ES2919423T3 - Formulación basada en vitamina E o un éster de la misma para tratar biopelículas bacterianas o fúngicas - Google Patents
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Abstract
Formulación para el uso tópico basado en la vitamina E o un éster de la misma para su uso en la eliminación, reducir o inhibir una biopelícula bacteriana y/ o fúngica, en el que dicho éster de vitamina E es un éster con un ácido carboxílico de Formula R-Cooh, en la cual es un radical alquilo que tiene de 1 a 19 átomos de carbono, o un alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 19 átomos de carbono. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación basada en vitamina E o un éster de la misma para tratar biopelículas bacterianas o fúngicas Campo de aplicación
La presente invención se refiere al campo técnico de la industria farmacéutica.
En particular, la invención se refiere a una formulación para aplicación tópica para el tratamiento de una biopelícula de bacterias u hongos patógenos.
Estado de la técnica
Se sabe que una biopelícula es una agregación compleja de microorganismos caracterizada por la secreción de una matriz extracelular adhesiva y protectora, EPS (sustancias poliméricas extracelulares) definidas.
Dicha matriz no es una estructura estática, puesto que está sometida a considerables variaciones dependiendo del tipo de microorganismo que la produce y las condiciones de crecimiento, aunque es posible identificar la presencia recurrente de algunos polisacáridos, proteínas y ácidos nucleicos, y representa un alto porcentaje, que varía del 50 % al 90 % del componente orgánico de la biopelícula, tanto para ser considerado el elemento principal de esta estructura. La biopelícula puede estar presente en cualquier entorno natural y artificial y se caracteriza por una capacidad notable para adherirse a superficies, para garantizar interacciones complejas entre las comunidades microbianas contenidas en la misma y, además, para protegerlas de la acción de agentes externos, incluyendo antibióticos.
En efecto, la síntesis de biopelículas representa hasta la fecha una de las complicaciones más frecuentes de las infecciones humanas, hasta el punto de ser objeto de numerosos estudios a nivel internacional.
La gravedad de tales infecciones está en la dificultad de diagnóstico, en la dificultad de tratar y erradicar la comunidad microbiana, así como en la dificultad de prevención.
En efecto, la resistencia de esta comunidad micobiana particular, con frecuencia de tipo bacteriano, es considerable y las infecciones que resultan de la misma pueden algunas veces causar la muerte. Se estima que aproximadamente el 65 % de las infecciones humanas están actualmente relacionadas con la producción de esta matriz extracelular, en la que los microorganismos residen y se comunican entre sí, siendo capaces de sobrevivir en condiciones medioambientales incluso extremas.
El tratamiento de las infecciones relacionadas con biopelículas es particularmente difícil ya que las bacterias en este modo de crecimiento son intrínsecamente resistentes a fármacos antimicrobianos y defensas del huésped.
Una difusión reducida de fármacos a través de la matriz extracelular, la baja velocidad de crecimiento de las células, la capacidad aumentada de intercambiar elementos genéticos debido a la proximidad de las células, la presencia de subpoblaciones de células latentes son todos factores que se cree contribuyen a la resistencia de las biopelículas al tratamiento con antibióticos.
Como resultado, cualquier estrategia de prevención o disgregación de biopelículas es útil para prevenir infecciones, reduciendo hospitalizaciones y costes de hospital.
Dhall S et al., (J Diabetes Res, 2014:562625) describe un tratamiento de lesiones en un modelo de ratón db/db que tiene cicatrización deteriorada por medio de la administración de alfa-tocoferol y N-acetilcisteína. Después del tratamiento anteriormente mencionado, se notó que la biopelícula tuvo una sensibilidad aumentada a antibióticos y se formó tejido de granulación con depósito de colágeno apropiado y remodelación. Sin embargo, el alfa-tocoferol se administró por vía intraperitoneal y solo la N-acetilcisteína se aplicó por vía tópica.
Lee AL et al., (Biomaterials, Dic 2013; 34(38): 10278-86) describe hidrogeles biodegradables basados en policarbonatos funcionalizados con fracción de vitamina E para aplicación antimicrobiana. Estos hidrogeles mostraron efectos antimicrobianos/antifúngicos y la capacidad para reducir la viabilidad de los microbios de las biopelículas. Campoccia D et al., (J Biomed Res A, Abr 2015; 103(4):1447-58) describe la posibilidad de usar polímeros de ácido poliláctico (PLA) mezclados con vitamina E o acetato de vitamina E como biomateriales antiinfecciosos ligeros. Un experimento in vitro con estafilococos productores de biopelícula demostró una disminución significativa en adhesión bacteriana y en acumulación de biopelícula en la superficie de estos polímeros enriquecidos en (acetato de) vitamina E.
