该通道具有入口、出口、阀、低于9mm2的截面和低于5.10-5m3，优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道的入口连接到气体质量流量计，所述通道在入口侧包含气体并且在出口侧包含待输送的液体；
b)用压力控制单元设置通道中的压力，使得将液体通过出口吸入通道中；
c)用气体质量流量计测量通过入口从通道中流出的气体的质量；和
d)使用气体状态方程确定吸入的液体的体积。
定义
在本发明中，下列术语具有以下含义：
-“气体状态方程”是指定义质量、压力、体积和温度之间关系的热力学定律。理想气体定律是特殊的气体状态方程。其它的气体状态方程包括维里模型、范德华模型或克劳修斯模型等。
-“纵向纤维”是指所考虑的流体元件的中心纵向轴线，或者当流体元件的纵向轴线不好定义时是指流体元件在流动运行期间的流动方向。
-“横截面”是指所考虑的流体元件在垂直于其纵向纤维的方向上的横截面。
-“压力模式”是指施加到用于流量控制的装置的压力随时间的变化。
附图说明
本发明的特征和优点将从以下对根据本发明的装置的实施例的描述中显现出来，该描述仅作为示例并参考所附附图给出，其中：
图1是示出装置的实施例的示意图。
图2是示出装置的另一实施例的示意图。
图3是示出在方法的实施例中所输送液体体积(μL)随时间(s)变化的图表。
图4是对图1中限定的填充有液体的体积Vgas的放大图，填充有气体的体积Vgas用圆圈示出，气体和液体在界面I处分离。
具体实施方式
液体输送装置：通道(图1)
根据本公开的装置1包括通道2，通道2具有内部容积Vchannel和长度为L的纵向纤维。通道2在其一端终止于入口21处，在其另一端终止于出口22处。内部容积Vchannel和长度L的界限在图1上可见，其用线B(入口21)和线C(出口22)表示。
阀23放置在通道2上，其允许关闭和打开通道2。阀23在关闭时完全阻止流体从出口22流出。阀23可以位于通道2上的任何位置，优选位于出口22处，例如位于出口22的下游或出口22的上游。在包含多个出口的变型中，合适的阀系统必须同样允许在出口22关闭时完全阻止流体从出口22流出。阀23可以是夹管阀类型的阀。在这种情况下，通道可以由弹性体管段形成。替代地，阀23可以是由压差驱动的基于膜的阀，最终为微流体型的阀。优选地，阀23允许轻松地更换通道2。
在沿其纵向纤维的任何给定点处，通道2具有低于9mm2的内部横截表面积S、对应于同一横截面中两点之间的最大距离的内径D和计算为S/D的尺寸H。
在一些实施例中，通道2是圆柱形管，其内径D为0.1mm至3.4mm，优选为0.2mm至2mm，更优选为0.4mm至1mm。
内部容积Vchannel低于5.10-5m3，优选低于10-5m3。通道的较小内部容积是实现低于10μL的输送精度的关键参数。
在图1所示的实施例中，装置的通道2表现出紧凑的螺旋结构，使得其长度L比通道所占据的体积的两点之间的最大距离大得多，即至少大一倍。对于人体工程学，通道的压实是必要的。实际上，与例如操作员的手的尺寸相比，通道长度L通常很大。通道的压实也降低了缠绕或碰撞的风险。优选地，通道2沿其纵向方向的曲率半为通道2的内径D的3倍。更优选地，通道2沿其纵向方向的曲率半径为通道2的内径D的5倍。
在一些实施例中，通道2使用高于环境压力至少500毫巴的水来维持加压。这在功能上很重要，因为500毫巴加压是在正常操作中获取到的，使得这种加压不应该导致破裂或穿过通道壁的重要渗透，以避免溢出风险和待输送液体发生变化的风险。特别的是，在这种加压条件下，当阀23关闭时，对于填充有水的总通道容积，其每毫升的泄漏或渗透流量应低于60μg/min。
