ES2937965T3 - Microbiota fecal para el tratamiento de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención y/o tratamiento de complicaciones infecciosas o no infecciosas resultantes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC), o para el tratamiento del cáncer en un paciente receptor, dicha muestra de microbiota fecal y dichas células madre hematopoyéticas se originan del mismo sujeto donante, o dicha muestra de microbiota fecal se administra antes del trasplante de HSC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Microbiota fecal para el tratamiento de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas
Una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención de la enfermedad de EICH resultante del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC) en un paciente receptor, administrándose dicha muestra de microbiota fecal antes del trasplante de HSC.
Antecedentes de tecnología
Las células madre hematopoyéticas son células de las que se originan todas las líneas de células sanguíneas. Estas células son capaces de dar lugar por diferenciación a cualquier glóbulo (glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas) y también son capaces de autorrenovarse.
El trasplante de células madre hematopoyéticas es un medio terapéutico importante en el tratamiento de ciertas enfermedades de la sangre y ciertos tipos de cáncer. En efecto, posibilita una intensificación terapéutica mediante quimioterapia y/o radioterapia a dosis masivas que conducen al tratamiento de la enfermedad, incluso a su curación con una mejora en la supervivencia del paciente. También permite la introducción en el paciente de un nuevo sistema inmunológico (caso del aloinjerto) que puede contribuir al control de la enfermedad cancerosa.
Un trasplante realizado tras estos tratamientos, que implican una importante toxicidad hematológica, permite la reconstrucción de la médula ósea y la vuelta a la producción normal de células sanguíneas.
El trasplante de células madre hematopoyéticas está implicado en el tratamiento de varios tipos de patologías: malignas como la leucemia aguda, mieloma, linfoma o ciertos tumores sólidos (cáncer de mama, cáncer de testículo, cáncer de ovario, neuroblastoma, etc.) pero también no malignas como déficits constitucionales o adquiridos (inmunodeficiencia, aplasia, déficits y errores metabólicos, etc.).
Se pueden realizar dos tipos de injerto:
- autoinjerto donde el paciente recibe sus propias células madre extraídas de la médula ósea, o de la sangre periférica varias semanas, meses o años antes y se mantienen congeladas.
- el aloinjerto (o “trasplante alogénico”) que requiere un donante familiar compatible o no compatible, o un donante no emparentado compatible o no compatible, o células de sangre de cordón umbilical.
El trasplante se realiza en varias etapas. Unos días antes de someterse al trasplante, el paciente suele someterse a un "acondicionamiento" mieloablativo o no mieloablativo. A menudo es una quimioterapia más o menos fuerte y posiblemente una irradiación total para destruir la médula del receptor y permitir el injerto. En general, el objetivo es destruir todas las células presentes en la médula ósea del receptor para permitir que las células madre hematopoyéticas del donante se desarrollen allí y reemplacen así la médula ósea destruida del receptor.
El trasplante de células hematopoyéticas se realiza luego por transfusión intravenosa. El trasplante va seguido de un período de aplasia durante el cual el paciente ya no tiene defensas inmunitarias.
En el caso de los aloinjertos, el período de "acondicionamiento" que precede al trasplante alogénico permite crear una inmunosupresión suficiente para evitar el rechazo del injerto y, si es necesario, obtener un efecto antitumoral sobre las células malignas. Sin embargo, este efecto beneficioso se ve contrarrestado por los altos riesgos de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD: Injerto contra huésped) relacionado con reacciones inmunológicas entre donante y receptor. Además, el “acondicionamiento” expone al paciente al riesgo de infecciones bacterianas, virales o fúngicas, lo que requiere la implementación de tratamientos antiinfecciosos profilácticos o curativos.
Hasta la fecha, ningún tratamiento para estas graves complicaciones es completamente satisfactorio.
Todavía existe la necesidad de un enfoque preventivo o curativo de tales complicaciones.
Sumario de la invención
En respuesta a esta necesidad terapéutica, los inventores proponen combinar el trasplante de HSC con el trasplante de microbiota fecal. Los inventores han identificado más particularmente el beneficio de que el donante de microbiota fecal sea el mismo que el donante de HSC. También identificaron el interés de un trasplante de microbiota fecal antes que el trasplante de HSC, ya sea en el caso de una situación isóloga (donde un donante de microbiota fecal y un donante de HSC son idénticos) o en el caso de una situación en la que el donante de microbiota fecal y el donante de HSC son diferentes.
La invención es como se define en las reivindicaciones 1 a 7.
La invención se refiere así a una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención de una enfermedad de GVH resultante de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC) en un paciente receptor, administrándose dicha muestra de microbiota fecal antes del trasplante de HSC.
También se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención y/o tratamiento de complicaciones infecciosas o no infecciosas derivadas de un alotrasplante de HSC en un paciente receptor, dicha muestra de microbiota fecal y dichas HSC procedentes del mismo sujeto donante.
El trasplante de microbiota fecal se puede realizar antes o después del aloinjerto de HSC (realización no incluida en la invención reivindicada).
También se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención y/o tratamiento de complicaciones infecciosas o no infecciosas derivadas de un trasplante alogénico de HSC en un paciente receptor, administrándose dicha muestra de microbiota fecal antes del trasplante de HSC.
Ventajosamente, la microbiota fecal permite prevenir la aparición, o reducir el riesgo de aparición, de la enfermedad de injerto contra huésped (GVH) tras el trasplante alogénico de HSC.