Jagani S et al. (Biofouling, 2009; 25(4):321-4) evaluaron, por ensayo en placa de microtitulación, la actividad antibioincrustación de 14 fenoles y compuestos fenólicos naturales contra Pseudomonas aeruginosa y se mostró que
tales compuestos, excepto linoleato de etilo y tocoferol, producen una reducción significativa en la formación de biopelículas por Pseudomonas aeruginosa.
El problema técnico que subyace a la presente invención era el de proporcionar una formulación para aplicación tópica que sea capaz de reducir o eliminar biopelículas bacterianas y/o fúngicas patógenas o inhibir su formación, y que sea adecuado para aplicación también en piel sensible, intolerante o propensa a alergia.
Compendio de la invención
La presente invención resuelve el problema anteriormente mencionado al proporcionar una formulación para uso tópico que consiste en vitamina E o un éster de la misma para un uso terapéutico en eliminar, reducir o inhibir una película bacteriana y/o fúngica, en donde el éster de vitamina E es un éster con un ácido carboxílico de fórmula R-COOH, en el que R es un radical alquilo que tiene de 1 a 19 átomos de carbono, o un alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 19 átomos de carbono.
Preferiblemente, el éster es acetato, n-propionato o linoleato de alfa-tocoferilo.
Preferiblemente, el éster es acetato de alfa-tocoferilo.
Preferiblemente, la formulación consiste en acetato de vitamina E.
En otro aspecto, la formulación consiste en acetato de alfa-tocoferilo
Según otra forma de realización, el problema se resuelve al proporcionar una formulación para uso tópico que comprende, en porcentaje en peso sobre el peso total de la formulación, del 20 al 70 % de acetato de vitamina E y del 20 al 70 % de una silicona volátil para un uso terapéutico en eliminar, reducir o inhibir una biopelícula bacteriana y/o fúngica.
La silicona volátil se puede seleccionar del grupo que comprende ciclometicona pentámera, ciclometicona tetrámera, ciclometicona hexámera, hexametildisiloxano, dimeticona de baja viscosidad y mezclas de las mismas.
Preferiblemente, la silicona volátil es una dimeticona de baja viscosidad, tal como, por ejemplo, una o más de las dimeticonas Belsil DM2 y Belsil DM5 de la empresa Wacker o las dimeticonas KF-96A-5cs y KF-96A-2cs de la empresa Shin Etsu.
Preferiblemente, la formulación comprende además del 7 al 13 % de aceite de ricino hidrogenado en peso del peso total de la formulación.
Preferiblemente, la formulación comprende además del 7 al 15 % en peso del peso total de la formulación de un componente oleaginoso elegido del grupo que comprende aceites vegetales y ésteres de ácidos grasos tal como palmitato de octilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la formulación comprende además del 2 al 3 % de dimeticonol en peso del peso total de la formulación.
Mediante la expresión “para uso tópico” se quiere decir en el presente documento el uso de la formulación por aplicación tópica en una parte del cuerpo, en particular la piel, mucosas, pelo, uñas.
El solicitante ha encontrado sorprendentemente que la formulación para aplicación tópica según la presente invención, basada en vitamina E o un éster de la misma, es capaz de reducir de forma eficaz la formación de biopelículas bacterianas y/o fúngicas patógenas, como se muestra en los ejemplos.
En un aspecto de la presente invención, la formulación según la invención no contiene excipientes ni aditivos y por tanto es adecuada para la aplicación tópica también en piel sensible, intolerante o propensa a alergia.
El término “biopelícula” identifica una comunidad de naturaleza microbiana, bacteriana o fúngica, caracterizada por células que se adhieren a un sustrato biótico inmerso en una matriz polimérica extracelular autoproducida que las protege del medio externo.
Dibujos
La figura 1 muestra un gráfico de barras de la producción de biopelícula de la cepa Staphylococcus epidermis R en medio TSB con concentración de glucosa variable, con y sin la formulación del ejemplo 1 según la invención.
