ES2935265T3 - Método para tratar acontecimientos adversos inducidos por inhibidores de punto de control - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso del agonista de CTLA4 para tratar o prevenir eventos adversos en pacientes tratados con un inhibidor de puntos de control inmunitario. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para tratar acontecimientos adversos inducidos por inhibidores de punto de control

La invención se refiere a composiciones para el tratamiento de acontecimientos adversos inducidos por inhibidores de punto de control.

La terapia con inhibidores de punto de control es una forma de inmunoterapia contra el cáncer que ha revolucionado el tratamiento oncológico. Consiste en seleccionar como diana puntos de control inmunes, que son reguladores clave del sistema inmune que estimulan o inhiben sus acciones. La terapia de punto de control en oncología tiene como objetivo bloquear puntos de control inhibitorios, que los tumores usan para protegerse a sí mismos frente a ataques por parte del sistema inmune, restaurando por tanto la función del sistema inmune y combatiendo el tumor.

Los inhibidores de punto de control inmunes (ICI) aprobados actualmente seleccionan como diana las moléculas CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico), PD-1 (la proteína 1 de muerte celular programada transmembrana, también denominada PDCD1 y CD279) y PD-L1, que es el ligando de PD-1 (o CD274). PD-1 actúa como papel regulador clave sobre las actividades de células T y la regulación por incremento mediada por cáncer de PD-L1 sobre la superficie de células cancerosas puede inhibir el reconocimiento de células T y la acción frente a estas células. Los anticuerpos frente a PD-1 o PD-L1 bloquean la interacción entre estas proteínas y permiten que las células T ataquen el tumor.

Otro punto de control inhibitorio seleccionado como diana en oncología es CTLA-4 (CD152), un receptor proteico expresado de manera constitutiva en células T reguladoras y regulado por incremento en células T convencionales tras la activación. Actúa como interruptor inhibitorio del sistema inmune cuando se une a CD80 o CD86 expresado en la superficie de células presentadoras de antígeno.

Sin embargo, la activación del sistema inmune tras el uso de tales inhibidores de punto de control inmunes también puede conducir a acontecimientos adversos relacionados con inmunidad (irAE) que afectan potencialmente a cualquier órgano.

Aunque son raros, pueden producirse irAE fulminantes y mortales con ICI en el -0,36-1,23% de los pacientes tratados (Wang et al. JAMA Oncol 2018;4:1721-8). Toxicidades graves y mortales son más comunes con terapias anti-CTLA4, particularmente cuando se combinan con bloqueantes de PD1 o PDL1. La miocarditis inducida por ICI se produce rara vez (<1%), pero es el irAE con la tasa de mortalidad más alta. En la serie de casos más grande de 122 casos de miocarditis a nivel mundial, se notificó que la tasa de mortalidad era del 50% con una aparición más temprana y una tasa de mortalidad superior con terapia de combinación con ICI frente a monoterapia (Salem et al. Lancet Oncol 2018;19:1579-89). De manera interesante, la miocarditis por ICI se produjo generalmente tras pocas dosis de ICI (n=1-3) y estaba asociada a menudo con irAE musculares, pulmonares y hepáticos concurrentes, incluyendo miositis (25%) con un fenotipo peculiar asociado a menudo con disfunción motriz ocular y diafragmática. Una causa contribuyente principal de muerte en miocarditis por ICI es inestabilidad eléctrica cardiaca progresiva y resistente al tratamiento temprana (bloqueos cardiacos y arritmias ventriculares) y disfunción cardiaca que conduce a choque cardiogénico, a menudo resistente a una inmunosupresión intensa.