La microbiota fecal también permite reducir el riesgo de una complicación infecciosa, que puede llegar hasta la sepsis, que sería debida a la colonización de bacterias patógenas, en particular bacterias multirresistentes a los antibióticos, que infectaron al paciente receptor antes del trasplante alogénico de HSC, e incluso antes del inicio del acondicionamiento mieloablativo o no mieloablativo del paciente. Dicha infección suele ser una contraindicación para el trasplante alogénico de HSC. El trasplante de microbiota fecal según la invención resuelve esta contraindicación, pudiendo el paciente recibir un acondicionamiento y un trasplante alogénico de HSC.
El paciente receptor puede sufrir en particular un cáncer, en particular una hemopatía maligna, pero también una enfermedad no maligna.
También se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente receptor que sufre de cáncer, en particular de una hemopatía maligna, y que sufre o ha sufrido un trasplante alogénico de HSC, dicha muestra de microbiota fecal y dicha HSC proceden preferiblemente del mismo sujeto donante.
Aquí nuevamente, el trasplante de microbiota fecal se puede realizar antes o después del trasplante de HSC.
Descripción detallada de la invención
El paciente receptor
El paciente objetivo es un ser humano, independientemente de su edad y sexo, que se someterá a un trasplante de células madre hematopoyéticas. El paciente padece cualquier enfermedad que pueda ser tratada mediante un trasplante de HSC. Estos incluyen cánceres, enfermedades genéticas, enfermedades que afectan el sistema hematopoyético y/o el sistema inmunológico. Estos incluyen: tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas, incluida la leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, síndromes mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos, NHL (linfoma maligno no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, depresión idiopática de la médula ósea, síndromes paroxísticos nocturnos hemoglobinuria, hemoglobinopatías, inmunodeficiencias congénitas (SCID, Kostmann, Wiskott-Aldrich) y anemia de Fanconi.
El paciente se somete a un acondicionamiento (o preparación) previo al trasplante de células madre hematopoyéticas, que puede ser un tratamiento mieloablativo o no mieloablativo.
Una revisión de este tipo de tratamiento se presenta en PEtersen et al, 2007 (Alloreactivity of therapeutic principle in the treatment of hematologic malignancies . Danish Médical Bulletin, May 2007, 54 :112-39). Un ejemplo de tratamiento mieloablativo puede ser el siguiente: ciclofosfamida (120 mg/kg) combinada con busulfán (16 mg/kg) o con irradiación total del paciente con una dosis de radiación absorbida de 12 Gy (“ irradiación corporal total”).
En el caso del tratamiento no mieloablativo, el paciente puede ser totalmente irradiado con una dosis de radiación inferior a 12Gy o recibir quimioterapia a base de ciclofosfamida y/o fludarabina. Por ejemplo, se puede proporcionar un tratamiento linfopénico no mieloablativo, que incluye una inyección intravenosa de ciclofosfamida 50 mg/kg una vez en D-6 y D-5, y una inyección de fludarabina 25 mg/m2 de D-6 a D-2 (siendo D0 el día del trasplante de células madre hematopoyéticas). Cf. Sandmaier et al, Semin Oncol. 2000 abril; 27 (2 Suppl 5): 78-8.
También es posible el acondicionamiento secuencial con tiotepa, como se describe en Duléry et al, Biol Blood Marrow Transplant. 11 de enero de 2018. pii: S1083-8791(18)).
Las células madre hematopoyéticas utilizadas pueden proceder de cualquier fuente, por ejemplo sangre periférica o médula ósea, de un sujeto donante.
La microbiota fecal
La invención implementa un trasplante de una muestra de microbiota fecal que puede proceder ventajosamente, según determinadas realizaciones, del mismo sujeto donante que el sujeto donante de HSC.
Por “microbiota fecal”, nos referimos a la flora microbiana, en particular bacterias, presente en las heces de un individuo sano. La microbiota intestinal humana es el conjunto de microorganismos (bacterias, levaduras y hongos) que se encuentran en el sistema gastrointestinal humano (estómago, intestino y colon). La diversidad microbiana se estima actualmente en alrededor de 10 especies bacterianas que componen la microbiota intestinal dominante de un individuo adulto, con una abundancia de 1014 bacterias, lo que representa un metagenoma bacteriano de 200.000 a 800.000 genes en cada individuo, es decir, 10 a 50 veces el número de genes en el genoma humano. Estéril en el útero, el intestino se coloniza desde los primeros días de vida hasta que evoluciona a una microbiota individual única. Cada persona tiene bacterias que son relativamente similares en términos de especies, pero la composición exacta de su microbiota (especies, proporciones) es en gran medida (más de % de las especies) específica del huésped.
Por “trasplante de microbiota fecal” o “trasplante de una muestra de microbiota fecal”, se entiende la administración de la flora microbiana, en particular bacteriana, fecal de un individuo sano a un paciente.
En el contexto de la presente invención, el "paciente" que recibe el trasplante de células madre hematopoyéticas es distinto del "sujeto" donante de las células madre hematopoyéticas y del "sujeto" donante de la muestra de microbiota fecal, entendiéndose que, en ciertas realizaciones particulares, el "sujeto" donante de las células madre hematopoyéticas es también el "sujeto" donante de la muestra de microbiota fecal. El "sujeto" donante de células madre hematopoyéticas, humano, exhibe preferiblemente una buena histocompatibilidad con el "paciente" receptor, es decir, que el donante tiene una tipificación HLA lo más cercana posible a la del receptor. Por lo tanto, se prefiere que al menos 5 a 10 antígenos HLA sean compatibles.
