ES2943648T3

ES2943648T3 - Método y aparato automatizados para preparar soluciones de bioproceso

Info

Publication number: ES2943648T3
Application number: ES18747045T
Authority: ES
Inventors: Thomas Reid Fletcher; Wayne Mauro; David Neese
Original assignee: Fujifilm Irvine Scientific Inc
Current assignee: Fujifilm Irvine Scientific Inc
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2023-06-15
Anticipated expiration: 2038-06-25
Also published as: SG11201913149PA; US11097237B2; DK3645699T3; EP4234071A2; US20190001290A1; EP3645699A1; CA3068618A1; JP2020526187A; JP7297687B2; US20210362106A1; EP4234071A3; US20240181409A1; JP2023134437A; AU2018292271B2; CN111094529A; US11925913B2; KR102628933B1; AU2018292271A1; EP3645699B1; WO2019005664A1

Abstract

Un método alternativo incluye proporcionar un ingrediente seco para reconstituirlo en una solución líquida de bioproceso y controlar, mediante un circuito de procesamiento, un sistema automatizado que incluye al menos una cámara de mezcla, como un conjunto de tubos para el flujo de fluido dentro del sistema, y un una pluralidad de válvulas proporcionadas dentro de la tubería, para preparar automáticamente la solución líquida de bioproceso a partir del ingrediente seco. El método puede incluir además la toma de una o más mediciones, a partir de la preparación de la solución líquida de bioproceso, en el que cada paso se desencadena por al menos una de una medición que disminuye hacia adelante. igualar o exceder un umbral de medición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método y aparato automatizados para preparar soluciones de bioproceso

Antecedentes

Las realizaciones de la presente tecnología generalmente se refieren a un método y aparato automatizados para mezclar al menos un material con al menos un fluido. Más particularmente, las realizaciones de la presente tecnología se refieren a un método y un aparato automatizados específicamente adaptados para reconstituir ingredientes secos en cantidades de volumen unitarias predeterminadas en soluciones de bioproceso.

Un bioproceso es un proceso que utiliza células vivas o sus componentes para obtener productos deseados. Los bioprocesos a menudo requieren el uso de diversas soluciones. Por ejemplo, las etapas iniciales en un bioproceso pueden implicar el cultivo de células, y el cultivo de células a menudo requiere el uso de medios de cultivo celular para cultivar con éxito nuevas células. Las etapas posteriores en un bioproceso pueden requerir, a continuación, el uso de diversas soluciones tampón como parte de un proceso de purificación de producto.

Las soluciones de bioproceso a menudo se hidratan a partir de ingredientes secos inmediatamente antes de su uso, ya sea en grandes tanques de acero inoxidable o en dispositivos de mezcla de un solo uso. El proceso típico lleva mucho tiempo, es costoso y no añade valor directo al producto deseado.

Si bien los métodos básicos de cultivo celular no han cambiado apreciablemente a lo largo de los años, los volúmenes de cultivos celulares continúan aumentando drásticamente, cambiando así los requisitos para la preparación de los medios. No sólo hay más laboratorios de investigación, empresas farmacéuticas y biotecnológicas que emplean métodos de cultivo celular, sino que a menudo lo hacen a gran escala. Una empresa de biotecnología puede consumir muchos miles de litros de medios líquidos al día y emplear un gran número de técnicos de fabricación y científicos para producir anticuerpos, factores de crecimiento o proteínas recombinantes a partir de cultivos celulares para uso comercial. El documento WO 2013/056469 A divulga un aparato adecuado para la reconstitución de medio de cultivo usando un medio seco en polvo y un tampón líquido, que comprende una cámara de mezcla, un dispensador de medios en polvo y un dispensador de agua destilada, en donde ambos dispensadores están conectados a la cámara de mezcla mediante tubos provistos de válvulas controladas por una unidad controladora. La presente invención proporciona un sistema y un método automatizados para emplear un dispositivo de mezcla en línea para preparar soluciones de bioproceso que pueden ayudar a reducir el tiempo requerido, la mano de obra, el riesgo de error y el riesgo de contaminación en estos procesos al mismo tiempo que mejora la fiabilidad y la consistencia.

Sumario de la invención

Por lo general, las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a métodos y aparatos automatizados para preparar ingredientes secos en soluciones líquidas (por ejemplo, preparar medios de bioproceso en polvo en medios de bioproceso líquidos). Como se expone más adelante, los ingredientes secos tienden a requerir menos espacio de almacenamiento que las soluciones líquidas reconstituidas, tienen vidas útiles más largas, son menos costosos y requieren menos tiempo de envío y manipulación que las soluciones líquidas envasadas previamente. Por tanto, cuando se necesitan soluciones líquidas, es ventajoso utilizar métodos y aparatos automatizados diseñados para hacer la preparación de soluciones líquidas a partir de ingredientes secos simple, sencilla y repetible, en lugar de comprar soluciones líquidas envasadas previamente. Por consiguiente, la tecnología de acuerdo con algunas realizaciones se refiere a un método automatizado que se usará con un aparato de mezcla para mezclar ingredientes secos (por ejemplo, un medio en polvo) en un fluido, tal como medios de cultivo celular o tampones. Más particularmente, algunas realizaciones de la presente tecnología se refieren a un método automatizado que se usará con un aparato de mezcla donde tanto el método automatizado como el aparato de mezcla están adaptados para reconstituir ingredientes secos en líquidos en cantidades de volumen unitario predeterminadas.

Varios ingredientes secos se pueden reconstituir en soluciones líquidas usando la presente tecnología. Por ejemplo, como se usan en el presente documento, los ingredientes secos pueden referirse a medios de cultivo celular en polvo, medios en polvo seco, polvo tampón seco, medios granulados, sales secas, productos químicos secos, componentes secos, materiales secos e ingredientes no hidratados.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se basan, al menos en parte, en algunas deficiencias y/o inconvenientes con las tecnologías de reconstitución existentes, según lo reconocido por los inventores de la presente tecnología, o se basan en el reconocimiento de mejoras potenciales por parte de los inventores. Por ejemplo, los medios de cultivo celular líquidos envasados previamente pueden ser estériles y dividirse en alícuotas en tamaños convenientes y pueden venir listos para usar. Sin embargo, los medios de cultivo celular líquidos envasados previamente suelen ser sensibles a la luz y tienen una vida útil prescrita. Por lo tanto, los medios de cultivo celular líquidos envasados previamente deben pedirse con regularidad. También deben almacenarse en refrigeración y, en su forma envasada previamente, requieren mucho tiempo de mano de obra para desenvasar y transportar. Además, los costes de envío de los medios de cultivo celular líquidos envasados previamente son cada vez más caros.

Por el contrario, los medios de cultivo celular en polvo se proporcionan a granel o en envases medidos previamente. Tienden a tener una vida útil más larga, ser menos costosos y requerir menos espacio de almacenamiento y tiempo de envío y manipulación que cuando están en forma líquida. Sin embargo, los medios de cultivo celular en polvo deben reconstituirse en medios de cultivo celular líquidos mediante división en alícuotas y disolución de los medios en polvo en condiciones estériles. El aumento del tiempo de manipulación y preparación de los medios de cultivo celular en polvo, especialmente para la preparación de medios de gran volumen, a menudo hace que los medios de cultivo celular líquidos envasados previamente sean la opción preferida a pesar del aumento del coste.

Más aún, la reconstitución de ingredientes secos en una solución líquida de bioproceso generalmente es un proceso de varias etapas. Como ejemplo, para preparar medios de cultivo celular líquidos a partir de un polvo sólido, una cantidad conocida de polvo destinado a un volumen específico de medios se mide y se añade a un volumen de agua destilada que normalmente es menor que el volumen final deseado. El polvo y el agua se agitan hasta que el sólido se disuelve por completo. Se añade una cantidad específica de bicarbonato de sodio y se disuelve. Después de eso, el pH puede ajustarse usando un ácido o una base, y se añade agua adicional para aumentar el medio hasta su volumen final. A continuación, toda la mezcla se pasa a través de un filtro esterilizador. Después de eso, los medios pueden recogerse en un único recipiente estéril grande o dosificarse en varios recipientes estériles más pequeños.

Puede haber más dificultades para reconstituir soluciones en función de las características de los ingredientes secos que se reconstituyen. Por ejemplo, los medios de cultivo tisular en polvo tienen partículas de tamaño muy fino y son higroscópicos. Cuando se mezclan con agua, tienen tendencia a "apelotonarse" o "aglomerarse". Por tanto, cuando se reconstituye en agua u otro líquido acuoso, se requiere agitación suficiente para deshacer cualquier grumo que pueda formarse tras el contacto inicial con el agua. Para lotes más pequeños, se pueden añadir barras de agitación magnéticas estériles al recipiente de mezcla y, a continuación, se coloca el recipiente en una placa de agitación magnética. Por lo general, se requieren manipulaciones adicionales para añadir barras de agitación a los recipientes de mezcla. En un entorno típico de laboratorio, sin embargo, las placas de agitación magnética no son una solución práctica para la preparación de medios de gran volumen.

Por añadidura, debido a su naturaleza higroscópica, los medios de cultivo celular en polvo absorben agua cuando se almacenan, especialmente en ambientes húmedos. Los medios húmedos en polvo tienen vidas útiles acortadas, se vuelven grumosos y requieren agitación agresiva para reconstituirse. Por tanto, la vida útil de los medios de cultivo celular en polvo podría mejorarse si se proporcionaran en alícuotas medidas previamente, selladas y desecadas.