当使用高于环境压力500毫巴的气体加压时，通道2优选展现出可忽略不计的气体泄漏。这在功能上很重要，因为500毫巴加压是在正常操作中获取到的，并且较小的气体泄漏难以识别和数字校正，导致待输送液体体积出错。当通道2是干燥的并且使用高于环境压力100毫巴的气体加压时，并且当阀23关闭时(即没有流体从通道出口22流出)时，气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选低于0.3μL/s，甚至更优选低于0.1μL/s。
此外，这种用液体或气体进行的加压，应优选使得通道内部容积Vchannel的变化低于Vchannel的10％，优选低于3％，更优选地低于1％，以避免将气体体积的增加解释为置换的液体体积，从而失去液体输送精度。尽管在500毫巴时体积变化为几个百分点(约为1％甚至低于1％)，但是可以采用各种缓解策略来实现液体输送的高精度：在方法部分中将对它们有所描述。
为了减少容积Vchannel随工作压力的变化，至少超过其长度一半的通道2优选相对刚性并且由刚性材料制成，而不是由软弹性体制成。为了阀的集成，能够尽可能最少地使用弹性体材料部分，以减少它们对系统易用性和性能的影响。
有利的是，在装置使用期间不会发生塑性变形或疲劳，以避免在测量置换的体积时精度明显降低。因此，在优选实施例中，在使用期间(即在使用压力时)，管道变形率应远低于材料的屈服变形率，并且材料应选择为具有非常低粘性(理想情况下没有粘性)的弹性材料。不过，长时间后会发生的塑性变形可以通过定期校正校准来补偿。
通常优选耐高压、在加压下较低的泄漏或渗透流量以及在加压期间容积变化较小的通道。
在一些实施例中，通道2由耐腐蚀材料制成，适用于处理液体。优选地，耐腐蚀材料是亲水性的。替代地，耐腐蚀材料涂有亲水和/或防污膜。这些特性对于降低待输送液体与通道2之间的表面张力从而降低拉普拉斯压力非常有用。此外，亲水表面抑制生物粒子(例如细胞)的粘附，从而限制诸如通道内细胞集聚累积等问题，防污膜具有相同的优点。
在实施例中，通常优选使用支撑件(未示出)来支撑压实的通道部分，例如可以使用刚性圆柱体并将其粘合到例如由管道制成的通道上。管道也能够，例如被粘成其压实的形状，用胶水保持其形状。管道也能够盘绕在具有圆柱形或其他符合人体工程学的外边框的容器内。管道也能够借助于规则间隔开的夹子被固定到支撑件。在其它实施例中，通道由一个或多个刚性有界部件形成，该刚性有界部件可能抑制对夹具的需求。这些保持通道的形状的方法增加了装置的人体工程学，主要是通过避免通道意外散开的风险。此外，保持压实通道的部分的布置稳定了流动发生的几何形状，由此，使得受几何形状影响的液体的输送，例如相对于通道方向的流动模式、沉降力的方向(当待输送的液体是悬浮液时)也得以稳定。
液体输送装置:气体质量流量计(图1)
根据本公开的装置1包括气体质量流量计3(在图1上用虚线界定)。
气体质量流量计3连接到通道2的入口21，并精确测量流过自身的气体质量。
就输送液体体积的精度而言，在气体质量流量计3内部以及在从气体质量流量计3到通道2的连接件中的气体的内部容积Vconnect至关重要。内部容积Vconnect的界限在图1中可见，用线B(入口21)和线A(气体质量流量计内部)表示。
实际上，由气体质量流量计3测量的质量变化将用于确定标记为Vgas的总气体体积，总气体体积Vgas是在气体质量流量计3内部以及在气体质量流量计3与通道2的入口21之间的连接件的容积Vconnect和通道2中包含的气体体积之和。在正常条件(即，除了进行专门的校准以补偿装置弹性)下，如果Vchannel是恒定的，那么通道2中的液体体积Vliquid的变化为：ΔVliquid＝-ΔVgas。如果Vconnect与内部容积Vchannel相比很小，那么在估计输送的液体体积时的误差将最小化。优选地，在气体质量流量计3内部以及在气体质量流量计3与通道2的入口21之间的连接件中的内部容积Vconnect低于2.10-5m3，更优选为低于10-5m3。
