ES2927901T3 - Derivados peptídicos y actividad terapéutica de los mismos - Google Patents
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Abstract
Se describen derivados peptídicos o pseudopeptídicos que contienen un residuo heterocíclico nitrogenado con actividad bloqueadora frente a los subproductos del estrés oxidativo de los lípidos y, en particular, de aldehídos insaturados tales como malondialdehído y 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE). Fórmula (I) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados peptídicos y actividad terapéutica de los mismos
La presente invención se refiere a derivados de dipéptidos o pseudodipéptidos que contienen un grupo aminoalcanoílo disustituido en al menos uno de los átomos de carbono de la cadena, con actividad metabólica de desactivación (" quenching ") hacia compuestos de carbonilo.
Técnica anterior
La influencia del daño oxidativo en la activación de diversos procesos fisiopatológicos, incluyendo el envejecimiento, los trastornos inflamatorios, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y los procesos neurodegenerativos, ha sido reconocida desde hace mucho tiempo. Los principales mecanismos moleculares responsables del daño oxidativo, como el daño estructural a las proteínas, los lípidos y los ácidos nucleicos causado por especies reactivas del oxígeno radicales, y un estado redox celular alterado, son también bien conocidos [Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine (2001) Oxford Science Publications, 3ra Ed.].
También se ha aclarado que algunos productos de oxidación lipídica caracterizados por una función ceto/aldehído actúan como importantes mediadores oxidativos citotóxicos, induciendo modificaciones estructurales irreversibles de las biomoléculas, llevando a la alteración de las funciones celulares [Uchida K. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96.; Poli G. et al., IUBMB Life. 2000; 50:315-21].
Los compuestos de carbonilo estudiados incluyen los productos de oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, incluyendo a los aldehídos alfa, beta-insaturados tales como 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE) y acroleína (ACR) [Esterbauer H. et al., Free Radic. Biol. Med. 1991; 11:81-128].
La participación de aldehídos insaturados en diversos procesos patológicos de base oxidativa se ha demostrado con el uso de anticuerpos mono y policlonales [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43]. En particular, se han identificado aductos entre HNE y acroleína con proteínas en tejidos de biopsia y autopsia de pacientes con diabetes, aterosclerosis, distrofia muscular, artritis reumatoide, elastosis actínica, isquemia cerebral y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:281-91.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:293-303.; M. Carini et al. en "Redox Proteomics: from Protein Modifications to Cellular Dysfunction and Diseases" (Ed. I. Dalle-Donne, A. Scaloni, y A. Butterfield); Wiley InterScience Books from John Wiley & Sons (2005)].
El papel de HNE como factor patogenético ha sido demostrado a nivel molecular para diversos trastornos tales como la fibrosis [Chiarpotto E. et al., Biocefactors. 2005; 24(1-4):229-36], nefropatía diabética [Furfaro AL. et al. Biofactors.
2005;24(1-4): 291-8.], procesos ateroscleróticos [Leonarduzzi G. et al., Mol Nutr Food Res. nov. 2005;49(11):1044-9] y trastornos neurodegenerativos [Zarkovic K. Mol Aspects Med. Ago-Oct 2003;24(4-5):293-303].
Por lo tanto, es evidente que los productos de carbonilo, especialmente los compuestos de carbonilo reactivos tal como HNE, son objetivos importantes para el desarrollo de una nueva clase de moléculas biológicamente activas con actividad de desactivación de carbonilo.
Este interés queda claramente demostrado por el considerable número de artículos y patentes que describen compuestos con actividad de desactivación de carbonilo, especialmente compuestos dipeptídicos correlacionables con carnosina [Hipkisss A.R., J. Alzheimer's Dis. 2007, 11, 229-240; Guiotto A. et al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293-2315; Vistoli G. et al., Chem. Med. Chem. 2009, 4 (6), 967-975].