Además, el proceso de reconstitución requiere varias etapas y varios equipos separados. Generalmente requiere al menos un recipiente, suficientemente grande para contener todo el volumen final de medios reconstituidos, más uno o más recipientes para recibir los medios estériles después de la filtración. Los medios esterilizados generalmente se entregan en recipientes con la parte superior abierta. Por tanto, la mayor parte de la preparación de medios se realiza en una campana de flujo laminar. Procesar grandes volúmenes de medios en una campana es difícil, sin embargo, porque a menudo no hay suficiente espacio para alojar los recipientes y los medios estériles. Por consiguiente, un método y un dispositivo que permiten la preparación de grandes volúmenes de soluciones (por ejemplo, medios de cultivo celular) con un contacto físico mínimo y de una manera fiable y repetible se describen en el presente documento.

Una realización de la tecnología se refiere a un método automatizado como se define en la reivindicación 1 adjunta. El método automatizado incluye proporcionar un ingrediente seco que se reconstituirá en una solución líquida de bioproceso y controlar, mediante un circuito de procesamiento, un sistema automatizado que incluye al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla, una serie de tubos para el flujo de fluido dentro del sistema, y una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos, para preparar automáticamente la solución líquida de bioproceso a partir del ingrediente seco, en donde controlar el sistema automatizado comprende controlar, mediante el circuito de procesamiento, el sistema automatizado para realizar una serie de etapas de mezcla secuenciales, causando la serie de etapas de mezcla secuenciales la preparación de la solución líquida de bioproceso y comprendiendo:

abrir una primera válvula asociada al puerto inferior para proporcionar fluido a la al menos una cámara de mezcla a través del puerto inferior, y

después de una cantidad predeterminada de tiempo transcurrido, cerrar la primera válvula y abrir una segunda válvula asociada al puerto superior para proporcionar fluido a la al menos una cámara de mezcla a través del puerto superior.

Controlar el sistema automatizado incluye realizar una serie de etapas de mezcla secuenciales, causando la serie de etapas de mezcla secuenciales la preparación de la solución líquida de bioproceso.

El método puede incluir además tomar una o más mediciones durante la preparación de la solución líquida de bioproceso, en donde cada etapa es desencadenada por al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición.

Cada etapa incluye abrir o cerrar, mediante el circuito de procesamiento, al menos una de la pluralidad de válvulas para controlar el flujo de fluido dentro del sistema automatizado.

La solución de bioproceso puede ser un medio de cultivo celular o una solución tampón.

Una segunda realización de la tecnología se refiere a un método automatizado como se define en la reivindicación 7 adjunta. El método automatizado incluye proporcionar un ingrediente seco que se reconstituirá en una solución líquida de bioproceso y proporcionar un sistema automatizado que incluye al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla, una serie de tubos para el flujo de fluido dentro del sistema, una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos y una o más entradas a los tubos. El método automatizado también incluye acoplar fuentes de agua purificada a una de las una o más entradas. El método automatizado incluye además controlar, mediante un circuito de procesamiento, el sistema automatizado para preparar una solución líquida de bioproceso a partir del ingrediente seco al realizar una serie de etapas de mezcla secuenciales, comprendiendo cada etapa abrir o cerrar al menos una de la pluralidad de válvulas para controlar el flujo de fluido dentro del sistema automatizado, en donde la serie de etapas de mezcla secuenciales comprende, al menos:

después de una cantidad predeterminada de tiempo transcurrido, cerrar la primera válvula y abrir una segunda válvula asociada al puerto superior para proporcionar fluido a la al menos una cámara de mezcla a través del puerto superior,

y tomar una o más mediciones durante la preparación de la solución líquida de bioproceso, en donde cada etapa es desencadenada por al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición. La solución de bioproceso puede ser un medio de cultivo celular o una solución tampón. Una tercera realización de la tecnología se refiere a un aparato automatizado para preparar una solución líquida de bioproceso como se define en la reivindicación 12. El aparato automatizado incluye al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla, una serie de tubos, una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos y un controlador de mezcla. El controlador de mezcla incluye al menos un procesador y una memoria con instrucciones almacenadas en su interior, el controlador de mezcla configurado para controlar la pluralidad de válvulas para preparar una solución líquida de bioproceso a partir de un ingrediente seco, en donde controlar la pluralidad de válvulas comprende, al menos:

El aparato automatizado también puede incluir uno o más sensores configurados para tomar una o más mediciones durante la preparación de la solución líquida de bioproceso, en donde el controlador de mezcla está configurado para controlar la pluralidad de válvulas en respuesta a al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición. La solución de bioproceso puede ser un medio de cultivo celular o una solución tampón.

Una cuarta realización de la tecnología se refiere a un aparato automatizado como se define en la reivindicación 1 adjunta.

Las características preferentes se establecen en las reivindicaciones dependientes.

Breve descripción de los dibujos

Las características mencionadas anteriormente, así como otras características, aspectos y ventajas, de la presente tecnología se describirán ahora en relación con diversas realizaciones de la invención, con referencia a los dibujos adjuntos. Las realizaciones ilustradas, sin embargo, son meramente ejemplos y no pretenden limitar la invención. Las figuras 1A y 1B son representaciones esquemáticas de un aparato de mezcla que se usará con un método de reconstitución automatizado para una solución de bioproceso.

La figura 2 es un diagrama esquemático de un controlador de mezcla que se usará con el aparato de mezcla de las figuras 1A y 1B.

La figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra un método automatizado para reconstituir medios celulares en polvo. Las figuras 4A-4G son representaciones esquemáticas del aparato de mezcla de las figuras 1A y 1B que representan las etapas del método automatizado de la figura 3.

Descripción detallada

En la siguiente descripción detallada, se hace referencia a los dibujos adjuntos, que forman parte de la presente divulgación. En los dibujos, símbolos similares normalmente identifican componentes similares, a menos que el contexto indique otra cosa. Las realizaciones ilustrativas descritas en la descripción detallada, dibujos y reivindicaciones no pretenden ser limitantes. La descripción detallada pretende ser una descripción de ejemplos de realización y no pretende representar las únicas realizaciones que se pueden poner en práctica. El término "ilustrativo", como se usa en el presente documento, significa "que sirve de ejemplo, caso o ilustración" y no necesariamente debe interpretarse como preferente o ventajoso sobre otras realizaciones. Se entenderá fácilmente que los aspectos de la presente divulgación, como se describe en general en el presente documento y se ilustra en las figuras, se pueden disponer, sustituir, combinar y diseñar en una amplia variedad de configuraciones diferentes, todas los cuales están explícitamente contempladas y forman parte de esta divulgación.

Las realizaciones descritas en el presente documento generalmente se refieren a dispositivos/aparatos, sistemas y métodos para la preparación de soluciones a partir de ingredientes secos, por ejemplo, medios para cultivo celular a partir de medios de cultivo celular en polvo seco o soluciones tampón a partir de polvo tampón seco. Una o más de las realizaciones proporcionadas pueden superar uno o más de los inconvenientes, limitaciones, o deficiencias que existen en la técnica con respecto a reconstituir soluciones, particularmente con respecto a reconstituir medios de cultivo celular en un formato seco, incluyendo medios en polvo seco. Por ejemplo, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, un método y un aparato automatizados pueden permitir la mezcla de ingredientes secos en una solución líquida de bioproceso de modo que el proceso de mezcla sea fácil de usar, se pueda usar para reconstituir cantidades relativamente grandes de solución y de como resultado una solución que se mezcla completamente y no forma grumos.

La presente divulgación hace referencia a los sistemas y métodos descritos en el presente documento en el contexto de la preparación de medios de cultivo celular líquidos a partir de medios de cultivo celular en polvo. Sin embargo, debe entenderse que los sistemas y métodos descritos en el presente documento se pueden adaptar para preparar otros tipos de soluciones. Por ejemplo, los sistemas y métodos descritos en el presente documento pueden usarse para preparar tampones para cromatografía y procesamiento posterior de fármacos biofarmacéuticos a granel. Como otro ejemplo, los sistemas y métodos descritos en el presente documento pueden usarse para preparar diversas "soluciones de bioproceso", o soluciones que se usan en procesos de uso de células vivas o sus componentes para obtener productos deseados. Por otra parte, se contempla que los sistemas y métodos descritos en el presente documento pueden adaptarse para un número de aplicaciones comerciales o industriales más amplias. Como ejemplo, muchos productos farmacéuticos líquidos se preparan en la farmacia hospitalaria con cierta frecuencia y cantidad. Soluciones salinas, preparaciones alimenticias, reactivos de imagenología, tintes, soluciones de esterilización y anestésicos se reconstituyen como líquidos. Aplicaciones alternativas adicionales incluyen, pero sin limitación, preparación de pesticidas, fertilizantes y cualquiera de varias bebidas comúnmente preparadas a partir de polvo (por ejemplo, leche, te helado, etc.), todos los cuales podrían reconstituirse usando realizaciones de los sistemas y métodos descritos en el presente documento. A este respecto, los ingredientes secos que se pueden reconstituir usando los presentes sistemas y métodos no se limitan a los medios de cultivo celular en polvo y pueden incluir medios secos en polvo, polvo tampón seco, medios granulados, sales secas, productos químicos secos, componentes secos, materiales secos e ingredientes no hidratados.

