ES2933150B2 - Uso de 3-arilftalidas y sus derivados como agentes antiinflamatorios - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
USO DE 3-ARILFTALIDAS Y SUS DERIVADOS COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere al uso de 3-arilftalidas y sus derivados como agentes antiinflamatorios y quimiopreventivos en procesos inflamatorios en general, en enfermedades debidas a procesos de inflamación subyacentes, y en los procesos inflamatorios relacionados con el desarrollo de Diabetes Mellitus y de sus complicaciones. Por tanto, la presente invención podría englobarse dentro del sector farmacéutico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La 3-arilftalidas son una clase de moléculas orgánicas caracterizadas por presentar un sistema base de isobenzofuran-1(3H)-ona, también denominado ftalida, sustituido en C-3 con un anillo o sistema de anillos aromáticos. La mayoría de las 3-arilftalidas conocidas se han obtenido mediante síntesis química. Varias moléculas de este tipo también se han aislado a partir de hongos y bacterias [(Teixeira, R.R.; Bressan, G.C.; Pereira W.L.; Ferreira, J.G.; de Oliveira, F.M.; Thomaz, D.C. Synthesis and antiproliferative activity of C-3 functionalized isobenzofuran-1(3H)-ones. Molecules 2012, 18, 1881-1896), (Strobel, G.; Ford, E.; Worapong, J.; Harper, J.K.; Arif, A.M.; Grant, D.M.; Fung, P.C.W.; Chau, R.M.W. Isopestacin, an isobenzofuranone from Pestalotiopsis microspora possesing antifungal and antioxidant activities. Phytochemistry 2002, 60, 179-183), (Puder, C.; Zeeck, A.; Beil, W. New biologically active rubiginones from Streptomyces sp. J. Antibiot. 2000, 53, 329-336), (Lei, H.; Lin, X.; Han, L.; Ma, J.; Ma, Q.; Zhong, J.; Liu, Y.; Sun, T.; Wang, J.; Huang, X. New metabolites and bioactive chlorinated benzophenone derivatives produced by a marine-derived fungus Pestalotiopsis heterocornis. Mar Drugs 2017, 15, 69, doi:10.3390/md15030069)].
Se han descrito diversos métodos de síntesis de 3-arilftalidas que implican la construcción, sobre un anillo aromático, del anillo de y-lactona sustituido en C-3, utilizando como productos de partida (a) un ácido benzoico y un aldehído aromático, (b) dos aldehídos aromáticos, (c) un benzimidato ^-sustituido y un aldehído aromático, (d) un ácido-2-formilbenzoico y un derivado fenólico (e) un cloruro de oyodobenzoilo y un aldehído aromático, (f) un 2-formilbenzoato y un reactivo de arilzinc, (g) una 2-formilarilcetona o (h) un 2-acilarilcarboxilato. En relación al centro quiral que presentan las 3-arilftalidas en C-3, algunos de los métodos de síntesis anteriormente citados llevan a la obtención de 3-arilftalidas racémicas mientras que en otros se alcanzan diversos niveles de enantioselectividad mediante el uso de distintos catalizadores quirales.
Desde el punto de vista de la actividad biológica, sólo se ha descrito la actividad citotóxica de varias 3-ariftalidas sintéticas (Teixeira, R.R.; Bressan, G.C.; Pereira W.L.; Ferreira, J.G.; de Oliveira, F.M.; Thomaz, D.C. Synthesis and antiproliferative activity of C-3 functionalized isobenzofuran-1(3H)-ones. Molecules 2012, 18, 1881 1896). Para las 3-arilftalidas naturales se ha descrito actividad antimicótica, antioxidante, bactericida y citotóxica [(Strobel, G.; Ford, E.; Worapong, J.; Harper, J.K.; Arif, A.M.; Grant, D.M.; Fung, P.C.W.; Chau, R.M.W. Isopestacin, an isobenzofuranone from Pestalotiopsis microspora possesing antifungal and antioxidant activities. Phytochemistry 2002, 60, 179-183), (Puder, C.; Zeeck, A.; Beil, W. New biologically active rubiginones from Streptomyces sp. J. Antibiot. 2000, 53, 329-336), (Lei, H.; Lin, X.; Han, L.; Ma, J.; Ma, Q.; Zhong, J.; Liu, Y.; Sun, T.; Wang, J.; Huang, X. New metabolites and bioactive chlorinated benzophenone derivatives produced by a marine-derived fungus Pestalotiopsis heterocornis. Mar Drugs 2017, 15, 69, doi:10.3390/md15030069)]. Todos estos compuestos tienen en común la presencia del sistema de ftalida (isobenzofuran-1(3H)-ona) sustituido en posición 3 con un grupo arilo. Este grupo arilo puede consistir en un sólo anillo aromático o bien en un sistema de anillos aromáticos, pudiendo además contener las 3-arilftalidas diferentes sustituyentes enlazados a los carbonos del anillo aromático del grupo arilo enlazado a la posición 3 de la ftalida, o bien a los carbonos del anillo aromático del sistema de ftalida.