Aunque no se han realizado estudios rigurosos para el tratamiento de irAE, las directrices de consenso recomiendan un tratamiento inicial con corticosteroides de alta dosis con reducción progresiva y mantenimiento de ICI (Brahmer et al, J Clin Oncol 2018;36:1714-68). Las dosis de corticosteroides oscilan desde bolo de 0,5-2 mg/kg/día de prednisona hasta 1 g/día de metilprednisolona, dependiendo de la gravedad de la presentación clínica. Si los síntomas y los hallazgos de laboratorio no mejoran o empeoran con los esteroides, pueden considerarse otros fármacos inmunosupresores (micofenolato-mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimús, inhibidores de mTors, metotrexato, azatioprina, globulina antitimocítica, alemtuzumab, inhibidores de JAK, inhibidores de TYK2, infliximab y rituximab), dependiendo de los órganos afectados. En el caso de miositis y/o miastenia grave asociadas, pueden considerarse plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa cuando las presentaciones son graves y/o resistentes a los corticosteroides. Sin embargo, en un subconjunto de pacientes con toxicidades fulminantes y crónicas, los inmunosupresores disponibles producen resultados inferiores a los óptimos (es decir, el 1,23% de pacientes que mueren de toxicidades inducidas por bloqueo de PD1/CTLA4).

Por tanto, se necesitan estrategias de inversión o “de antídoto” mejoradas.

Por tanto, la invención se refiere a un agonista de CTLA4 para el uso del mismo en el tratamiento o la prevención de un acontecimiento adverso inducido por el tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune.

En particular, tal uso está adaptado particularmente cuando el acontecimiento adverso es un acontecimiento de novo, es decir no está relacionado con un estado inmune preexistente. En esta realización, se prefiere que el paciente no haya sido diagnosticado con una enfermedad autoinmunitaria antes de la integración del tratamiento con el inhibidor de punto de control inmune.

El uso propuesto es también de interés particular cuando el acontecimiento adverso está impulsado por células T y/o macrófagos, es decir que implica infiltración de células T CD4+ y/o CD8+ y/o macrófagos CD68+, con implicación mínima o sin implicación de anticuerpos (sin presencia de depósitos de anticuerpos).

Mediante agonista de CTLA4 pretende designarse una molécula que proporciona el mismo efecto que el de CTLA4. En particular, un agonista de CTLAA4 es una sustancia que se une a los mismos receptores celulares que la sustancia de referencia CTLA4 (en particular que se une a CD80 o CD86), y produce, al menos en parte, los mismos efectos (en particular que desactivarían la respuesta del sistema inmune).

Puede citarse, como agonistas de CTLA4, la versión soluble del dominio extracelular de CTLA-4, o bien por sí mismos, o preferiblemente fusionados con otro péptido o proteína. En particular, dicho otro péptido o proteína puede ser la región Fc (o fragmento Fc) de una proteína IgG. La presencia de este otro péptido o proteína estabilizaría el polipéptido que comprende el dominio extracelular de CTLA-4. Cuando esta otra proteína o péptido es el fragmento Fc de la proteína IgG, esto ayudaría a la unión a las células presentadoras de antígeno. Preferiblemente la proteína IgG es una proteína IgG 1. Sin embargo, es posible usar un fragmento Fc de otra proteína IgG (es decir IgG2, IgG4,...).

Dos agonistas de CTLA4 están actualmente en el mercado para otras indicaciones. Abatacept y belatacept son proteínas de fusión compuestas de la región Fc de la inmunoglobulina IgG1 fusionada con el dominio extracelular de CTLA-4. Difieren entre sí en dos aminoácidos.

El modo de acción de estos dos polipéptidos es unirse a las moléculas CD80 y CD86 presentes en la superficie de la célula presentadora de antígeno con el fin de impedir que estas proporcionen la segunda señal (coestimuladora) necesaria para activar células T (siendo la primera señal la proporcionada por el reconocimiento del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en combinación con el antígeno.

En una realización específica, el agonista de CTLA4 es abatacept.

En otra realización, el agonista de CTLA4 es belatacept.

Por tanto, el agonista de CTLA4 puede usarse en un método para tratar, o en un método para prevenir, la ocurrencia de un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune, que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva del agonista de CTLA4 a un paciente que lo necesite. Una cantidad efectiva, o cantidad terapéutica, es la cantidad suficiente para obtener resultados beneficiosos o deseados, tales como resultados clínicos (remisión de los síntomas de los acontecimientos adversos relacionados con inmunidad). La “cantidad efectiva” puede depender del tipo de acontecimiento adverso relacionado con inmunidad, y del contexto en el que esté aplicándose. En el contexto de la invención, una cantidad efectiva de un agonista de CTLA4 es, por ejemplo, una cantidad suficiente para conseguir una reducción en la gravedad del acontecimiento adverso relacionado con inmunidad, en comparación con la respuesta obtenida sin administración del agonista.