Los compuestos peptídicos que se pueden correlacionar estructuralmente con carnosina y su actividad de desactivación de carbonilo son también descritos, por ejemplo, en WO2008/001174, mientras que algunos derivados de aminoalcohol son descritos en WO2011/080139.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados de péptidos o pseudopéptidos que contienen un residuo heterocíclico nitrogenado que han demostrado una actividad interesante de bloqueo de los subproductos del estrés oxidativo lipídico, en particular aquellos de aldehídos insaturados tales como malondialdehído y 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE), que son conocidos por su contribución a la aparición de un número considerable de trastornos crónicos tales como trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios crónicos, enfermedades cardiovasculares y complicaciones de diabetes y catarata. Esta novedosa serie de compuestos, estudiados a partir de la estructura del dipéptido endógeno L-carnosina presente en algunos tejidos del cuerpo humano, se caracteriza por la presencia de una doble sustitución en uno de los carbonos de la cadena beta-alanina y la presencia de un grupo hidroximetilo opcionalmente sustituido con el grupo carboxilo terminal de L-carnosina. Los compuestos han demostrado una actividad sorprendentemente mayor del dipéptido L-carnosina y de los aminoalcoholes correspondientes en la
desactivación de los compuestos de carbonilo modelo, y una estabilidad metabólica extremadamente alta en comparación con la de la Lcarnosina o los compuestos estructuralmente correlacionados. Estas características los hacen adecuados para el uso terapéutico en todos los trastornos que se relacionan con la presencia de compuestos carbonílicos reactivos.
La invención se refiere además a dichos compuestos para utilizar en el tratamiento o prevención de dichos trastornos.
Los compuestos que forman el objeto de la invención tienen la fórmula general I
en donde:
R1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno que portan opcionalmente sustituyentes de alquilo C1-C3 ;
R2 es:
- un grupo CH2-O-R en donde R representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 recto o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C8 , un grupo alquilcarbonilo C1-C8 recto o ramificado, un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C8 ; o R es un grupo Ar(CH2)pC(=O)- en donde Ar es un arilo seleccionado entre fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo de metilo, metoxi o etilo, y p es cero o un entero entre 1 y 3;
- un grupo COOR8 en donde R8 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 recto o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C8;
R3 es un grupo de fórmula general II
en donde
n y q, independientemente entre sí, son iguales a cero o representan un entero entre 1 y 4; R6 y R7 , que son iguales o diferentes, representan:
- hidrógeno;
- un grupo alquilcarbonilo C1-C20 recto o ramificado o un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C7 que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, o un grupo Ar(CH2)pC(=O)- en donde Ar y n son como se definieron anteriormente; - un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado o un grupo cicloalcoxicarbonilo C3-C7 que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, o un grupo ArO(CH2)nC(=O)- en donde Ar y n son como se definieron anteriormente;
- uno de R6 y R7 es un grupo amino y el otro es hidrógeno;
- uno de F?6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula III
en donde M representa nitrógeno, oxígeno o azufre y A representa hidrógeno o un grupo amino, y la libre valencia del átomo de carbono forma un enlace con el átomo de nitrógeno del grupo de fórmula II; R4 y R5 , que son iguales o diferentes, representan:
- un grupo alquilo C1-C8 recto o ramificado, preferentemente metilo;
- se pueden unir para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático con 3 a 6 átomos de carbono seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo formando un grupo R3 de fórmula general IV
en donde
m tiene un valor comprendido entre 1 y 4;
R6, R7 , n y q tienen los significados descritos anteriormente.
En la fórmula general I, el enlace ondulado indica que el átomo de carbono sustituido con NH y R2 puede tener la configuración R o S.
En las fórmulas generales II y IV, la libre valencia del átomo de carbono del grupo carbonilo forma un enlace con el átomo de nitrógeno de fórmula I.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico de 5 miembros comprenden imidazol, pirrol, pirazol, triazol, indol, isoindol, indazol, benzoimidazol y benzotriazol.
En una forma de realización de la invención: R1 es un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazol, pirrol, pirazol, triazol, indol, isoindol, indazol, benzoimidazol y benzotriazol, preferentemente imidazol o imidazol sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo; R2 y R3 son como se definieron anteriormente.
En otra forma de realización de la invención:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo. R3 es un grupo de fórmula II en donde R4 y R5 ambos son metilo o halógeno, R6 y R7 ambos son hidrógeno, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado y n y q son como se definieron anteriormente.