Cabe destacar que no existen datos sobre la actividad antiinflamatoria de las 3-arilftalidas.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente solicitud han encontrado que diversos compuestos de la clase de las 3-arilftalidas presentan actividad in vitro como agentes antiinflamatorios.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere al uso de la 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida, de la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida y compuestos análogos de éstas en la preparación de composiciones farmacéuticas para su empleo en el tratamiento y/o prevención de procesos inflamatorios en general, de enfermedades que presentan procesos de inflamación subyacentes y de los procesos inflamatorios relacionados con la Diabetes Mellitus y sus complicaciones.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) (a partir de ahora compuesto de la invención):
donde: R1 a R3 se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, o sulfuro (R-S-R’, R= C2-C4, R’= C1-C4) o de cualquiera de sus derivados o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de procesos inflamatorios en general, de enfermedades debidas a procesos inflamatorios subyacentes y de procesos inflamatorios relacionados con Diabetes Mellitus y sus complicaciones.
La introducción de distintos sustituyentes como halógenos (F, I, Cl, Br), cadenas alquílicas, y otros grupos funcionales como grupos hidroxilo, o sulfuro en los anillos
aromáticos permitirá mejorar las propiedades farmacocinéticas tales como la absorción, distribución, metabolismo y excreción, [5] lográndose así una mayor biodisponibilidad de la composición farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I) descrita anteriormente, pueden incluir cualquiera de sus esteroisómeros, en particular cualquiera de los enantiómeros (R ó S) en C-3 o una mezcla racémica.
El término "derivados farmacéuticamente aceptables " se refiere a cualquier compuesto que, siendo administrado a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo, se observará que los derivados farmacéuticamente inaceptables están también en el ámbito de la invención ya que estos últimos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La preparación de derivados y estereoisómeros pueden ser llevadas a cabo por medio de métodos conocidos en la materia.
El término "alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, o isobutilo).
En una realización preferida de la presente invención, R1 es un grupo 2-(etiltio)etilo y R2 y R3 son hidroxilos, como se muestra en la fórmula (II). Cabe destacar que este compuesto no se ha descrito anteriormente, por lo que su estructura es totalmente novedosa.
En una realización más preferida de la presente invención, R1 y R2 son hidroxilos, y R3 es hidrógeno, como se muestra en la fórmula (III):
Los compuestos de la invención, como se demuestra en el ejemplo se pueden utilizar como agentes antiinflamatorios para los siguientes procesos:
a) Enfermedades que cursan con proceso inflamatorio subyacente. Se refiere al conjunto de enfermedades que presentan sintomatología principal y propuesta terapéutica no orientada -específicamente- al mencionado proceso inflamatorio. Este tipo de patologías engloban enfermedades autoinmunes, así como alteraciones metabólicas y neurodegenerativas.