当使用高达高于环境压力500毫巴的气体加压时，气体质量流量计3优选展现出可忽略不计的气体泄漏。这在功能上很重要，因为500毫巴加压是在正常操作中获取到的，并且小的气体泄漏难以识别和数字校正，导致待输送液体的体积出错。当气体质量流量计3是干燥的并用高于环境压力100mbar的气体加压时，气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。
此外，这种用气体进行的加压，应优选使得内部容积Vconnect的变化低于Vconnect的10％，优选低于3％，更优选为低于1％，以避免将气体体积的增加被解释为置换的液体体积，从而失去液体输送精度。
可以使用行业已知的任何类型的气体质量流量计3。不过，优选那些以高精度和短响应时间为特征的气体质量流量计3。
在一些实施例中，气体质量流量计3包括校准的液压阻力件32和校准的高分辨率压差传感器31，高分辨率压差传感器31测量校准的液压阻力件32两端之间的压差。
校准的液压阻力件32包括用于气流的阻力传导件(resistive conduct)，该阻力传导件旨在响应于气流产生压力差。阻力传导件可以是横截面小且长度相对很长的通道或管道，在校准的液压阻力件中流动的气体被强迫流过该通道或管道。例如，在控制良好的气流(高的气体纯度、良好控制的温度、压力和流量)下通过测量其极限之间的压差来对其进行校准。或者，可以控制两个极限处的气体温度、气体纯度和气体压力，并测量气体流量。不过，基于阻力传导件的几何形状来确定校准的液压阻力件32的液压阻力更加困难且不建议。实际上，制造或测量其内径时大约百分之一的误差将导致液压阻力校准中的误差大于百分之四，因为液压阻力取决于功率减去通道直径的四倍。
优选地，阻力传导件由耐腐蚀材料制成。实际上，腐蚀会导致管道内表面的改变，引起几何变形和液压阻力值发生变化，从而降低精度并产生重复校准的需要。不锈钢和PTFE(聚四氟乙烯)是适用于校准液压阻力件的阻力传导件的材料。
此外，温度传感器33可以被添加到校准的液压阻力件中。温度传感器允许考虑温度对气体密度的影响以进行质量流量测量，从而提高测量精度。
高分辨率压差传感器31有利地具有短于100ms的响应时间，优选为短于10ms的响应时间。由于响应时间如此短，可以以低漂移连续监测气体质量流量，并且可以准确处理压力和流量的快速变化。
高分辨率压差传感器31有利地具有能够重复测量低于5μg/s的气体质量流量，优选为低于1μg/s。
液体输送装置：压力控制单元(图1)
根据本公开的装置1包括压力控制单元4(在图1上用虚线界定)。
压力控制单元4有两个功能。首先，压力控制单元4用压力传感器41测量施加在通道2中的压力。在气体流动期间，当气体质量流量计3包括校准的液压阻力件32时，通过校正由校准的液压阻力件32引起、由高分辨率压差传感器31测量的压力损失来估计通道2中的压力。其次，压力控制单元4根据压力模式施加指定的压力。压力源42将气体流经气体质量流量计3然后进入通道2。调度器43将压力控制单元连接到压力传感器41和校准的气体质量流量计3。
液体输送装置：变型(图2)
液体输送的准确性受装置刚度和流体泄漏的影响，特别是对于通道2和气体质量流量计3。
当使用高达高于环境压力500毫巴的气体加压时，通道2和气体质量流量计3优选共同展现出可忽略不计的气体泄漏。当通道2和气体质量流量计3是干燥的并用高于环境压力100毫巴的气体加压时，以及当阀23关闭时(即没有流体从通道出口22流出)时，气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选地低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。
此外，这种用气体进行的500毫巴的加压应优选使得通道内部容积Vchannel和内部容积Vconnect之和的变化低于Vchannel和Vconnect之和的10％，即Vchannel和Vconnect之和的相对变化低于10％，优选低于3％，更优选地低于1％，以避免将气体体积的增加解释为置换的液体体积，从而失去液体输送精度。