Preferiblemente, el sujeto donante de microbiota fecal es un sujeto sano. Por sujeto “sano” se entiende un sujeto que no padece un desequilibrio de la microbiota intestinal ni una patología diagnosticada/reconocida por la profesión médica. De nuevo preferiblemente, el sujeto donante de microbiota fecal es un familiar del paciente, preferiblemente un miembro de su familia, que vive en el mismo entorno.
La muestra de microbiota fecal comprende el tipo de bacterias del género Blautia, Ruminococcus, Eubacterium, Holdemania y Clostridium, en particular las bacterias de las especies Ruminococcus obeum, Clostridium hathewayi, Eubacterium desmolans, Dorea longicatena, Ruminococcus lactaris (Blautia producta), Eubacterium contorum, Ruminococcus faecis, Holdemania filiformis, Clostridium sordelli.
La muestra de microbiota fecal puede obtenerse y conservarse por cualquier medio conocido por el experto en la materia, cuidando ventajosamente de conservar la viabilidad de las bacterias que componen la microbiota fecal, en particular las bacterias anaerobias.
Esta etapa se realiza preferiblemente tomando una muestra de heces del sujeto donante. De hecho, la muestra de heces contiene microbiota fecal del sujeto donante. Por tanto, el procedimiento comprende una etapa de tomar al menos una muestra de heces, que comprende la microbiota fecal, del sujeto donante.
Preferiblemente, la muestra de heces tiene una masa de al menos 10 g.
La muestra de microbiota fecal puede congelarse, usarse descongelada o prepararse a partir de heces frescas. También es posible una mezcla de heces frescas y muestra congelada.
Según una realización particular, se utiliza en la invención una muestra susceptible de obtenerse por descongelación a partir de i) la mezcla de una muestra de heces del sujeto donante con una solución salina acuosa que comprende un crioprotector y/o un agente de carga, opcionalmente seguido de ii) filtración, antes de iii) congelación para el almacenamiento, realizándose las etapas de mezcla y congelación preferiblemente en condiciones anaeróbicas.
Tal proceso para preparar una muestra de microbiota fecal se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente WO2016/170285.
En particular, puede incluir las siguientes etapas:
a) la recolección de al menos una muestra de microbiota fecal del sujeto donante,
b) la colocación de dicha muestra obtenida en a) en un dispositivo de recolección, preferiblemente estanco al oxígeno, preferiblemente en un plazo inferior a 5 minutos desde la recolección,
c) mezclar la muestra obtenida en b) con al menos una solución salina acuosa que comprende al menos un crioprotector y/o un agente de carga,
d) opcionalmente, la filtración de la mezcla obtenida en c), en particular por un filtro que comprende poros de diámetro inferior o igual a 0,7 mm, preferiblemente inferior o igual a 0,5 mm y
e) almacenar la mezcla obtenida en c) o d) por congelación a una temperatura típicamente entre -15°C y -100°C, preferiblemente entre -60°C y -90°C,
las etapas b) a e) preferiblemente se llevan a cabo bajo anaerobiosis.
Una vez colocada la muestra (obtenida en a) en un dispositivo de recolección, preferiblemente impermeable al oxígeno, puede, opcionalmente, incubarse a una temperatura entre 33°C y 40°C durante un periodo máximo de 75h. Preferiblemente, esta etapa de incubación se realiza a una temperatura de entre 35 °C y 38 °C, durante un período de entre 24 hy 73 h. Lo ideal es que esta etapa se realice a una temperatura de alrededor de 37°C durante 72 horas. Alternativamente, la muestra puede, opcionalmente, incubarse a una temperatura entre 2 °C y 10 °C durante un período máximo de 75 horas. Preferiblemente, esta etapa de incubación se realiza a una temperatura de entre 4°C y 8°C, durante un período de entre 24 hy 72 h.
Luego viene la etapa c): esta etapa comprende mezclar la muestra obtenida en b) con al menos una solución salina acuosa que comprende al menos un crioprotector y/o un agente de carga.
Típicamente, la solución salina acuosa comprende agua y sales fisiológicamente aceptables. Típicamente, las sales son sales de calcio, sodio, potasio o magnesio, con iones de cloruro, gluconato, acetato o hidrogenocarbonato.
La solución salina acuosa también puede comprender opcionalmente al menos un antioxidante. El antioxidante se elige en particular entre el ácido ascórbico y sus sales (ascorbato), los tocoferoles (en particular -tocoferol), la cisteína y sus formas salificadas (en particular clorhidrato) y sus mezclas.
Preferiblemente, la solución salina acuosa comprende:
- al menos una sal seleccionada de cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, gluconato de sodio y acetato de sodio, y
- opcionalmente al menos un antioxidante, preferiblemente elegido entre L-ascorbato de sodio, tocoferoles, L-cisteína clorhidrato monohidrato y mezclas de los mismos. Típicamente, la sal está presente en la solución salina acuosa en una concentración de entre 5 y 20 g/L, preferiblemente entre 7 y 10 g/L.