Como acontecimiento adverso relacionado con inmunidad inducido por el tratamiento con inhibidores de punto de control, pueden citarse colitis, neumonitis, hepatitis, hipofisitis, efectos adversos neurológicos (incluyendo encefalitis, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barre), efecto adverso adrenal, miositis, miocarditis, efectos adversos hematológicos (incluyendo anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica inmune y anemia aplásica), nefritis, pancreatitis y diabetes tipo 1. Todas estas enfermedades están mediadas de manera inmune y están vinculadas con la administración de ICI, que exacerban el sistema inmune del paciente.

El agonista de CTLA4 es particularmente interesante para tratar una miocarditis mediada de manera inmune, en particular miocarditis fulminante. Como se ha indicado anteriormente, ser capaz de tratar este efecto adverso es de interés particular ya que es el más letal observado tras el uso de ICI.

La miocarditis fulminante (FM) es un estado clínico peculiar y es una forma aguda de miocarditis, cuya característica principal es una evolución clínica que progresa rápidamente con la necesidad de soporte hemodinámico (Kociol et al, Circulation. 6 de enero de 2020:CIR0000000000000745.).

Johnson et al (N Engl J Med. 3 de noviembre de 2016;375(18):1749-1755) mostraron que las poblaciones de células T clonales selectivas, idénticas a las presentes en tumores y músculo esquelético, se infiltraban en el miocardio, concluyendo que este acontecimiento es una reacción farmacológica impulsada por células T. Estos autores también mostraron que esta clase de miocarditis fuminante, cuando está presente en humanos, no implica principalmente anticuerpos ya que estudios de inmunofluorescencia no mostraron ningún depósito de anticuerpos. También se notificó patogenia impulsada por células T y/o macrófagos por Ganatra y Neilan (Oncologist. Agosto de 2018;23(8):879-886), Ji et al (Clin Cancer Res. 1 de agosto de 2019;25(15):4735-4748) y Champion SN et al (Mod Pathol. Enero de 2020;33(1):99-108). Por tanto, estos resultados clínicos, observados en pacientes, contrastan con los datos notificados en el modelo de Wand et al (Int Immunol. Junio de 2010;22(6):443-52) que evidenciaban producción de autoanticuerpos de alto título frente a miosina cardiaca.

El inhibidor de punto de control inmune usado para el tratamiento del paciente antes de la ocurrencia del efecto adverso es un fármaco cualquiera de este tipo en esta clase.

En particular, pueden citarse:

inhibidores de PD-1: anticuerpo anti-PD1 de IgG4 nivolumab, pembrolizumab, partalizumab (PDR001) desarrollados por Novartis, pidilizumab desarrollado por Cure Tech, AMP-224 o AMP-514 ambos desarrollados por GlaxoSmithKline, cemiplimab desarrollado por Regeneron y Sanofi, toripalimab desarrollado por Shanghai Junshi, spartalizumab, desarrollado por Novartis, cetrelimab (JNJ-63723283) desarrollado por Janssen o sasanlimab (PF-06801591) desarrollado por Pfizer.

inhibidores de PD-L1: atezolizumab desarrollado por Roche Genentech, avelumab desarrollado por Merck Serono y Pfizer o durvalumab desarrollado por AstraZeneca.

Anti-CTLA4: ipilimumab o tremelimumab.

El agonista de CTLA4 se usa a la dosificación similar a (aproximadamente 10 mg/kg para abatacapet y belatacept, y hasta aproximadamente 20 mg/kg, conociendo que belatacept es de 2 a 3 veces más potente que abatacept) o hasta 4 veces más alta que aquellas dosificaciones preconizadas por el fabricante y según la buena práctica en la técnica. La elección de la dosificación apropiada puede adaptarse por el médico dependiendo de la gravedad de la presentación clínica y la evolución en tratamiento. De hecho, dicho agonista de CTLA4 puede administrarse generalmente a una dosis de desde 5 mg/kg hasta 40 mg/kg por dosis.

