ES2913351T3

ES2913351T3 - Sistemas basados en paleta para la caracterización de analitos

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Publication number: ES2913351T3
Application number: ES15845167T
Authority: ES
Inventors: Artem Y Lebedev; Arkadij M Elizarov
Original assignee: Trace Ability Inc; Trace-Ability Inc
Current assignee: Trace Ability Inc; Trace-Ability Inc
Priority date: 2014-09-27
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2022-06-01
Anticipated expiration: 2035-09-25
Also published as: CN107155348B; EP3198284A1; EP3198284A4; CN107155348A; WO2016049571A1; WO2016049571A4; DK3198284T3; EP3198284B1

Abstract

Un accesorio de prueba para el análisis/caracterización de radiofármacos que comprende: una primera región de prueba que comprende un pocillo de prueba; y una segunda región de prueba que comprende un dispositivo de separación, en donde el dispositivo de separación incluye un medio de separación y una región de observación, en donde la primera y segunda regiones de prueba están en aislamiento fluídico.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas basados en paleta para la caracterización de analitos

Campo de la invención

La siguiente descripción se refiere a sistemas y dispositivos para síntesis y/o análisis químico, y métodos para su uso, en particular radiofármacos utilizados en imágenes médicas como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT); y/o la terapia con dichos compuestos radiactivos.

Antecedentes de la invención

La práctica en el campo de los radiofármacos a menudo depende de la presencia de una instalación de producción de radiofármacos ubicada en el sitio de uso o cerca de él. Esto es particularmente cierto en el caso de los radiofármacos utilizados en tecnologías de imagen (por ejemplo, tomografía por emisión de positrones o exploración PET), que a menudo usan isótopos de vida relativamente corta. La corta vida media de los isótopos de uso común (por ejemplo, 18F) proporciona desafíos significativos tanto para la síntesis del compuesto radiofarmacéutico deseado como para las pruebas de calidad del producto resultante que aseguran que es efectivo y seguro antes de su uso. Por ejemplo, puede ser necesario realizar al menos doce pruebas diferentes a un radiofármaco sintetizado para verificar que la identidad química, la pureza, la actividad específica, la concentración de endotoxinas, etc., son adecuadas para su uso en un paciente. Realizar tales pruebas en un radiofármaco con una vida media que se mide en horas o minutos, por lo tanto, requiere una inversión significativa en equipos de prueba, espacio de laboratorio apropiado y personal altamente capacitado para completar la caracterización manualmente dentro de las limitaciones de tiempo impuestas por el isótopo.

Las transformaciones químicas necesarias para la producción y análisis de materiales médicos radiactivos se realizan preferentemente mediante el uso de sistemas automatizados. Estos módulos proporcionan la manipulación automática de materiales radiactivos de forma reproducible y, por lo tanto, pueden reducir la exposición del personal a la radiación y mejorar la fiabilidad de la producción y el análisis. En los sistemas típicos de síntesis/análisis radioquímicos, las materias primas y los reactivos se transfieren de un lugar a otro a través de válvulas y tuberías, que requieren una "fuerza motriz" (por ejemplo, la que se proporciona por vacío, bombas peristálticas, bombas de pistón, etc.). Estos pueden instalarse en el momento de la fabricación del sistema (con reemplazo durante la reparación o el mantenimiento (es decir, dispositivos permanentes), o pueden incorporarse en un módulo o cartucho que se usan para una sola producción o ejecución del análisis (es decir, dispositivos desechables). Si bien tales sistemas pueden simplificar en gran medida la producción y/o el análisis de radiofármacos para PET y SPECT, varias décadas de práctica han revelado una serie de inconvenientes para estos sistemas.

La transferencia de los reactivos líquidos puede resultar en una pérdida considerable del material líquido en las superficies de transferencia (particularmente en pequeños volúmenes) debido a las pequeñas gotas que quedan retenidas en las paredes internas de dicha superficie y la necesidad de incluir "volúmenes muertos" para asegurar la dispensación de un volumen exacto. Esta limitación fundamental impacta directamente en el manejo de pequeñas cantidades de líquido. Por lo tanto, la síntesis de los radiofármacos se limita a soluciones relativamente diluidas, ya que se necesitan volúmenes de solventes a escala de mililitros para la transferencia completa de una determinada cantidad de reactivo. De manera similar, los sistemas analíticos que dependen de bombas y tuberías convencionales para la distribución de las muestras tienen que usar no menos de cientos de microlitros de muestra para una transferencia cuantitativa y confiable.

Además, las líneas y/o válvulas pueden obstruirse (particularmente cuando se usan con poca frecuencia) y pellizcarse o tener fugas con el desgaste. Dichos problemas operativos generalmente no son evidentes de inmediato y pueden ser muy difíciles de detectar, ya que es casi imposible inspeccionar cada centímetro de un sistema complejo de manejo de líquidos.

En comparación con la química "húmeda" manual y convencional, dicho sistema automatizado representa una arquitectura fija que proporciona muy poca o ninguna flexibilidad operativa a los químicos. La programación fija, los intervalos de volumen y las selecciones de reactivos proporcionados por los sistemas de análisis y síntesis dedicados requieren que todas las funciones del sistema se fijen en la etapa de desarrollo. Como resultado, la introducción de nuevas tareas, o la mejora de los métodos existentes, pueden requerir cambios en las capacidades de manejo y procesamiento de fluidos que requieren un rediseño y un nuevo desarrollo de todo o parte de dicho sistema. Dichos cambios pueden requerir cambios en los componentes de hardware, eléctricos, electrónicos y de software, y pueden generar la necesidad de volver a certificar dichos sistemas con las agencias reguladoras. Los intentos de diseñar sistemas que puedan acomodar nuevas funcionalidades han conducido inevitablemente a esquemas complicados, ya que toda funcionalidad, sea necesaria o no en el momento en que se desarrolla el sistema, debe anticiparse. Por lo tanto, la mayoría de los sistemas de radioquímica existentes solo pueden realizar un número limitado de operaciones predefinidas; es decir, carecen de flexibilidad operativa.

La flexibilidad operativa limitada de estas máquinas también da como resultado la incapacidad de recuperarse de un error. Generalmente, si una operación dentro de una ejecución no se realiza como se esperaba, se debe abandonar toda la ejecución y se debe reiniciar la síntesis o el análisis, por ejemplo, mediante un ciclo de limpieza o la inserción de un nuevo casete. Esto se debe a que la mayoría de los sistemas ejecutan tareas en una secuencia predefinida, sin opción ni inteligencia para repetir, omitir o cambiar el orden de las etapas individuales para acomodar los errores. Como resultado, los sistemas actuales solo tienen una oportunidad de completar su tarea, sin opción de recuperarse de errores menores (tales como un suministro incompleto de líquidos).

Además, los sistemas que dependen de dispositivos de manejo de líquidos permanentes requerirán procedimientos de limpieza complejos después de cada transferencia de líquido para evitar contaminantes en el procedimiento posterior. En algunos casos, esta necesidad puede reducirse mediante el uso de un componente desechable para entrar en contacto con el líquido (por ejemplo, una punta de pipeta desechable). En el caso de sistemas basados en bombas, líneas y válvulas permanentes, generalmente se realiza un ciclo complejo de limpieza/secado después de cada ejecución para garantizar que no queden contaminantes en las líneas. Se requieren extensas validaciones de limpieza. Este problema se mitigó en los sistemas de síntesis mediante el uso de casetes desechables en los que se usa un nuevo conjunto de líneas para cada ejecución. Sin embargo, algunas líneas en el casete a menudo se usan para varias transferencias consecutivas y el protocolo de operación tiene que incorporar etapas de limpieza intermedias para eliminar el arrastre.

Se ha informado y patentado un gran número de sistemas de radiosíntesis y/o análisis de radiofármacos, que dependen de tuberías y válvulas para enrutar líquidos. Los que usan casetes desechables todavía contienen válvulas y líneas de manejo de líquidos, y aún deben ajustarse al diseño rígido e inflexible del sistema anfitrión. En dicha implementación, la complejidad del sistema global aumenta por la interfaz mecánica entre las válvulas y sus actuadores, y las conexiones electrónicas y líquidas entre las partes desechables y las permanentes del sistema.

La patente US 2011/070158 describe una tarjeta de muestra y un módulo de control de calidad automatizado para un sistema de síntesis radiofarmacéutica, pero no describe una segunda región de prueba que comprenda un dispositivo de separación. La patente US 2009/087924 describe un artículo de empaque que contiene un producto de infusión y la patente WO 00/62931 describe un sistema microfluídico para la detección electroquímica de analitos objetivos. Ambos documentos describen la comunicación de fluidos (canales microfluídicos) entre los depósitos y las regiones de prueba.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de sistemas y métodos que faciliten la síntesis y/o el análisis rápido, preciso y flexible de compuestos, particularmente de radiofármacos.

Resumen de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones anexas. El objeto de la invención proporciona aparatos y métodos que permiten el análisis de radiofármacos. Los accesorios utilizados para el análisis pueden incluir pocillos de prueba y dispositivos de separación, y pueden incluir porciones térmicamente aisladas de baja masa térmica que se equilibran rápidamente a las temperaturas externas. Los métodos se seleccionan preferentemente para proporcionar resultados legibles ópticamente, lo que facilita la obtención de todos los resultados de las pruebas de un solo lector.

Una modalidad del concepto inventivo es un dispositivo de prueba para el análisis/caracterización de radiofármacos que incluye una primera región de prueba que comprende un pozo de prueba y una segunda región de prueba que comprende un dispositivo de separación, en donde el dispositivo de separación comprende un medio de separación y una región de observación, en donde la primera y segunda regiones de prueba están en aislamiento fluídico. Dicho dispositivo de prueba puede incluir un pozo que contiene reactivos, tal como un pozo que contiene reactivos que incluye un reactivo utilizado en una prueba realizada en el accesorio de prueba. Las pruebas típicas incluyen color, claridad, pH, concentración de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano, pureza radionucleídica, concentración de radiactividad, concentración de pirógenos, identidad radioquímica, pureza radioquímica, actividad específica, concentración de solvente orgánico y esterilidad. Los dispositivos de separación adecuados incluyen un tubo capilar, una microcolumna, un canal, una zanja y una placa recubierta, que a su vez pueden incluir un medio de separación como sílice, medios de intercambio aniónico, medios de intercambio catiónico, medios de cromatografía de exclusión por tamaño, medios de fase inversa, medios de cromatografía de interacción hidrófoba, medios de cromatografía de afinidad, medios de cromatografía de seudoafinidad, agarosa, poliacrilamida y mezclas de agarosa/poliacrilamida. Dicho accesorio de prueba puede incluir una región de carga configurada para dirigir al menos una porción de una muestra al dispositivo de separación. En algunas modalidades, el accesorio de prueba incluye una tercera región de prueba, en donde la tercera región de prueba está aislada térmicamente de la primera región de prueba y tiene una masa térmica baja.

Otra modalidad del concepto inventivo es un método para caracterizar un analito radiofarmacéutico, en donde se proporciona un dispositivo de prueba que incluye una primera región de prueba (que incluye un pozo de prueba) y una segunda región de prueba que incluye un dispositivo de separación, en donde el dispositivo de separación incluye un medio de separación y una región de observación, en donde la primera y segunda regiones de prueba están en aislamiento fluídico. Se dispensa una primera parte de una muestra en el pozo de prueba y se transfiere un primer reactivo al pozo de prueba. Una segunda parte de la muestra se transfiere a la segunda región de prueba. Se lee un primer resultado del pozo de prueba y un segundo resultado se lee de la región de observación. En una modalidad preferida, el primer resultado y el segundo resultado se obtienen del mismo lector. En tal método, el primer resultado puede ser uno o más de color, claridad, pH, concentración de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano, pureza radionucleídica, concentración de radiactividad, concentración de pirógenos, concentración de solvente orgánico y esterilidad. El segundo puede ser uno o más de identidad radioquímica, pureza radioquímica y actividad específica. En algunas modalidades, se recopila una serie de resultados de la región de observación en tiempo real.