根据本公开的装置1可以包含另外的元件，如图2所示。
可以在气体质量流量计3和通道2的入口21之间添加诸如过滤器或内容传感器之类的另外的元件。实际上，这些元件的内部容积应尽可能低，因为该内部容积将包含在内部容积Vconnect中，为了液体输送精度，Vconnect保持尽可能地低。
可以添加过滤器5以避免将加压气体中所含的杂质(灰尘、油微滴......)引入通道2。过滤器5可以是疏水过滤器，从而避免过滤器内部的蒸汽冷凝。过滤器5通常具有低于0.2μm的孔隙度，并且由疏水材料制成，以阻止气体质量流量计3中处理液体的意外流动。
在一些变型中，可以在压力源42和调度器43之间添加小孔径的另一过滤器，以避免气体质量流量计3被污染并可能影响其精度。此外，压力源42优选提供具有众所周知成分的清洁气体，该气体优选不含油雾和气载颗粒。
传感器6被配置为检测界面的移动。该传感器避免气体进入通道的出口22或液体进入过滤器5和/或进入气体质量流量计3：一旦用于沿通道2设置的两个传感器子单元之间的信号差超过预定义的阈值(表示气体和液体之间的界面)，则停止通道2内的流动。
更准确地说，在一个实施例中，传感器6是光敏传感器，并且通道2由透明材料制成。在本实施例中，在背向通道2的第一侧上，传感器6包括一组光源。在面向通道2的第二侧上，传感器6包括一组光检测器。光源组面向光检测器组。传感器6还包括控制光源和测量光检测器信号的电子器件。当光源以恒定速率发射时，通过光源和光检测器之间存在或不存在流体来调制光检测器接收到的功率。这允许通过传感器6检测流体。光源可以是在红外或可见光范围内发射的电致发光二极管，而光检测器可以是光电二极管。为了获得更好的精度，传感器6可以包括两对相互面向的光源和检测器。这能够在液体末端(即弯月面或界面)位于这两对光源和检测器之间时进行检测。这种如图2所示的传感器，可以精确地知道流体末端的位置，并能够使流体以非常准确和精确的方式流动。
在另外的实施例中，传感器6可以包括声源和声学检测器，或者高频电磁源和天线。
净化管线8允许在两次连续的流体输送之间将通道2中的任何剩余流体丢弃。在第一次输送结束时，部分液体可能残留在入口21和线C之间。通过净化管线8很容易清理掉剩余的液体，从而避免污染液体输送装置1下一次将输送的流体。
可以沿通道2添加除泡器9，以消除例如由于残留的液体膜或者由于严格的液体弯月面移动而可能在液体弯月面缩回后形成的气泡。这种除泡器不需要产生明显的气体泄漏以避免系统功能中断，因此优选具有固定体积的捕集器，用来保留气泡，诱导其聚结，并在弯月面通过捕集器缩回后将它们与主气体体积合并。
替代地，可以添加另一个传感器6来代替除泡器9以起到主动除泡器的作用。在这种情况下，传感器6检测到的气泡可以根据检测到的气泡大小触发净化管线8的激活，以通过净化管线8消除所述气泡。
可以添加热平衡器44以控制待注入通道2中的气体的温度。事实上，影响气体密度的温度变化会限制体积估计的准确性。本发明装置内部的气体温度越恒定，精度越好。
出于同样的目的，本文公开的整个装置可以被包括在恒温控制柜7中，以避免在使用气体状态方程时可能导致误差的温度变化。
在一些实施例中，在气体质量流量计3中可以使用多个校准的液压阻力件32。特别是，这些校准的液压阻力件可能具有不同的液压阻力值，以允许在不同的范围内工作，同时通过在压差传感器的压力范围内工作来保持高精度。因此，在正确地选择校准的液压阻力件32的前提下，相同的气体质量流量计3能以高精度在不同的流量范围内工作。该选择是通过阀35的打开和关闭进行的。
当使用多个校准的液压阻力件32时，有利地在这些校准的液压阻力件周围添加热桥34，从而提高其温度均匀性，从而提高温度传感精度。液体输送方法：持续或连续测量
为了准确测量输送液体的体积，本发明的装置可以如下操作。