Estos procesos inflamatorios se caracterizan por ser crónicos y de bajo grado y subyacen en diferentes procesos mórbidos que conllevan un deterioro considerable en la calidad de vida de los pacientes que lo padecen.
b) Proceso inflamatorio asociado a la Diabetes Mellitus, entendiendo como tal aquel que acontece en periodos tempranos del inicio de la enfermedad y que participa tanto en su desencadenamiento como en el de sus complicaciones. En cuanto al desarrollo de la propia Diabetes Mellitus destaca la presencia de un proceso inflamatorio en el islote pancreático (donde se alojan las células beta productoras de insulina) que participa directamente en la destrucción y/o reducción de la masa de células beta existentes. Referente a su participación en las complicaciones, el proceso inflamatorio desempeña un papel de máxima relevancia en la aparición y progresión tanto de la retinopatía como de la nefropatía diabética.
El compuesto de la invención se formula para facilitar su aplicación y biodisponibilidad, preferiblemente con portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente.
El compuesto de la invención puede ser utilizado con otros ingredientes activos o fármacos que potencien los efectos antiinflamatorios o que ofrezcan otros beneficios adicionales. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o pueden ser proporcionados en una composición separada para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
El compuesto de la invención se puede formular sólo o con otros ingredientes, en la forma de polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, disoluciones o emulsiones que pueden contener otros compuestos habitualmente usados en el ámbito de la preparación de este tipo de productos.
La dosificación del compuesto de la invención variará de acuerdo con la formulación particular, la condición inflamatoria específica a tratar y el modo de aplicación.
A lo largo de la presente descripción, el término “tratamiento” se refiere a eliminar, reducir o disminuir la causa o efectos de la enfermedad. Para los propósitos de esta invención, tratamiento incluye, aunque sin quedar limitados a los mismos, aliviar, disminuir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad; reducir el grado de enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar su progresión, aliviar o mejorar el estado del paciente y conseguir la remisión -parcial o total- de la enfermedad.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. El siguiente ejemplo se proporciona a modo de ilustración, y no se pretende que sea limitativo de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
En las figuras se ilustra la síntesis y caracterización del compuesto de fórmula II, denominado 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida y del compuesto de fórmula III, denominado 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida.
Figura 1.- Se ilustra la bromación radicalaria de la ftalida (Paso 1) y la obtención de la 3-hidroxiftalida (Paso 2).
Figura 2.- Se ilustra la bromación del 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol (Paso 3), la obtención del 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol (Paso 4) y la reacción del 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol con la 3-hidroxiftalida (Paso 5) para la obtención del compuesto II.
Figura 3.- Se ilustra la reacción del resorcinol con la 3-hidroxiftalida (Paso 6) para la obtención del compuesto III.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
Síntesis de los compuestos II y III
Este ejemplo ilustra la síntesis y caracterización del compuesto de fórmula II, denominado 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida y del compuesto de fórmula III, denominado 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida, y sus actividades antiinflamatorias.
Materiales y métodos
La cromatografía en columna se realizó con silica gel Merck (70-230 μm). Las separaciones en HPLC se realizaron en un equipo LaChrom-Hitachi con columnas LiChrospher Si-60 (Merck) y un detector de UV L-7400. Los disolventes utilizados eran de calidad para su uso en HPLC. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Agilent 400 utilizando CDCl3, CD3OD y CD3COCD3 como disolventes. Los desplazamientos químicos se referenciaron respecto a la señal del disolvente (δH 7.26 y δc 77.0 para CDCh, δH 3.30 y δc 49.0 para CD3OD y δH 2.04 y δc 29.8 y 202.0 para CD3COCD3). Los espectros COSY, HSQC, HMBC, y NOESY se realizaron utilizando las secuencias de pulsos estándar de Agilent.
Síntesis
La síntesis de los compuestos de fórmula II y III se establece a través de una sustitución aromática electrofílica de un derivado de ftalida convenientemente funcionalizado con los compuestos aromáticos 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol y resorcinol (benceno-1,3-diol), respectivamente.
El método sintético comienza con el compuesto comercial ftalida como producto de partida. La ftalida presenta una posición bencílica (C-3) que puede funcionalizarse mediante un proceso de bromación radicalaria llevando a la obtención del 3-bromoderivado de la ftalida. El tratamiento adecuado de este bromoderivado en medio alcalino lleva a la obtención de la 3-hidroxiftalida que en condiciones ácidas produce un ión ftalidilo que actúa como electrófilo en una reacción de sustitución aromática electrofílica con los correspondientes derivados aromáticos 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol o resorcinol. En estas condiciones, los compuestos II y III se obtienen con buen rendimiento y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC.