Varios objetos, características, aspectos y ventajas del objeto de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de modalidades preferidas, junto con las figuras de los dibujos adjuntas en las que los mismos números representan los mismos componentes.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un diagrama de flujo de las etapas para implementar una modalidad de la presente invención.

Las Figuras 2A a 2H representan varios diseños de modalidades de una paleta con capacidades de flujo de gas. La Figura 3 es una ilustración esquemática de las entradas y salidas de síntesis de aductos 13N-13, control de calidad, y sistema de dosificación, de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo.

La Figura 4 muestra una ilustración esquemática de un sistema de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo. La Figura 5 proporciona una ilustración más detallada de un kit A de la Figura 4.

La Figura 6 representa un diagrama de flujo que muestra un método para sintetizar un radiofármaco (no de acuerdo con la presente invención).

La Figura 7 muestra espectros de absorbancia UV-Vis frente a longitud de onda para una muestra estándar de turbidez con varias diluciones medidas en un lector de placas.

Las Figuras 8A y 8B representan aspectos de la determinación del pH por métodos del concepto inventivo. La Figura 8A muestra una absorción UV-Vis normalizada frente al valor de pH de una muestra con indicador de pH de rojo de metilo. La Figura 8B muestra el valor de pH de una muestra con indicador de pH rojo de metilo frente a la absorción normalizada a 520 nm.

La Figura 9 muestra la absorbancia UV-Vis frente a la longitud de onda para varias concentraciones de Kryptofix™. La Figura 10 ilustra un cambio típico de la absorbancia UV-Vis frente a la concentración de pirógenos.

La Figura 11 muestra la luminiscencia de una muestra observada como medida de radiactividad en esa muestra, en donde la señal óptica es el resultado de la respuesta del líquido centelleante al material radiactivo).

Las figuras 12Ay 12B representan métodos de detección de solventes orgánicos. La Figura 12A muestra un resultado típico medido mediante el uso de un detector de índice de refracción frente a la concentración de etanol y acetonitrilo. La Figura 12B muestra un pico de HPLC frente al tiempo de retención para etanol y acetonitrilo. La Figura 12C muestra un pico de HPLC frente al tiempo de retención para etanol y acetonitrilo.

La Figura 13 representa los resultados típicos de absorbancia UV-Vis versus longitud de onda para un conjunto de muestras coloreadas con varias diluciones medidos en un lector de placas.

La Figura 14 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo.

La Figura 15 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo.

La Figura 16 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con otra modalidad del concepto inventivo.

La Figura 17 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con otra modalidad del concepto inventivo.

La Figura 18 muestra una comparación entre un dispositivo tradicional de conteo de centelleo líquido (LSC) y una prueba de control de calidad que utiliza un luminómetro de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo. Las Figuras 19Aa 19C representan varias vistas de una paleta de prueba ilustrativa del concepto inventivo, que tiene pocillos de prueba y un dispositivo de separación. La Figura 19A muestra una vista ortogonal que muestra una superficie superior de la paleta. La Figura 19B muestra una vista lateral de la paleta. La Figura 19C muestra una vista ortogonal que muestra una superficie inferior de la paleta.

Las Figuras 20A a 20D representan varias vistas de una paleta ilustrativa del dispositivo de la invención que está configurado para pruebas de esterilidad. La Figura 20A muestra una vista frontal de la paleta. La Figura 20B muestra una vista superior similar de la paleta con la cubierta retirada para mostrar las estructuras interiores. La Figura 20C muestra una sección transversal horizontal de la paleta. La Figura 20D muestra una sección transversal vertical de la paleta.

Las Figuras 21A y 21B representan varias vistas de un pozo de prueba ilustrativo del concepto inventivo. La Figura 21A muestra una sección transversal vertical del pozo de prueba. La Figura 21B muestra una vista de arriba hacia abajo a través del interior del pozo de prueba.

Descripción Detallada

Los dispositivos y métodos del concepto inventivo están dirigidos a pruebas o caracterizaciones simplificadas y eficientes de radiofármacos antes de su uso. Esto se puede implementar mediante el uso de dispositivos de un solo uso capaces de realizar una multitud de tareas involucradas en la caracterización radiofarmacéutica. Dichos dispositivos de un solo uso pueden ser unitarios y, en algunas modalidades, pueden tener dimensiones aproximadas correspondientes a ANSI/SLAS 1-2004: Microplacas - Dimensiones de Impresión para microplacas. En modalidades preferidas, todas las pruebas utilizadas para la caracterización de radiofármacos producen resultados que pueden determinarse ópticamente.

A lo largo de la siguiente discusión, se hará referencia a servidores, servicios, interfaces, portales, plataformas u otros sistemas formados a partir de dispositivos informáticos. Se apreciará que en el uso de dichos términos se considera que representan uno o más dispositivos informáticos que tienen al menos un procesador configurado para ejecutar instrucciones de software almacenadas en un medio no transitorio, tangible y legible de una computadora. Por ejemplo, un servidor puede incluir uno o más ordenadores que funcionen como servidor web, servidor de base de datos u otro tipo de servidor informático de manera que cumpla los roles, responsabilidades o funciones descritas.

Se debe apreciar que los dispositivos y métodos del concepto inventivo relacionados con la caracterización de radiofármacos brindan una caracterización rápida y precisa de los radiofármacos, al mismo tiempo que reducen la necesidad de personal altamente capacitado en la realización de tales pruebas y también reducen la cantidad de radiofármaco requerido para propósitos de prueba y proporcionan contención y reducen el volumen de productos de desechos radiactivos.

La siguiente discusión proporciona muchas modalidades de ejemplo del objeto de la invención. Aunque cada modalidad representa una única combinación de elementos inventivos, se considera que el objeto de la invención incluye todas las combinaciones posibles de los elementos descritos. Por lo tanto, si una modalidad comprende los elementos A, B y C, y una segunda modalidad comprende los elementos B y D, entonces se considera que el objeto de la invención también incluye otras combinaciones restantes de A, B, C o D, incluso si no se describe explícitamente.

Como se usa en la presente, y a menos que el contexto lo indique de cualquier otra manera, el término "acoplado a" pretende incluir tanto el acoplamiento directo (en el que dos elementos que están acoplados entre sí se ponen en contacto) como el acoplamiento indirecto (en el que al menos un elemento adicional se encuentra entre los dos elementos). Por lo tanto, los términos "acoplado a" y "acoplado con" se usan como sinónimos.

Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Además, como se usa en la presente descripción, el significado de "en" incluye "en" y "sobre" a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.

La enumeración de los intervalos de valores en la presente descripción pretende servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo. A menos que se indique de otra forma en la presente descripción, cada valor individual en un intervalo se incorpora en la descripción como si se enumerara individualmente en la presente descripción. Todos los métodos que se describen en la presente descripción pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra forma en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente de cualquier otra manera. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados con respecto a ciertas modalidades en la presente descripción simplemente tiene el propósito de ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de la invención que se reivindica de cualquier otra manera. El lenguaje en la memoria descriptiva no deberá interpretarse como indicación de cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

Algunas modalidades del concepto inventivo están dirigidas a dispositivos y métodos para transferir materiales que incluyen líquidos, sólidos y gases, o una combinación de los mismos. Dichos materiales pueden ser reactivos para reacciones químicas. La transferencia puede usarse en sistemas y métodos para realizar transformaciones químicas, tales como reacciones, síntesis y/o análisis químicos. Un aspecto de acuerdo con una o más modalidades la invención está dirigido a dispositivos y métodos que utilizan uno o más componentes consumibles/desechables. Consumible o desechable significa que el componente, o módulo, se puede desechar, reciclar o reacondicionar según su función en el proceso. Este reciclaje o restauración puede ocurrir en cualquier momento una vez que el componente en particular haya cumplido su propósito previsto. Por ejemplo, una modalidad que usa componentes consumibles/desechables incluye una paleta que lleva todo lo necesario para el análisis de la muestra (excepto la propia muestra). El consumible se puede desechar una vez finalizado el proceso de control de calidad. Por ejemplo, se puede usar una pipeta con una punta desechable como carrito para mover líquidos entre pocillos/viales de la paleta desechable.

La transformación química puede ser el análisis de moléculas radiomarcadas. Dichas moléculas pueden usarse en procedimientos de medicina nuclear como exploración PET, exploración SPECT y/o tratamientos terapéuticos mediante el uso de radionucleidos. El dispositivo también puede usarse para el control de calidad. Pueden ser necesarias otras transformaciones para el análisis de muestras que contienen moléculas radiomarcadas.

Tales transformaciones se pueden facilitar mediante el uso de un sistema microfluídico, un sistema macrofluídico o una combinación de ambos. Dichos sistemas fluídicos pueden automatizarse parcial o totalmente. En una modalidad, la transformación utiliza o produce líquidos de un microlitro o más. En otra modalidad, la transformación utiliza o produce líquidos de 100 mililitros o menos. En otra modalidad más, la transformación utiliza o produce líquidos de más de 100 mililitros, por ejemplo, un litro o más. En otra modalidad más, la transformación utiliza o produce líquidos de menos de un microlitro, por ejemplo, 900 nanolitros o menos.

Un sistema de acuerdo con una o más modalidades de la invención puede incluir un conjunto de componentes desechables (por ejemplo, una sonda, aguja, pipeta o punta de pipeta) para la transferencia de materiales (tales como reactivos o radiofármacos) de un lugar a otro. Tal componente desechable puede ser "simple", es decir, estar hecho de una sola pieza de material homogéneo y en algún punto realiza su función de manera que el material a transferir dentro de este componente desechable no entra en contacto físico con otros componentes desechables del sistema (es decir, el fluido y/o sólido dentro de uno de los componentes desechables está aislado de otros componentes desechables o del fluido o sólido dentro de otro de los componentes desechables). Dichos componentes desechables tampoco pueden tener conexión líquida directa o conexión electrónica con partes permanentes o porciones fijas de un dispositivo o sistema de la invención. Por ejemplo, un sistema de acuerdo con una o más modalidades del concepto inventivo puede incluir un sistema de paleta-carrito.

Sistema Paleta-Carrito

En algunas modalidades, el dispositivo puede usar un sistema de "Carrito" y "Paleta", en lugar de tuberías y válvulas convencionales para todo o parte del sistema y/o dispositivo, y adicionalmente puede proporcionar una fuerza motriz para transferir materiales.

Un "carrito" es un contenedor desechable y/o de un solo uso usado en la transferencia de material. Por ejemplo, puede usarse un carrito para transferir un líquido (tal como una solución química) entre dos o más ubicaciones, es decir, de una ubicación a otra. Cuando es necesario transferir un líquido, se "recoge" en un carrito en una ubicación original. Luego, el carrito se mueve a la nueva ubicación y su contenido se "descarga". Como tal, una muestra líquida se transfiere a través de un mecanismo de "recogida" y "descarga" a través de un carrito. Los carritos están diseñados para desecharse o cambiarse fácilmente después de cada operación de transferencia. Los ejemplos de carrito incluyen (pero no se limitan a) un vial móvil, una punta de pipeta, una jeringa desechable, un lazo, una aguja o similares. Dicho carrito puede ser fácil (y automáticamente) extraíble y/o intercambiable después de cada operación realizada. Esto reduce o elimina ventajosamente cualquier posibilidad de contaminación de los reactivos involucrados en diferentes transformaciones. Pueden usarse varios medios para mover materiales dentro y fuera de un carrito, tales como la evaporación de un líquido por calentamiento, la condensación de un gas por enfriamiento, la transferencia gravitacional o electrostática de sólidos y fluidos, la transferencia gravitatoria de líquidos, el vacío, la operación neumática o hidráulica, etc. El volumen de un carrito puede ser de nanolitros a litros, por ejemplo, un carrito puede transferir muestras de tamaño de microlitros, mililitros o litros.