Típicamente, el antioxidante está presente en la solución salina acuosa en una cantidad de entre 0,3 y 1% en peso con respecto al volumen total de solución, preferiblemente en una cantidad de entre 0,4 y 0,6% en peso con respecto al volumen total de solución. Preferiblemente, cuando el antioxidante es una mezcla de L-ascorbato de sodio y L-cisteína clorhidrato monohidrato, el L-ascorbato de sodio está presente en una cantidad de entre 0,4 y 0,6% en peso con respecto al volumen total de solución, y el monohidrato de clorhidrato de L-cisteína está presente en una cantidad entre el 0,01 y el 0,1% en peso con respecto al volumen total de la solución.
Preferiblemente, la solución salina acuosa también comprende al menos un crioprotector. Un crioprotector es una sustancia utilizada para proteger la muestra del daño causado por la congelación, en particular debido a la formación de cristales de hielo.
Preferiblemente, el crioprotector se elige entre polioles, di- a pentasacáridos (disacáridos, trisacáridos, cuadrisacáridos y pentasacáridos), DMSO y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el crioprotector se elige entre polioles, tri- y disacáridos, DMSO y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el crioprotector presente en la solución salina acuosa es un disacárido o un trisacárido.
Entre los polioles que se pueden utilizar, se encuentran en particular el glicerol, el manitol, el sorbitol, pero también el propilenglicol o el etilenglicol. Entre los di- hasta pentasacáridos que se pueden utilizar, se pueden citar los dímeros, trímeros, cuadrímeros y pentámeros de unidades iguales o diferentes, eligiéndose dichas unidades entre glucosa, fructosa, galactosa, fucosa y ácido N-acetilneuramínico. Entre los disacáridos que se pueden utilizar, se encuentran en particular la trehalosa o uno de sus análogos, o la sacarosa. Finalmente, DMSO, o dimetilsulfóxido, es un crioprotector clásico.
Estos crioprotectores se pueden usar solos o como una mezcla.
Típicamente, la cantidad total de crioprotector presente en la solución salina acuosa está entre el 3 y el 30% en peso con respecto al volumen total de solución, preferiblemente entre el 4% y el 20% en peso con respecto al volumen total de solución.
Preferiblemente, el crioprotector se elige entre glicerol, manitol, sorbitol, DMSO, propilenglicol, etilenglicol, trehalosa y sus análogos, sacarosa, galactosa-lactosa y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el crioprotector es galactosa-lactosa o trehalosa.
Preferiblemente, la solución acuosa salina comprende al menos un agente de carga.
El agente de carga se elige preferiblemente entre almidón parcial o hidrolizados de almidón. Los hidrolizados parciales de almidón, en particular el trigo o el maíz, así como los hidrolizados parciales de almidón, por ejemplo, la patata,
contienen una gran cantidad de maltodextrinas. Las maltodextrinas son el resultado de la hidrólisis parcial del almidón o fécula, y están formadas por diferentes azúcares (glucosa, maltosa, maltotriosa, oligosacáridos y polisacáridos), cuyas proporciones varían según el grado de hidrólisis.
Preferiblemente, el agente de carga presente en la solución salina acuosa es una mezcla de maltodextrinas, en la que la cantidad de maltodextrinas está entre el 4 y el 20% en peso con respecto al volumen total de solución.
Preferiblemente, la solución acuosa salina comprende ambos:
- al menos un crioprotector como se describe anteriormente, es decir, elegido entre polioles, di-a pentasacáridos (es decir, disacáridos, trisacáridos, cuadrisacáridos y pentasacáridos), DMSO y mezclas de los mismos, y
- al menos un agente de carga como se describe anteriormente, es decir, elegido entre almidón parcial o hidrolizados de almidón, preferiblemente el agente de carga consiste en maltodextrinas.
Preferiblemente, en este caso, la cantidad de crioprotector está comprendida entre el 3 y el 30 % en peso con respecto al volumen total de solución, preferiblemente entre el 4 % y el 20 % en peso con respecto al volumen total de solución; y la cantidad de agente de carga, preferiblemente maltodextrinas, está entre el 4 y el 20% en peso con respecto al volumen total de solución.
La etapa c) de mezclar la muestra obtenida en b) con al menos una solución salina acuosa que comprende al menos un crioprotector, puede realizarse en particular mediante mezclado, con el fin de obtener una mezcla homogénea.
Preferiblemente, la muestra obtenida en b) se mezcla con dicha solución salina acuosa en una respectiva relación peso/volumen de entre 0,5 peso: 10 volúmenes y 2 pesos: 2 volúmenes. Una relación peso/volumen muestra:solución igual a 0,5 peso: 10 volúmenes significa que la muestra se mezcla en peso de 0,5 (p. ej., 0,5 g) para 10 volúmenes de solución (p. ej., 10 ml). Preferiblemente, la relación peso/volumen muestra:solución es igual a 1 peso de muestra para 4 volúmenes de solución (1 peso: 4 tomos).
Una vez realizado este paso, se puede realizar un paso opcional d). La etapa d) comprende la filtración de la mezcla obtenida en c), en particular por un filtro que comprende poros de diámetro inferior o igual a 0,7 mm, preferiblemente inferior o igual a 0,5 mm. Dicha filtración permite la retención de partículas gruesas y la recuperación de bacterias de interés (que constituyen la microbiota fecal) en el filtrado.
Luego, siguiendo la etapa c) o d), cuando esta última tiene lugar, la mezcla obtenida se almacena por congelación a una temperatura entre -15°C y -100°C: esta es la etapa e). Preferiblemente, la temperatura de congelación (y por lo tanto de almacenamiento) está entre -60°C y -90°C; más preferiblemente es de aproximadamente -80°C o aproximadamente -65°C.