Este método se puede describir con transformaciones selectivas y de alto rendimiento según se muestra en los siguientes esquemas de síntesis:
A) Obtención de la 3-hidroxiftalida (Figura 1):
Paso 1: Bromación radicalaria de la ftalida
Ftalida (1.02 g, 7.57 mmol), NBS (1.52 g, 8.56 mmol) y peróxido de benzoílo como catalizador (51 mg, 0.19 mmol) se introducen en un matraz de 50 mL disueltos en 25 mL de CCL. La reacción se deja a reflujo durante 4 h y transcurrido este tiempo la reacción se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. A continuación, se disuelve el residuo en 20 mL de agua y se extrae con CH2Cl2 (3^20 mL). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida obteniéndose 1.60 g de 3-bromoftalida (7.52 mmol, cuantitativa).
Caracterización de la 3-bromoftalida: 1H-NMR (CDCh, 399.945 MHz): 57.94 (1H, da, 7.5 Hz, H-7), 57.78 (1H, ddd, 7.3, 7.0, 1.1 Hz, H-6), 57.64 (1H, da, 7.5 Hz, H-4), 5 7.62 (1H, da, 8.1 Hz, H-5), 5 7.40 (1H, s, H-3). 13C-NMR (CDCh, 100.576 MHz): 5 167.3 (s, C-1), 5 148.8 (s, C-3a), 5135.2 (d, C-5), 5 130.9 (d, C-6), 5 125.9 (d, C-7), 5 124.1 (s, C-7a), 5123.5 (d, C-4), 574.6 (d, C-3).
Paso 2: Obtención de la 3-hidroxiftalida
Una disolución de 3-bromoftalida (500 mg, 2.35 mmol) en 25 mL de H2O destilada se trata con 200 mg de KOH al 85% (3.5 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante dos horas. Transcurrido este tiempo la reacción se deja alcanzar temperatura ambiente y se trata con KHSO4 (170 mg). La disolución obtenida se extrae con AcOEt (3x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida obteniéndose 409 mg de un aceite amarillo. Este aceite se purifica mediante columna cromatográfica de gel de sílice (1.5 x 17 cm, hexano/AcOEt (6:4)) obteniéndose 304 mg de 3-hidroxiftalida (2.02 mmol, R=86%).
Caracterización de la 3-hidroxiftalida: 1H-NMR (CD3COCD3, 399.945 MHz): 5 7.84 (1H, da, 8.0 Hz, H-7), 57.80 (1H, ddd, 7.5, 7.4, 1.0 Hz, H-5), 57.72 (1H, da, 7.7 Hz, H-4), 57.66 (1H, dda, 7.4, 7.4 Hz, H-6), 56.75 (1H, s, H-3). 13C-NMR (CD3COCD3, 100.576 MHz): 5 169.1 (s, C-1), 5 147.9 (s, C-3a), 5 135.0 (d, C-5), 5 131.3 (d, C-6), 5 127.7 (s, C-7a), 5125.3 (d, C-7), 5 124.3 (d, C-4), 598.7 (d, C-3).
B) Obtención del compuesto II (Figura 2):
Paso 3: Bromación del 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol
En un matraz de 50 mL enfriado en baño de hielo se introducen 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol (0.6 g, 3.30 mmol) y PPh3 (1.22 g, 4.66 mmol) disueltos en 25 mL de CH2CE A continuación se añade CBr4 (1.17 g, 3.52 mmol) y tras 5’ la reacción se deja reaccionar a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida. La mezcla de reacción se concentra a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (3 x 22 cm, hexano/AcOEt (7:3)) obteniéndose el bromuro de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo de forma cuantitativa.