Una "paleta" puede ser un dispositivo diseñado para incluir una pluralidad de funciones y/o sitios de reacción o pruebas, por ejemplo, una pluralidad de contenedores de líquidos accesibles a través de uno o más carritos. Cuando se utiliza más de un carrito, cada uno de los carritos puede funcionar independientemente de los demás y puede acceder a diferentes contenedores en una paleta al mismo tiempo, o de acuerdo con cualquier secuencia deseada. Una paleta puede ser una estructura (o dispositivo) adecuado para contener múltiples productos químicos (sólidos, líquidos o gaseosos) en aislamiento fluídico entre sí. Aquí, el término "aislamiento fluídico" se refiere a un contenedor sin ninguna conexión con otro contenedor para permitir que los productos químicos del interior fluyan fuera de su contenedor respectivo. Es decir, los contenedores no están conectados por ningún canal, tubería o válvula entre sí o con otro dispositivo. Una paleta puede diseñarse para ser desechable y puede usarse solo para una ejecución de producción o análisis. El contenedor dentro de la paleta puede ser un pozo, un vial u otro medio adecuado. Por ejemplo, en lugar de tener una pared física que defina los límites de un contenedor, los contenedores se pueden definir y separar por tensión superficial, medios electrostáticos o control térmico, de manera que los materiales depositados en un lugar de la paleta se retengan en ese lugar y no fluyan fuera de ese lugar para mezclarse con materiales depositados en otros lugares. Por ejemplo, la tensión superficial se puede controlar al recubrir o depositar materiales de diferentes tensiones superficiales en un patrón deseado sobre una superficie de la paleta. Por ejemplo, los parches de materiales de recubrimiento de alta energía superficial pueden estar rodeados por una matriz de materiales de revestimiento de baja energía superficial.

Un contenedor puede tener un puerto accesible para el carrito. Tal puerto puede incluir un sello reversible (por ejemplo, un tabique, válvula u otro medio reversible para restringir el acceso de fluidos) para atravesarse por un carrito o acoplarse de cualquier otra manera por una entrada o salida del carrito. Una paleta puede incluir contenedores de varios volúmenes. Por ejemplo, dichos contenedores pueden tener un volumen de 1 o más microlitros, mililitros o litros. El volumen del contenedor se puede ajustar, por ejemplo, se puede reducir mediante el uso de un inserto del volumen apropiado. El contenedor puede ser sellado, sellable, abierto, etc. Uno o más contenedores de una paleta se pueden aislar térmicamente. Los contenedores aislados térmicamente pueden usarse para mantener una temperatura baja (o alta) dentro del contenedor o para evitar fluctuaciones de temperatura no deseadas. Alternativamente, dichos contenedores aislados térmicamente pueden tener una masa térmica baja que permita un rápido equilibrio a una nueva temperatura al cambiar la temperatura externa que rodea una paleta.

Los ejemplos de paletas adecuadas incluyen (pero no se limitan a) una placa de pocilios múltiples, una gradilla de viales o una pieza de hardware personalizada diseñada para albergar uno o más reactivos (líquidos, sólidos o gaseosos) de manera accesible para un carrito. En una modalidad preferida, una paleta tiene dimensiones (por ejemplo, dimensiones externas o externas que son consistentes con ANSI/SLAS 1-2004: Microplacas - Estándar de dimensiones de impresión para microplacas. Tales dimensiones proporcionan ventajosamente una impresión compacta que es compatible con una amplia variedad de sistemas automatizados de manejo y distribución de líquidos y con una amplia variedad de lectores ópticos. La paleta puede estar hecha de una sola pieza monolítica de material y no tener partes móviles. Un ejemplo de una paleta de este tipo puede ser una placa de micropocillos. Alternativamente, la paleta puede incluir insertos de otros materiales (por ejemplo, materiales transparentes a los rayos UV) y/o incluir partes móviles que proporcionen flexibilidad a la paleta. Un ejemplo de una paleta de este tipo puede ser una cadena que sostiene un contenedor en sus eslabones. Otra alternativa más puede ser una paleta modular que contenga piezas desechables y reutilizables, en la que los materiales contenidos en los contenedores solo estén expuestos a las piezas desechables. Un ejemplo de una paleta de este tipo puede incluir un soporte y un conjunto de insertos desechables, tales como un tambor con orificios en una porción del tambor, una bandeja con una cuadrícula de orificios o un conjunto de estantes más pequeños transportados en una cinta transportadora.

Como se describió anteriormente, de acuerdo con algunas modalidades, una paleta puede excluir válvulas, uniones de tubería o partes móviles y puede tener una o más de las siguientes características: cualquier contenedor en la paleta puede ser accesible en cualquier momento para un usuario o una máquina; todos los componentes de una paleta están en aislamiento fluídico (aislados fluidamente) entre sí; los procesos realizados en una paleta pueden ocurrir en cualquier orden o en paralelo, en lugar de seguir una secuencia estricta; los fluidos pueden o no pueden contenerse completamente, por ejemplo, cada contenedor puede o no puede llenarse completamente con un fluido; las pérdidas de líquido no dependen de la distancia de transferencia, ya que el líquido se transfiere a través del movimiento del carrito y no fluye en ninguna de las distancias a transferir; los materiales se pueden transferir de cualquier ubicación a cualquier otra ubicación en cualquier volumen; se permite la medición precisa de cantidades específicas de muestra líquida en cualquier etapa del proceso; no se requiere que el fluido fluya entre dos ubicaciones dentro de una paleta; cada contenedor no tiene conexión electrónica o fluídica con el instrumento; y la topología del contenedor es fija, el instrumento no acciona mecánicamente ningún cambio de forma.

Una distinción entre paletas y casetes (tales como los casetes utilizados en otros sistemas) es que una paleta no necesita incluir canales o conductos usados únicamente para la transferencia de fluidos y/o válvulas. Pueden incluir contenedores de líquido (fijos permanentemente o desmontables, sellados o abiertos), que pueden estar en aislamiento fluídico (es decir, sin comunicación de fluidos) entre sí. Las paletas no necesariamente contienen rutas de transferencia de fluidos. De acuerdo con una o más modalidades del concepto inventivo, las paletas no contienen redes de canales, uniones o colectores.

Las paletas se pueden proporcionar con sólidos y/o líquidos o combinaciones de sólidos y líquidos. Esta es otra característica que los hace diferentes de los casetes que no se pueden empaquetar o almacenar con líquidos y requieren que se añadan líquidos poco antes de su uso (debido a la presencia de componentes móviles que pueden crear fácilmente puntos de fuga).

En algunas modalidades del concepto inventivo, las paletas no contienen componentes que puedan moverse entre sí. No se incluyen partes móviles o móviles dentro de una paleta. Sin embargo, el concepto inventivo no se limita a ello. Por ejemplo, se pueden incluir una o más partes móviles dentro de una paleta.

Todos los contenedores con líquidos en su interior pueden sellarse individualmente y/o permanentemente dentro de una paleta. Estos reactivos pueden ser accesibles mediante un carrito que atraviesa un sello individual respectivo durante el proceso. En algunas modalidades, una paleta puede incluir además una manta de gas para proporcionar un entorno de bioseguridad y, de esta manera, reducir o eliminar la necesidad de instalar un dispositivo completo (por ejemplo, la paleta, un instrumento analítico, etc.) en una campana de flujo laminar o limpiar habitación. Los ejemplos de tales paletas se pueden diseñar de acuerdo con las Figuras 2A-2H, que ilustran varios diseños para garantizar un entorno de bioseguridad alrededor de cada paleta. De acuerdo con una o más modalidades del concepto inventivo, una paleta con un entorno de bioseguridad, como las descritas en estas figuras, puede utilizarse para aplicaciones radiofarmacéuticas, pero sin limitarse a ellas. Por ejemplo, dicha paleta se puede utilizar para aplicaciones no radiofarmacéuticas, tales como inmunoensayos, análisis de sangre y otras aplicaciones de diagnóstico in vitro. Con referencia a las Figuras 2A-2H, el gas se puede conectar a la paleta o a un colector debajo de la paleta que permite el flujo de gas a través de la paleta una vez que está en su lugar dentro del instrumento y forma un manto de gas (es decir, una capa de gas) sobre la superficie de la paleta. En este caso, en lugar de controlar todo el sistema (como la paleta con las muestras y los instrumentos analíticos) al colocar los instrumentos en campanas de flujo laminar, se crea un microentorno de flujo laminar en una ubicación específica (sin confinamiento espacial). La Figura 2A es una ilustración esquemática de una paleta 200 con una pluralidad de contenedores 201 y una entrada 202 para que el gas fluya a través de la paleta y alrededor de los contenedores, pero no a través (al menos algunos) del interior de los contenedores 201.

La Figura 2B es una vista en sección transversal de la paleta 200 de la Figura 2A. Cada contenedor 201 tiene un espacio interno 203 para contener los reactivos, rodeado por una pared 204. Se forma un canal de gas 205 entre las paredes 204 de los contenedores vecinos 201 y/o entre los contenedores 201 y el marco 206 de la paleta.

La Figura 2C es una vista superior de la paleta 200 de la Figura 2A. Cada canal de gas 205 puede tener una salida de gas 207 en la superficie superior de la paleta. Con referencia a la Figura 2D, el flujo de gas puede ser a través de canales verticales 205'. La Figura 2E ilustra una modalidad en donde los canales 205 dentro de la paleta 200 están conectados a los canales 208 del accesorio permanente 209 dentro del instrumento al que se acopla la paleta. De esta manera, el flujo de gas vertical a través de canales de flujo entre contenedores adyacentes 201 es una continuación del flujo de gas y los canales formados en el instrumento permanente debajo de la paleta. Aquí, el gas puede introducirse en el sistema a través de una entrada 202' situada en el instrumento permanente. La paleta se puede diseñar de manera que las aberturas por donde el gas sale de la paleta estén configuradas de tal manera que aseguren sustancialmente un flujo laminar (en contraposición al flujo turbulento). Por ejemplo, la forma del canal de flujo y/o la velocidad del flujo de gas se pueden ajustar para garantizar un patrón de flujo laminar. La Figura 2F ilustra un patrón de flujo turbulento, mientras que la Figura 2G ilustra un patrón de flujo laminar. Las Figuras 2F y 2E muestran algunas características de ejemplo que pueden influir en el patrón de flujo, pero las características no se limitan a ellas y se puede utilizar cualquier característica adecuada para inducir o mejorar un flujo laminar. La Figura 2H muestra un colector con canal de flujo de gas 205 y salida de gas 210 ubicado en un accesorio permanente 220 de la paleta (tal como el marco de la paleta), para garantizar un flujo laminar sobre la parte superior de los contenedores.

El aire dirigido a la paleta puede pasar a través de un filtro de absorción de partículas de alta eficiencia (HEPA) para crear un entorno inerte o estéril alrededor de la paleta y su contenido. El gas también puede ser un gas inerte.

En una modalidad, como se describió anteriormente, una paleta no puede tener paredes u otras barreras verticales para crear pocillos o contenedores. Los fluidos y los sólidos están confinados a una ubicación dentro de una paleta por medios distintos a las barreras físicas. Dichos medios pueden incluir (pero no se limitan a) tensión superficial, medios electrostáticos o control térmico. La tensión superficial, por ejemplo, puede ser controlada y no constante. Además, los materiales se pueden mover a lo largo de la paleta por varios medios, ya sea que involucren carritos o no. También pueden usarse técnicas de electrohumectación.

La Tabla 1 enumera algunas características de un sistema de paleta/carrito descrito anteriormente que lo hacen único y distinto de otros sistemas, por ejemplo, los sistemas que ahora se usan en la producción, análisis y dispensación de dosis de radiofármacos.

Tabla 1

En algunas modalidades, la paleta o sus partes se pueden mover automáticamente para proporcionar una transferencia de la paleta a corta y/o larga distancia. La transferencia a larga distancia se puede utilizar en procesos tales como suministrar la paleta detrás de escudos para atenuar la radiación ionizante. El mecanismo de "paleta móvil" puede ser útil, por ejemplo, para inyectar nuevas paletas o expulsar las usadas del sistema. También es útil en las aplicaciones analíticas donde las transformaciones líquidas dentro de la paleta se llevan a cabo a través de carritos en una parte del sistema para síntesis (tal como una parte de un instrumento), pero el análisis de la paleta que produce mediciones se lleva a cabo en otra parte del sistema para síntesis (tal como otra parte del instrumento), lo que requiere que toda la paleta se mueva de un lugar a otro.