La figura 1A es una vista general del sistema de una realización de un aparato de mezcla 10. Preferentemente, el aparato de mezcla 10 está hecho de materiales que son apropiados para el entorno de cultivo celular, tales como plásticos de calidad médica, no tóxicos, u otros materiales no tóxicos que no contaminen los medios. El aparato de mezcla 10 incluye una primera cámara de mezcla 12, una segunda cámara de mezcla 14 y una unidad de filtro 16 conectadas entre sí con varias longitudes de tubos (por ejemplo, mangueras flexibles). Como se analiza con mayor detalle a continuación, los tubos incluyen además diversas válvulas provistas en los mismos para, selectivamente, permitir (por ejemplo, cuando la válvula está en una posición abierta) y detener (por ejemplo, cuando la válvula está en una posición cerrada) el flujo de fluidos a través de las válvulas. En un ejemplo de realización, las válvulas son válvulas de manguito, aunque en otras realizaciones, las válvulas pueden ser o incluir otros tipos de válvulas, tales como válvulas de bola. En diversas realizaciones, el aparato de mezcla 10 está diseñado para la reconstitución de medios de cultivo celular en polvo en medios líquidos. Por ejemplo, el aparato de mezcla 10 puede ser un aparato de un solo uso con los componentes de medios necesarios (por ejemplo, medios de cultivo celular en polvo, bicarbonato de sodio, etc.) envasados previamente en el mismo. Sin embargo, los expertos en la materia apreciarán que el aparato de mezcla 10 también se puede usar para reconstituir otras formas de medios de cultivo celular no disueltos (por ejemplo, medios de cultivo celular granulados), preparar tampones de bioprocesamiento a partir de un formato seco, o más generalmente reconstituir líquidos a partir de polvos.

Para empezar, en diversas realizaciones, la primera cámara de mezcla 12 contiene medios en polvo seco que se reconstituirán en medios líquidos. Se contempla que la primera cámara de mezcla 12 estará provista de una cantidad medida previamente de medios en polvo seco. En algunas realizaciones, la primera cámara de mezcla 12 puede tener envasada previamente la cantidad medida previamente de medios en polvo seco en la misma. Adicionalmente, en diversas realizaciones, la primera cámara de mezcla 12 está diseñada para facilitar la mezcla de los medios con agua purificada y/o con otros polvos o líquidos, tales como bicarbonato de sodio disuelto o un suplemento. Por ejemplo, la primera cámara de mezcla 12 puede incluir un cono superior y/o inferior acoplado al extremo superior y/o inferior, respectivamente, de la primera cámara de mezcla 12 para facilitar la creación de un movimiento de vórtice giratorio cuando el fluido entra en la primera cámara de mezcla 12. El movimiento de vórtice giratorio ayuda a facilitar la mezcla de los medios en polvo seco, el agua purificada, bicarbonato de sodio disuelto, un suplemento, etc. Diversas configuraciones y realizaciones de la primera cámara de mezcla 12 se describen en la solicitud publicada US 2017/0145368 A.

La primera cámara de mezcla 12 incluye tres puertos por los que los fluidos pueden fluir hacia y fuera de la primera cámara de mezcla 12: un puerto en lo más alto 20, un puerto superior 22 y un puerto inferior 24. En ejemplos de realización, los puertos 22 y 24 están situados en la primera cámara de mezcla 12 de modo que los fluidos entren en la primera cámara de mezcla 12 a través de los puertos 22 y 24 sustancialmente en un ángulo tangencial a una pared interior de la primera cámara de mezcla 12, lo que puede facilitar aún más la mezcla de diversos componentes de medios en la primera cámara de mezcla 12.

Un tubo de entrada/salida en lo más alto 30 está acoplado a la primera cámara de mezcla 12 en el puerto en lo más alto 20. Como se muestra en la figura 1A, el tubo de entrada/salida en lo más alto 30 conecta la primera cámara de mezcla 12 a un tubo de entrada común 32 y un tubo de entrada 34 del filtro superior. A su vez, el tubo de entrada común 32 se conecta a un tubo de entrada de suplemento 36 y a un tubo de entrada de aire comprimido 38. El tubo de entrada de suplemento 36 está configurado para acoplarse a una fuente de suplemento (no se muestra) en una entrada de suplemento 40. La fuente del suplemento puede contener cualquier tipo de suplemento usado en medios de cultivo celular, tal como un suplemento de aminoácidos, un suplemento de colesterol, un suplemento de lípidos, etc. El tubo de entrada de aire comprimido 38 está configurado para acoplarse a una fuente de aire comprimido (no se muestra) en una entrada de aire comprimido 42. Por consiguiente, cuando los fluidos (por ejemplo, suplementos de medios, aire comprimido) se introducen en el aparato 10 por el tubo de entrada de suplemento 36 y por el tubo de entrada de aire comprimido 38, los fluidos fluyen hacia el tubo de entrada común 32. A continuación, los fluidos fluyen hacia el tubo de entrada/salida en lo más alto 30 y hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto en lo más alto 20.

Como se muestra en la figura 1A, el tubo de entrada de aire comprimido 38 también incluye una válvula de aire comprimido 44. Cuando esté en una posición abierta, la válvula de aire comprimido 44 permite que el aire comprimido fluya desde la fuente de aire comprimido a través de la válvula de aire comprimido 44 a la primera cámara de mezcla 12, como se ha descrito. Por el contrario, cuando la válvula de aire comprimido 44 está en una posición cerrada, la válvula de aire comprimido 44 evita que el aire comprimido fluya a través de la válvula 44. Sin embargo, como se muestra además en la figura 1A, el tubo de entrada de suplemento 36 no incluye una válvula. Por tanto, a diferencia del aire comprimido, el suplemento puede fluir a la primera cámara de mezcla 12 cada vez que el suplemento se introduce en el aparato 10 por el tubo de entrada de suplemento 36.

Un tubo de entrada superior 46 está acoplado a la primera cámara de mezcla 12 en el puerto superior 22. El tubo de entrada superior 46 se conecta a un tubo de entrada de fluido 48. El tubo de entrada de agua 48 está configurado para acoplarse a una fuente de fluido (no mostrada) mediante una entrada de fluido 50. En un ejemplo de realización, la fuente de fluido contiene y proporciona agua purificada (por ejemplo, agua destilada desionizada (ddH²O)). En un ejemplo de realización, la fuente de agua contiene al menos 1.000 l de agua purificada. Adicionalmente, el tubo de entrada superior 46 incluye una válvula de entrada superior 52. De esta forma, cuando la válvula de entrada superior 52 está en una posición abierta y el agua se introduce en el aparato 10 por el tubo de entrada de agua 48, el agua fluye desde el tubo de entrada de agua 48, a través de la válvula de entrada superior abierta 52 y hacia el tubo de entrada superior 46. Desde el tubo de entrada superior 46, el agua fluye hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto superior 22. Cuando la válvula de entrada superior 52 está en una posición cerrada, el agua no puede fluir a la primera cámara de mezcla 12 por el puerto superior 22.

Como se muestra en la figura 1A, el tubo de entrada de agua 48 se conecta además a un tubo de flujo inferior 54, un tubo 56 de segunda cámara y un tubo 58 de filtro inferior. El tubo de flujo inferior 54 está acoplado a la primera cámara de mezcla 12 por el puerto inferior 24, y un tubo de salida 60 de la segunda cámara se ramifica desde el tubo de flujo inferior 54 hasta la mitad de la longitud del tubo de flujo inferior 54. El tubo de flujo inferior 54 incluye además una válvula de puerto inferior 62 próxima a la sección de tubos donde el tubo de entrada de agua 48, el tubo de flujo inferior 54, el tubo 56 de segunda cámara y el tubo 58 de filtro inferior se conectan. Por tanto, cuando la válvula de puerto inferior 62 está en una posición abierta, los fluidos pueden fluir hacia y fuera de la primera cámara de mezcla 12 a través del tubo de flujo inferior 54 y el puerto inferior 24, pero cuando la válvula de puerto inferior 62 está en una posición cerrada, los fluidos no pueden fluir más allá de la válvula 62.

La segunda cámara de mezcla 14 contiene un aditivo para el medio de cultivo celular. En un ejemplo de realización, la segunda cámara de mezcla 14 contiene bicarbonato de sodio en polvo, y la segunda cámara de mezcla 14 está diseñada para facilitar la mezcla del bicarbonato de sodio con agua purificada. Adicionalmente, en la segunda cámara de mezcla 14 se puede envasar previamente una cantidad medida previamente de bicarbonato de sodio en su interior. En algunas realizaciones, la segunda cámara de mezcla 14 está configurada de manera similar a la primera cámara de mezcla 12 (por ejemplo, incluyendo un cono superior y/o inferior acoplado al extremo superior y/o inferior, respectivamente, de la segunda cámara de mezcla 14 para facilitar la creación de un movimiento de vórtice giratorio cuando el fluido entra en la segunda cámara de mezcla 14). En otras realizaciones, la segunda cámara de mezcla 14 está configurada de manera diferente a la primera cámara de mezcla 12. Diversas configuraciones y realizaciones de la segunda cámara de mezcla 14 se describen en la solicitud publicada US 2017/0145368 A.

La segunda cámara de mezcla 14 incluye dos puertos por los que los fluidos pueden fluir hacia y fuera de la segunda cámara de mezcla 14: un puerto en lo más alto 64 de la segunda cámara y un puerto inferior 66 de la segunda cámara. En ejemplos de realización, el puerto 66 está situado de tal manera que los fluidos entran en la segunda cámara de mezcla 14 por el puerto 66 sustancialmente en un ángulo tangencial a una pared interior de la segunda cámara de mezcla 14, lo que puede facilitar aún más la mezcla del bicarbonato de sodio y el agua purificada en la segunda cámara de mezcla 14.