La figura 2 muestra un gráfico de barras de la producción de biopelícula de la cepa Staphylococcus aureus en medio TSB con concentración de glucosa variable, con y sin la formulación del ejemplo 1 según la invención.
Descripción detallada
La presente invención se describirá adicionalmente con referencia a algunos ejemplos no limitantes y refiriéndose también a los dibujos acompañantes.
Ejemplo 1
Un ejemplo de formulación que se puede usar para eliminar, reducir o inhibir una biopelícula bacteriana y/o fúngica es el producto VEA® Olio, comercializado por la empresa Hulka S.r.l. de Rovigo y consistente en acetato de alfatocoferilo.
Ejemplo 2
Se preparó una formulación según la invención en forma de un gel hidrofóbico según la siguiente composición, en donde los porcentajes son en peso sobre el peso de la composición total.
Ciclometicona pentámera 245 39,5 %
Acetato de vitamina E 30,0 %
Aceite de ricino hidrogenado 10,5 %
Palmitato de octilo 10,0%
Ciclometicona/dimeticonol 8:2 10,0 %
Tal formulación se hizo según el siguiente procedimiento.
Se introdujeron 525 g de aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR) y 500 g de palmitato de octilo en un mezclador de turbina de acero (fabricado por Dumec), y el contenido se agitó mientras se calentaba a aproximadamente 80-90 °C de temperatura hasta que el aceite de ricino hidrogenado se disolvió.
Después, se añadieron 1500 g de acetato de vitamina E con agitación a la temperatura anterior, y se produjo vacío en el interior del mezclador (vacío igual a 600 cmHg).
Una vez se había alcanzado el grado de vacío deseado, se añadieron 500 g de un mezclada preformada de ciclometicona pentámera/dimeticonol 8:2 y 1975 g de ciclometicona pentámera 245 con agitación.
La mezcla homogénea así obtenida se llevó a temperatura ambiente con agitación continua de modo que se obtuviera, al final, un gel hidrofóbico translúcido de consistencia semisólida.
Se llenaron 100 tarros de plástico pequeños que contenían 50 g cada uno con el gel preparado de esta manera y dichos tarros se cerraron apropiadamente y se sometieron a una prueba de conservación a diferentes temperaturas: -20 °C, 3 °C y 30 °C durante 90 días, y 60 °C durante 21 días.
El aspecto de la crema permaneció sin cambiar durante el periodo de conservación entero a las cuatro temperaturas anteriores, así como su viscosidad y las otras características reológicas.
Ejemplo 3 (no según la invención)
Se preparó otra formulación según la invención en forma de un gel hidrofóbico según la siguiente composición, en donde los porcentajes son en peso sobre el peso de la composición total.
- acetato de tocoferilo: 30 %
- manteca de karité: 24 %
- triglicérido de ácido caprílico y cáprico: 21,7 %
- olivato sorbitano: 14%
- fitoesteroles: 10 %
- ceramida-NP: 0,3 %
El método de preparación es como sigue: se prepara una primera fase que comprende vitamina E, fitoesteroles y ceramida calentando la mezcla entera hasta 120 °C para obtener una solución homogénea. Los otros ingredientes se calientan hasta 60 °C en un envase separado. Las dos fases se combinan después y se mezclan durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente.
Ejemplo 4
La selección de cepas productoras de biopelícula para realizar los ensayos in vitro descritos en el siguiente ejemplo 5 se llevó a cabo como sigue.
En primer lugar, la selección preveía una etapa de cribado en 30 cepas de microorganismos, usando un método para establecer la producción de biopelícula por las cepas ensayadas, que se describe a continuación.
Las cepas se cultivaron en medio TSB (caldo de soja tríptico, es decir, un medio nutricional que apoya el crecimiento de una amplia gama de microorganismos) que se usó para preinoculación.
Posteriormente, las cepas se sometieron al método para cuantificación de la biopelícula producida según Srdjan Stepanovic et al. (Stepanovic S., Vukovic D., Dakic I., Savic B., Svabic-Vlahovic M., “A modified microtiter-plate test for quantification of staphylococcal biofilm formation", Journal of Microbiological Methods 2000; 40:175-179) y dicho método se describe a continuación.
Los tubos que contenían TSB previamente incubados a 37 °C durante 24 horas se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos, el sobrenadante se desechó después y el precipitado se resuspendió en el siguiente medio: TSB con el 0. 25 %, 1 % y 2,5 % de D-glucosa.