Los contenedores dentro de la paleta se pueden configurar para alojar varios volúmenes de reactivos líquidos, sólidos o gaseosos, o sus combinaciones. Se debe entender que virtualmente cualquier reactivo puede usarse con el presente sistema. Estos pueden suministrarse al sistema dentro de la paleta y manipularse de varias maneras. Para reducir o minimizar la dependencia de un manejo manual preciso, los reactivos se pueden suministrar al sistema en exceso y el sistema medirá cantidades precisas según sea necesario para reacciones o análisis químicos específicos en lugar de precargar las cantidades precisas.

El material suministrado al sistema puede estar en forma de un compuesto químico puro, una mezcla de compuestos, una solución de un compuesto o una solución de una mezcla de compuestos. El material puede ser un compuesto radiactivo. También puede estar en forma de un compuesto adsorbido de forma reversible sobre un portador inerte, o unido químicamente de forma reversible a un portador.

Los materiales suministrados pueden desempeñar cualquier papel en los procesos de síntesis, análisis y dispensación. Los ejemplos de materiales típicos suministrados incluyen: un reactivo (líquido, sólido o gas), un reactante, un catalizador, un reactivo de transferencia de fase, un emulsionante, un tampón de pH, un indicador, un intermediario, un producto, un subproducto, desecho, un solvente y/o un absorbente. Algunos ejemplos pueden incluir: K2CO3, Kryptofix-2.2.2™ (4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano), acetonitrilo (MeCN), triflato de manosa (p-D-manopiranosa 1,3,4,6-tetra-O-acetato 2-O-trifluorometanosulfonato), ácidos, bases, agua o cualquier otro gas o líquido.

También debe entenderse que el sistema puede ejecutarse por un operador a través de una computadora y, en algunas modalidades, puede automatizarse. El sistema puede incluir una computadora y un medio legible por computadora para almacenar un programa configurado para operar el sistema.

Para transferir materiales de un lugar a otro (de un contenedor en una paleta a otro contenedor en la misma u otra paleta), un carrito puede acceder a un contenedor en una paleta y el material, o una fracción del mismo, puede transferirse en el carrito. El carrito luego se mueve al destino y el material en el carrito, o una fracción del mismo, se descarga. De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, a diferencia de los métodos que se basan en rutas de transferencia de fluido fijas, la dirección de la transferencia puede determinarse durante el diseño y/o la optimización de un programa operativo específico de un instrumento, y no está determinada por el diseño del instrumento. Es decir, la dirección de la transferencia se puede determinar después del diseño del instrumento. La dirección de la transferencia puede incluso determinarse (o incluso invertirse) en tiempo real durante la operación del instrumento, por ejemplo, para ajustarse a nuevos hallazgos o corregir errores menores. Si es necesario suministrar el contenido de un contenedor a varias ubicaciones, es necesario que pase a través de colectores o válvulas de distribución, pero puede aspirarse en forma secuencial o simultánea en carritos y enviarse a las ubicaciones deseadas.

Además, en el diseño de carrito-paleta, la trayectoria del fluido no se usa anteriormente y es desechable para cada transferencia, lo que elimina la necesidad de una limpieza intermedia u otras limitaciones, como tener que seguir una secuencia específica de los reactivos que pasan a través de un canal particular. Además, cada transferencia puede usar un carrito que se adapte mejor a esa transferencia específica en términos de compatibilidad de materiales y/o volúmenes que se transfieren. Esto contrasta con otros dispositivos y sistemas, en donde los tubos y las válvulas están diseñados para usarse con un volumen predeterminado (por ejemplo, uno específico) y se fijan en el instrumento o en el cartucho desechable. Los dispositivos de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo pueden operar una serie de carritos, algunos usados para volúmenes más pequeños, otros usados para volúmenes más grandes, lo que reduce (por ejemplo, una reducción drástica) las pérdidas durante la transferencia de líquido.

Mediante el uso del enfoque de paleta-carrito, es posible transportar material a mayores distancias que mediante el uso de tuberías y válvulas tradicionales. En los dispositivos y sistemas tradicionales, una trayectoria de fluido más larga está asociada con una superficie de tubería más grande a la que está expuesto el material transportado; las modalidades del concepto inventivo proporcionan un área superficial constante a la que está expuesto el material transferido para de esta manera lograr pérdidas constantes y conocidas del material. Adicionalmente, la relación superficie-volumen se puede mantener baja (por ejemplo, al mínimo).

Adicionalmente, el sistema de carritos-paletas permite la dosificación precisa de un material durante cualquier transferencia, siempre que la dosificación sea permitida por el sistema que opera los carritos. Otros sistemas, por ejemplo, en el campo de la producción de radiofármacos, descritos hasta la fecha solo permiten una medición precisa para un subconjunto limitado de las transferencias dentro del sistema.

El sistema de carritos-paletas se puede utilizar para realizar la síntesis de un producto, el análisis de un producto o la dispensación de dosis y/o el empaque de un producto preparado. Dicho producto puede ser un radiofármaco. Es posible que un dispositivo o sistema pueda usarse para todos estos fines o cualquier combinación de los mismos: síntesis, análisis y dispensación. Los procesos que ocurren en cada contenedor son independientes y, con simples precauciones, se puede eliminar cualquier posibilidad de contaminación cruzada. Se pueden crear condiciones individuales con una paleta o con varias paletas procesadas al mismo tiempo. En algunas modalidades, una porción de un sistema que opera carritos puede operar varios carritos al mismo tiempo. Estas características pueden permitir el procesamiento paralelo de varias muestras, lo que es una mejora con respecto a los sistemas de tuberías fijos, que solo son capaces de realizar uno o muy pocos procesos al mismo tiempo.

Los instrumentos existentes para la producción, control de calidad y dispensación de un producto radiofarmacéutico no facilitan la integración de todas estas funciones, ya que dicha integración requeriría conectarlos físicamente con trayectorias de fluidos y operativamente con un código de programa. Dentro de un sistema de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo, distintos componentes de hardware permitirían los 3 procesos diferentes. El sistema descrito en la presente puede usar el mismo conjunto de hardware estacionario para realizar los 3 procesos (potencialmente incluso dentro de la misma paleta).

En todas las modalidades enumeradas anteriormente, la cantidad de desechos generados durante la operación puede reducirse o minimizarse. La principal fuente de desechos generados por un instrumento de radioquímica es el líquido de lavado que se usa para limpiar una trayectoria de fluido. Dado que no es necesario limpiar una trayectoria de líquido en el sistema de paletas y carritos, los desechos químicos se limitan a los reactivos usados en la síntesis/análisis. De esta manera los desechos quedan donde se generan y se eliminan junto con las paletas y carritos.

Los desechos pueden separarse de acuerdo con los peligros específicos, por ejemplo, desechos radiactivos y desechos normales. Los gastos operativos pueden reducirse (por ejemplo, reducirse significativamente) mediante la reducción de la cantidad de desechos peligrosos generados.

Una paleta puede admitir uno o más procesos completos (síntesis de un producto, análisis de un producto y/u otro proceso completo) o subprocesos (un proceso que contiene una o más operaciones en donde se usa más de una paleta para un proceso completo) mientras que un carrito puede soportar una operación (tal como mover el reactivo de un lugar a otro) antes de desecharlo. El resto del sistema puede ser permanente. Los únicos componentes que están expuestos a reactivos/muestras son la paleta y el carrito (ambos pueden ser desechables).

En una modalidad, el sistema que usa paletas y carritos es autosuficiente, es decir, realiza un análisis completo. En otra modalidad, el sistema que usa paletas y carritos incluye (o está integrado con) otra maquinaria para completar el análisis. Esta integración se puede lograr a través de transferencia electrónica de datos y/o transferencia física de material entre la máquina que usa paletas/carritos y otras máquinas.

Para facilitar ciertas transformaciones químicas, la temperatura se puede controlar en áreas específicas de la paleta o en toda la paleta. Esto se puede lograr mediante un elemento de calefacción/refrigeración incrustado en la parte de un dispositivo que está en contacto directo o indirecto con la paleta. Por ejemplo, dicho dispositivo puede incluir una cámara de temperatura controlada en la que se inserta la totalidad o una porción de una paleta. Alternativamente, tal dispositivo puede incluir un elemento resistivo y/o un elemento peltier que se aplica a una superficie de la paleta para subir o bajar la temperatura local. Los carritos individuales o porciones del carrito también pueden controlarse individualmente en temperatura.

Separación de compuestos químicos (No de acuerdo con la presente invención)

Las transformaciones químicas pueden incluir la separación de compuestos químicos. La separación (por ejemplo, para la purificación) de los compuestos químicos en un sistema de carritos-paletas puede habilitarse mediante la utilización de filtros, evaporación de líquidos, extracciones líquido-líquido, absorciones de moléculas seleccionadas y/u otros métodos adecuados. Por ejemplo, las paletas o los carritos pueden contener filtros (u otras formas de fase sólida), operados de manera que permitan que la solución pase a través de un filtro cuando se mueve a un carrito o se mueva a una nueva ubicación en una paleta. En algunas modalidades, la evaporación (por ejemplo, para la eliminación de líquidos y/o la concentración de solutos) se puede habilitar mediante el control térmico de ubicaciones específicas dentro de una paleta y/o mediante la aplicación de un flujo de gas a una ubicación específica para eliminar los vapores.

Las extracciones líquido-líquido se pueden habilitar al poner en contacto dos o más fases líquidas dentro de una ubicación en una paleta o dentro de un carrito. En el primer caso, un carrito puede (por ejemplo) transferir solo una de las fases (por ejemplo, de una fase superior o inferior), mientras que en el segundo puede dispensar una fase en un lugar y la segunda fase en un lugar diferente.

La absorción de moléculas seleccionadas de las soluciones se puede lograr mediante el uso de contenedores de paleta llenos de sorbente o carritos que contienen sorbente. El sorbente puede ser, por ejemplo, una resina de intercambio iónico para la absorción del anión fluoruro, una C-18 de sílice modificada para la extracción de solutos no polares, resinas polares para la extracción de solutos polares, medios de afinidad, medios de interacción hidrófoba, medios de interacción con colorante, etc. Pueden usarse otros métodos de separación de fases dentro del concepto inventivo.

En algunas modalidades, una paleta o un carrito pueden contener un accesorio cromatográfico preparativo o analítico diseñado para soportar cromatografía líquida (por ejemplo, HPLC, FPLC o cromatografía capilar), cromatografía de gases (GC), cromatografía en capa fina (TLC) y/o separaciones electroforéticas. Por ejemplo, dicho dispositivo cromatográfico o de separación puede dimensionarse para tener la capacidad de proporcionar cantidades preparativas (por ejemplo, una cantidad suficiente para actuar como una sola dosis) de un compuesto purificado deseado (por ejemplo, un radiofármaco). En otras modalidades, dicho dispositivo de cromatografía o separación se puede dimensionar para proporcionar la separación de una fracción de una muestra preparada con fines analíticos. En algunas modalidades dicho dispositivo de cromatografía o separación puede tener funciones analíticas o preparativas, que se dimensionan o se suministran con un medio de separación para proporcionar una resolución de separación suficiente para distinguir el producto deseado de los contaminantes y, al mismo tiempo, proporciona capacidad suficiente para fines preparativos. En una modalidad de este tipo, la trayectoria del fluido puede contener un medio de separación pero no está obstaculizado (es decir, no incluye válvulas ni dispositivos similares que modifiquen el flujo).