Como se muestra en la figura 1A, el tubo de salida 60 de la segunda cámara está acoplado a la segunda cámara de mezcla 14 en el puerto en lo más alto 64 de la segunda cámara. El tubo de salida 60 de la segunda cámara también incluye una válvula de salida 68 de la segunda cámara cerca de donde el tubo de salida 60 de la segunda cámara se ramifica desde el tubo de flujo inferior 54. Adicionalmente, como se muestra en la figura 1A, el tubo 56 de segunda cámara está acoplado a la segunda cámara de mezcla 14 en el puerto inferior 66 de la segunda cámara. El tubo de entrada 56 de la segunda cámara incluye además una válvula de entrada 70 de la segunda cámara próxima a la sección de tubos donde el tubo de entrada de agua 48, el tubo de flujo inferior 54, el tubo 56 de segunda cámara y el tubo 58 de filtro inferior se conectan. Por consiguiente, fluidos (por ejemplo, agua purificada de la fuente de agua) solo pueden fluir hacia y fuera de la segunda cámara de mezcla 14 cuando la válvula de entrada 70 de la segunda cámara y la válvula de salida 68 de la segunda cámara están en posiciones abiertas. Cuando la válvula de entrada 70 de la segunda cámara y la válvula de salida 68 de la segunda cámara están en posiciones cerradas, los fluidos no pueden fluir hacia ni fuera de la segunda cámara de mezcla 14.

El tubo 58 de filtro inferior conecta la sección de tubos donde el tubo de entrada de agua 48, el tubo de flujo inferior 54, el tubo 56 de segunda cámara y el tubo 58 de filtro inferior se encuentran con el tubo de entrada 34 del filtro superior, en cuyo punto se fusionan el tubo 58 de filtro inferior y el tubo de entrada 34 del filtro superior. El tubo 58 de filtro inferior y el tubo de entrada 34 del filtro superior fusionados se conectan, a continuación, a la unidad de filtro 16. Como se muestra en la figura 1A, la unidad de filtro 16 incluye una sección de tubos de filtración 72 mediante la cual la unidad de filtro 16 se acopla al tubo 58 de filtro inferior y al tubo de entrada 34 del filtro superior fusionados. La sección de tubos de filtración 72 también está acoplada a una salida 74, que desemboca en una salida 76 del aparato. La salida 76 del aparato está configurada para acoplarse a un recipiente de recogida que recoge la solución de medios mezclada y emitida por el aparato 10. En diversas realizaciones, el recipiente de recogida puede estar hecho de vidrio, plástico o metal y puede ser preformado o flexible.

El filtro 16 está configurado para filtrar la solución que fluye hacia el filtro por la sección de tubos de filtración 72. Por ejemplo, el filtro 16 puede eliminar medios en polvo no disueltos de la solución mediante una membrana en el filtro 16. El filtro 16 puede configurarse además para esterilizar la solución que fluye hacia el filtro antes de que la solución salga del aparato por la salida 74. Adicionalmente, dado que el aire no pasará a través de la membrana del filtro 16 una vez que el filtro 16 esté húmedo, el filtro 16 puede incluir además un segmento superior con un respiradero hidrófobo que permite que el aire escape del filtro 16. Este respiradero evita que el aire quede atrapado en el filtro 16, dificultando el proceso de filtración.

Los filtros del tipo contemplado por esta tecnología pueden adquirirse de varios proveedores. Por ejemplo, el filtro 16 puede comprender nailon o acetato de celulosa. Adicionalmente, para un producto de medio, el filtro 16 será normalmente un filtro de 0,2 p, aunque se contempla que se podrían elegir otros tamaños de filtro para determinadas funciones. Por ejemplo, la preparación de tampones electroforéticos requiere soluciones limpias, pero no necesariamente estériles, y un filtro de 0,45 p sería adecuado. De forma similar, la preparación de soluciones más viscosas puede necesitar un tamaño de poro más ancho. En resumen, el filtro 16 puede ser de cualquier tamaño, volumen, tamaño de poro deseados, y así sucesivamente. Por otra parte, para otras aplicaciones de la tecnología divulgada en el presente documento, puede que no sea necesario añadir ningún aparato de filtración. A continuación, el líquido pasa directamente al recipiente de recogida a través de la salida 74. Como alternativa, en algunas realizaciones, se emplea un filtro de ventilación hidrófobo en algún punto antes del filtro 16 para permitir que el aire que se arrastra en el medio disuelto se ventile para que no llene el filtro 16.

Como se muestra en la figura 1A, el tubo 58 de filtro inferior incluye además una válvula de derivación de agua 78 cerca de la sección de tubos donde el tubo de entrada de agua 48, el tubo de flujo inferior 54, el tubo 56 de segunda cámara y el tubo 58 de filtro inferior se conectan. De esta forma, cuando la válvula de derivación de agua 78 está en una posición abierta y la fuente de agua está abierta, el fluido fluye desde la fuente de fluido a través de la entrada de agua 48 y hacia el tubo 58 de filtro inferior. Desde el tubo 58 de filtro inferior, el fluido fluye hacia el filtro 16 por la sección de tubos de filtración 72. De esta manera, el fluido puede evitar tanto la primera cámara de mezcla 12 como la segunda cámara de mezcla 14 y fluir directamente al filtro 16 (por ejemplo, para aliviar la contrapresión del filtro 16). Cuando la válvula de derivación de agua 78 está en una posición cerrada, la válvula de derivación de agua 78 impide que los fluidos (por ejemplo, agua procedente de la fuente de agua, solución de bicarbonato mezclada por la segunda cámara de mezcla 14) eviten la primera cámara de mezcla 12 y fluyan directamente al filtro 16.

Como también se muestra en la figura 1A, el tubo de entrada 34 del filtro superior incluye adicionalmente una válvula de entrada 80 del filtro superior. Por consiguiente, cuando la válvula de entrada 80 del filtro superior está en una posición abierta, el tubo de entrada 34 del filtro superior permite el flujo de fluidos a través del tubo de entrada 34 del filtro superior al filtro 16. Más específicamente, cuando la primera cámara de mezcla 12 se llena de solución (por ejemplo, una solución de agua purificada, medios en polvo, bicarbonato y/o un suplemento), la solución fluye fuera de la primera cámara de mezcla 12 por el puerto en lo más alto 20 y hacia la entrada/salida en lo más alto 30. A continuación, la solución fluye hacia el tubo de entrada 34 del filtro superior y, cuando la válvula de entrada 80 del filtro superior está en la posición abierta, fluye hacia el filtro 16 por la sección de tubos de filtración 72. Por otro lado, cuando la válvula de entrada 80 del filtro superior está en una posición cerrada, los fluidos no pueden fluir a través del tubo de entrada 34 del filtro superior al filtro 16.

Adicionalmente, en diversas realizaciones, el aparato de mezcla 10 puede incluir diversos sensores para tomar mediciones en el aparato de mezcla 10. Estos sensores pueden incluir, por ejemplo, sensores de presión (por ejemplo, para detectar la presión del agua dentro del aparato 10), sensores de conductividad (por ejemplo, para detectar la conductividad, y por tanto la concentración, de soluciones en el aparato 10), sensores de volumen, tales como un caudalímetro rotatorio, (por ejemplo, para detectar un volumen y caudal de fluido consumido en el proceso de mezcla), sensores de pH (por ejemplo, para detectar el pH de las soluciones en el aparato 10), viscosímetros (por ejemplo, para medir la viscosidad de fluidos en el aparato 10), y así sucesivamente. Como se muestra en la figura 1B, en un ejemplo de realización, el aparato de mezcla 10 incluye al menos un sensor de presión 90 ubicado en el tubo de entrada 34 del filtro superior, un sensor de conductividad 92 ubicado en el tubo de entrada 34 del filtro superior y el tubo 58 de filtro inferior fusionados, y un sensor de volumen 94 ubicado en el tubo de entrada de agua 48. El sensor de presión 90 está configurado para medir la presión de los fluidos que fluyen hacia el filtro 16 (por ejemplo, para asegurar que la contrapresión del filtro 16 no sea demasiado alta). El sensor de conductividad 92 está configurado para medir la conductividad de la solución que fluye hacia el filtro 16, midiendo así indirectamente la concentración de la solución que fluye hacia el filtro 16 y finalmente fuera del aparato 10. Por último, el sensor de volumen 94 está configurado para medir el volumen y el caudal de agua consumida durante el proceso de mezcla.

En diversas realizaciones, como se describirá más adelante con mayor detalle, los medios en polvo se mezclan en medios líquidos en el aparato de mezcla 10 a través de un método automatizado. El uso del aparato de mezcla 10 para preparar medios líquidos a partir de medios secos en polvo a través de un método automatizado es una mejora con respecto al campo actual, ya que permite una preparación de medios líquidos fácil y eficiente. Adicionalmente, tener una lógica de programación (por ejemplo, implementada por un circuito de procesamiento que ejecuta instrucciones almacenadas en medios legibles por máquina no transitorios como parte de un sistema informático) que controla el método automatizado hace que la preparación de medios líquidos a partir de medios secos en polvo sea repetible y consistente.