Para congelar, siguiendo la etapa c) o d), y antes de la etapa e), la mezcla puede ser alicuotada previamente, para asegurar muestras de volumen constante. Por ejemplo, se realizan alícuotas para obtener muestras de volumen igual a 50 ml, 100 ml, 150 ml o 200 ml. Preferiblemente, la alicuotación se realiza para obtener especímenes de volumen igual a 100 ml.
Esta etapa de congelación y almacenamiento permite conservar las muestras tratadas durante un período de al menos 2 meses. Las muestras así almacenadas también tienen buena calidad, incluso después de la descongelación.
Preferiblemente, el método comprende una etapa f) de descongelación de la muestra congelada obtenida en e), en anaerobiosis, hasta temperatura ambiente. Esta etapa f) de descongelación se puede realizar colocando la muestra congelada en un baño de agua a una temperatura entre 35°C y 40°C, por ejemplo 37°C, durante unos minutos (típicamente de 2 a 10 minutos). La etapa f) de descongelación también se puede realizar colocando la muestra congelada a una temperatura entre 2°C y 10°C, por ejemplo entre 4°C y 8°C, por un período de 10 a 20 horas.
La muestra así descongelada, a temperatura ambiente, se puede administrar al paciente receptor.
En una realización ejemplar preferida, las heces se manipulan en una estación de seguridad microbiológica dentro de las 6 horas posteriores a la emisión. Las heces de los donantes se pesan y se mezclan con una solución salina de criopreservación (glicerol NaCl 0,9%, 10/90 V/V) utilizando una balanza, una batidora, recipientes estériles y equipo médico estéril (jeringas, filtros...). La homogeneización se realiza en 500ml para 50-100g de heces. La suspensión obtenida se filtra utilizando un embudo con compresas estériles y recipientes estériles para eliminar cualquier residuo sólido antes de congelar a -80°C.
El día anterior al trasplante fecal, la solución congelada se coloca en el refrigerador (entre 4 y 8 °C) para que se descongele durante la noche. El día del trasplante fecal, la solución se coloca en una bolsa de enema. El material está listo para usar.
En otra realización, pueden usarse heces frescas, es decir, no congeladas. En una realización ejemplar preferida, las heces se manipulan en una estación de seguridad microbiológica dentro de las 6 horas posteriores a la emisión. Las heces del donante se pesan y se mezclan con una solución salina estéril (0,9% NaCl, 10/90 V/V) utilizando una
balanza, una licuadora, recipientes estériles y equipo médico estéril (jeringas, filtros, etc.). La homogeneización se realiza en 500ml para 50-100g de heces. La suspensión resultante se filtra utilizando un embudo con almohadillas estériles y recipientes estériles para eliminar cualquier residuo sólido. Luego, la solución se coloca en una bolsa de enema. El material está listo para usar.
Indicaciones terapeuticas
Se describe aquí (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para su uso en la prevención y/o tratamiento de complicaciones infecciosas o no infecciosas resultantes de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC) en un paciente receptor, comprendiendo la administración a dicho paciente receptor de una muestra de microbiota fecal, procediendo dicha muestra de microbiota fecal y dichas células madre hematopoyéticas preferiblemente del mismo sujeto donante. El término "complicaciones infecciosas o no infecciosas resultantes de un trasplante alogénico de HSC" significa, en particular, las complicaciones debidas al acondicionamiento del paciente para el trasplante alogénico de HSC, el acondicionamiento que reduce las defensas inmunitarias del paciente, así como las complicaciones debidas al propio trasplante alogénico, a saber, en particular, la enfermedad de injerto contra huésped (GVH) en sus formas aguda y/o crónica.
También se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para uso en un método de tratamiento del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) de un paciente que necesita dicho tratamiento, en el que dicho paciente se administra, antes y /o tras el trasplante de HSC, una cantidad apropiada de muestra de microbiota fecal, procedente preferiblemente dicha muestra de microbiota fecal del mismo donante individual que las HSC.
El término "tratamiento" incluye tratamiento curativo que resulta en una cura o tratamiento que alivia, mejora, elimina, reduce y/o estabiliza los síntomas de una enfermedad o el sufrimiento que causa.
El término "prevención" corresponde a un tratamiento profiláctico o preventivo, que incluye tanto un tratamiento que tiene como resultado la prevención de una enfermedad como un tratamiento que reduce y/o retrasa la incidencia de una enfermedad o el riesgo de que ocurra.
El trasplante de una muestra fecal reduce el riesgo de que el paciente receptor desarrolle una o más complicaciones infecciosas o no infecciosas después del trasplante de HSC y/o mejora o cura una o más complicaciones que ocurren después del trasplante de HSC. El hecho de que la muestra de microbiota fecal provenga del mismo donante que las HSC permite una mejor tolerancia del trasplante de microbiota fecal (FMT) por parte del paciente, en el caso de que el FMT se produzca después del trasplante de HSC. De hecho, durante el trasplante de HSC anterior, las células inmunitarias del donante se transfieren al paciente receptor. Las reacciones inmunitarias durante el FMT se reducen debido a la presencia de células inmunitarias de este mismo donante en el cuerpo del paciente receptor.
Un FMT realizado antes del trasplante de HSC puede reducir o incluso eliminar infecciones por bacterias resistentes, por ejemplo Citrobacter freundii o Pseudomonas aeruginosa, de los que el paciente candidato sería portador, antes del trasplante de HSC y su acondicionamiento previo. También permite una corrección de la microbiota intestinal del paciente candidato a trasplante de HSC, y por tanto permite reducir la incidencia de complicaciones que pueden presentarse tras el trasplante de HSC.