Aplicaciones de radiosintesis ilustrativas(no de acuerdo con la presente invención)

Como ejemplo, el presente sistema puede usarse para sintetizar un radiofármaco. La Figura 6 es una ilustración del diagrama de flujo de tal proceso de síntesis. En primer lugar, en 601, se puede colocar agua objetivo que contenga un radionucleido en un contenedor dentro de una paleta. Luego, en 602, el contenedor con el agua objetivo se recoge en un carrito y se entrega en una nueva ubicación en la misma paleta o en una paleta diferente. Luego, el agua objetivo se puede pasar a través de un lecho de resina de intercambio iónico para separar el radionucleido de una solución diluida en 603. Luego se puede usar un compuesto adecuado, tal como K2CO3, para liberar el radionucleido como una solución concentrada en otro contenedor o en un reactor dentro de la paleta en 604. A continuación, se puede suministrar un compuesto adecuado, tal como una solución de K222/MeCN, desde su contenedor (por ejemplo, un contenedor en una paleta) hacia el lugar de reacción en 605. Una vez mezclados los reactivos, se puede suministrar nitrógeno para inducir la evaporación del solvente (con o sin calentamiento simultáneo) lo que deja un residuo que contiene un complejo que contiene el átomo radiactivo, por ejemplo, un complejo [F-18]KF/K222 en 606. A continuación, se puede suministrar un precursor (por ejemplo, triflato de manosa) al reactor en 607. A continuación, la desprotección puede llevarse a cabo mediante el suministro de un compuesto adecuado, como HCl etanólico, en el contenedor de paleta que se usa como reactor en 608. Aquí, la mezcla de reacción se puede calentar. Luego, en 609, los solventes se pueden evaporar, lo que deja un residuo que incluye los radiofármacos, que se pueden volver a disolver en agua para manipulaciones posteriores, tales como la purificación del cartucho. Alternativamente, en lugar de la evaporación, la solución que incluye los radiofármacos se puede diluir con agua. La purificación posterior de los radiofármacos se puede realizar al pasar la solución cruda a través de una serie de cartuchos. Si bien el ejemplo anterior de un proceso que se usa para sintetizar radiofármacos mediante el uso de un sistema carrito-paleta se describió con un conjunto de acciones, tal proceso no puede incluir todos las acciones, y las acciones no necesitan ejecutarse en el orden específico como se describió. En su lugar, se pueden omitir una o más de las acciones, y se pueden combinar una o más de las acciones.

Por ejemplo, se puede utilizar un sistema carrito-paletas para la síntesis de fludesoxiglucosa (18F) (FDG). En primer lugar, [F-18]fluoruro, que contiene agua objetivo, se puede colocar en un contenedor dentro de la paleta. Luego se recoge en un carrito y cuando se entrega en una nueva ubicación, se pasa a través de un lecho de resina de intercambio iónico para atrapar el fluoruro [F-18] de la solución diluida. Luego, el K2CO3 se puede usar para liberar fluoruro [F-18] como una solución concentrada en otro contenedor o en un reactor dentro de la paleta. A continuación, se puede suministrar una solución de K222/MeCN desde su contenedor al lugar de la reacción. Una vez mezclados los reactivos, se puede suministrar nitrógeno para inducir la evaporación del solvente (con o sin calentamiento simultáneo) lo que deja un residuo que contiene un complejo [F-18]KF/K222. A continuación, el precursor (triflato de manosa) se puede suministrar al reactor. En los procesos en los que el volumen de la solución de K2CO3 es sustancialmente pequeño, puede que no sea necesaria la evaporación, lo que permite la adición directa de la solución del precursor y el reactivo de transferencia de fase en un solvente orgánico a la solución acuosa concentrada de K2CO3/[F-18]Kf seguido de una reacción de fluoración. Esta es una mejora porque tal escenario evita la necesidad de etapas de evaporación que toman tiempo y pueden dar lugar a algunos productos de descomposición. Un sistema carrito-paletas permite este escenario por la ausencia de la necesidad de usar mayores volúmenes de agua (requeridos para la transferencia de larga distancia a través de tubos en los sistemas convencionales).

A continuación, se lleva a cabo la desprotección mediante el suministro de HCl etanólico en el contenedor de paleta usado como reactor. Una vez más, la mezcla de reacción se puede calentar. Luego, los solventes se pueden evaporar, y queda un residuo de FDG que se puede volver a disolver en agua para manipulaciones posteriores, como la purificación del cartucho. Alternativamente, en lugar de la evaporación, la solución de FDG se puede diluir con agua. La purificación posterior de FDG se puede llevar a cabo mediante el paso de la solución cruda a través de una serie de cartuchos.

Con el sistema paletas-carritos, las muestras de microlitros se pueden sintetizar en cada contenedor y estar listas para transferirlas a la ubicación deseada. Alternativamente, se puede sintetizar un gran volumen de muestras en un contenedor de la paleta, y las muestras del tamaño de un microlitro se pueden recoger del contenedor y transferir y dejar en una ubicación deseada mediante la utilización de un carrito.

Aplicaciones analíticas (control de calidad)

Las modalidades del concepto inventivo están dirigidas a dispositivos y métodos para evaluar uno o más parámetros de control de calidad (QC) de un radiofármaco. En una modalidad del concepto inventivo, uno o más parámetros de QC se evalúan mediante el uso de una paleta que incluye múltiples pocillos. En otra modalidad del concepto inventivo, uno o más parámetros de QC se evalúan mediante el uso de una paleta que contiene reactivos en un soporte sólido. En otra modalidad más del concepto inventivo, el tono o más parámetros de QC se evalúan con una paleta que es un ensamble de contenedores individuales.

En una modalidad, una pluralidad de parámetros que se miden pueden incluir: color de la muestra, claridad (es decir, turbidez), pH, contenido de reactivo de transferencia de fase (por ejemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo -(8.8.8)-hexacosano), pureza radionucleídica, concentración de radiactividad, contenido de pirógenos, identidad radioquímica, pureza radioquímica, actividad específica, concentración de solvente orgánico y esterilidad o cualquier combinación o subconjunto de los mismos. Algunas modalidades del concepto inventivo se dirigen al método descrito anteriormente en donde cuando se acepta el resultado de una o más mediciones, la muestra se acepta según el criterio de uno o más parámetros. En otras modalidades, puede usarse una plataforma de prueba para caracterizar 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y/o 12 de estos parámetros.

En una modalidad en la que el sistema se utiliza para el análisis, se carga una paleta con todos los reactivos necesarios para múltiples procedimientos analíticos. También se puede cargar una paleta vacía. Típicamente, estos son productos químicos o materiales cuya interacción con la muestra genera una señal que se puede correlacionar con una propiedad química o física específica de esa muestra. La señal es una señal óptica que es detectada por un detector que no está en contacto físico con la paleta. En una modalidad, se usa una fuente de luz y un espectrofotómetro para generar y leer señales ópticas. Mediante el uso de los radiofármacos para PET como ejemplo, típicamente hay más de 10 parámetros con los cuales el producto debe analizarse y los resultados deben aceptarse antes de que el producto pueda usarse para la administración humana. En este caso, los reactivos que están contenidos en diferentes lugares dentro de la paleta están diseñados para producir señales correspondientes a las propiedades requeridas. La muestra es el último material añadido a la paleta antes de que ésta se inserte en un sistema estacionario, es decir, el instrumento analítico. Alternativamente, la muestra se puede distribuir en cantidades específicas entre diferentes ubicaciones dentro de la paleta mediante el uso de carritos después de insertarse en el sistema estacionario. En cada uno de estos lugares tiene lugar una transformación que genera una señal que se correlaciona con una propiedad específica. En algunas modalidades, dichas señales se transmiten al instrumento estacionario sin que ninguna parte de este último entre en contacto con la muestra o los reactivos. Puede usarse un conjunto separado de ubicaciones en la misma paleta (o separado) para propósitos de calibración, para asegurar que la calibración siempre se realice mediante el uso del mismo lote de reactivos que para el análisis. Luego, ese valor se evalúa frente a un límite o intervalo para considerar que esa propiedad es aceptable o no aceptable de acuerdo con criterios predefinidos. Al final del proceso se genera un informe multiparamétrico y se puede desechar la paleta. En una modalidad, la invención permite que un operador ejecute varias iteraciones de un proceso en paralelo para asegurar una mayor precisión o validez de la medición resultante.

La Figura 1 es un diagrama de flujo de un proceso operativo de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo (para aplicaciones de análisis). La secuencia de operación se puede almacenar en un medio de almacenamiento electrónico adecuado, como un medio legible por computadora, que puede ser no transitorio, o RAM o ROM, o EEPROM o cualquier otro medio de almacenamiento electrónico adecuado que pueda almacenar datos electrónicos. La operación puede ser un código objeto, un código fuente o almacenarse en un medio de almacenamiento dedicado, ya sea local para el dispositivo del usuario o en una ubicación remota y acceder a él según se desee. De esta manera, la operación puede considerarse un módulo cuando se almacena y/o se accede y/o se recupera, independientemente del tipo de medio de almacenamiento.

Como se muestra en la Figura 1, el proceso se puede dirigir al control de calidad de una muestra con tres parámetros: A, B y C. Sin embargo, se entiende que el número de parámetros puede ser menor (por ejemplo, dos) o mayor. Al comienzo del proceso, el sistema reconoce la paleta que se inserta en el instrumento y extrae de la paleta la información sobre el producto que debe analizarse. Es decir, el sistema puede acceder a la muestra y a la información sobre qué parámetros necesita evaluar la muestra. Por ejemplo, se extrae una receta para el análisis con los parámetros A, B y C. Luego, el material se transfiere dentro de la paleta de acuerdo con la receta, y el análisis se realiza en un lector de placas. El parámetro C se evalúa a través de una prueba, que arroja un valor numérico que se correlaciona con alguna propiedad de la muestra. Si el valor está dentro del intervalo aceptable, la muestra se considera aceptable para el parámetro C. Los parámetros A y B se evalúan de manera similar mediante el uso de una prueba respectiva, al correlacionar alguna propiedad de la muestra con un valor numérico. Si el valor numérico de cada prueba está dentro de un intervalo predefinido, la muestra se considera aceptable para ambos parámetros, A y B. Si el valor de cualquiera de los parámetros A, B o C está fuera del intervalo especificado, la muestra se rechaza.

También es una modalidad del concepto inventivo que los componentes desechables se puedan identificar y esos componentes se desechen o se liberen después de la evaluación de la muestra (tal como un radiofármaco).

En una modalidad, una paleta contiene un receptáculo configurado para aceptar y retener un vial. Esto simplifica la adición de una muestra de analito a una paleta con todos los reactivos que ya contiene y elimina la necesidad de dosificar manualmente el analito (que puede ser radiactivo). En otras modalidades, se puede proporcionar un receptáculo para un vial de analito dentro de un sistema en una ubicación no asociada con una paleta.

En otra modalidad más, la paleta contiene una pluralidad de pocillos con o sin reactivos y uno o más receptáculos en donde se pueden insertar viales. Dichos viales pueden estar vacíos o llenos. Pueden estartapados o abiertos y pueden contener reactivos o analitos. Es posible empaquetar una paleta con todos los reactivos y un vial vacío sellado (que también puede ser estéril). Un usuario podría entonces abrir este empaque poco antes de la aplicación analítica de la paleta. El vial sellado vacío puede retirarse de la paleta y colocarse dentro del escudo de radiación donde se llenaría con la muestra del analito. Luego, el vial se puede volver a colocar en la paleta y la paleta se puede insertar en el sistema que la usa para analizar la muestra. Luego, la muestra se puede sacar del vial y distribuir a otros lugares dentro de la paleta mediante carritos. Un vial puede necesitar formar un ajuste apretado con el receptáculo para que no se caiga o no pueda sacarse accidentalmente de la paleta por un carrito.

En otra modalidad, la paleta está diseñada de tal manera que la inserción de un contenedor (vial) desencadena otros eventos. Un ejemplo de tal evento puede ser romper el sello de un pozo o mezclar reactivos. En las modalidades en donde la paleta se instala en un instrumento en el momento de la inserción del vial, dicha inserción puede desencadenar el inicio del proceso analítico.

Se debe señalar que la configuración de las paletas tanto para retener contenedores de forma permanente (por ejemplo, pocillos) como para retener contenedores de forma extraíble (por ejemplo, viales) es contraria a la intuición. La técnica anterior se basa en placas con pocillos o gradillas con viales, pero no sus combinaciones.