En un método automatizado, un sistema informático controla la apertura y el cierre de válvulas (por ejemplo, válvulas 44, 52, 62, 68, 70, 78 y 80), así como fuentes de componentes usados durante el método automatizado (por ejemplo, una fuente de agua, una fuente de aire comprimido, una fuente de suplemento), para controlar la mezcla de los medios en polvo en medios líquidos. El sistema informático puede abrir y/o cerrar válvulas y fuentes de componentes en respuesta a varios desencadenantes. Por ejemplo, el sistema informático puede recibir mediciones del aparato de mezcla 10 en relación con el proceso de mezcla (por ejemplo, del sensor de presión 90, el sensor de conductividad 92 y el sensor de volumen 94). El sistema informático puede, a continuación, abrir y/o cerrar válvulas y/o fuentes de componentes en respuesta a la recepción de mediciones de ciertos niveles, por debajo o por encima de ciertos niveles, dentro de ciertos intervalos, etc. Como otro ejemplo, el sistema informático puede abrir y/o cerrar válvulas y/o fuentes de componentes en respuesta a ciertas cantidades de tiempo transcurrido.

Por consiguiente, la figura 2 ilustra un sistema informático configurado para controlar el aparato de mezcla 10 de acuerdo con un método automatizado, el sistema informático materializado como controlador de mezcla 100. Como se muestra en la figura 2, el controlador de mezcla 100 incluye una interfaz de comunicaciones 102 y un circuito de procesamiento 104. La interfaz de comunicaciones 102 está estructurada para facilitar las comunicaciones entre el controlador de mezcla 100 y los sistemas o dispositivos externos. Por tanto, como se muestra en la figura 2, la interfaz de comunicaciones 102 puede recibir datos relacionados con el proceso de mezcla de un grupo de sensores 150 incluidos en el aparato de mezcla 10, tales como datos de presión del sensor de presión 90, datos de conductividad del sensor de conductividad 92, y datos de caudal/volumen del sensor de volumen 94. Adicionalmente, la interfaz de comunicaciones 102 puede recibir comandos de un usuario a través de un dispositivo de usuario 170. Por ejemplo, la interfaz de comunicaciones 102 puede recibir un comando del usuario a través del dispositivo de usuario 170 para comenzar a ejecutar un método de mezcla automático.

Como se muestra adicionalmente en la figura 2, la interfaz de comunicaciones 102 puede transmitir comandos a una o más de un grupo de válvulas 152, tales como las válvulas 44, 52, 62, 68, 70, 78 y 80 analizadas anteriormente. De forma similar, la interfaz de comunicaciones 102 puede transmitir instrucciones o comandos a un grupo de fuentes de componentes 154, tales como una fuente de agua 160 (por ejemplo, acoplada a la entrada de agua 50), una fuente de suplemento 162 (por ejemplo, acoplada a la entrada de suplemento 40), y una fuente de aire comprimido 164 (por ejemplo, acoplada a la entrada de aire comprimido 42). Por ejemplo, la interfaz de comunicaciones 102 puede transmitir instrucciones para abrir o cerrar cualquier válvula en el grupo de válvulas 152 o cualquier fuente de componente en el grupo de fuentes de componentes 154.

La interfaz de comunicaciones 102 puede incluir interfaces de comunicaciones alámbricas o inalámbricas (por ejemplo, tomas, antenas, transmisores, receptores, transceptores, terminales de cable, etc.) para llevar a cabo comunicaciones de datos con sistemas o dispositivos externos. En diversas realizaciones, las comunicaciones pueden ser directas (por ejemplo, comunicaciones locales alámbricas o inalámbricas) o a través de una red de comunicaciones (por ejemplo, una WAN, internet, una red celular, etc.). Por ejemplo, la interfaz de comunicaciones 102 puede incluir una tarjeta de Ethernet y un puerto para enviar y recibir datos a través de una red o enlace de comunicaciones basado en Ethernet. En otro ejemplo, la interfaz de comunicaciones 102 puede incluir un transceptor WiFi para comunicarse a través de una red de comunicaciones inalámbricas o transceptores de comunicaciones de teléfonos celulares o móviles.

El circuito de procesamiento 104 incluye un procesador 106 y una memoria 108. El procesador 106 puede ser un procesador de uso general o de uso específico, un circuito integrado de aplicación específica (ASIC), una o más matrices de puertas programables in situ (FPGA), un grupo de componentes de procesamiento u otros componentes de procesamiento adecuados. El procesador 106 está configurado para ejecutar código informático o instrucciones almacenadas en la memoria 108 o recibidas de otros medios legibles por ordenador (por ejemplo, CDROM, almacenamiento en red, un servidor remoto, etc.).

La memoria 108 puede incluir uno o más dispositivos (por ejemplo, unidades de memoria, dispositivos de memoria, dispositivos de almacenamiento, etc.) para almacenar datos y/o código informático para completar y/o facilitar los diversos procesos descritos en la presente divulgación. La memoria 108 puede incluir una memoria de acceso aleatorio (RAM), memoria de solo lectura (ROM), almacenamiento en disco duro, almacenamiento temporal, memoria no volátil, memoria flash, memoria óptica, o cualquier otra memoria adecuada para almacenar objetos de software y/o instrucciones informáticas. La memoria 108 puede incluir componentes de base de datos, componentes de código objeto, componentes de script, o cualquier otro tipo de estructura de información para soportar las diversas actividades y estructuras de información descritas en la presente divulgación. La memoria 108 se puede conectar de forma comunicativa al procesador 106 a través del circuito de procesamiento 104 y puede incluir un código informático para ejecutar (por ejemplo, por el procesador 106) uno o más procesos descritos en el presente documento. Cuando el procesador 106 ejecuta instrucciones almacenadas en la memoria 108 para completar las diversas actividades descritas en el presente documento, el procesador 106 generalmente configura el controlador de mezcla 100 (y más particularmente el circuito de procesamiento 104) para completar dichas actividades.

El controlador de mezcla 100 incluye además un controlador de medición 110 y un controlador de ejecución del método 112. Como se muestra en la figura 2, el controlador de medición 110 está configurado para recibir mediciones del grupo de sensores 150 a través de la interfaz de comunicaciones 102. Adicionalmente, en diversas realizaciones, el controlador de medición 110 está configurado con un temporizador interno para realizar un seguimiento del tiempo transcurrido durante la ejecución del método automatizado. El controlador de medición 110 proporciona una o más de las mediciones recibidas y/o el tiempo transcurrido registrado al controlador de ejecución del método 112 durante la ejecución del método automatizado. Adicionalmente, el controlador de medición 110 puede recibir datos del controlador de ejecución del método 112 durante la ejecución del método automatizado que indican el progreso del método automatizado. Por ejemplo, el controlador de medición 110 puede recibir, desde el controlador de ejecución del método 112, una indicación de que una etapa dada del método automatizado se está llevando a cabo actualmente.

El controlador de ejecución del método 112 está configurado para proporcionar comandos a una o más del grupo de válvulas 152 y el grupo de fuentes de componentes 154. En diversas realizaciones, el controlador de ejecución del método 112 proporciona comandos en respuesta a (a) instrucciones de un usuario recibidas a través de la interfaz de comunicaciones 102 y (b) datos recibidos del controlador de medición 110. En un ejemplo, el controlador de ejecución del método 112 puede abrir y/o cerrar ciertas válvulas del grupo 152 y/o ciertas fuentes de componentes del grupo 154 en respuesta a una instrucción del usuario para comenzar a ejecutar el método automatizado. En un segundo ejemplo, el controlador de ejecución del método 112 puede abrir y/o cerrar ciertas válvulas del grupo 152 y/o ciertas fuentes de componentes del grupo 154 en respuesta a una medición recibida que se encuentra en un cierto nivel. En un tercer ejemplo, el controlador de ejecución del método 112 puede abrir y/o cerrar ciertas válvulas del grupo 152 y/o ciertas fuentes de componentes del grupo 154 en respuesta a una cierta cantidad de tiempo transcurrido. Adicionalmente, el controlador de ejecución del método 112 puede configurarse además para proporcionar datos de retroalimentación al controlador de medición 110. Por ejemplo, el controlador de ejecución del método 112 puede proporcionar una notificación al controlador de medición 110 que indica que se ha ejecutado una etapa dada del método automatizado.

La figura 3 ilustra un diagrama de flujo que representa un ejemplo de un método automatizado 200 para usar el aparato de mezcla 10 para mezclar medios en polvo en medios líquidos. Las figuras 4A-4G ilustran el flujo de fluidos a través del aparato de mezcla 10 durante las etapas del método automatizado 200. Como se describe a continuación, la secuencia de etapas ilustrada en la figura 3 y las figuras 4A-4E establecen un estricto protocolo para el uso exitoso del aparato de mezcla 10 para reconstituir medios en polvo en medios líquidos. El uso de este estricto protocolo da como resultado una sincronización que es clave para el éxito del método automatizado 200. Por ejemplo, en un ejemplo de realización, el controlador de mezcla 100 usa el protocolo del método automatizado 200 para mezclar un volumen de medio de cultivo celular en polvo inferior al 50 % del volumen de la primera cámara de mezcla 12.

Sin embargo, los expertos en la materia entenderán que el método automatizado 200 pretende ser ilustrativo y no limita el uso del aparato de mezcla 10 al tipo y secuencia de etapas analizadas con respecto al método automatizado 200. En cambio, el controlador de mezcla 100 puede usar otras realizaciones de métodos automatizados con el aparato de mezcla 10 para mezclar polvo de medios secos en medios líquidos o, de forma más general, mezclar un polvo seco en un líquido. Por ejemplo, otras realizaciones de un método automatizado para su uso con el aparato de mezcla 10 pueden incluir el uso de diferentes componentes de solución, incluir menos etapas o etapas adicionales, incluir diferentes etapas, proporcionar las etapas del método automatizado 200 en un orden diferente, y así sucesivamente. Además, en otras realizaciones de un método automatizado para su uso con el aparato de mezcla 10, las etapas pueden incluir "desencadenantes" diferentes o adicionales para las etapas además de los que se analizan a continuación.