La invención también permite reducir los cursos de terapia antibiótica con respecto a las infecciones. Las complicaciones infecciosas son en particular una infección por Clostridium o por enterococos, en particular una infección por enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) o cualquier otro germen resistente a los antibióticos convencionales.
Infecciones con Clostridium difficile, en particular, las infecciones recurrentes, están especialmente dirigidas. Otras especies oportunistas que pueden causar complicaciones infecciosas incluyen E. faecalis, P. mirabilis, o E. coli.
La complicación no infecciosa más conocida es la enfermedad de injerto contra huésped (GVH). La GVH aguda generalmente ocurre dentro de los 6 meses posteriores al trasplante de HSC y puede tener una frecuencia de entre el 10 y el 80% de los casos, según la disparidad genética entre el donante y el receptor. Generalmente hablamos de GVH crónica cuando se presenta más de 100 días después del trasplante o dependiendo de ciertas características clínicas de esta GVH
Otras complicaciones incluyen la enteropatía y otras complicaciones digestivas posteriores al trasplante.
También se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) una muestra de microbiota fecal para su uso en el tratamiento del cáncer, en un paciente receptor que padece cáncer y que sufre o ha sido sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, administrándose la muestra de microbiota fecal a dicho paciente, procediendo dicha muestra de microbiota fecal y dichas células madre hematopoyéticas preferiblemente del mismo sujeto donante.
El término "tratar" o "tratamiento" incluye la desaceleración de la progresión del cáncer, la remisión completa o la disminución del riesgo de recaída.
En particular, puede tratarse de tratar un tumor sólido o una hemopatía maligna, como se mencionó anteriormente.
De hecho, el trasplante de microbiota fecal y el trasplante de HSC del mismo donante pueden ofrecer un efecto sinérgico frente a la eliminación de células cancerosas residuales y, por lo tanto, la remisión persistente del cáncer. De hecho, las HSC contienen células inmunocompetentes (células Natural Killer, linfocitos B y T en particular), que ya han estado en contacto con el entorno del donante. Estas HSC contienen por tanto linfocitos y otros efectores inmunitarios específicos preactivados por los antígenos de las bacterias comensales (de la flora intestinal) del donante. Sin estar vinculados por un mecanismo de acción particular, los inventores plantean la hipótesis de que estos efectores inmunitarios preactivados trasplantados al receptor son reestimulados por las bacterias trasplantadas.
También se describe aquí (realización no incluida en la invención reivindicada) un producto combinado ("kit de partes") que comprende, por un lado, células madre hematopoyéticas humanas (HSC) y, por otro lado, una muestra de microbiota fecal, las HSC. y la muestra de microbiota fecal procede preferiblemente del mismo donante individual, para uso combinado simultáneo o diferido en un tratamiento por trasplante de HSC, tal y como se ha definido anteriormente.
También se puede proporcionar un kit que comprenda por un lado células madre hematopoyéticas humanas (HSC) en un envase adecuado y por otro lado una muestra de microbiota fecal en un envase adecuado, las HSC y la muestra de microbiota fecal de preferencia del mismo donante individual. Los métodos para muestrear y acondicionar las HSC por un lado y las muestras de microbiota fecal por otro son bien conocidos por los expertos en la materia, y en particular descritos anteriormente. Por “kit”, se entiende que los dos elementos que lo constituyen se combinan para un uso combinado, y que pueden mantenerse juntos o separados para su uso en el mismo paciente.
Protocolos
La muestra de microbiota fecal puede ser administrada (también decimos “trasplantada”) en el tracto digestivo del paciente receptor antes o después de dicho trasplante de HSC (realización no incluida en la invención reivindicada).
El paciente puede recibir una única administración de la muestra de microbiota fecal, o administraciones repetidas, por ejemplo con un intervalo de 4 a 8 días o de 2 a 8 semanas.
Se describe (realización no incluida en la invención reivindicada) que la muestra de microbiota fecal se puede trasplantar en el tracto gastrointestinal del paciente receptor de 1 semana a 2 años, preferiblemente de 1 semana a 1 año, preferiblemente más de 1 semana a 6 meses, y más preferiblemente de 1 semana a 3 meses, después de dicho trasplante de HSC, opcionalmente repetidamente.
En una realización particular, la muestra de microbiota fecal se trasplanta al tracto digestivo del paciente receptor de 1 semana a 12 meses, preferiblemente de 1 semana a 8 meses, preferiblemente de 1 semana a 6 meses, más preferiblemente de 1 semana a 4 meses, preferiblemente de 1 semana a 3 meses, o de 1 a 8 semanas, preferiblemente de 1 a 6 semanas, antes de dicho trasplante de HSC, opcionalmente de manera repetida.
En general, las cantidades administradas son tales que permiten la colonización del tracto digestivo por bacterias y otros microorganismos de la microbiota fecal implantada. Las cantidades administradas están típicamente entre 100 ml y 1 L, preferiblemente alrededor de 500 ml, de solución salina preparada a partir de una muestra fecal, como se describe anteriormente.