En otra forma de realización de la invención:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; R3 es un grupo de fórmula IV en donde R4 y R5 se unen para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático con 3 a 6 átomo de carbono seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, R6 y R7 ambos son hidrógeno, o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado y m, n y q son como se definieron anteriormente.
En una forma de realización preferida: R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 es hidrógeno; R3 es un grupo de fórmula II en donde R4 y R5 ambos son metilo R6 y R7 ambos son hidrógeno, y n y q son como se definieron anteriormente.
En otra forma de realización preferida: R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 es hidrógeno. R3 es un grupo de fórmula IV en donde R4 y R5 se unen para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático con 3 a 6 átomos de carbono seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, R6 y R7 ambos son hidrógeno, y m, n y q son como se definieron anteriormente.
Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención son:
(S)-2-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-metilpropanamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(S)-4-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida;
(S)-1-(aminometil-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclopropanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclobutanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclopentanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidohexanocarboxamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-3,3-dimetilpropanamida;
N-(2-amino-2-metilpropanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina
N-(1-aminometil)-1-cidopropilcarbonil)-L-histidina;
N-(1-aminometil)-1-cidobutilcarbonil)-L-histidina;
N-(1-aminometil)-1-cidopentilcarbonil)-L-histidina
N-(1-aminometil)-1-cidohexilcarbonil)-L-histidina;
N-(4-amino-2,2-dimetilbutanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-3,3-dimetilpropanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina
Dado que en los compuestos de la fórmula I hay al menos un centro quiral, todos los isómeros ópticos de los productos en cuestión y sus mezclas en cualquier proporción, y todos los diastereoisómeros posibles, tomados individualmente o mezclados juntos en cualquier proporción, se consideran parte integrante de la invención. Todas las sales farmacológicamente aceptables de los productos de fórmula I son también parte de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención se sintetizaron mediante algunos de los métodos bien conocidos de síntesis de péptidos de fase sólida o de fase en solución reportados en la literatura, por ejemplo en Houben-Weil "Synthesis of peptides and peptidomimetics" vol. E22 a-d o J. Jones "Amino acid and peptide synthesis". Los aminoácidos utilizados en la síntesis, si no están disponibles en una forma ya protegida, se funcionalizaron adecuadamente con los grupos protectores necesarios utilizando métodos bien conocidos, como los reportados en T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective group in organic synthesis" o P.J. Kocienski "Protecting groups". Los aminoácidos utilizados en la síntesis se prepararon por reducción de derivados de los aminoácidos correspondientes utilizando hidruros de metales u organometálicos adecuados en disolventes inertes, y se utilizaron procedimientos similares en la reducción de derivados dipeptídicos a aminoacilaminoalcohol.
Los productos finales obtenidos se purificaron, cuando fue necesario, mediante uno de los métodos conocidos por el experto, utilizando, por ejemplo, cristalización, purificación cromatográfica o cualquier otra técnica necesaria para obtener compuestos con el grado de pureza requerido.
A modo de ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de síntesis 1. Un aminoéster adecuado de fórmula VI en donde R es un alquilo C1-C3 es acoplado con el aminoácido protegido correspondiente de fórmula VII en donde R4 , R5 , n y q es como se definieron anteriormente, y R'6 es un grupo protector del átomo de nitrógeno de acuerdo con uno de los métodos conocidos, y el éster dipéptido protegido resultante de la fórmula VIII puede reducirse posteriormente al alcohol IX correspondiente y desprotegerse para obtener el aminoalcohol X correspondiente. Alternativamente, el éster dipéptido protegido de la fórmula VIII puede hidrolizarse y desprotegerse para obtener los péptidos de la fórmula XI.
Se determinó la actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención in vitro evaluando su actividad de desactivación de carbonilo hacia 4-hidroxi nonenal (HNE), que es conocido por su participación en numerosos trastornos. Dicha actividad se comparó con la de la L-carnosina, un compuesto conocido como desactivador de carbonilo in vitro pero con una estabilidad metabólica limitada causada por la carnosinasa sérica. También se evaluó la estabilidad metabólica de un compuesto particularmente interesante en suero humano después de 1 y 2 horas.