Para empezar, todas las válvulas (por ejemplo, válvulas 44, 52, 62, 68, 70, 78 y 80) están cerradas durante la manipulación, instalación y configuración del aparato de mezcla 10 (202). Esto ayuda a evitar fugas y contaminación durante el proceso de configuración del aparato de mezcla 10. Durante la configuración, por ejemplo, la primera cámara de mezcla 12 y la segunda cámara de mezcla 14, con cantidades medidas previamente de medios en polvo y bicarbonato de sodio en las cámaras 12 y 14, respectivamente, se desenvasan y configuran como se muestra en la figura 1A. Como alternativa, la primera cámara de mezcla 12 y la segunda cámara de mezcla 14 están configuradas como se muestra en la figura 1A y cantidades alícuotas de medios en polvo y bicarbonato de sodio se colocan en las cámaras 12 y 14. La primera cámara de mezcla 12 y la segunda cámara de mezcla 14 se configuran, a continuación, con el filtro 16 y los tubos para producir el aparato de mezcla 10 como se muestra en la figura 1A. Adicionalmente, una fuente de aire comprimido está acoplada a la entrada de aire comprimido 42, una fuente de agua purificada con una cantidad fija de agua está acoplada a la entrada de agua 50, y, si se desea, una fuente de suplemento está acoplada a la entrada de suplemento 40. Un recipiente de recogida también está acoplado a la salida 76 del aparato.

Acto seguido, el controlador de mezcla 100 abre la fuente de agua, la válvula de puerto inferior 62 y la válvula de entrada 80 del filtro superior (204). Como se muestra en la figura 4A, una vez que la fuente de agua y la válvula de puerto inferior 62 están abiertas, el agua fluye desde la fuente de agua a través del tubo de entrada de agua 48 y a través de la válvula de puerto inferior 62 hacia el tubo de flujo inferior 54. A continuación, el agua fluye desde el tubo de flujo inferior 54 hacia la primera cámara de mezcla 12 a través del puerto inferior 24, momento en el que el agua comienza a mezclarse con el medio en polvo contenido dentro de la primera cámara de mezcla 12.

Adicionalmente, dado que la válvula de entrada 80 del filtro superior está abierta, a medida que la primera cámara de mezcla 12 comienza a llenarse de agua desde el fondo de la cámara 12, el aire desplazado es evacuado por el puerto en lo más alto 20 de la primera cámara de mezcla 12, como se muestra en la figura 4B. El aire evacuado fluye a través de la entrada/salida en lo más alto 30 y a través del tubo de entrada 34 del filtro superior. El aire evacuado sale del aparato de mezcla 10 fluyendo a través del filtro 16 y saliendo por la salida 74. Como alternativa, una vez que la membrana filtrante del filtro 16 se humedece, la membrana puede no permitir el paso de aire a través de la membrana y del filtro 16. Por consiguiente, en cambio, el aire puede salir del aparato de mezcla 10 por un respiradero hidrófobo provisto en el filtro 16 (por ejemplo, provisto en un segmento superior del filtro 16). Esto es beneficioso porque reduce la cantidad de aire atrapado en la primera cámara de mezcla 12.

Eventualmente, el agua que fluye hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto inferior 24 y se mezcla con los medios en polvo para formar la solución de medios llena la primera cámara de mezcla 12. En algunas realizaciones, la primera cámara de mezcla 12 se llena de solución poco después de que comience el proceso de mezcla (por ejemplo, durante la etapa 204). En otras realizaciones, la primera cámara de mezcla 12 se llena de solución más adelante en el proceso de mezcla (por ejemplo, después de la etapa 204). En cualquier caso, cuando esto ocurra, la solución sigue el mismo camino que el aire evacuado, como se muestra en la figura 4^b. La solución sale de la primera cámara de mezcla 12 a través del puerto en lo más alto 20 y fluye a través de la entrada/salida en lo más alto 30, a través del tubo de entrada 34 del filtro superior y hacia el filtro 16 por la sección de tubos de filtración 72. Después de ser filtrada y esterilizada por el filtro 16, la solución fluye hacia la salida 74 y fluye fuera del aparato de mezcla 10 a través de la salida 76 del aparato, donde es recogida por el recipiente de recogida. Aunque no se muestra en las figuras 4C-4E, una vez que la solución comience a fluir fuera de la primera cámara de mezcla 12 por el puerto en lo más alto 20, la solución continúa fluyendo fuera de la primera cámara de mezcla 12, a través del filtro 16, y fuera del aparato 10 por la salida 76 del aparato siempre que el agua continúe fluyendo hacia la primera cámara de mezcla 12 (por ejemplo, hasta la etapa 216, analizada más adelante).

Después de una cantidad predeterminada de tiempo transcurrido, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de puerto inferior 62 y abre la válvula de entrada superior 52 (206). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 espera un minuto antes de cerrar la válvula de puerto inferior 62 y abrir la válvula de entrada superior 52. Como se muestra en la figura 4C, esto hace que el agua deje de fluir hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto inferior 24. En cambio, el agua fluye desde el tubo de entrada de agua 48 a la entrada superior 46. Desde la entrada superior 46, el agua fluye hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto superior 22 y continúa mezclándose con el medio en polvo en la primera cámara de mezcla 12. Cambiar el flujo de agua hacia la primera cámara de mezcla 12 desde el puerto inferior 24 al puerto superior 22 ayuda a mantener una velocidad de disolución uniforme de los medios en polvo en la cámara 12 sin sobrecargar el filtro 16 con altas concentraciones de soluto, partículas no disueltas y aire, lo que puede suceder cuando el agua fluye hacia la cámara 12 por el puerto inferior 24. Adicionalmente, cambiar el flujo de agua puede facilitar una velocidad de disolución deseada y beneficiosa.

Durante las etapas descritas anteriormente del método automatizado 200, el controlador de mezcla 100 monitoriza continuamente la presión en el tubo de entrada 34 del filtro superior (por ejemplo, mediante el sensor de presión 90). Una vez que la presión en el tubo de entrada 34 del filtro superior alcanza un nivel predeterminado, el controlador de mezcla 100 abre la válvula de derivación de agua 78 (208). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 abre la válvula de derivación de agua 78 cuando la presión en el tubo de entrada 34 del filtro superior alcanza los 20 psig. Como se muestra en la figura 4D, cuando ocurre esto, el agua continúa fluyendo hacia la primera cámara de mezcla 12 por la entrada superior 46 y el puerto superior 22. Sin embargo, el agua también fluye desde la fuente de agua a través del tubo de entrada de agua 48 y hacia el tubo 58 de filtro inferior. Desde el tubo 58 de filtro inferior, el agua se mezcla con la solución que sale de la primera cámara de mezcla 12 (no mostrada) donde se fusionan el tubo de entrada 34 del filtro superior y el tubo 58 de filtro inferior. Posteriormente, la solución fluye hacia el filtro 16 por la sección de tubos de filtración 72. Después de la filtración, el agua fluye fuera del aparato 10 por la salida 74 y hacia el recipiente de recogida. Abrir la válvula de derivación de agua 78, permitiendo así que el agua evite la primera cámara de mezcla 12 y la segunda cámara de mezcla 14 y fluya directamente al filtro 16, ayuda a reducir la contrapresión en el filtro 16. También ayuda a mantener el flujo necesario para que la primera cámara de mezcla 12 funcione apropiadamente.

El controlador de mezcla 100 mantiene abierta la válvula de derivación de agua 78 durante una cantidad de tiempo predeterminada, permitiendo que el agua fluya directamente al filtro 16. Una vez transcurrida la cantidad de tiempo predeterminada, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de derivación de agua 78 (210). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de derivación de agua 78 después de que hayan transcurrido dos minutos. Posteriormente, el flujo de agua directamente al filtro 16 cesa, y el aparato de mezcla 10 vuelve a la condición de la etapa 206 como se muestra en la figura 4C. Al cerrar la válvula de derivación de agua 78, el controlador de mezcla 100 ayuda a evitar el agotamiento prematuro de la cantidad fija de agua requerida para el método automatizado 200 (por ejemplo, una cantidad fija de 1.000 l de agua purificada).

El controlador de mezcla 100 también monitoriza continuamente la conductividad de la solución que entra en el filtro (por ejemplo, mediante el sensor de conductividad 92). Debido a que la solución conductivamente está relacionada con la concentración de la solución (por ejemplo, una mayor conductividad de la solución indica una mayor concentración de la solución y viceversa), monitorizar la conductividad de la solución que entra en el filtro permite que el controlador de mezcla 100 controle indirectamente la concentración de la solución que sale de la primera cámara de mezcla 12. Cuando la conductividad de la solución alcanza una conductividad predeterminada, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de entrada superior 52 y abre la válvula de puerto inferior 62 (212). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de entrada superior 52 y abre la válvula de puerto inferior 62 cuando la conductividad de la solución que entra en el filtro es inferior o igual a 6 mS/cm. Por consiguiente, el flujo de agua hacia la primera cámara de mezcla 12 cambia del puerto superior 22 al puerto inferior 24, devolviendo el aparato de mezcla 10 al estado de la etapa 204 como se muestra en la figura 4A. Cambiar el flujo de agua del puerto superior 22 al puerto inferior 24 cuando la conductividad de la solución alcanza los 6 mS/cm ayuda a garantizar que una concentración suficiente de solutos (por ejemplo, medio en polvo) en la solución que se mezcla en la primera cámara de mezcla 12 se mantiene (por ejemplo, de modo que la cantidad fija de agua provista en la fuente de agua no se agote sin que el agua agotada se mezcle en una solución suficientemente concentrada).