Preferiblemente, la muestra de microbiota fecal comprende 1010 a 1013 bacterias/g de muestra. El trasplante de la muestra de microbiota fecal puede realizarse por vía rectal, por vía oral (por ejemplo en forma liofilizada, o en forma de cápsulas), o por cualquier método que permita la transferencia de la microbiota a el tracto intestinal Por ejemplo, se pueden usar bolsas de enema para este propósito. El trasplante de la muestra de microbiota fecal también se puede realizar mediante un colonoscopio, un dispositivo que suele utilizarse para examinar el colon.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: Trasplante de microbiota fecal isológica post-transplante de HSC en un paciente con leucemia mieloide aguda (realización no incluida en la invención reivindicada)
Protocolo:
La paciente es una joven de 16 años que padece leucemia mieloide aguda, en recidiva tras un primer aloinjerto de HSC.
Esta paciente recibió un segundo trasplante de HSC de su madre, luego de un acondicionamiento de intensidad reducida que incluyó una combinación de medicamentos de quimioterapia. El paciente recibió 5 mg/kg de Tiotepa seis días antes del trasplante, luego, entre cinco y dos días antes del trasplante, fludarabina 40 mg/m2/día, y, entre 5 y 4 días antes del trasplante, busulfán a 3,2 mg/kg/día. Finalmente, entre tres y cinco días después del trasplante, el paciente recibió 50 mg/kg/día de ciclofosfamida.
La paciente no desarrolló una reacción aguda de injerto contra huésped en el período inmediatamente posterior al trasplante y su tratamiento inmunosupresor a base de ciclosporina-A y micofenolato mofetilo pudo suspenderse a los 83 días del trasplante.
Por otro lado, se observaron múltiples complicaciones bacterianas (sepsis, bacterias multirresistentes) durante los primeros meses postrasplante, requiriendo el uso de antibióticos de amplio espectro. Un mes después del trasplante, el paciente desarrolló un primer episodio de infección con Clostridium difficile quien fue tratado exitosamente con metronidazol. A los dos meses y medio del trasplante se detectó mediante hisopado rectal la presencia de enterococos resistentes a vancomicina (e Rv ). Debido a la recurrencia de una infección con Clostridium difficile resistente al tratamiento con metronidazol y fidaxomicina, se realizó un primer trasplante de microbiota fecal (de la madre del paciente, también donante de HSC), 3 meses después del trasplante de HSC.
Las heces de la madre habían sido previamente mezcladas con solución salina de criopreservación (glicerol NaCl 0,9%, 10/90 V/V). La homogeneización se llevó a cabo en 500 ml para 50-100 g de heces. La suspensión resultante se filtró utilizando un embudo con almohadillas estériles y recipientes estériles para eliminar cualquier residuo sólido. Luego, la solución se colocó en una bolsa de enema, lista para usar.
Resultados :
Los síntomas gastrointestinales se redujeron notablemente y los exámenes mostraron recuperación de la infección por Clostridium difficile y erradicación de enterococos resistentes a la vancomicina.
Seis meses después del trasplante de HSC, la paciente presentó pancitopenia asociada a un septis por una bacteria patógena, Klebsiella pneumoniae, produciendo betalactamasas de espectro extendido y transportando VRE. Además, la paciente presentó dolor abdominal y diarrea severa, sin evidencia de infección por Clostridium o reacción gastrointestinal de injerto contra huésped.
Se realizó un segundo trasplante de microbiota fecal (FMT) del mismo donante (madre) en el paciente para tratar la colonización por VRE. Después de FMT, los signos clínicos mejoraron y VRE se volvió indetectable.
No se detectaron bacterias multirresistentes (sobre todo Clostridium o VRE) mediante hisopo rectal 12 meses después del trasplante de HSC.
3 años después del trasplante de HSC, la paciente está en remisión completa de su leucemia aguda.
Ejemplo 2: Trasplante de microbiota fecal isológica post-injerto de HSC en un paciente con leucemia linfoblástica aguda (realización no incluida en la invención reivindicada)
La paciente es una joven de 19 años con leucemia linfoblástica aguda recidivante después de varios cursos de quimioterapia, cuando recibe un trasplante de HSC de su madre (haploidénticas), con acondicionamiento secuencial con tiotepa, como se describe más adelante en Duléry et al., supra.
Después de este trasplante, desarrolló una GVH aguda (tratada) y luego una GVH crónica. Cuatro meses después del trasplante de HSC, se le detectó positivo para enterococos resistentes a vancomicina (VRE).
Seis y ocho meses post-trasplante de HSC, recibe un trasplante de microbiota fecal, también de su madre, con la muestra preparada como se describe en el ejemplo 1.
No se detectaron bacterias multirresistentes mediante hisopo rectal posterior.
Los signos de GVH estaban mejorando cuando la paciente recayó de su leucemia dos años después del trasplante de HSC.
Ejemplo 3: Trasplante de microbiota fecal isológica pre-injerto de HSC en un paciente con leucemia aguda de células dendríticas.
El paciente de 47 años, diagnosticado de leucemia aguda de células dendríticas, se sometió a quimioterapia (combinación de metotrexato, idarrubicina y asparaginasa en la fase de inducción, luego dos fases de consolidación). Este paciente dio positivo en citrobacter freundii, lo que puede ser una contraindicación para un trasplante de HSC. Recibe un trasplante de microbiota fecal de su hermana HLA-idéntica, que resuelve la colonización en citrobacter freundii, hace que el paciente sea apto para recibir un trasplante de h Sc . El trasplante de HSC (también de su hermana) se realiza 9 días después, luego de un acondicionamiento que incluye Tiotepa, Busulfan y Fludarabina. Las heces de la hermana se prepararon para el trasplante de microbiota fecal como se explica en el ejemplo 1. El paciente no desarrolló una reacción aguda de injerto contra huésped en el período inmediatamente posterior al aloinjerto de HSC, y su tratamiento inmunosupresor basado en ciclosporina pudo suspenderse 4 meses después del aloinjerto.