Los resultados de las pruebas farmacológicas demuestran claramente que algunos de los compuestos de acuerdo con la invención poseen actividad de desactivación de carbonilo que es considerablemente superior a la de la L-carnosina y significativamente superior a la de otros compuestos que no llevan sustituyentes en la cadena alquílica, que se describieron anteriormente. Para este propósito es interesante comparar el compuesto 2-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-metilpropanamida (FLM-04-OLO) que forma el objeto de la presente invención, que exhibe actividad de desactivación de carbonilo 3,1 veces superior a la de la L-carnosina (véase la Tabla I), con la del derivado no disustituido 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida reportado en WO2011/080139, cuya actividad, 1,6 veces superior a la de la L-carnosina, se informa en la misma prueba.
Para los usos pretendidos, los compuestos de fórmula I son convenientemente formulados en composiciones convencionales farmacéuticas, cosméticas o nutricionales adecuadas para la administración oral, parenteral, tópica o transdérmica, que constituyen un objeto adicional de la invención. Los ejemplos de dichas composiciones incluyen cápsulas, tabletas, jarabes, soluciones inyectables o suspensiones, ungüentos, supositorios, formas de liberación controlada y similares, y granulados solubles en agua. Dichas formas, además de los portadores y excipientes utilizados en la tecnología farmacéutica, podrían contener opcionalmente también otros ingredientes activos que tengan una actividad complementaria o que sean de otra manera útiles para el tratamiento/prevención de los trastornos en cuestión. La invención es ilustrada en detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo general de procedimiento 1
En un medio anhidro, bajo argón, se disuelve el ácido de estructura VII (1 equiv.) en CH3CN anhidro (5 mL/mmol), y se enfría la mezcla a 0°C. Se agrega HATU (1,05 equiv.), y se introduce por goteo DIPEA (2 equiv.). La mezcla de reacción se deja bajo agitación magnética a 0°C durante 5 min, y luego se introduce por goteo una solución de compuesto VI (1 equiv.) y DIPEA (2 equiv.) en CH3CN anhidro (5 mL/mmol). La mezcla resultante se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 2-4 horas. Al final de la reacción (ensayo de TLC [DCM/MeOH 7:3]), se evapora el disolvente a baja presión. El residuo se absorbe con EtOAC y se lava con una solución saturada de Na2CO3 y una solución saturada de NH4CI. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro, se filtra y concentra a baja presión. Se purifica opcionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener los compuestos de fórmula general estructural VIII.
Ejemplo general de procedimiento 2
Se disuelve el compuesto de la estructura VIII (1 equiv.) en THF y MeOH (1:1) (8 mL/mmol), y se enfría la mezcla a 0°C con un baño de hielo. Se agrega lentamente NaBH4 (10 equiv.) bajo agitación magnética. La mezcla de reacción se deja bajo agitación a 0°C durante 2 h. Se analiza la desaparición del compuesto de partida mediante TLC (EtOAc/MeOH 85:15), y se evapora el disolvente a baja presión al final de la reacción. Se absorbe el producto en bruto con EtOAc y se lava con una solución saturada de NH4CI. Se filtra la fase orgánica secada con Na2SO4 anhidro y se concentra a baja presión, y se purifica el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener los compuestos de estructura general IX.
Ejemplo general de procedimiento 3
Se introduce lentamente por goteo ácido trifluoroacético (10 equiv.) en una solución del aminoalcohol protegido con N de estructura IX en diclorometano (10 mL/mmol), enfriado previamente a 0°C, con agitación magnética. La mezcla de reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. Una vez finalizada la reacción (ensayo de TLC [EtOAc/MeOH 8:2]), se elimina el disolvente a baja presión. Se diluye el residuo en HCl 2N y se carga en una columna de resina de intercambio iónico Dowex50WX2®. La purificación se realiza lavando con agua desionizada y eluyendo el aminoalcohol de estructura X con una solución acuosa al 10% de NH3.