Además de monitorizar la presión en el tubo de entrada 34 del filtro superior y la conductividad de la solución que entra en el filtro 16, el controlador de mezcla 100 monitoriza continuamente el volumen de agua consumida durante la ejecución del método automatizado 200 (por ejemplo, mediante el sensor de volumen 94). Una vez que se consume un volumen total predeterminado de agua, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de puerto inferior 62, abre la válvula de entrada 70 de la segunda cámara y abre la válvula de salida 68 de la segunda cámara (214). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de puerto inferior 62, abre la válvula de entrada 70 de la segunda cámara, y abre la válvula de salida 68 de la segunda cámara una vez que el volumen total de agua consumida es mayor o igual a 800 l. Como se muestra en la figura 4E, cuando esto ocurra, el agua fluye desde la fuente de agua a través del tubo de entrada de agua 48 y hacia el tubo 56 de segunda cámara. Desde el tubo 56 de segunda cámara, el agua fluye hacia la segunda cámara de mezcla 14 a través del puerto inferior 66 de la segunda cámara, donde se mezcla con el polvo de bicarbonato de sodio en la segunda cámara de mezcla 14. Una vez que la segunda cámara de mezcla 14 se llena de agua, la solución de agua y bicarbonato es expulsada por el puerto superior 64 de la segunda cámara y hacia la salida 60 de la segunda cámara. La solución de bicarbonato fluye, a continuación, desde la salida 60 de la segunda cámara hacia el tubo de flujo inferior 54, entrando finalmente en la primera cámara de mezcla 12 por el puerto inferior 24. Una vez que la solución de bicarbonato ha entrado en la primera cámara de mezcla 12, la solución de bicarbonato se mezcla con el agua y el medio en polvo contenidos en ella. De esta manera, el polvo de bicarbonato de sodio (y/o cualquier otro aditivo contenido dentro de la segunda cámara de mezcla 14) se disuelve por separado antes de añadirse a la solución en la primera cámara de mezcla 12.

El controlador de mezcla 100 mantiene las válvulas en esta configuración durante una cantidad de tiempo predeterminada. Una vez transcurrida la cantidad de tiempo predeterminada, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de entrada 70 de la segunda cámara, cierra la válvula de salida 68 de la segunda cámara y abre la válvula de puerto inferior 62 (216). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 cierra la válvula de entrada 70 de la segunda cámara, cierra la válvula de salida 68 de la segunda cámara y abre la válvula de puerto inferior 62 una vez que han pasado al menos cinco minutos. Esto detiene el flujo de agua a través de la segunda cámara de mezcla 14 y vuelve a abrir el flujo de agua desde la fuente de agua a la primera cámara de mezcla 12 a través del puerto inferior 24, devolviendo el aparato de mezcla 10 a la configuración de las etapas 204 y 212 como se muestra en la figura 4A.

Por último, una vez que el controlador de mezcla 100 determina (por ejemplo, mediante el sensor de volumen 94) que el volumen total de agua consumida ha alcanzado un volumen total predeterminado, el controlador de mezcla 100 cierra la fuente de agua y la válvula de entrada 80 del filtro superior. El controlador de mezcla 100 abre además la válvula de aire comprimido 44 y la válvula de derivación de agua 78 (218). Por ejemplo, en una realización, el controlador de mezcla 100 cierra la fuente de agua y la válvula de entrada 80 del filtro superior y abre la válvula de aire comprimido 44 y la válvula de derivación de agua 78 una vez que se han consumido 1000 l de agua durante el proceso de mezcla. Cuando esto ocurra, el aire comprimido fluye desde la fuente de aire comprimido hacia la entrada de aire comprimido 38 por la entrada de aire comprimido 42. Desde la entrada de aire comprimido 38, el aire comprimido fluye hacia la entrada común 32 y hacia la primera cámara de mezcla 12 por la entrada/salida en lo más alto 30 y a través del puerto en lo más alto 20. El aire comprimido que fluye hacia la primera cámara de mezcla 12 evacua la solución que queda en la cámara 12 fuera de la cámara 12 a través del puerto inferior 24 y hacia el tubo de flujo inferior 54. La solución evacuada fluye, a continuación, a través del tubo de flujo inferior 54, hacia el tubo 58 de filtro inferior y hacia el filtro 16 por la sección de tubos de filtración 72. Después de ser filtrada, la solución fluye a través de la salida 74 y hacia el recipiente de recogida acoplado a la salida 76 del aparato. De esta manera, se puede usar aire comprimido para evacuar la solución que queda en la primera cámara de mezcla 12 fuera del aparato 10 y hacia el recipiente de recogida, dando como resultado que el contenido del recipiente de recogida tenga el rendimiento de volumen objetivo (por ejemplo, de 1.000 l de medio líquido preparado).

Durante cualquier etapa del método automatizado 200, se puede añadir un suplemento a la solución que se está mezclando en la primera cámara de mezcla 12. La figura 4G ilustra el flujo de un suplemento dado hacia la primera cámara de mezcla 12. El suplemento fluye hacia la entrada de suplemento 36 del aparato 10 por la entrada de suplemento 40 y sigue los tubos de la entrada de suplemento 36 hacia la entrada común 32. Si la solución que se mezcla en la primera cámara de mezcla 12 todavía está contenida en la cámara 12, el suplemento fluye desde la entrada común 32 hacia la entrada/salida en lo más alto 30 y hacia la primera cámara de mezcla 12 por el puerto en lo más alto 20. Si la solución que se mezcla en la primera cámara de mezcla 12 ha llenado la cámara 12 y sale por el puerto en lo más alto 20, el suplemento se mezcla con la solución que sale de la cámara 12 en el tubo de entrada 34 del filtro superior.

Sin embargo, si bien el método automatizado 200 descrito anteriormente está dirigido a la reconstitución de medios de cultivo celular en polvo, debe entenderse que las realizaciones del aparato de mezcla 10 pueden usarse con realizaciones de métodos automatizados para reconstituir varios ingredientes secos en líquidos, tales como varios polvos de bioprocesos en soluciones de bioproceso. Se contempla además que los disolventes líquidos empleados pueden ser agua, alcoholes u otros compuestos orgánicos. Las características de solubilidad, el disolvente que se usará, la cantidad requerida y las interacciones químicas entre el disolvente y los productos químicos reconstituidos servirán para proporcionar pautas para las realizaciones del método automatizado usado para reconstituir los polvos y la configuración del aparato de mezcla 10 usado con una realización del método automatizado dada. Por otra parte, si bien las realizaciones preferidas descritas en el presente documento añaden líquidos a los ingredientes secos con el fin de reconstituir esos ingredientes secos, se contempla que el aparato de mezcla pueda funcionar igualmente bien para la reconstitución de un líquido concentrado o una combinación secuencial de un líquido y un polvo.

Se puede construir varias formas modificadas de la tecnología para diferentes usos finales. Por ejemplo, el aparato de mezcla 10 puede incluir solo la primera cámara de mezcla 12. Tanto los medios en polvo como el aditivo secundario, tal como bicarbonato de sodio, se pueden proporcionar a la primera cámara de mezcla 12 juntos. Por lo tanto, solo se necesita una cámara para disolver los sólidos en los fluidos. Como otro ejemplo, el aparato de mezcla 10 puede incluir una o más cámaras de mezcla adicionales además de la primera cámara de mezcla 12 y la segunda cámara de mezcla 14 (por ejemplo, para mezclar por separado aditivos secundarios adicionales).

La descripción anterior detalla ciertas realizaciones de los sistemas, dispositivos y métodos divulgados en el presente documento. Será apreciado, sin embargo, que no importa cuán detallado aparezca lo anterior en el texto, los dispositivos y métodos se pueden poner en práctica de muchas maneras. Como también se afirma más arriba, cabe señalar que el uso de una terminología particular al describir ciertos rasgos distintivos o aspectos de la tecnología no debe interpretarse como que la terminología se está redefiniendo en el presente documento para restringirse a incluir características específicas de los rasgos distintivos o aspectos de la tecnología con la que esa terminología está asociada. Por lo tanto, el alcance de la divulgación debe interpretarse de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.

Los expertos en la materia apreciarán que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios sin alejarse del alcance de la tecnología descrita. Dichas modificaciones y cambios están destinados a estar dentro del alcance de las realizaciones, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los expertos en la técnica también apreciarán que las partes incluidas en una realización son intercambiables con otras realizaciones; una o más partes de una realización representada pueden incluirse con otras realizaciones representadas en cualquier combinación. Por ejemplo, cualquiera de los diversos componentes descritos en el presente documento y/o representados en las figuras pueden combinarse, intercambiarse o excluirse de otras realizaciones.

Las realizaciones en el presente documento se han descrito con referencia a los dibujos. Los dibujos ilustran ciertos detalles de realizaciones específicas que implementan los sistemas y métodos descritos en el presente documento. Sin embargo, la descripción de las realizaciones con dibujos no debe interpretarse como una imposición a la divulgación de ninguna limitación que pueda estar presente en los dibujos.