Como ilustración, abatacept puede usarse como composición intravenosa, con una perfusión de 30 minutos a una dosificación tal como se indica más adelante, que corresponde a aproximadamente 10 mg/kg por administración. Tras la primera inyección, abatacept debe administrarse de nuevo en las semanas 2, 4 y entonces cada 4 semanas (o hasta que el estado clínico del paciente con respecto al efecto adverso inducido haya mejorado, lo que se obtiene generalmente en el plazo de 3-4 semanas. Alternativamente, en la presentación más grave, abatacept puede usarse a 20 mg/kg o incluso 30 mg/kg por dosis cada semana hasta 6 semanas y entonces cada dos semanas hasta la inversión del acontecimiento adverso relacionado con inmunidad. En consecuencia, pueden necesitarse tres inyecciones (semanas 0, 2 y 4) y hasta 20 inyecciones (semana 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, ....36) en la presente aplicación. La dosis estándar es de 500 mg (polvo) para un paciente que pese menos de 60 kg, 750 mg para pacientes que pesen entre 60 y 100 kg y 1000 mg para pacientes que pesen más de 100 kg. Esta dosis puede duplicarse o triplicarse dependiendo de la presentación clínica (gravedad del acontecimiento adverso relacionado con inmunidad).

Cuando se usa belatacept, puede usarse una dosificación de 10 mg/kg (o incluso 20 mg/kg) el día 1, entonces 10 mg/kg (o incluso 20 mg/kg) los días 4, 14 y 28. La dosificación puede disminuirse entonces, dependiendo de la mejora clínica del paciente, o aumentarse en términos de frecuencia (días 1,4, 14, 21,28 y hasta una vez por semana hasta la mejora clínica).

Como se ha indicado anteriormente, la dosis administrada al paciente se elige para que sea terapéuticamente efectiva. Por tanto, es posible usar una cantidad mayor de tales productos para las primeras inyecciones con el fin de intentar detener rápidamente la reacción del sistema inmune, y entonces disminuir la dosis cuando los marcadores de la enfermedad inducida de manera inmune se vuelvan de nuevo normales.

En combinación con la administración de agonistas de CTLA-4, tal como se describió anteriormente, también pueden usarse glucocorticoides a una dosis alta (hasta 1 g/día de equivalente de metilprednisona durante unos pocos días) y/u otros inmunosupresores. Estos últimos inmunosupresores son preferentemente antimetabolitos (tal como micofenolato-mofetilo, azatiatrina, metotrexato), anti-calcineurina (también designada como inhibidores de calcineurina) (ciclosporina, tacrolimús), inhibidores de MTOR (sirolimús, temsirolimús, everolimús), anti-timoglubina, inmunoglobulina intravenosa, inhibidores de interleucina-6 (tocilizumab, siltuximab), inhibidores de la ruta de la interleucina-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab), inhibidores de TNF-a, inhibidores de JAK, inhibidores de TYK2 o anti-CD28. Otros compuestos que pueden usarse incluyen también basiliximab (anticuerpo monoclonal murinohumano quimérico) o daclizumab (que se unen ambos a la cadena a (CD25) del receptor IL-2 de células T), tocilizumab, también conocido como atlizumab, anticuerpo monoclonal humanizado frente al receptor de interleucina-6 (IL-6R) y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal que se une a CD52).

También es posible usar plasmaféresis para aclarar los niveles de fármaco inhibidor del punto de control inmune en la circulación. En este caso, es necesario adaptar (readministrar) el esquema de administración del agonista de CTLA-4 (en particular abatacept), ya que los niveles en circulación de agonista administrado previamente se han aclarado.

La invención se refiere también al agonista de CTLA4 para su uso tal como se indicó anteriormente, se administra con otro inmunosupresor, o cualquier otro fármaco tal como se da a conocer más adelante, incluyendo glucocorticoides, antimetabolitos (tal como micofenolato-mofetilo, azatiatrina, metotrexato), inhibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimús), inhibidores de mtor (sirolimús, temsirolimús, everolimús), anti-timoglubina, inmunoglobulina intravenosa, inhibidores de interleucina-6 (tocilizumab, siltuximab), anti-CD52 (alemtuzumab), anti-CD25 (basiliximab, daclizumab), inhibidores de la ruta de la interleucina-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab), inhibidores de TNF-a, inhibidores de JAK, inhibidores de TYK2 y anti-CD28. Dicha administración conjunta puede ser simultánea, separada o secuencia (extendido a lo largo del tiempo).