Ejemplo general de procedimiento 4
Se enfría una solución del compuesto intermedio VIII en DCM (10 mL/mmol) a 0°C con un baño de hielo. Se introduce por goteo el TFA (10 equiv.), y la mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 h. Al desaparecer el producto de partida (ensayo de TLC [EtOAc/MeOH 8:2]), se elimina el disolvente y el exceso de TFA a baja presión. Se disuelve el residuo en THF y se enfría la mezcla a 0°C. Se introduce lentamente por goteo una solución acuosa de LiOH 2N con agitación magnética hasta alcanzar un pH básico y la mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa (ensayo de TLC [EtOAc/MeOH/solución acuosa de NH3 al 10%]). Se concentra la mezcla de reacción a baja presión, se acidifica con HCl 2N y se carga en
una columna de resina de intercambio iónico Dowex50WX2®. Después del lavado con agua desionizada, se libera el compuesto XI de la resina con una solución acuosa al 10% de NH3.
Se obtuvieron los siguientes compuestos con el procedimiento general descrito anteriormente.
Ejemplo 1: (S)-2-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-metilpropanamida (código FLM-05 OLO) (S)-metil-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato (Procedimiento 1 ) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 7,52 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,24 (br s, 1H), 4,70 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,33 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 15,0, 5,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 6 H), 1,42 (s, 9H).
(S)-terc-butil(1-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato (Procedimiento 2 Rendimiento 46%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,61 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 14,9, 6,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9, 7,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
(S)-2-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-metilpropanamida (Procedimiento 3. Rendimiento 79%.) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,57 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,89 (dd, J = 14.8, 6,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,8, 8,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 2: (S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (código FLM 04 OLO) (S)-metil-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato (procedimiento 1 ) 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,59 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,68 (br s, 1H), 4,74 (dd, J = 11,9, 4,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 - 3,03 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
(S)-terc-butil(3-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropil) carbamato (Procedimiento 2, rendimiento 80%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,61 (s, 1H), 6 , 8 6 (s, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,55 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,23 - 3,06 (m, 2H), 2,88 (dd, J= 14,9, 5,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (Procedimiento 3, rendimiento 92%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 14.8, 5,7 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 3: (S)-4-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida (código FLM 13 OLO) (S)-2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetilbutanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (procedimiento 1 ) 1H RMN (300 MHz, acetona) 8 7,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,20 - 2,86 (m, 4H), 1,72 (dd, J= 9,1, 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (s, 6 H).
(S)-4-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-ilamino)-3,3-dimetil-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 6 8 %)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,73 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 3H), 2,81 (dd, J = 14,9, 8 , 6 Hz, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
(S)-4-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida (67 mg, 0,27 mmol) (procedimiento 3, rendimiento 83%.
1H RMN (300 MHz, D2O) 8 7,66 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 14,9, 4,7 Hz, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,45 - 2,27 (m, 2H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 4: (S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclopropanocarboxamida (código FLM-9 OLO)
(S)-2-(1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropanocarboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (procedimiento 1 )
1H RMN (300 MHz, acetona-d6 ) 8 8,08 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6 , 6 8 (br s, 1H), 4,59 (dd, J = 12,7, 6 , 8 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 - 0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).
(S)-((1-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)carbamoil)ciclopropil)metil) carbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 93%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,61 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 14,8, 8,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,09 - 1,01 (m, 2H), 0,75 - 0,72 (m, 2H).
(S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidopropanocarboxamida (procedimiento 3, rendimiento 86%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,57 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,55 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,71 (m, 4H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,74 - 0,63 (m, 2H).
Ejemplo 5: (S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidobutanocarboxamida (código FLM-10 OLO)
(S)-2-(1-(((terc-butanocarbonil)amino)metil)ciclobutanocarboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (procedimiento 1)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,61 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,67 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 3,16 (dd, J= 14,8, 5,2 Hz, 1H), 3,06 (dd, J= 14,8, 8,4 Hz, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
(S)-((1-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il) carbamoil)ciclobutil)metil) carbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 73%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,45 - 3,31 (m, 2H), 2,87 (dd, J= 14,8, 6,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J= 14,8, 8,2 Hz, 1H), 2,31 -2,09 (m, 2H), 2,01 - 1,80 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
(S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclobutanocarboxamida (procedimiento 3, rendimiento 96%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,57 (s, 1H), 6,86 (s, ,1H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,66 - 3,48 (m, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 3H), 2,76 (dd, J = 14,8, 8,7 Hz, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 2,00 - 1,67 (m, 4H).