Caracterización del bromuro de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo: 1H-NMR (CDCh, 399.945 MHz): 56.82 (1H, da, 8.0 Hz, H-5’), 56.76 (1H, dd, 8.2, 1.9 Hz, H-6’), 56.72 (1H, da, 1.9 Hz, H-2’), 53.88 (3H, s, -OMe), 53.86 (3H, s, -OMe), 53.55 (2H, t, 7.8 Hz, H-1), 5 3.10 (2H, t, 7.4 Hz, H-2). 13C-NMR (CDCh, 100.576 MHz): 5148.9 (s, C-3’), 5148.0 (s, C-4’), 5131.5 (s, C-1’), 5120.6 (d, C-6’), 5111.9 (d, C-2’), 5111.3 (d, C-5’), 539.1 (t, C-2), 533.2 (t, C-1).
Paso 4: Obtención del 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol
NaEtS (342 mg, 4.07 mmol) se adiciona bajo atmósfera inerte a una disolución del bromuro de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo (98 mg, 0.40 mmol) en 2 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3h y transcurrido este tiempo la disolución se enfría a 0 °C, se trata con una disolución de HCl al 5% y se extrae con AcOEt (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro y se evapora bajo presión reducida llevando a un residuo que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1.5 x 17 cm, hexano/AcOEt (8:2)) obteniéndose 63 mg del producto 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol (0.32 mmol, R=80%).
Caracterización del 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol: 1H-NMR (CDCh , 399.945 MHz): 5 6.79 (1H, d, 8.4 Hz, H-6), 56.73 (1H, d, 1.7 Hz, H-3), 56.63 (1H, dd, 8.0, 1.9 Hz, H-5), 52.76-2.72 (4H, m, H-1’ y H-2’), 52.57 (2H, c, 7.2 Hz, -CH2CH3), 5 1.25 (3H, t, 7.6 Hz, -CH2CH3). 13C-NMR (CDCh , 100.576 MHz): 5143.6 (s, C-3), 5142.0 (s, C-4), 5 133.7 (s, C-1), 5 120.8 (d, C-6), 5 115.6 (d, C-5), 5 115.4 (d, C-2), 535.5 (t, C-2’), 5 33.3 (t, C-1’), 526.0 (t, -CH2CH3), 5 14.7 (c, -CH2CH3).
Paso 5: Reacción del 4-(2-(etiltio)etil)benceno-1,2-diol con la 3-hidroxiftalida (obtención del compuesto II)
En un matraz con 100 mg (0.67 mmol) de 3-hidroxiftalida se adicionan 5 mL de una disolución de H2SO4/H2O (1:1) y se deja en agitación durante 10’. A continuación se añade el 4-(2-(metiltio)etil)benceno-1,2-diol (196 mg, 0.99 mmol) y se deja en agitación hasta que el seguimiento de la reacción por cromatografía en capa fina indica la desaparición de la 3-hidroxiftalida. La reacción se neutraliza con NaOH y la disolución se extrae con CHCh (3^10 mL). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante columna cromatográfica (2 x 17 cm, hexano/AcOEt (6:4)) obteniéndose 130 mg del compuesto II (0.39 mmol, R=60%).
Caracterización de la 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida: 1H-NMR (CD3OD, 399.945 MHz): 57.92 (1H, d, 7.6 Hz, H-7), 57.75 (1H, ddd, 7.8, 7.8, 1.0 Hz, H-5), 5 7.63 (1H, dd, 7.8, 7.8z, H-6), 57.41 (1H, dd, 7.8, 0.8 Hz, H-4), 6.78 (1H, s, H-3), 5 6.74 (1H, s, H-3’), 6.12 (1H, s, H-6’), 53.00-2.84 (2H, m, Ar-CH2-CH2-S), 52.84-2.72
(2H, m, A1--CH2-CH2-S), 5 2.54 (2H, c, 7.4 Hz, -CH2CH3), 5 1.23 (3H, t, 7.4 Hz, -CH2C H ). 13C-NMR (CD3OD, 100.576 MHz): 5 172.8 (s, C-1), 5 151.7 (s, C-3a), 5 147.7 (s, C-4’), 5145.2 (s, C-5’), 5 135.7 (d, C-5), 5 133.9 (s, C-1’), 5 130.5 (d, C-6), 5 127.6 (s, C-7a), 5 126.1 (d, C-7), 5 126.0 (s, C-2’), 5 124.7 (d, C-4), 5 118.4 (d, C-3’), 5115.7 (d, C-6’), 582.0 (d, C-3), 534.6 (t, Ar-CH2-CH2-S), 533.6 (t, A1--CH2-CH2-S), 526.9 (t, -CH2CH3), 515.2 (c, -CH2CH3).