Las complicaciones infecciosas bacterianas (incluida la infección por Staphylococcus resistente a la vancomicina (VRSA)) fueron limitadas y controladas.
Un año después del trasplante, el paciente está en remisión.
Ejemplo 4: Trasplante de microbiota fecal no isóloga, pretrasplante de HSC, en un paciente con leucemia mieloide aguda
Este paciente de 64 años, que sufría de leucemia mieloide aguda, fue tratado inicialmente con dos líneas de quimioterapia.
Durante los tratamientos de inducción de quimioterapia, este paciente desarrolló sepsis severa en Pseudomonas aeruginosa.
Se realizó un trasplante de microbiota fecal utilizando las heces de su hija, preparadas según el protocolo del ejemplo 1, lo que permitió la negativización del germen multirresistente.
Se realizó un aloinjerto de células madre periféricas de un donante HLA idéntico 41 días después, en ausencia de episodios infecciosos mayores, y tras acondicionamiento con busulfano y fludarabina.
No se observó GCH digestiva aguda después del trasplante.
El paciente está en remisión (2 años después del trasplante de HSC).
Ejemplo 5: Trasplante de microbiota fecal no isóloga, pre-trasplante de HSC, en un paciente con leucemia mieloide aguda
Este paciente de 42 años tenía leucemia mieloide aguda, refractaria a la quimioterapia de primera línea pero que respondía a la quimioterapia de segunda línea.
Este paciente mostró colonización en Pseudomonas aeruginosa multirresistente, sin complicaciones infecciosas sistémicas relacionadas, sin embargo, ante un aloinjerto de HSC y el consecuente estado de inmunosupresión, se decidió realizar un trasplante de microbiota fecal de su hermana. Este FMT se realizó según el protocolo del ejemplo 1.46 días más tarde, y siguiendo el condicionamiento secuencial con Tiotepa, como se describe en Duléry et al, supra, este paciente pudo recibir un trasplante de HSC de su hermano haploidéntico.
No se observó ninguna complicación particular (ni GVH ni infección) tras el trasplante. Sin embargo, este paciente recayó de su leucemia y murió 11 meses después del trasplante de HSC.
Ejemplo 6: Trasplante de microbiota fecal no isóloga, pretrasplante de HSC, en un paciente con leucemia mieloide aguda
Se realizó un diagnóstico de leucemia mieloide aguda de alto riesgo en este paciente de 45 años tratado con dos líneas de quimioterapia en Maurice.
Ella llega a Francia para un aloinjerto HSC idéntico a HLA de su hermana.
Durante el período de hospitalización para la evaluación previa al trasplante y para resolver múltiples problemas de comorbilidad cardiopulmonar, un hisopado rectal detecta un Citrobacter freundii resistente. Cabe señalar que el paciente estaba al mismo tiempo colonizado por un Klebsiella pneumoniae resistente.
Se realiza un trasplante de microbiota fecal (una mezcla de heces frescas y heces congeladas según el protocolo descrito en el ejemplo 1, de su marido) por vía rectal, que resuelve la colonización en citrobacter freundii, hace que el paciente sea apto para recibir un trasplante de HSC 16 días después.
Cabe señalar que el paciente no presentó ninguna complicación infecciosa mayor durante el período de aplasia postrasplante. También téngase en cuenta que el Klebsiella pneumoniae que había sido detectable hasta el día 60 del trasplante, ya no se detectó en los hisopos rectales a partir de entonces. El paciente no desarrolló GVH después del trasplante de HSC (seguimiento de tres meses).
Claims (7)
1. Una muestra de microbiota fecal para uso en la prevención de la enfermedad de GVH resultante del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC) en un paciente receptor, administrándose dicha muestra de microbiota fecal antes del trasplante de HSC.
2. Una muestra de microbiota fecal para uso según la reivindicación 1, dicha muestra de microbiota fecal y dichas células madre hematopoyéticas provenientes del mismo sujeto donante.
3. Muestra de microbiota fecal, para uso según la reivindicación 1 ó 2, trasplantando la muestra en el tracto digestivo del paciente receptor antes de dicho trasplante de HSC, preferiblemente de 1 semana a 12 meses, preferiblemente de 1 semana a 8 meses, preferiblemente de 1 semana a 6 meses, más preferiblemente de 1 semana a 4 meses, preferiblemente de 1 semana a 3 meses, o de 1 a 8 semanas antes de dicho trasplante de HSC, opcionalmente de manera repetida.
4. Muestra de microbiota fecal, para uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, el paciente receptor que padece cáncer.
5. Muestra de microbiota fecal para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, padeciendo dicho paciente receptor de una neoplasia hematológica.
6. Muestra de microbiota fecal, para uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, pudiendo obtenerse dicha muestra por descongelación a partir de i) mezclar una muestra de heces del sujeto donante con una solución salina acuosa que comprende un crioprotector y/o un agente de carga seguido opcionalmente por ii) filtración, antes de iii) congelación para almacenamiento, realizándose las etapas de mezclado y congelación preferiblemente en condiciones anaeróbicas.
7. Muestra de microbiota fecal, para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, por administración por vía rectal o por vía oral.
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