Ejemplo 6: (S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclopentanocarboxamida (código FLM-11 OLO)
(S)-2-(1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopentanocarboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (procedimiento 1)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,59 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,64 (dd, J= 8,3, 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,7, 5,1 Hz, 1H), 3,06 (dd, J= 14,8, 8,4 Hz, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
(S)-((1-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)carbamoil)ciclopentil)metil) carbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 92%).
1H RMN (300 MHz, acetona-d6) 8 7,69 (s, 1H), 7,17 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,44 (br s, 1H), 6,06 (br s, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,31 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,7, 6,1 Hz, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,02 - 1,82 (m, 2H), 1,71 - 1,50 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
(S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclopentanocarboxamida (procedimiento 3, rendimiento 78%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,56 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 14,8, 5,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J= 14,9, 8,7 Hz, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,44 (m, 6H).
Ejemplo 7: (S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclohexanocarboxamida (código FLM-14 OLO)
(S)-2-(1-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (procedimiento 3)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,62 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,69 (dd, J= 8,5, 5,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23 - 3,04 (m, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,37 - 1,16 (m, 5H).
(S)-(1-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-ilcarbamoil)-ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 88%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,59 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,36 - 1,08 (m, 5H). (S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)ciclohexanocarboxamida (procedimiento 3, rendimiento 92%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,36 - 4,19 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,88 (dd, J= 14,9, 5,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J= 14,9, 9,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 3H), 1,36 - 1,11 (m, 5H).
Ejemplo 8: (S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (FLM-12 OLO)
(S)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropanamido)-3-(1 metil-1H-imidazol-5-il)propanoato de metilo (procedimiento 1)
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,54 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 9,7, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 15,5, 5,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,08 (dd, J = 15,5, 9,8 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
(S)-(3-((1-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propan-2-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (procedimiento 2, rendimiento 91%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,55 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 15,4, 5,7 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 15,3, 9,2 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (procedimiento 3, rendimiento 73%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,51 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 15,3, 5,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J= 15,3, 9,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 9: (S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-3,3-dimetilpropanamida (FLM-02 OLO)
(S)-metil-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilpropanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato (procedimiento 1) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 87,60 (s, 1H), 7,15 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,12 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 2,56 (q, J= 13,7 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
(S)-terc-butil(3-((1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)amino)-3,3-dimetil-3-oxopropil) carbamato (procedimiento 2, rendimiento 81%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,64 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (dd, J= 14,9, 6,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-3,3-dimetilpropanamida (procedimiento 3, rendimiento 90%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 2H), 2,88 (dd, J= 14,9, 5,7 Hz, 1H), 2,73 (dd, J= 14,9, 8,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Ejemplo 10: (S)-3-amino-2,2-difluoro-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)propanamida (FLM-07-OLO) (Ejemplo de referencia)
Se preparó el compuesto con un procedimiento ligeramente diferente mediante acoplamiento entre acetato de (S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propilo y cloruro de Fmoc-3-amino-2,2-difluoro-propionilo.
Luego se desprotegió el compuesto resultante acetato de (S)-2-(3-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2,2-difluoropropanamido)- 3-(1H-imidazol-4-il)propilo para dar el aminoalcohol final.
Acetato de (S)-2-(3-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2,2-difluoropropanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propilo (Rendimiento 70%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,79 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 3H), 4,25 - 4,15 (m, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,70 (t, J= 14,5 Hz, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).
(S)-3-amino-2,2-difluoro-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)propanamida
(Rendimiento 99%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 87,73 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 11,7, 4,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,8, 7,4 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 15,3 Hz, 2H), 2,95 (dd, J= 14,9, 4,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J= 14,9, 10,0 Hz, 1H).
Ejemplo 11: N-(2-amino-2-metilpropanoil)-L-histidina (FLM-05-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 80%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 87,75 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,45 (dd, J= 9,0, 4,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 15,0,4,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 12: N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina(FLM-04-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 65%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 8 7,73 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,46 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 15,0, 4,9 Hz, 1H), 3,11-2,95 (m, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 13: N-(1-aminometil)-1-ciclopropilcarbonil)-L-histidina. (FLM-09-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 99%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 87,64 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,42 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,16 - 2,82 (m, 4H), 1,22 - 1,07 (m, 1H), 1,05 - 0,83 (m, 3H).