Se preparó después una placa de 96 pocillos que contenía 200 pl de suspensión bacteriana y se incubó a 37 °C durante 24 horas. Una vez el periodo de incubación se acabó, el contenido de los pocillos individuales se aspiró y los pocillos de la placa se lavaron 3 veces con 250 pl de solución fisiológica (NaCl 9 g/l) estéril y, en cada lavado, la placa se dio la vuelta para eliminar el exceso de solución fisiológica.
Las células se fijaron después, añadiendo a cada pocillo 200 pl de metanol al 99 % durante 15 minutos; después, los pocillos se vaciaron y secaron.
La placa de 96 pocillos se tiñó después durante 5 minutos añadiendo a cada pocillo 200 pl de una solución de violeta cristal al 2 %, después de lo cual la placa se lavó con agua del grifo y se dejó secar.
El colorante unido a las células adherentes se resolubilizó con 160 pl de ácido acético glacial al 33 % (v/v) por pocillo; la placa se leyó en el lector de microplacas (Victor) a una longitud de onda de 570 nm antes y después de añadir el ácido acético glacial al 33 %.
Para los fines de análisis comparativo de los resultados, se introdujo una clasificación en cuatro categorías basada en la capacidad de adhesión de las cepas ensayadas.
Todas las cepas se clasificaron en las siguientes categorías: no adherentes (0), débilmente (+), moderadamente (++) o fuertemente (+++) adherentes, dependiendo de los valores de densidad óptica de las biopelículas bacterianas. El límite (“cut-off") de la densidad óptica (DOc) para la placa de microtitulación se definió como tres desviaciones estándar por encima de la DO media del control negativo.
Las cepas se clasificaron como sigue:
• DO < DOc - no adherentes
• DOc < DO < 2 x DOc - débilmente adherentes
• 2 x DOc < DO < 4 x DOc - moderadamente adherentes
• 4 x DOc < DO -fuertemente adherentes
Todos los ensayos se realizaron en triplicados y se calculó la media de los resultados.
Después de concluir tal etapa de cribado, las cepas microbianas usadas para los ensayos in vitro fueron Staphylococcus epidermidis R (aislada de muestras clínicas) y Staphylococcus aureus (aislada de muestras clínicas).
Ejemplo 5
El solicitante ensayó la capacidad para reducir, eliminar e inhibir biopelícula de Staphylococcus epidermidis R y Staphylococcus aureus del producto VEA® Olio, comercializado por la empresa Hulka S.r.l., que consiste en acetato de alfa-tocoferilo al 100 %.
Se preparó una placa de 96 pocillos en cuadriplicado para cada condición prevista por el experimento, todos los ensayos se realizaron en TSB con el 0,25 %, 1 % y 2,5 % de D-glucosa.
Las condiciones establecidas fueron las siguientes:
1. Staphylococcus epidermidis R y Staphylococcus aureus (con un recuento de 1x108 ufc/ml) sin añadir VEA Olio (control positivo);
2. Staphylococcus epidermidis R y Staphylococcus aureus (con un recuento de 1x108 ufc/ml) cargadas en el pocilio solo después de recubrir uniformemente el pocilio de la placa con VEA Olio.
La figura 1 muestra que, en medio TSB con el 0,25 % de glucosa, la producción de biopelícula por la cepa Staphylococcus epidermidis R era el 30 % con una reducción del 70 % de la producción en presencia de VEA Olio. En medio TSB con el 1 % de glucosa, la cepa anterior mostró una producción de biopelícula del 14 % con una reducción del 86 % en presencia de VEA Olio, mientras en medio TSB con el 2,5 % de glucosa mostró una producción del 30 % con una reducción consiguiente del 70 % en presencia de VEA Olio.
La figura 2 muestra que, en medio TSB con el 0,25 % de glucosa, la producción de biopelícula por la cepa Staphylococcus aureus fue el 50 %, con una reducción del 50 % de la producción en presencia de VEA Olio.
En medio TSB con el 1 % de glucosa, la cepa en cuestión mostró una producción de biopelícula del 32 % con una reducción del 68 % en presencia de VEA Olio, mientras en medio TSB con el 2,5 % de glucosa mostró una producción del 50 % con una reducción consecuente del 50 % en presencia de VEA Olio.