La invención se refiere también a una composición que contiene un agonista de CTLA4 y un inmunosupresor o cualquier otro fármaco tal como se dio a conocer anteriormente, para el uso simultáneo, separado o secuencial (extendido a lo largo del tiempo) de la misma en el tratamiento o la prevención de un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune.

La invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un agonista de CTLA4 a un sujeto que lo necesite, con una administración simultánea, separada o secuencial (extendida a lo largo del tiempo) de una cantidad efectiva de un inmunosupresor al sujeto.

La invención se refiere también a un agonista de CTLA4 para el uso del mismo en el tratamiento de un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune, en un paciente que lo necesite, habiéndose sometido dicho paciente a una plasmaféresis antes de la administración del agonista de CTLA4. Como se ha indicado anteriormente, tal plasmaféresis hace posible aclarar los niveles de inhibidores de punto de control inmunes en la circulación del paciente.

La invención se refiere también a un método para tratar a un sujeto que lo necesite, presentando dicho sujeto un efecto adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune, que comprende realizar una plasmaféresis al sujeto (para aclarar los niveles de inhibidores de punto de control inmunes en la circulación del sujeto) y administrar una cantidad efectiva de un agonista de CTLA4 (solo o con otro inmunosupresor) antes y después de la plasmaféresis.

En general se concibe hacer solo una cantidad limitada de administraciones al paciente (hasta 20) y detener el tratamiento cuando haya mejorado el estado general del paciente, cuando haya desaparecido la enfermedad derivada de manera inmune específica o cuando ya no se considere peligrosa por parte de los médicos. En una realización específica, el tratamiento debería durar unas pocas semanas o como máximo meses (hasta 7 veces la vida medida del inhibidor de punto de control inmune responsable administrado), con una administración cada semana o dos semanas, de cinco a ocho y hasta 40 semanas. En este caso, habría una administración múltiple del agonista de CTLA4 proporcionado al paciente.

El agonista de CTLA4 puede estar en una forma adecuada para administración oral. Sin embargo, en vista del hecho de que los agonistas de CTLA4 conocidos están en forma de polipéptidos, habría que proteger a tales agonistas frente a la degradación gástrica.

Por tanto, se prefiere que el agonista de CTLA4 sea una forma adecuada para administración inyectable. Preferiblemente, tal administración es una inyección intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea.

En una realización específica, el agonista de CTLA4 está en forma de una composición de liberación lenta, lo que permitiría disminuir el número de inyecciones.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos demuestra la utilidad y trabajabilidad de agonistas de CTLA4 (tal como las proteínas de fusión de CTLA4-inmunoglobulina: abatacept y belatacept) como un antídoto potencial para irAE potencialmente mortales resistentes a una gestión estándar, tal como miocarditis.

Se usó abatacept en una mujer de 66 años que presentaba miocarditis inducida por inhibidores de punto de control inmunes potencialmente mortal asociada con miositis, debilidad motriz ocular, brote de artritis y hepatitis. Estos irAE se produjeron tras tres dosis de nivolumab (anti-PD-1) administradas para adenocarcinoma pulmonar que invadía la pleura. Había sido fumadora y tenía un historial de taquicardia sinusal con betabloqueantes, lupus sistémico con hidroxicloroquina y un timoma tratado mediante radioterapia y cirugía hace 23 años que se complicó por una ligación del nervio frénico (con síndrome restrictivo pulmonar secundario).