En una aplicación analítica que requiere una pluralidad de reactivos, no toda la pluralidad de reactivos puede ser compatible con el mismo material de la paleta. De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, una paleta puede tener una pluralidad de regiones y cada una de las regiones puede estar hecha de diferentes materiales, cada uno compatible con un conjunto de reactivos, para acomodar un conjunto de reactivos diverso. La pluralidad de regiones se puede conectar entre sí mediante soldadura, pegado, una insertada en una abertura o ranura en la otra, o cualquier mecanismo de conexión adecuado. Otras placas con reactivos suelen llevar reactivos similares que son todos compatibles con el material elegido para la placa específica. En una modalidad, una paleta contiene reactivos orgánicos y acuosos. En otra modalidad, la paleta está hecha de un solo material que está recubierto con una película protectora (total o parcialmente) para proteger el material de la paleta de los reactivos con los que no es compatible.

En otra modalidad, una paleta incluye contenedores de diferentes tamaños y formas. La variabilidad del tamaño está dictada por el hecho de que diferentes pruebas requieren diferentes cantidades de reactivos. De manera que, las diferencias de forma pueden ser necesarias para optimizar diferentes métodos de detección usados para diferentes pruebas. Además, típicamente cuando se sellan placas de múltiples pocillos, el sello cubre toda la placa y sella todos los pocillos de manera uniforme. En el caso de paletas, diferentes ubicaciones pueden requerir diferentes sellos. Además, algunas ubicaciones se pueden sellar mientras que otras están abiertas. También es posible usar una paleta con un tamaño de pozo estándar/uniforme, pero utiliza insertos en los pocillos que reducen el volumen de diferentes pocillos a un volumen final diferente. Dichos insertos pueden diseñarse para contener un cierto volumen de líquido, sólido o gas o para desplazar un cierto volumen de líquido, sólido o gas.

En otra modalidad, la paleta puede contener componentes que soportan la cromatografía u otros análisis dependientes de la separación que se realizan fuera de la paleta. Por ejemplo, una paleta puede incluir un lazo de inyección de muestra colocado para recibir la muestra y para el acceso de un analizador externo basado en separación. Dicho lazo de inyección de muestras puede considerarse como uno de los contenedores y, en algunas modalidades, puede incluir una válvula. En tales modalidades su uso sería el siguiente. El lazo de muestra se llena con un carrito con analito mientras la paleta está en una ubicación. Luego, la paleta se mueve a otra ubicación donde el lazo termina en línea con el flujo de HPLC. Esto permitiría inyectar el contenido del lazo en un dispositivo de separación externo a la paleta (por ejemplo, una columna de HPLC, una columna de GC o un sistema electroforético).

En otra modalidad, una paleta puede incluir un dispositivo para perforar un tabique. Dicho dispositivo puede usarse para perforar sellos de ubicaciones individuales (o contenedores) dentro de una paleta. También se puede usar para añadir viales sellados a la paleta de manera que deposite su contenido en una ubicación dentro de la paleta.

En otra modalidad, una paleta puede tener carritos empaquetados junto con ella o una paleta puede contener carritos. Tales paletas pueden o no contener reactivos. La paleta empaquetada con carritos (ya sea dentro de los contenedores o junto a ellos, ya sea en una relación de 1:1 o en otras relaciones) permite que el análisis se realice más rápido y que el usuario controle en mayor medida la limpieza de los carritos.

En otra modalidad más, una paleta incluye hardware que desempeña un papel en la detección óptica, por ejemplo, una lente y/o un conductor de ondas. En otra modalidad, una fuente de luz o aparato de detección puede estar total o parcialmente contenido dentro de una paleta. Dichas paletas pueden o no envasarse con reactivos. Es posible usar un tipo de paleta para suministrar los reactivos y otro tipo de paleta para realizar el análisis.

En otra modalidad, una paleta puede incluir un mezclador incorporado que mezcle líquidos de manera efectiva o un líquido y un sólido. Dichos mezcladores pueden o no activarse por uno o más carritos. Un mezclador de este tipo puede activarse de forma neumática, óptica, magnética, mecánica, térmica y/o eléctrica.

En otra modalidad, una paleta diseñada para aplicaciones radiactivas puede incluir protección contra la radiación. Dicha protección puede servir para proteger al usuario y/o para separar señales de diferentes partes de la paleta entre sí para reducir el ruido en las mediciones o "diafonía". Dicha protección puede estar incluida permanentemente en una paleta o puede ser removible. También es posible que la protección configurada para proteger una paleta o parte de ella permanezca permanentemente montada dentro del instrumento mientras que las paletas (estándar o personalizadas) se pueden insertar y quitar sin mover el protector. En otras modalidades, el sistema está diseñado de manera que se elimina la diafonía entre señales radiactivas de ubicaciones dentro de la misma paleta sin usar ningún protector.

En algunas modalidades, las paletas están diseñadas de tal manera que pueden recibir la muestra de analito sin el uso de un puerto de inyección, por ejemplo, una muestra se puede añadir directamente a un pozo o vial sin usar un puerto o tubería. La muestra también se puede suministrar en un vial sellado. Esto contrasta con los sistemas analíticos de la técnica anterior, que requieren un puerto de inyección. También se debe tener en cuenta que cualquier ubicación dentro de la paleta puede aceptar el analito, mientras que en los instrumentos analíticos tradicionales con puertos solo hay una ubicación específica que puede aceptar la inyección de la muestra.

En una modalidad, se empaqueta una paleta con reactivos que, cuando se mezclan con el analito, producen señales ópticas medibles. En otra modalidad, las paletas también están diseñadas para llevar estándares de referencia, que son materiales conocidos con los que se va a comparar el analito. Dichos estándares de referencia pueden usarse para realizar calibraciones de varios componentes del sistema. También se pueden usar para realizar pruebas diarias de idoneidad del sistema. Por ejemplo, se puede inyectar una muestra de referencia en un subsistema de HPLC antes del analito, lo que da como resultado un cromatograma. Luego, este cromatograma se evalúa para validar el rendimiento adecuado del instrumento antes de analizar la muestra real.

En una modalidad, existe un sistema de reconocimiento entre el instrumento que opera paletas y carritos y la paleta. El instrumento puede reconocer de forma única la paleta, por ejemplo mediante el uso de marcas codificadas únicas (por ejemplo, un código de barras unidimensional, un código de barras en 2 dimensiones o un dispositivo RFID) asociadas con la paleta. Tal paleta lleva no solo reactivos sino también información. Puede tratarse de información sobre el método que la paleta específica debe usar en su funcionamiento e información sobre el producto/analito que se analiza, la fecha, el número de serie del usuario y otra información relacionada con la muestra, el método, el usuario o las instalaciones (o cualquier otra información).

Como se indicó anteriormente, puede haber varias formas de transportar esta información, mientras que la paleta es el portador tanto de los productos químicos como de la información. Los métodos para llevar información incluyen pero no se limitan a: (a) código de barras, (b) medios electrónicos, señales ópticas y otros métodos de transmisión de información. Alternativamente, dicha información se puede codificar en la configuración de pocillos llenos y vacíos, que puede usarse como un registro de información que es interpretado por el instrumento. El instrumento puede detectar esta información mediante el uso de un lector óptico (por ejemplo, un lector de microplacas) o mediante la interacción del carrito. En tal modalidad, la paleta no contiene características adicionales a los productos químicos, pero si los productos químicos están presentes o ausentes en una o más ubicaciones dadas, puede tener un significado que puede interpretarse como información (por ejemplo, con respecto al método, analito, etc.).

Otras configuraciones de un sistema pueden tener paletas separadas para reactivos líquidos y sólidos. Alternativamente, estos pueden ser componentes de una paleta. Una parte de la paleta se llena/sella con sólidos en un proceso, mientras que la otra parte se llena/sella con líquidos en otro proceso. Luego, estos dos (o más) componentes se combinan para formar una paleta.

En algunas modalidades del concepto inventivo, se lleva a cabo un método de uso de la paleta para analizar la muestra de manera que algunas pruebas se realizan inmediatamente después de la distribución de líquidos/reactivos, mientras que otras se realizan en un momento posterior. Durante el tiempo entre la distribución del líquido y la lectura retrasada, las paletas se pueden almacenar en un ambiente con temperatura y/o aire controlado (por ejemplo, una incubadora).

Otro método implica que algunas de las pruebas se realicen en una paleta dentro del instrumento que distribuye líquidos, mientras que para otras pruebas las paletas se envían a otra instalación que tiene un equipo analítico diferente. En tales modalidades, los resultados del análisis remoto pueden incluirse en el informe completo para una muestra específica.

Se apreciará que, además de la mejora de cada método de prueba individual que se describe más abajo, la tecnología de paleta permite de forma única mejoras adicionales que incluyen (pero no se limitan a): (a) lecturas múltiples (repetidas) para cada prueba; y (b) muestras repetidas para cada prueba, (c) estándares de referencia, (d) soluciones de calibración para espectrofotómetro y (e) estándares de referencia para HPLC, todos preempaquetados en una paleta. Debe señalarse que los métodos de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo no requieren juicio o subjetividad humanos. La máquina tiene un algoritmo preciso por el cual la muestra se considera aceptable o no incluso en situaciones límite, lo que no es posible con pruebas subjetivas con tomadores de decisiones humanos.

Más abajo se describe con más detalle un método de uso de un sistema de paletas para el análisis de calidad de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo. La Tabla 2 es un resumen de las pruebas típicas de control de calidad para radiofármacos y el método actual usado. Como se muestra en la Tabla 2, todas las pruebas usan diferentes métodos de prueba y requieren diferentes dispositivos y equipos para llevarse a cabo. Por lo tanto, no es posible combinar estas pruebas en un sistema de la técnica anterior. Por el contrario, al utilizar un reactivo adecuado que reacciona con los radiofármacos y genera una señal ópticamente detectable que puede correlacionarse con uno o más de los parámetros de control de calidad, las modalidades del concepto inventivo permiten realizar dos o más de las pruebas de control de calidad mediante el uso de un lector de placas. Un método de acuerdo con una o más modalidades del concepto inventivo permite realizar una serie de pruebas de control de calidad simplemente con la utilización de una paleta y un lector de placas.

Tabla 2

Un ejemplo de realización de pruebas de control de calidad que utilizan un sistema carritos-paletas de acuerdo con modalidades del concepto inventivo es el siguiente.

Determinación de la muestra radiofarmacéutica como "coloreada" o "incolora"

La determinación de la muestra radiofarmacéutica como "coloreada" o "incolora" se puede lograr de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo mediante el llenado de uno (o más) de los lugares de prueba dentro de una paleta con una muestra diluida o sin diluir de analito y el paso de luz visible a través de ese lugar de prueba, mediante el uso de un espectrofotómetro o dispositivo similar para medir la absorbancia de la luz por la muestra en una o más longitudes de onda de luz visible o UV (por ejemplo, luz seleccionada del espectro entre 360 nm y 700 nm). Por el contrario, la determinación actual de presencia o ausencia de color se realiza típicamente mediante inspección visual con el ojo humano. Se ha determinado experimentalmente que el ojo humano no puede detectar el color si una muestra líquida con un grosor de 3 cm y una densidad óptica inferior a aproximadamente 0,01 UA/cm (unidades de absorción) en cualquiera de las longitudes de onda visibles se presenta contra un fondo blanco. Por lo tanto, si la muestra no absorbe más de 0,01 UA/cm en cualquier longitud de onda, se clasificará como incolora. Mientras tanto, si se detecta una absorción superior a 0,01 UA/cm en cualquier longitud de onda, la muestra se clasificará como coloreada y fallará la prueba de color. Por lo tanto, la fiabilidad de este método es mejor (por ejemplo, superior) a las técnicas actuales. A diferencia del ojo humano, este método produce un resultado trazable cuantitativo que no presenta variabilidad entre los usuarios. Cabe señalar que, si bien la evaluación por el ojo humano puede detectar la presencia de color, no puede cuantificarlo. El método descrito en la presente permite registrar las longitudes de onda y la intensidad de la absorción del color. La Figura 13 muestra la absorbancia UV-Vis frente a la longitud de onda para un conjunto de tres muestras coloreadas con varias diluciones medidas en un lector de placas mediante el uso de un lector de placas Synergy™ de Biotek™. Como se muestra, el conjunto de muestras coloreadas se diluyó hasta que dos observadores no pudieron detectar ningún color. Las muestras se colocaron en una placa de 96 pocillos de fondo plano de poliestireno (PS) con 275 |jl (microlitros) de líquido en cada pocillo. Se obtuvieron resultados similares mediante el uso de una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS con 100 j l de muestras en cada pocillo.