C) Obtención del compuesto III (Figura 3):
Paso 6: Reacción del resorcinol con la 3-hidroxiftalida (obtención del compuesto III) En un matraz con 100 mg (0.67 mmol) de 3-hidroxiftalida se adicionan 4 mL de H2O y 1 mL de dioxano. A continuación, se añaden 250 ^L de HCl 37% y se deja agitar 5 minutos. Transcurrido este tiempo se adiciona resorcinol (115 mg, 1.05 mmol) y se deja agitar a temperatura ambiente hasta desaparición de la 3-hidroxiftalida. La reacción se neutraliza con NaHCO3 (500 mg) y la disolución se extrae con AcOEt (3x15 mL). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida. El crudo de reacción se purifica mediante columna cromatográfica (2 x 16 cm, hexano/AcOEt (6:4)) obteniéndose 162 mg de la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida (0.67 mmol, R=100%).
Caracterización de la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida: 1H-NMR (CD3COCD3, 399.945 MHz): 57.86 (1H, d, 7.8 Hz, H-7), 57.72 (1H, ddd, 7.4, 7.4, 1.2 Hz, H-5), 57.59 (1H, dd, 7.4, 7.4 Hz, H-6), 57.49 (1H, d, 7.8 Hz, H-4), 56.78 (1H, s, H-3), 6.76 (1H, d, 8.4 Hz, H-6’), 6.48 (1H, d, 2.4 Hz, H-3’), 6.31 (1H, dd, 8.4, 2.4 Hz, H-5’). 13C-NMR (CD3COCD3, 100.576 MHz): 5 171.1 (s, C-1), 5 160.2 (s, C-4’), 5 157.7 (s, C-2’), 5 151.8 (s, C-3a), 5134.9 (d, C-5), 5129.8 (d, C-6’), 5128.8 (d, C-6), 5127.2 (s, C-7a), 5 124.8 (d, C-7), 5 123.1 (d, C-4), 5 115.5 (s, C-1’), 5 108.0 (d, C-5’), 5 103.8 (d, C-3’), 578.5 (d, C-3).
Actividad antiinflamatoria en líneas celulares inmunes y organoespecíficas para la Diabetes Mellitus tipo1
La medida de la actividad antiinflamatoria se realizó sobre las líneas celulares de microglia Bv.2 (sistema inmune innato del sistema nervioso central), macrófagos, Raw 264.7 (sistema inmune periférico), tubulares de riñón, MCTs (epiteliales del túbulo renal) y células beta pancreáticas, INS-1 (productoras de insulina y diana del
proceso que conduce a la Diabetes Mellitus). Las líneas celulares fueron tratadas con dosis crecientes del compuesto II o del compuesto III durante un tiempo de 24h, hasta la concentración máxima de 25 p,M para el compuesto II y 50 p,M para el compuesto III, donde no se detectó efecto citotóxico en ninguna de las líneas celulares tratadas. A la dosis de 10 p,M, se determinó el efecto antiinflamatorio más potente en presencia de estimulación con lipolisacárido bacteriano (LPS), utilizado clásicamente como inductor de la inflamación en las líneas celulares inmunes (Bv.2 y Raw 264.7) a una concentración de 2 μgm L-1, o con un coctel de citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL ip, IFNy y TFGp) a la concentración de 10 ngm L-1 en líneas celulares epiteliales (MCTs e INS-1). La activación del proceso inflamatorio, induce la secreción de nitritos (NO2") al medio, por lo que mediante la técnica colorimétrica de Greiss se puede determinar la inducción y modulación por la 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida y la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida de la respuesta inflamatoria.
En las Tablas 1 y 2 se muestran los resultados de la actividad inhibidora de la producción de nitritos causada por los compuestos II y III (10 μM), respectivamente, sobre las líneas de células Bv2 y Raw264.7 estimuladas con LPS y sobre las líneas MCTs y INS-1 estimuladas con citoquinas.