压力控制单元4根据压力模式设置通道中的压力。用压力传感器41连续测量通道中的压力。如果气体质量流量计3是阻性的，即容易产生明显的压降，那么气体质量流量计3两端的测量压差用于校正通道2中的压力值。
气体质量流量计3还连续测量从调度器43引入通道内的气体的质量。
使用随时间变化的不同形式的气体状态方程，然后能够连续计算标记为Vgas的体积，Vgas是位于气体质量流量计3内部、位于气体质量流量计3与通道2的入口21之间的连接件的容积Vconnect和包含在通道2中的气体体积之和。图4突出显示了装置中的体积Vgas，用以圆填充的区域表示。如果液体中存在气泡，那么它们的体积包含在Vgas中。
根据理想气体定律，有
Figure BDA0004113332630000131
然后，
Figure BDA0004113332630000132
在公式(I)中，质量变化由气体质量流量计3连续测量，温度变化由温度传感器33监测，而压力变化由压力传感器41测量。通过公式(I)对时间连续积分，可以估计Vgas和输送液体的体积。
该方法的准确性一方面受限于对压力、体积和温度初始值的了解，另一方面受限于导致漂移(测量误差的累积)的传感器(压力和气体质量)的精度。
通常，将装置放置在恒温控制柜7中，从而消除公式(I)中与温度变化有关的项。
通过压力控制单元4可以施加各种压力模式。
在一些实施例中，通过降低持续输送的液体的压力来使压力保持恒定直到停止流动。可以有意地限制压力变化速度以避免不利影响，尤其是避免气泡的形成。图3示出了恒定压力下输送的体积(以μL为单位)随时间(以秒为单位)的变化。对于这种流体输送，首先将控制通道2中流动的阀23关闭，然后通过压力控制单元4将压力设定为50毫巴。当阀23打开(第7秒)时，流动开始，并通过公式(I)对时间积分来持续测量。当达到500μL的目标时，关闭阀23。在该实验中，通过另一种方法单独测量输送的体积，其结果为501μL的体积。相对于500μL的目标，误差为非常小的大约1μL(即约0.2％)，这表明该装置能够提供非常精确的流体体积。
在其他实施例中，施加阶跃压力，然后通过通道中液体的置换来缓解压力。缓解后，施加另一阶跃压力，并通过连续的小的压力施加来输送液体。
在其它实施例中，所施加的压力和流量在输送结束的过程中降低以达到注射体积的最大精度。事实上，由于组件和控制模块的响应时间，在输送结束时突然停止快速流动会遭受更大的不准确性。
可以使用压力模式的任意组合。
液体输送方法：测量步骤
为了如上所述测量通道2内部气体体积的变化，有利的是准确测量用于控制液体输送的装置部分中的以及通道中的气体体积(即Vgas)，特别是准确测量液体输送前的初始Vgas，以降低连续积分带来的漂移。
在操作期间的任何时刻，控制通道2中的流动的阀23都可以关闭。然后用压力控制单元4施加确定的压力增加ΔP，这导致Δm的气体质量被引入通道2中，所述气体质量由气体质量流量计3测量。当通道被阀23关闭时，并且假设液体和管道是不可压缩的，体积Vgas不会改变。最后，通过应用等温条件下的气体状态方程并假设液体和管道是不可压缩的，能确定体积Vgas为Vgas＝f(ΔP，Δm)。对于理想气体定律，
Figure BDA0004113332630000141
其中M表示所用气体的摩尔质量。
最后，使用压力控制单元4缓解超压ΔP并恢复初始状态。
如果在液体输送之前进行此测量，非常精确地定义了初始Vgas。
在优选实施例中，该测量是基于压力模式执行的，例如所施加压力的持续变化，而不是阶梯式变化。例如，施加三角形压力变化或正弦压力变化。这种改进需要将传感器同步确定Vgas，但可以避免导致更大误差的气流爆炸。通过良好的同步，还可以在加压期间对Vgas进行瞬时测量，以估计Vchannel和Vconnect随压力的变化，以纠正这些变化或者证实这些变化能被忽略。
该方法可以与具有不同振幅的多种压力模式一起使用，从而导致装置的校准。因此，可以在输送过程中对随压力的Vchannel体积变化进行数值校正。