Estos resultados muestran que el acetato de alfa-tocoferilo usado para los experimentos desempeña una actividad inhibidora sorprendente con respecto a la formación de biopelícula.
Ejemplo 6
También se ensayó la capacidad de VEA® Olio para reducir, eliminar e inhibir biopelícula de los siguientes microorganismos: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Pseudomonas putida (Tabla 1).
Se preparó una placa de 96 pocillos en cuadriplicado para cada condición prevista por el experimento, todos los ensayos se realizaron en TSB con o sin VEA® Olio.
Tabla 1. Producción de biopelícula en medio TSB con o sin VEA Olio.
* DO es la densidad óptica a 570 nm.
** D es la diferencia entre la densidad óptica media medida para cada microorganismo y la densidad óptica de los blancos (TSB y TSB VEA Olio, respectivamente).
La tabla 1 muestra que la producción de biopelícula por varios tipos de microorganismos estaba fuertemente inhibida en medio TSB+VEA Olio.
Por ejemplo, la producción de biopelícula por P. aeruginosa era el 49 %, S. epidermis era el 39 % y S. aureus era el 44 %, considerando la producción de biopelícula en medio TSB como el 100 %.
Estos resultados muestran que el acetato de alfa-tocoferilo usado para estos experimentos muestra una actividad inhibidora sorprendente con respecto a la formación de biopelícula por diferentes microorganismos.
Ejemplo 7
Se ensayó la capacidad del gel obtenido según el ejemplo 2 para reducir, eliminar e inhibir biopelícula de los mismos microorganismos citados en el ejemplo 6 (Tabla 2).
Las condiciones experimentales fueron las mismas del ejemplo 6.
Tabla 2: Producción de biopelícula en medio TSB con o sin gel según el ejemplo 2.
* DO es la densidad óptica a 570 nm.
** D es la diferencia entre la densidad óptica media medida para cada microorganismo y la densidad óptica de los blancos (TSB y TSB GEL, respectivamente).
La tabla 2 muestra que la producción de biopelícula por varios tipos de microorganismos estaba fuertemente inhibida en medio TSB+GEL (según el ejemplo 2).
Por ejemplo, la producción de biopelícula por P. aeruginosa era el 54 %, P. mirabilis era el 41 % y S. epidermis era el 33 %, considerando la producción de biopelícula en medio TSB como el 100 %.
Claims (10)
1. Una formulación para uso tópico que consiste en vitamina E o un éster de la misma para un uso terapéutico en eliminar, reducir o inhibir una biopelícula bacteriana y/o fúngica, en donde dicho éster de vitamina E es un éster con un ácido carboxílico de fórmula R-COOH, en el que R es un radical alquilo que tiene de 1 a 19 átomos de carbono, o un alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 19 átomos de carbono.
2. La formulación para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho éster es acetato, n-propionato o linoleato de alfa-tocoferilo.
3. La formulación para el uso según la reivindicación 2, en donde dicho éster es acetato de alfa-tocoferilo.
4. La formulación para el uso según la reivindicación 1, que consiste en acetato de vitamina E.
5. La formulación para el uso según la reivindicación 1, que consiste en acetato de alfa-tocoferilo.
6. Una formulación para uso tópico que comprende en porcentajes en peso sobre el peso total de la formulación, del 20 al 70 % de acetato de vitamina E y del 20 al 70 % de una silicona volátil para un uso terapéutico en eliminar, reducir o inhibir una biopelícula bacteriana y/o fúngica.
7. La formulación para el uso según la reivindicación 6, en donde dicha silicona volátil se selecciona del grupo que comprende ciclometicona pentámera, ciclometicona tetrámera, ciclometicona hexámera, hexametildisiloxano, dimeticona de baja viscosidad y mezclas de las mismas.
8. La formulación para el uso según la reivindicación 7, que además comprende del 7 al 13 % de aceite de ricino hidrogenado en peso del peso total de la formulación.
9. La formulación para el uso según la reivindicación 8, que además comprende del 7 al 15 % en peso del peso total de la formulación de un componente oleaginoso elegido del grupo que comprende aceites vegetales y ésteres de ácidos grasos tal como palmitato de octilo, miristato de isopropilo y oleato de etilo y mezclas de los mismos.
10. La formulación para el uso según la reivindicación 9, que además comprende del 2 al 3 % de dimeticonol en peso del peso total de la formulación.
Applications Claiming Priority (2)
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