Tabla 1. Inhibición de la producción de nitritos causada por la 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida (compuesto II).
Tabla 2. Inhibición de la producción de nitritos causada por la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida (compuesto III).
En presencia del compuesto II (10 μM) la producción de nitritos en las células Bv.2 y Raw estimuladas con LPS se redujo en un 48.31 % y un 79.88 %, respectivamente y la producción de nitritos en las células MCTs e INS-1 estimuladas con citoquinas se redujo en un 77.91 % y un 18.82 %, respectivamente.
En presencia del compuesto III (10 μM) la producción de nitritos en las células Bv.2 y Raw estimuladas con LPS se redujo en un 62.92 % y un 33.38 %, respectivamente. En presencia del compuesto III (10 μM) la producción de nitritos en las células MCTs e INS-1 estimuladas con citoquinas se redujo en un 83.14 % y un 65.32 %, respectivamente.
Por tanto, los compuestos II y III poseen una alta actividad antiinflamatoria in vitro en diferentes tipos celulares tanto con origen epitelial como inmune.
Actividad antiinflamatoria en cultivos organotípicos o explantes de retina y riñón procedentes de modelo animal con diabetes mellitus tipo 1 o autoinmune.
Se determinó la actividad anti-inflamatoria utilizando cultivos organotípicos o explantes de retina y riñón procedentes del modelo murino que desarrolla diabetes mellitus tipo 1 o autoinmune de manera espontánea, rata BioBreeding (BB). Este modelo animal de diabetes mellitus tipo 1 reproduce la progresión de la enfermedad de un modo similar a lo que acontece en los pacientes. Se procede a la extracción de los tejidos, retina y riñón, manteniendo la citoarquitectura y conexiones tisulares de cada uno de los órganos, de ratas BB a la edad de 7 semanas, que es un momento previo a la presencia de hiperglucemia constante, que aparece entorno a la semana 9-11 de vida. De este modo tenemos un modelo pre-diabético con parámetros inflamatorios activos que se asemejan a lo acontecido durante la progresión de la diabetes mellitus tipo 1 en pacientes. Los explantes en cultivo se trataron con la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida (compuesto III) a la dosis de 20 μM durante 24h.
La activación del proceso inflamatorio, induce la expresión del gen de la Óxido Nítrico Sintasa, Nos2, determinándose cuantificación de ARN mensajero mediante la técnica de quantitativePCR (qPCR), y que puede mostrar la modulación de la respuesta inflamatoria en explantes de retina y riñón procedentes de un modelo animal con diabetes mellitus tipo 1 o autoinmune.
En la Tabla 3 se muestran los resultados de inhibición de la expresión de Nos2 observados por tratamiento con 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida.
Tabla 3. Inhibición de la expresión de Nos2 causada por la 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida.
Claims (10)
1.- Un compuesto con fórmula general (I):
donde:
- R1 a R3 se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, un grupo alquilo (C1-C4), hidroxilo, o sulfuro (R-S-R’, R=C2-C4, R’=C1-C4),
o de cualquiera de sus derivados o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
2.- El compuesto para su uso según la reivindicación anterior, donde:
- R1 es un grupo (2-etiltio)etilo
- R2 y R3 son grupos hidroxilo
denominado 3-(4,5-dihidroxi-2-(2-etiltio)etilfenil)ftalida, con la estructura química de la fórmula (II):
3.- El compuesto para su uso, según reivindicación 1, donde:
- R1, R2 son grupos hidroxilo
- R3 es hidrógeno
denominado 3-(2,4-dihidroxifenil)ftalida, con la estructura química de la fórmula (III):
4. - El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Diabetes Mellitus, insulitis, retinopatía diabética, nefropatía diabética, o cualquiera de sus combinaciones.
5. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
6. - Una composición farmacéutica para su uso según reivindicación anterior, que además comprende otro principio activo.
7.- Un compuesto de fórmula
o cualquiera de sus derivados o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
8. - Una composición que comprende el compuesto de fórmula (II), o cualquiera de sus derivados o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
9. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende el compuesto de fórmula (II) como único principio activo.
10. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, para su uso como medicamento.
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