Ejemplo 14: N-(1-aminometil)-1-cidobutilcarbonil)-L-histidina (FLM-10-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 93%). 1H RMN (300 MHz, d2o) 87,77 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,29 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 15,0, 4,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 15,0, 9,1 Hz, 1H), 2,43 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 1,93 (m, 3H), 1,92 -1,78 (m, 1H).
Ejemplo 15: N-(1-aminometil)-1-cidopentilcarbonil)-L-histidina (FLM-11-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 99%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,56 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,45 (dd, J= 8,1, 4,3 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 14,9, 4,3 Hz, 1H), 3,10 - 2,93 (m, 3H), 2,18 - 1,95 (m, 2H), 1,75 - 1,47 (m, 6H).
Ejemplo 16: N-(1-aminometil)-1-ciclohexilcarbonil)-L-histidina (FLM-14-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 100%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,56 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 15,0, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 15,0, 8,7 Hz, 1H), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,10 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,64 - 1,45 (m, 3H), 1,45 - 1,12 (m, 5H).
Ejemplo 17: N-(4-amino-2,2-dimetilbutanoil)-L-histidina(FLM-13-ACI) (procedimiento 4. Rendim iento 100%) a 1H RMN (300 MHz, D2O) 8 7,59 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,40 (dd, J= 9,1, 4,7 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 14,9, 4,7 Hz, 1H), 2,90 (dd, J= 14,9, 9,1 Hz, 1H), 2,58 - 2,38 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Ejemplo 18: N-(3-amino-3,3-dimetilpropanoil)-L-histidina(FLM-02-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 100%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 8 7,65 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 9,8, 4,4 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 15,0, 4,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,9, 9,9 Hz, 1H), 2,37 (s, J = 14,1 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 19: N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina (FLM-12-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 90%).
1H RMN (300 MHz, D2O) 8 7,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,53 (dd, J= 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 15,5, 4,7 Hz, 1H), 3,13 - 2,96 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 20: N-(3-amino-2,2-difluoropropanoil)-L-histidina(FLM-07-ACI) (procedimiento 4. Rendimiento 95%) (Ejemplo de referencia)
1H RMN (300 MHz, D2O) 88,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,53 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 15.2, 9,2 Hz, 1H).
1H RMN (300 MHz, D2O) 88,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,53 (dd, J= 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 15.2, 9,2 Hz, 1H).
Pruebas farmacológicas
Se ha demostrado in vitro la actividad de desactivación de carbonilo de una serie seleccionada de compuestos de acuerdo con la invención mediante la incubación de HNE (50 j M) con la molécula en estudio (1 mM), en amortiguador de fosfato (10 mM), pH 7,4, a 37°C. Se evaluó la actividad una y tres horas después de la incubación, determinando el contenido residual de HNE mediante cromatografía de fase inversa según lo descrito previamente por Aldini G. et al. [Biochem Biophys Res Commun. 15 de nov. de 2002;298(5):699-706]. Se evalúa la actividad de desactivación de carbonilo sobre la base del porcentaje de HNE reaccionado, en comparación con el contenido de HNE en ausencia de la molécula que se va a ensayar.
Se evaluó además la estabilidad en suero humano del compuesto más activo en la prueba anterior mediante incubación a 37°C y muestreo posterior a 0 min, 15 min, 30 min, 1 h y 2 h. Se analizaron las muestras tomadas de cada matriz, debidamente tratadas, por HPLC-MS, obteniendo la recuperación después de 1 h y 2 h.