Determinación de la muestra radiofarmacéutica como "clara" o "turbia"

La determinación de la muestra radiofarmacéutica como "clara" o "turbia" se logra mediante el llenado de uno (o más) de los pocillos dentro de una paleta con una muestra diluida o sin diluir del analito y mediante el paso de luz visible a través de ese pozo, mediante el uso de un espectrofotómetro para medir la absorbancia de la luz de la muestra a diferentes longitudes de onda. Estas medidas después se comparan con una serie de estándares de turbidez con concentraciones conocidas de materiales insolubles. Se ha determinado experimentalmente que el ojo humano no puede detectar turbidez en una muestra líquida por debajo de 0,1 UA (unidades de absorción) en ninguna de las longitudes de onda visibles. Por lo tanto, si la muestra no absorbe más de 0,1 UA en cualquier longitud de onda, se clasificará como transparente. Más aún, la medición de absorbancia se comparará con estándares con concentraciones limítrofes de materiales insolubles (justo por debajo y justo por encima del umbral). Todas las muestras por debajo del umbral se clasificarán como claras y pasarán la prueba de claridad. Mientras que todas las muestras con mediciones por encima del umbral no pasarán la prueba. Sin embargo, esta prueba proporcionará más que información de aprobación/rechazo. Producirá una medición de materiales insolubles y la cuantificará. Esto permitirá a los usuarios ver tendencias en las mediciones de muestra y determinar qué tan cerca o lejos están del umbral de aprobación/rechazo. A diferencia del ojo humano, este método produce un resultado trazable cuantitativo que no presenta variabilidad entre los usuarios. No solo distingue las muestras claras de las turbias, sino que proporciona una medida cuantitativa de la turbidez.

Se apreciará que las pruebas de color y turbidez (claridad) tienen similitudes, pero son distintas. Por ejemplo, la claridad y el color se pueden determinar en diferentes longitudes de onda o conjuntos de longitudes de onda. En algunas modalidades, la claridad puede determinarse mediante el uso de la relación entre dos longitudes de onda ópticas diferentes (lo que proporciona una medida de la dispersión de la luz), mientras que el color puede determinarse mediante el uso de una simple lectura de absorbancia.

En algunas modalidades se combinan las pruebas de color y claridad. Los enfoques tradicionales para la evaluación de la apariencia de la muestra líquida se basan en la evaluación separada del color y la claridad. El color se puede cuantificar a través de la absorción de luz; la claridad normalmente se detecta a través de la dispersión de la luz. Estas dos mediciones típicamente requieren dos esquemas ópticos claramente diferentes, uno que requiere un detector en línea con la fuente de luz (absorción) y otro que usa un detector en ángulo con la fuente de luz (dispersión).

Los inventores de la presente solicitud encontraron que la cantidad de luz que llega al detector en línea con la fuente de luz disminuiría en el caso de una muestra clara pero dispersa. En efecto, un sistema de medición de absorción identificará una absorción aparente en un líquido incoloro pero disperso. Basándose en esta observación, es posible rechazar muestras de control de calidad que no se ajusten a los estándares de apariencia, aunque este experimento por sí solo no determinará si el color o la claridad han fallado.

La investigación adicional de los espectros de absorción puede determinar si es el resultado de la absorción (color) o la dispersión (turbidez). El espectro de absorción aparente de un líquido turbio tiene una forma de caída exponencial, mientras que el espectro de una muestra coloreada inevitablemente tiene más características, que corresponden a una(s) longitud(es) de onda preferentemente absorbida(s). El simple ajuste de espectros de absorción con una función exponencial dará como resultado un buen ajuste (chi2 ~ 1) en el caso de una muestra dispersa. En el caso de una muestra coloreada, el ajuste será pobre (chi2 << 1, por ejemplo < 0,5, < 0,25, < 0,1 o < 0,05). Se puede determinar un umbral para la calidad del ajuste (por ejemplo, > 0,6, > 0,7, > 0,8, > 0,9 o > 0,95) para determinar si la muestra solo está turbia o también está coloreada.

Cuando la absorción total de luz por parte de una muestra se mide a lo largo de un intervalo de longitudes de onda (por ejemplo, de 300 nm a 700 nm), es posible establecer un umbral, por ejemplo, 0,10 UA, por debajo del cual la muestra puede considerarse incolora y transparente y una prueba puede proporcionar dos resultados. La Figura 7 muestra la absorbancia UV-Vis frente a la longitud de onda para una muestra estándar de turbidez con varias diluciones medidas en un lector de placas mediante el uso de un lector de placas Synergy™ de BioTek™. Aquí, los estándares de turbidez se diluyeron hasta que dos observadores percibieron la solución como clara. Las muestras estaban contenidas en una placa de 96 pocillos con fondo plano de PS con 275 pl de líquido en cada pocillo. Se obtuvieron resultados similares mediante el uso de una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS con 100 pl de muestras en cada pocillo.

Determinación del pH

La determinación del pH de la muestra puede llevarse a cabo al mezclar la muestra en uno o más de los pocillos de una paleta con un indicador de pH como (pero no limitado a) rojo de metilo, aunque otros indicadores de pH apropiados para el intervalo de pH deseado y el sistema de detección también son adecuados. El intervalo de pH aceptable para una muestra radiofarmacéutica suele estar entre 4,5 y 7,5. Por lo general, esto se determina al colocar manualmente una cantidad no controlada de muestra en una tira de pH y comparándola visualmente con una referencia. En una modalidad del concepto inventivo actual, se mezcla un volumen de muestra con un volumen de indicador y el color resultante se mide en una paleta, por ejemplo mediante el uso de un espectrofotómetro, al pasar luz de una longitud de onda apropiada a través del pozo y midiendo la absorbancia. La intensidad de la absorbancia resultante, medida a una longitud de onda establecida (por ejemplo, específica, a 525 nm) se correlaciona con un pH preciso de la muestra. Como en las otras pruebas, esta medición es precisa, subjetiva, trazable e independiente del usuario. La Figura 8, el lado izquierdo (es decir, la sección A) muestra la absorción de UV-Vis normalizada frente al valor de pH de una muestra de 200 pl con indicador de pH de rojo de metilo; y la Figura 8, lado derecho (es decir, la sección B) muestra el valor de pH de una muestra de 200 pl con indicador de pH rojo de metilo (25 pl) frente a la absorción normalizada a 520 nm. Como se muestra en la Figura 8 sección A, la absorbancia normalizada cambia a medida que los valores de pH cambian de 2 a 9. Como se muestra después en la Figura 8 sección B, el valor de pH de una muestra se puede obtener en base a la absorción normalizada a 520 nm. Se utilizó un lector Spectramax™ de Molecular Devices™ y las muestras se colocaron en una placa de 96 pocillos con fondo plano de PS. Se obtuvo un resultado similar mediante el uso de un lector de placas Synergy™ de Bioteck™ en una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS con 5 pl de indicador y 90 pl de muestra.

Cuantificación del Catalizador de Transferencia

Los catalizadores de transferencia (es decir, catalizadores de transferencia de fase) se usan comúnmente en la síntesis de radiofármacos. Los catalizadores de transferencia son típicamente sales de amonio cuaternario e incluyen cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltricaprilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. Kryptofix (2.2.2-cryptand) ™ se utiliza a menudo como catalizador de transferencia de fase en la producción de la mayoría de los radiofármacos fluorados, incluido el 18F-FDG. Sin embargo, es un compuesto tóxico, y la FDA exige la prueba de cada lote para detectar posibles residuos de Kryptofix.™. El límite superior de control de calidad es de 50 mg/L, aproximadamente 1,3 * 10'4 mol/L.

Los métodos actuales para la cuantificación de Kryptofix™ no son adecuados para la automatización. Estos, se basan típicamente en una reacción entre Kryptofix™ absorbido en un soporte sólido (placa de TLC) y vapor de yodo u otra fuente de yodo. El método se basa críticamente en una "placa de revelación". Se forma un compuesto sólido azul y luego un operador compara este color con los controles positivo y negativo. Como tal, no es posible usar tal método para una medición basada en solución, por ejemplo, no es posible usar el "indicador" (es decir, el compuesto sólido azul) para una medición basada en solución. No se controla el volumen de muestras ni el tiempo o la uniformidad de la exposición al yodo y la comparación es subjetiva. Este método es difícil de automatizar debido a los problemas asociados con la medición del espectro de la luz reflejada, el color inestable producido en la reacción y la automatización compleja de la aplicación de la muestra al soporte sólido, la lectura inestable a lo largo del tiempo, los factores de confusión que influyen en la intensidad de la mancha y la lectura de reflectancia complicada por la dispersión y la naturaleza del soporte. Además, el método actual no es realmente un método para la determinación de Kryptofix. Más bien, es un método para la determinación de aminas terciarias sin selectividad para una amina en particular.

Una modalidad del concepto inventivo utiliza una prueba de color basada en soluciones para eludir los problemas asociados con el método actual mencionado anteriormente. La prueba se basa en una competencia por iones metálicos entre Kryptofix™ y otro quelante. Si el quelante competidor cambia sus propiedades espectrales tras la quelación, esto constituirá la base del análisis. La relación entre el quelante libre y el complejo quelante-metal definirá los espectros de absorción de la solución. En presencia de Kryptofix™, los iones metálicos se unirán parcialmente a Kryptofix™, lo que aumenta la concentración relativa del indicador libre. Esto producirá un cambio espectral detectable por el lector de placas en el modo de absorbancia.

Se sabe que Kryptofix™ une tres tipos diferentes de metales, incluidos aluminio, bario, berilio, bismuto, cadmio, calcio, cerio, cesio, cromo, cobalto, cobre, disprosio, erbio, europio, gadolinio, galio, oro, hafnio, holmio, indio, iridio, hierro, lantano, plomo, litio, lutecio, magnesio, manganeso, mercurio, molibdeno, neodimio, níquel, niobio, osmio, paladio, platino, potasio, praseodimio, renio, rodio, rubidio, rutenio, samario, escandio, plata, sodio, estroncio, tantalio, tecnecio, terbio, talio, tulio, estaño, titanio, tungsteno, uranio, vanadio, iterbio, itrio, zinc y zirconio en cualquier estado oxidativo para formar complejos. En modalidades del concepto inventivo tales complejos pueden detectarse colorimétricamente, por ejemplo, con la ayuda de un indicador. Dicho indicador puede, por ejemplo, proporcionar una emisión de color o fluorescencia indicativa de la presencia de un ion metálico libre que subsecuentemente se pierde en la formación de un complejo del ion metálico con un catalizador de fase.

Kryptofix™ fue diseñado específicamente para unir potasio con preferencia sobre otros metales alcalinos. Una modalidad del concepto inventivo utiliza esta característica para proporcionar un sistema de detección de Kryptofix™ que incluye negro de eriocromo T, un indicador de color para potasio y cloruro de potasio. El análisis se puede realizar, por ejemplo, en una mezcla de agua con solvente orgánico como etanol o DMF, para estabilizar el eriocromo T en la solución.

En otra modalidad, puede usarse naranja de xilenol en combinación con cationes Ba y/o Sr. Una mejora adicional de este enfoque sería la ausencia de estos cationes en la muestra de control de calidad original. Un enfoque alternativo podría ser el uso de indicadores fluorescentes para Ca, como FLURA-2 o INDO-1. Esto puede requerir el uso de medición fluorescente, una característica común de los lectores de placas equipados con detector luminiscente. El enfoque Ca-fluorescente ofrecería una sensibilidad alta (extremadamente alta) y un fondo bajo.