La paciente presentaba inicialmente ptosis, diplopía y una paresia dolorosa que afectaba a los músculos proximales ~1,5 meses tras el inicio de nivolumab. Se identificaron dolor en el pecho, anomalías en el electrocardiograma (elevación de ST difusa precordial, bloqueo de rama) una semana más tarde. Se aumentaron la troponina-T (1616 ng/l) y NT-proBNP (4172 ng/l) a la admisión en la unidad de cuidados intensivos. El angiograma coronario reveló arterias normales; el ecocardiograma mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo de lo normal (50%) con una leve hipocinesia apical y un remodelado concéntrico. El tratamiento de imágenes de resonancia magnética (MRI) cardiacas confirmó la miocarditis (realce de gadolinio tardío septo-apical positivo).

Recibió inicialmente un bolo de metilprednisolona intravenosa (500 mg/día durante 3 días). Se aumentaron la troponina-T (6158 ng/l) y NT-proBNP (6838 ng/l), sin mejora de sus síntomas clínicos.

Se realizaron cinco sesiones de plasmaféresis y se observó una rápida disminución de la concentración en plasma de nivolumab hasta niveles casi indetectables, pero sin efecto sobre la troponina (meseta ~5000-6000 ng/l). De manera importante, la prueba etiológica era negativa para anticuerpos específicos de miositis o antirreceptor de acetilcolina; una electromiografía mostró un síndrome miogénico sin signo de disfunción neuromeuromuscular y la biopsia muscular reveló una infiltración de células T y macrófagos importante con múltiples lesiones de necrosis focal. A pesar de los esteroides de alta dosis y la plasmaféresis, la paciente desarrolló hiperexcitabilidad ventricular (10-14.000 sístoles adicionales ventriculares por día frente a ninguna en la admisión). Entonces se inició el tratamiento con abatacept (intravenoso, 500 mg cada 2 semanas; 5 dosis en total). La troponina empezó a disminuir el día después de la primera dosis de abatacept, y progresivamente a lo largo de los meses hasta un mínimo de 504 ng/l al tiempo que la prednisona se redujo progresivamente. La hiperexcitabilidad ventricular desapareció de manera progresiva y completa tras 4 dosis de abatacept (normalizada en un Holter de 24 h). La fracción de eyección siguió normal durante todo el seguimiento, con NT-proBNP disminuyendo y estabilizándose a niveles ligeramente elevados (-1000-1500 ng/l). Los síntomas de miocarditis (arritmias) y miositis (debilidad muscular, ptosis, parálisis facial) experimentaron una regresión progresiva desde un máximo de grado 4 hasta grado 1. La hepatitis (máximo de grado 3) y el brote de artritis también se resolvieron con abatacept. A la paciente se le dio el alta 7,5 semanas tras la admisión inicial. De manera importante, una imagen de sección transversal realizada un mes tras el inicio de abatacept no mostró ninguna progresión (diámetro máximo de 30 mm antes de la inmunoterapia, 36 mm tras 3 dosis de nivolumab, 36 mm tras 2 dosis de abatacept).

En otro caso, un hombre de 84 años con cáncer de pulmón desarrolló una miocarditis inducida por inhibidores de punto de control inmunes, asociada con miositis con implicación diafragmática tras 2 dosis de pembrolizumab (35 días tras la primera dosis). Abatacept también se usó de manera efectiva para invertir este acontecimiento adverso relacionado con inmunidad. Abatacept se usó a la dosis de aproximadamente 20 mg/kg (1500 mg/dosis) cada semana durante 6 semanas en combinación con micofenolato-mofetilo (1 g*2/día) y glucocorticoides (1 g de metilprednisolona durante 3 días, entonces 2 mg/kg durante dos semanas seguido de 1 mg/kg durante dos semanas y reducción progresiva de 5 mg cada dos semanas). De manera importante, las 2 sesiones de plasmaféresis se realizaron también tras la cuarta dosificación de abatacept. Abatacept también debe continuarse durante al menos 4 dosis cada dos semanas.

Discusión

Las recomendaciones de tratamiento actuales de irAE se basan en evidencia anecdótica, y los resultados notificados en el trabajo anterior plantean la cuestión sobre el lugar que los agonistas de CTLA4 deben tener en el tratamiento de irAE potencialmente mortales. Sigue sin estar claro si la presencia de irAE graves se correlaciona con una supervivencia mejorada en pacientes tratados con ICI; y en qué medida tratar irAE con inmunosupresión puede perjudicar y disminuir los efectos antitumorales de ICI. Para esta paciente, se consideró que su presentación de miocarditis grave complicada mediante hiperexcitabilidad ventricular resistente a corticosteroides y plasmaféresis ponía en peligro su vida, potencialmente en el plazo de días. Por tanto, se inició el tratamiento con abatacept, a pesar de efectos protumorigénicos potenciales. Es necesario evaluar la relación riesgo-beneficio de esta estrategia para cada paciente.