Los resultados se resumen en las tablas que aparecen a continuación:
Tabla I
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general I
en donde:
R1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno que portan opcionalmente sustituyentes de alquilo C1-C3 ;
R2 se selecciona entre:
- un grupo CH2 O-R en donde R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 recto o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alquilcarbonilo C1-C8 recto o ramificado, un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C8 ; o R es un grupo Ar(CH2)pC(=O)- en donde Ar es arilo seleccionado entre fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi o etilo y p es cero o un entero comprendido entre 1 y 3;
- un grupo COOR8 en donde R8 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 recto o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C8;
R3 es un grupo de fórmula general II
en donde
n y q, independientemente uno del otro, son cero o un entero comprendido entre 1 y 4;
R6 y R7 , que pueden ser iguales o diferentes, son:
- hidrógeno;
- un grupo alquilcarbonilo C1-C20 recto o ramificado o cicloalquilcarbonilo C3-C7 que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, o un grupo Ar(CH2)pC(=O)- en donde Ar y p son como se definieron anteriormente;
- un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado o cicloalcoxicarbonilo C3-C7 que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles o un grupo ArO(CH2)nC(=O)- en donde Ar y p son como se definieron anteriormente;
- uno de R6 y R7 es un grupo amino y el otro es hidrógeno;
- uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula III
en donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino, y la libre valencia del átomo de carbono forma un enlace con el átomo de nitrógeno del grupo de fórmula II;
R4 y R5 , que pueden ser iguales o diferentes, son:
- un grupo alquilo C1-C8 recto o ramificado;
- se pueden unir para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático C3-C6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo formando un grupo R3 de fórmula general IV
en donde
m tiene un valor comprendido entre 1 y 4;
R6, R7 , n y q tienen los significados descritos anteriormente;
en donde:
en la fórmula general I, el enlace ondulado indica que el átomo de carbono sustituido con NH y R2 puede tener la configuración R o S.
en las fórmulas generales II y IV la libre valencia en el átomo de carbono del grupo carbonilo forma un enlace con el átomo de nitrógeno de fórmula I;
los isómeros ópticos y diastereómeros de los mismos, en forma aislada o en mezcla, y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R1 es un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazol, pirrol, pirazol, triazol, indol, isoindol, indazol, benzimidazol y benzotriazol, preferentemente imidazol o imidazol sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo;
R2 y R3 son según lo definido anteriormente.
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo;
R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo;
R3 es un grupo de fórmula II en donde R4 y R5 ambos son metilo, R6 y R7 ambos son hidrógeno o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado o cicloalcoxicarbonilo C3-C7 , y n y q son como se definieron anteriormente.
4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo, etilo o propilo;
R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo;
R3 es un grupo de fórmula IV en donde R4 y R5 se unen para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático C3-C6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; R6 y R7 ambos son hidrógeno o uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es un grupo alcoxicarbonilo C1-C10 recto o ramificado o cicloalcoxicarbonilo C3-C7, y m, n y q son como se definieron anteriormente.
5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en donde:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 es hidrógeno;
R3 es un grupo de formula II en donde R4 y R5 ambos son metilo, R6 y R7 ambos son hidrógeno, y n y q son como se definieron anteriormente.
6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 4 en donde:
R1 es imidazol opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 o en la posición 3 con metilo; R2 es CH2-OH o un grupo COOR8 en donde R8 es hidrógeno;
R3 es un grupo de fórmula IV en donde R4 y R5 se unen para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalifático C3-C6 seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, R6 y R7 ambos son hidrógeno, y m, n y q son como se definieron anteriormente.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
(S)-2-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2-metilpropanamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(S)-4-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida;
(S)-1-(aminometil-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidopropanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil)-N-(11-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidobutanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidobutanocarboxamida;
(S)-1-(aminometil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)cidohexanocarboxamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propan-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(S)-3-amino-N-(1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)propan-2-il)-3,3-dimetilpropanamida;
N-(2-amino-2-metilpropanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina
N-(1-aminometil)-1-cidopropilcarbonil)-L-histidina;
N-(1-aminometil)-1-cidobutilcarbonil)-L-histidina;
N-(1-aminometil)-1-cidopentilcarbonil)-L-histidina
N-(1-aminometil)-1-cidohexilcarbonil)-L-histidina;
N-(4-amino-2,2-dimetilbutanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-3,3-dimetilpropanoil)-L-histidina;
N-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-L-histidina.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 para utilizar como medicamento.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 para utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos, inflamatorios crónicos y cardiovasculares y las complicaciones de diabetes y catarata.
10. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de las reivindicaciones 1-7 en combinación con excipientes adecuados.
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