Con respecto al uso de cualquier término plural y/o singular en el presente documento, los expertos en la materia pueden traducir del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o la aplicación. Las diversas permutaciones en singular/plural pueden establecerse expresamente en el presente documento por razones de claridad.

Se entenderá por aquellos dentro de la técnica que, en general, los términos usados en el presente documento y especialmente en las reivindicaciones adjuntas, generalmente se entienden como términos "abiertos" (por ejemplo, el término "que incluye" debe interpretarse como "que incluye pero no se limita a", los términos "que comprende" y "que tiene" deben, respectivamente, interpretarse como "que comprende al menos" y "que tiene al menos", el término "incluye" debe interpretarse como "incluye pero no se limita a", etc.). Los expertos en la materia entenderán además que si se pretende un número específico de una recitación de reivindicación presentada, dicha intención se mencionará explícitamente en la reivindicación y, en ausencia de dicha recitación, dicha intención no está presente. Por ejemplo, como una ayuda para la comprensión, las siguientes afirmaciones adjuntas pueden contener el uso de las frases introductorias "al menos uno" y "uno o más" para introducir recitaciones de reivindicaciones. Sin embargo, el uso de dichas frases no debe interpretarse como que implique que la introducción de una recitación de reivindicación por los artículos indefinidos "un" o "una" limita cualquier reivindicación particular que contenga tal recitación de reivindicación introducida a realizaciones que contengan solo una de tales recitaciones, incluso cuando la misma reivindicación incluye las frases introductorias "uno o más" o "al menos uno" y artículos indefinidos tales como "un" o "una". En general, "un" y/o "una" deben interpretarse en el sentido de "al menos uno" o "uno o más"; lo mismo es válido para el uso de artículos definidos usados para introducir recitaciones de reivindicaciones.

Más aún, en aquellos casos en los que se usa una convención análoga a "al menos uno de A, B y C, etc.", en general, tal construcción se entiende en el sentido que un experto en la materia entendería la convención (por ejemplo, "un sistema que tiene al menos uno de A, B y C" incluirían, entre otros, los sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B y C juntos, etc.). En aquellos casos en los que se usa una convención análoga a "al menos uno de A, B o C, etc.", en general, tal construcción se entiende en el sentido que un experto en la materia entendería la convención (por ejemplo, "un sistema que tiene al menos uno de A, B o C" incluiría, pero no se limitaría a, sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B y C juntos, etc.). Los expertos en la materia entenderán además que prácticamente cualquier palabra y/o frase disyuntiva que presente dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, en las reivindicaciones o en los dibujos, debe entenderse que contempla la posibilidad de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos o ambos términos. Por ejemplo, se entenderá que la frase "A o B" incluye las posibilidades de "A" o "B" o "A y B".

A los efectos de esta divulgación, el término "acoplado" significa la unión de dos miembros directa o indirectamente entre sí. Dicha unión puede ser de naturaleza estacionaria o móvil. Dicha unión se puede lograr con los dos miembros o los dos miembros y cualquier miembro intermedio adicional estando formados integralmente entre sí como una sola pieza, o con los dos miembros o los dos miembros y cualquier miembro intermedio adicional estando unidos entre sí. Dicha unión puede ser de naturaleza permanente o puede ser de naturaleza desmontable o liberable.

La tecnología analizada en el presente documento tiene numerosas aplicaciones y aunque se han descrito en detalle realizaciones particulares de la tecnología, será evidente para los expertos en la materia que las realizaciones divulgadas pueden modificarse dadas las consideraciones de diseño analizadas en el presente documento. Por lo tanto, la descripción anterior debe considerarse ilustrativa en lugar de limitativa, y el verdadero alcance de la invención es el definido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método automatizado, que comprende:

proporcionar un ingrediente seco que hay que reconstituir para dar una solución líquida de bioproceso; y controlar, mediante un circuito de procesamiento, un sistema automatizado que comprende al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla, una serie de tubos para el flujo de fluido dentro del sistema y una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos y controladas por el circuito de procesamiento, para preparar automáticamente la solución de bioproceso a partir del ingrediente seco;

en donde controlar el sistema automatizado comprende controlar, mediante el circuito de procesamiento, el sistema automatizado para realizar una serie de etapas de mezcla secuenciales, causando la serie de etapas de mezcla secuenciales la preparación de la solución líquida de bioproceso y comprendiendo:

2. El método de la reivindicación 1, en donde la solución de bioproceso preparada es un medio de cultivo celular, o en donde la solución de bioproceso es una solución tampón.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el ingrediente seco se pulveriza, o en donde el ingrediente seco se granula.

4. El método de la reivindicación 1, que comprende además tomar una o más mediciones durante la preparación de la solución líquida de bioproceso, en donde cada etapa es desencadenada por al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición y, opcionalmente, en donde las una o más mediciones comprenden al menos uno de presión, conductividad, un volumen de agua consumido durante la preparación, caudal o tiempo transcurrido.

5. El método de la reivindicación 1, en donde cada etapa comprende abrir o cerrar, mediante el circuito de procesamiento, al menos una de la pluralidad de válvulas para controlar el flujo de fluido dentro del sistema automatizado.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el sistema automatizado comprende además dos o más entradas a los tubos, cada entrada configurada para dirigir un flujo de un fluido hacia el sistema automatizado.

7. Un método automatizado, que comprende:

proporcionar un ingrediente seco que hay que reconstituir para dar una solución líquida de bioproceso; proporcionar un sistema automatizado que comprende al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla, una serie de tubos para el flujo de fluido dentro del sistema, una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos y una o más entradas a los tubos;

acoplar una fuente de agua purificada a una de las una o más entradas; y

controlar, mediante un circuito de procesamiento, el sistema automatizado para preparar una solución líquida de bioproceso a partir del ingrediente seco al:

realizar una serie de etapas de mezcla secuenciales, comprendiendo cada etapa abrir o cerrar al menos una de la pluralidad de válvulas para controlar el flujo de fluido dentro del sistema automatizado, en donde la serie de etapas de mezcla secuenciales comprende, al menos:

después de una cantidad predeterminada de tiempo transcurrido, cerrar la primera válvula y abrir una segunda válvula asociada al puerto superior para proporcionar fluido a la al menos una cámara de mezcla a través del puerto superior; y

tomar una o más mediciones durante la preparación de la solución líquida de bioproceso, tales como presión, conductividad, un volumen de agua consumido durante la preparación, caudal o tiempo transcurrido;

en donde cada etapa es desencadenada por al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición.

8. El método de la reivindicación 11, en donde la solución de bioproceso es un medio de cultivo celular, o en donde la solución de bioproceso es una solución tampón.

9. El método de la reivindicación 11, en donde el ingrediente seco es pulverizado, o en donde el ingrediente seco es granulado.

10. El método de la reivindicación 7, en donde el sistema automatizado comprende dos o más entradas, comprendiendo además el método:

acoplar una fuente de aire comprimido a una de las dos o más entradas; y

abrir la fuente de aire comprimido para evacuar la solución líquida de bioproceso preparada del sistema automatizado.

11. El método de la reivindicación 7, en donde el sistema automatizado comprende al menos una primera cámara de mezcla que contiene el ingrediente seco y una segunda cámara de mezcla que contiene un aditivo, y en donde al menos una de las etapas hace que el aditivo se mezcle con agua purificada en la segunda cámara de mezcla antes de ser añadido a la primera cámara de mezcla.

12. Un aparato automatizado para preparar una solución líquida de bioproceso, que comprende:

al menos una cámara de mezcla que tiene un puerto inferior y un puerto superior para que entre fluido en la al menos una cámara de mezcla;

una serie de tubos;

una pluralidad de válvulas provistas dentro de los tubos; y

un controlador de mezcla que comprende al menos un procesador y una memoria con instrucciones almacenadas en su interior, el controlador de mezcla configurado para controlar la pluralidad de válvulas para preparar una solución líquida de bioproceso a partir de un ingrediente seco, en donde controlar la pluralidad de válvulas comprende, al menos:

13. El aparato automatizado de la reivindicación 12, que comprende además uno o más sensores configurados para tomar una o más mediciones durante la preparación de los medios de cultivo celular líquidos, en donde el controlador de mezcla está configurado para controlar la pluralidad de válvulas en respuesta a al menos una de una medición que disminuye por debajo de, que iguala o que supera un umbral de medición, y opcionalmente en donde los uno o más sensores comprenden al menos uno de un sensor de presión, un sensor de conductividad, un sensor de volumen o un temporizador.

14. El aparato automatizado de la reivindicación 12, que comprende además dos o más entradas a los tubos, cada entrada configurada para dirigir un flujo de un fluido hacia el sistema automatizado y, opcionalmente, en donde una de las dos o más entradas está configurada para acoplarse a una fuente de aire comprimido, y en donde el controlador de mezcla está configurado además para abrir la fuente de aire comprimido para evacuar la solución líquida de bioproceso preparada del aparato automatizado.

15. El aparato automatizado de la reivindicación 12, en donde el aparato automatizado comprende al menos una primera cámara de mezcla que contiene el ingrediente seco y una segunda cámara de mezcla que contiene un aditivo, y en donde el controlador de mezcla está configurado para controlar la pluralidad de válvulas de modo que el aditivo se mezcle con agua purificada en la segunda cámara de mezcla y posteriormente se añada a la primera cámara de mezcla.