Los fármacos inmunosupresores de amplio espectro (es decir, corticosteroides o ciclofosfamida) afectan a múltiples células inmunes y otros órganos no deseados conduciendo a un sinnúmero de reacciones farmacológicas adversas. En el presente caso, los agonistas de CTLA4 inhiben la estimulación conjunta de células T mediada por CD28-B7 al nivel de células dendríticas, y por tanto anulan la activación de las células T aguas arriba de las rutas de CTLA4 y PD1/PDL1 en las células T. Por tanto, estos deben conducir a una anergia de células T global rápida con efectos fuera de la diana limitados, e invirtiendo específicamente las rutas activadas mediante ICI. Esto presenta una ventaja con respecto a otros inmunosupresores propuestos que tienen mecanismos de acción variables, generalmente interaccionando de manera muy remota con cascadas moleculares de CTLA4 y PD1/PDL1.

En el ejemplo anterior, se presentan casos de miotoxicidades inducidas por ICI graves recuperadas incluyendo miocarditis, miositis con implicación diafragmática y hepatitis tratada con abatacept, que soportan adicionalmente el uso potencial de agonistas de CTLA4 como antídotos para irAE potencialmente mortales inducidos por ICI.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Agonista de CTLA4 para el uso del mismo en el tratamiento o la prevención de un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune.

2. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 1, siendo el acontecimiento adverso una enfermedad mediada de manera inmune seleccionada del grupo que consiste en miocarditis, colitis, neumonitis, hepatitis, hipofisitis, efecto adverso neurológico, efecto adverso adrenal, miositis, efecto adverso hematológico, pancreatitis, efecto adverso endocrino y nefritis.

3. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 1 o 2, siendo el acontecimiento adverso un acontecimiento de novo, no relacionado con un estado inmune preexistente en el paciente tratado con el inhibidor de punto de control inmune.

4. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el acontecimiento adverso una miotoxicidad mediada de manera inmune, en particular miocarditis fulminante o miositis diafragmática fulminante.

5. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionándose el agonista de CTLA4 del grupo que consiste en abatacept y belatacept.

6. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionándose el inhibidor de punto de control del grupo que consiste en inhibidores de PD-1 y/o inhibidores de PD-L1 y/o anti-CTLA4.

7. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 6, siendo el inhibidor de punto de control un inhibidor de PD-1 seleccionado del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, partalizumab, pidilizumab, AMP-224, AMP-514, cemiplimab, toripalimab, spartalizumab, cetrelimab y sasanlimab.

8. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 6, siendo el inhibidor de punto de control un inhibidor de PD-L1 seleccionado del grupo que consiste en atezolizumab, avelumab y durvalumab.

9. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 6, siendo el inhibidor de punto de control un anti-CTLA4 seleccionado del grupo que consiste en ipilimumab y tremelimumab

10. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, proporcionándose múltiples administraciones del agonista de CTLA4 al paciente.

11. Agonista de CTLA4 para su uso según la reivindicación 10, administrándose el agonista de CTLA4 hasta veinte veces al paciente.

12. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es una forma adecuada para administración inyectable.

13. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque está en forma de una composición de liberación lenta.

14. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, administrándose dicho agonista de CTLA4 durante aproximadamente de cinco a cuarenta semanas.

15. Agonista de CTLA4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, administrándose dicho agonista de CTLA4 a una dosis de desde 5 hasta 40 mg/kg por dosis.

16. Composición que contiene un agonista de CTLA4 y un inmunosupresor, para el uso simultáneo, separado o secuencial (extendido a lo largo del tiempo) de la misma en el tratamiento o la prevención de un acontecimiento adverso inducido por un tratamiento con un inhibidor de punto de control inmune.