压力模式可以重复至少两次，以生成Vgas的多个测量值，可以对其进行平均以提高Vgas测量的准确性。在重复时，压力模式可能相同或不同。
液体输送方法：通过连续测量Vgas来测量输送体积
通过以下步骤能够实现使用本发明的装置输送的液体的精确测量。首先，如上所述测量Vgas1。然后，压力控制单元4设置通道2中的压力。由此，通道2中包含的液体处于运动状态并通过出口被输送。为了停止液体输送，压力控制单元4降低施加到通道2的压力。最后，再次测量Vgas2。Vgas1和Vgas2之间的差异提供了输送液体的体积ΔV。
然而，这种方法不能够在不通过阀23中断流动的情况下连续测量输送液体的体积。
液体输送方法：连续测量和最终控制
测量输送液体体积的优选方法是上述方法的组合。
首先，非常精确地测量初始Vgas。然后，如上所述，输送液体并进行连续测量。当要接近待输送的体积时，将流量减慢，然后停止，并且作为控制的结果最终Vgas被非常精确地测量。该最终测量最终提供了对连续测量结果的校正。
可选地，可以在液体输送的中间阶段非常精确地测量Vgas，以重置连续积分的参数并避免漂移。
可选地，可以实现较小幅度的补充校正流，以校正测量的输送误差。
液体输送方式：闭环控制
上面公开的方法可以与传感器6和/或输送液体体积的连续测量相结合，以定义闭环控制。
可以使用和组合各种元素来实现闭环控制。
由施加特定压力的压力控制单元4施加的压力模式可以动态调节以达到特定的剂量和流量。
在另一实施例中，可以通过流量来完成控制：确定随时间变化的特定流量输送曲线，并且压力控制单元4用于使液体输送流量尽可能地达到期望曲线。
在另一实施例中，装置的校准(如上定义)可用于确定在流体输送结束时施加的压力，从而考虑在所述压力下Vchannel体积变化的数值校正。
闭环控制的精度是高分辨率压差传感器31或气体质量流量计3、传感器6和压力控制单元4的响应时间的函数。优选地，闭环控制的全局响应时间短于100ms，更优选地短于10ms。
液体吸入方法
类比于输送方法，受控体积的液体可由本发明的装置吸入：如果压力控制单元4施加低气压，那么液体将通过出口22流入通道中。
上述所有实施例均可应用于具有明显适应流动方向的吸入方法。
虽然已经描述和示出了各种实施例，但是详细描述不应被解释为仅限于本文。在不背离权利要求所定义的本公开的真正精神和范围的情况下，本领域技术人员能够对实施例进行各种修改。

Claims (15)

1.一种液体输送装置(1)，包括：
i.适于容纳待输送液体的通道(2)，所述通道(2)具有低于9mm2的内截面和低于5.10- 5m3、优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道(2)具有入口(21)、出口(22)和阀(23)；
ii.连接到所述通道(2)的入口(21)的气体质量流量计(3)；和
iii.压力控制单元(4)，适于通过使气体流过所述气体质量流量计(3)来控制所述通道(2)内的压力。
2.根据权利要求1所述的液体输送装置(1)，还包括连接在所述气体质量流量计(3)和所述通道(2)的入口(21)之间的过滤器(5)。
3.根据权利要求1或2所述的液体输送装置(1)，其中，在所述气体质量流量计(3)内部以及在所述气体质量流量计(3)和所述通道(2)的入口(21)之间的连接件的内部容积Vconnect低于2.10-5m3，优选低于10-5m3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述气体质量流量计(3)包括校准的液压阻力件(32)和高分辨率压差传感器(31)，该高分辨率压差传感器(31)用于测量校准的液压阻力件(32)两端之间的压差。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述通道(2)的直径为0.1mm至3.4mm。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述通道(2)由耐腐蚀材料制成，优选由亲水耐腐蚀材料或涂有亲水性和/或防污膜的耐腐蚀材料制成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，在500毫巴的加压下，Vchannel和Vconnect之和的相对变化低于10％，优选低于3％，更优选地低于1％。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，当通道(2)和气体质量流量计(3)是干燥的并且用高于环境压力100毫巴的气体加压时，并且当阀(23)关闭时，气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选地低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。
9.一种液体输送方法，包括以下步骤：
a)提供通道(2)，该通道具有入口(21)、出口(22)、阀(23)、低于9mm2的截面和低于5.10-5m3，优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道(2)的入口(21)连接到气体质量流量计(3)，并且所述通道(2)在入口侧包含气体并且在出口侧包含待输送的液体；
b)用压力控制单元(4)设置所述通道(2)中的压力，使得通过出口(22)从通道(2)输送液体；
c)用气体质量流量计(3)测量通过所述入口(21)引入所述通道(2)中的气体的质量；和
d)使用气体状态方程确定输送液体的体积。
10.根据权利要求9所述的液体输送方法，其中，步骤b)、c)和d)是重复进行的。
11.根据权利要求9或10所述的液体输送方法，包括测量体积Vgas的测量步骤，该体积Vgas为在所述气体质量流量计(3)内部以及在所述气体质量流量计(3)和所述通道(2)的入口(21)之间的连接件的容积Vconnect与所述通道(2)中包含的气体的体积之和。
12.根据权利要求11所述的液体输送方法，其中所述测量步骤重复至少两次。
13.根据权利要求11或12所述的液体输送方法，其中，所述测量步骤包括以下子步骤：
α.关闭阀(23)；
β.用压力控制单元(4)设置所述通道(2)中的压力；
χ.用气体质量流量计(3)测量通过所述入口(21)引入所述通道(2)中的气体的质量；和
δ.使用气体状态方程确定体积Vgas。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的液体输送方法，其中，所述测量步骤被执行：
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准；或
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准以及作为步骤d)之后的控制；或
·作为步骤a)和步骤b)之间的校准，以及当步骤b)、步骤c)和步骤d)重复进行时作为步骤d)之后的中间控制。
15.一种液体吸入方法，包括以下步骤：
a)提供通道(2)，该通道具有入口(21)、出口(22)、阀(23)、低于9mm2的截面和低于5.10-5m3，优选低于10-5m3的内部容积Vchannel，所述通道(2)的入口(21)连接到气体质量流量计(3)，并且所述通道(2)在入口侧包含气体并且在出口侧包含待输送的液体；
b)用压力控制单元(4)设置所述通道(2)中的压力，使得将液体通过出口(22)吸入通道(2)中；
c)用气体质量流量计(3)测量通过所述入口(21)从所述通道(2)中流出的气体的质量；和
d)使用气体状态方程确定吸入的液体的体积。
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