En una modalidad del concepto inventivo, una cantidad fija o específica de muestra se mezcla con una cantidad fija o específica de sal metálica y el indicador de metal respectivo y el color resultante se mide en una paleta mediante un espectrofotómetro con luz que pasa a través del pozo y mide la absorbancia. La intensidad de la absorbancia resultante, medida en un conjunto o longitud de onda específica (por ejemplo, 540 nm) se correlaciona con la concentración precisa de Kryptofix ™ en la muestra. Como en las otras pruebas, esta medición es precisa, objetiva, trazable e independiente del usuario. Ha sido validado experimentalmente y ha demostrado resultados reproducibles en el intervalo de concentraciones de Kryptofix™ entre 0 y 5000 mg/L. El método es capaz de determinar la concentración exacta de Kryptofix™ y realizar evaluaciones de aprobación/rechazo en los casos límites con concentraciones muy cercanas a 50 mg/L. La Figura 9 muestra la absorbancia UV-Vis frente a la longitud de onda para varias concentraciones de Kryptofix™. En la Figura 9, se muestra una serie de espectros de absorción de la mezcla (Ba2+/naranja xilenol) en presencia de varias concentraciones de Kryptofix™, de 0 mg/ml a 1000 mg/ml. Cuando la concentración de Kryptofix™ aumenta, la absorbancia (eje vertical) a 425 nm disminuye, mientras que la absorbancia a 575 nm aumenta. La absorbancia a 475 nm es un punto isosbéstico. Se puede observar que la concentración de Kryptofix™ es proporcional a la absorción a 575 nm, cuando se normaliza por la absorción a 475. Se usó un lector Spectromax™ de Molecular Devices™ y las muestras se mantuvieron en una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS con 12 pl de indicador y 100 pl de muestra en cada pocillo.

Los iones metálicos adecuados pueden incluir, entre otros, Li+ (litio), Na+ (sodio), K+ (potasio), Rb+ (rubidio), Cs+ (cesio), Ag+ (plata), Mg2+ (magnesio), Ca2+ (calcio), Sr2+ (estroncio), Ba2+ (bario), Zn2+ (zinc), Cd2+ (cadmio), Al3+ (aluminio), Bi3+ (bismuto), Cr2+ (cromo(II)), Cr3+ (cromo(III)), Co2+ (cobalto (II)), Co3+ (cobalto(III)), Cu+ (cobre(I)), Cu2+ (cobre(II)), Fe2+ (hierro(II)), Fe3+ (hierro(III)), Pb2+ (plomo(II)), Pb4+ (plomo(IV)), Mn2+ (manganeso(II)), Mn3+ (manganeso(lIl)), Mn4+ (manganeso(IV)), Hg+ (mercurio(I)), Hg2+ (mercurio(II)), Sn2+ (estaño(II)) y Sn4+ (estaño(IV)).

Los indicadores adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, arsenazo III, IH-benzotriazol, bismutiol I, calceína, ácido calconcarboxílico, calmagita, cromazurol S, o-cresolftaleína complexona, verde de diamina B, 3,3'-dimetilnaftidina, 2,9-dimetil-5-picrilamino-o-fenantrolina, 1,5-difenilcarbazida, difenilcarbazona, dithizone puriss, Eriochrome® Black T, Eriochrome® Cianina, rojo de glicina cresol, glioxal-bis(2-hidroxianil), hematoxilina, azul de hidroxinaftol, sal disódica del ácido 3-hidroxi-4-nitroso-2,7-naftalendisulfónico, ácido 3-(3-hidroxi-4-nitroso-N-propilanilino)propanosulfónico, 2-mercaptobenzotiazol, azul de metiltimol, hidrato de morina, murexida, verde de naftol B, 4-nitroanilina, 4-(4-nitrofenilazo)-1-naftol, ácido N-fenilantranílico, N-fenil-a-(4-nitrofenil)nitrona, purpurina, 1-(2-piridilazo)-2-naftol, 4-(2-piridilazo)resorcinol, violeta de pirocatecol, rojo de pirogalol, 8-quinolinol, rodizonato de sodio, torina, timolftalexona, tirón, o-tolidina, sal tetrasódica de naranja de xilenol, azul de xilidilo I y zincon monosódico.

Pirógenos

Los pirógenos son subproductos de la actividad bacteriana que pueden causar fiebre en humanos u otros mamíferos. Debe entenderse que los pirógenos pueden estar presentes en una muestra que no tiene bacterias vivas y no pueden detectarse mediante pruebas de esterilidad. La pirogenicidad es una medida de la presencia/concentración de pirógenos en una muestra. Hay 2 métodos principales existentes para determinarla, ambos basados en una reacción de una enzima (LAL) con un pirógeno, que produce un cambio visible en la muestra. Los criterios de aceptación para la prueba de pirógenos son que la dosis total administrada a un paciente tenga menos de 175 unidades de endotoxina (UE). Los criterios de aceptación de un lote de producto dependen del tamaño del lote y del volumen de cada dosis. Un método convencional se basa en una señal visual en un tubo de ensayo evaluada por el ojo humano. Otro método convencional se basa en una evaluación realizada en un chip de microfluidos con un espectrofotómetro (por ejemplo, un lector PTS). El método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo es diferente de ambos. Como el resto de los métodos descritos en la presente descripción, se realiza sobre una paleta. Una muestra de analito se mezcla con los reactivos LAL en un pocillo de una paleta y un espectrofotómetro detecta el color resultante o la velocidad de cambio de color. La diferencia entre el método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo y el método microfluídico es que este último requiere un chip microfluídico y se basa en el movimiento de líquidos a través de canales en el chip, mientras que el método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo se basa en un pozo en una paleta de prueba (por ejemplo, un pocillo de una placa de micropocillos) y no requiere líquidos que fluyan a través de la paleta. Otra distinción es que un chip de microfluidos es específico para la prueba de endotoxina mientras que una paleta en el método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo contiene una o más pruebas además de la endotoxina. Esto último es una mejora ya que los enfoques actuales no han podido combinar una prueba de endotoxinas con otras pruebas. Una de las razones es que en un sistema de paletas se eliminan todos los canales y no requiere flujo de líquido. Si los líquidos fluyen a través de los canales para llegar al sitio de prueba de endotoxinas, habría que asegurar la ausencia de endotoxinas en todos los canales corriente arriba del sitio de prueba, lo cual no es práctico.

Además, el uso del reactivo de prueba LAL puede requerir temperaturas que difieren de la temperatura ambiente (típicamente elevada) y la constancia de la temperatura durante la mayor parte de la realización de la prueba. Como resultado, el añadir simplemente un reactivo lA l a un pocillo de una placa de micropocillos típica y colocar la placa en una incubadora no produce resultados satisfactorios, debido al menos en parte la equilibración de temperatura relativamente lenta de la placa de micropocillos. En algunas modalidades del concepto inventivo, se realiza una prueba de pirógenos en una región de la paleta de prueba que tiene una masa térmica baja y que está térmicamente aislado del resto de la paleta de prueba. Al introducirse en un entorno con una temperatura diferente, un pozo de ensayo de baja masa térmica alcanza rápidamente el equilibrio térmico con el entorno y puede proporcionar una temperatura adecuadamente estable para la realización de un ensayo de pirógenos.

El método de acuerdo con modalidades del concepto inventivo para la evaluación de pirogenicidad está validado en el intervalo de 0-200 UE/microlitro. La Figura 10 muestra el cambio de absorbancia UV-Vis frente a la concentración de pirógeno mediante el uso de un lector de placas Synergy™ de BioTek™. Las muestras se mantuvieron en una placa de 96 pocillos con fondo plano de PS con 50 pl de muestra y 200 pl de otros reactivos.

Pureza radionucleídica

Dos parámetros de control de calidad requieren la cuantificación del isótopo radiactivo en la muestra: la concentración de radiactividad y la pureza radionucleídica. La concentración de radiactividad se puede calcular a partir de la intensidad de radiación medida para una alícuota de muestra. La pureza radionucleídica se establece típicamente mediante la medición de la vida media aparente, calculada a partir de dos mediciones consecutivas de la intensidad de la radiación en la misma muestra. Debido a la alta variabilidad inherente de la determinación de la vida útil del exponente basada en solo dos puntos de datos cercanos, los límites de control de calidad para este parámetro típicamente se establecen con amplitud: 105-115 min en caso de 18F (ti/2 = 109,7 min).

El enfoque común es la medición de la vida media de desintegración radiactiva de la muestra y la comparación con la vida media conocida del radioisótopo deseado. La forma común de calcular la vida media es mediante la medición del nivel de radiación emitido por la misma muestra en dos (o más) puntos en el tiempo y se correlaciona el cambio con la velocidad de desintegración. La práctica estándar actual tiene una persona que realiza dos mediciones con 10 minutos de diferencia mediante el uso de un calibrador de dosis y luego calcula la vida media manualmente.

Por definición, los isótopos emisores de positrones producen positrones durante la desintegración. Una modalidad de un método del concepto inventivo utiliza líquido centelleante para convertir la energía del positrón emitido en luz detectable por un luminómetro (por ejemplo, un lector de placas con un modo de luminiscencia). Típicamente, se utiliza un instrumento especializado llamado Analizador de Centelleo Líquido (LSA) para determinar la intensidad de la radiación asociada con los isótopos emisores de positrones. La Figura 18 muestra una comparación entre un dispositivo tradicional de Conteo de Centelleo Líquido (LSC) y una prueba de control de calidad que utiliza un luminómetro de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo. Como se muestra en la Figura 18, un LSA es un instrumento complejo diseñado para detectar centelleos tenues que se originan en emisores beta débiles como 3H (0,018 MeV). Para discriminar los verdaderos eventos nucleares del ruido de fondo, estos instrumentos tienen dos detectores de luz que funcionan en sincronía o un detector. Como resultado, un LSA es un instrumento altamente especializado que no es capaz de realizar otras mediciones necesarias para el control de calidad de los radiofármacos.

Los luminómetros, o lectores de placas con capacidad de lectura de luminiscencia, típicamente están equipados con un solo detector de luz, que funciona en el modo integral. A diferencia del LSA, que mide ráfagas de luz individuales, estas máquinas miden continuamente la luz que sale de la muestra. De acuerdo con una o más modalidades del concepto inventivo, se utiliza un lector de placas en modo de luminiscencia para detectar la luz procedente de la muestra. La alta energía de los positrones que se originan en 18F y la actividad alta que se usan típicamente para imágenes médicas dan como resultado una señal fuerte. Por lo tanto, no se necesita la sensibilidad extrema de LSA para el control de calidad de los radiofármacos.

De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, los isótopos emisores de positrones se pueden cuantificar mediante conteo de centelleo líquido mediante el uso de contadores especializados. Los niveles de actividad típicos de las muestras de control de calidad de FDG (5 mCi/ml en una modalidad) proporcionan una señal muy fuerte. Los lectores de placas convencionales carecen de la alta sensibilidad y resolución espectral de los instrumentos especializados, sin embargo, la alta intensidad de la señal asociada con las muestras típicas de control de calidad permite una relación señal-ruido suficiente para proporcionar resultados adecuados. Se pueden lograr una o más mediciones de radiación en radionucleidos emisores de positrones (requeridos para diferentes parámetros) mediante la medición de luminiscencia de la salida de luz total desde un lugar donde una muestra radiactiva interactúa con un reactivo centelleante. Esta medición es precisa, no se basa en factores subjetivos como el tiempo o la posición de una muestra dentro de un calibrador de dosis. Además, este método permite la recopilación de una lectura continua de la emisión de luz, lo que significa una señal precisa de desintegración en lugar de muestrearlo en solo dos puntos de datos. La vida media también se calcula automáticamente en función del control de desintegración.

Los ejemplos de radioisótopos que se pueden analizar de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo incluyen, pero no se limitan a 18F, 11C, 13N, 82Rb, 150 , 99Tc, 123I, 131I, 111In, y 68Ga. La Tabla 3 resume el resultado de la medición de la vida media de la muestra de FDG. En la medición se mezclaron 100 pl de dosis de FDG de muestra con 200 pl de líquido centelleante. La primera medición se tomó en el tiempo = 0 y la segunda medición se tomó en el tiempo = 9,2 minutos. Se utilizó un lector de placas Synergy™ de Bioteck™ en el modo de luminiscencia. Las muestras se mantuvieron en una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS.

Tabla 3

En otras modalidades del concepto inventivo, los inventores han encontrado sorprendentemente que la radiación de Cherenkov que resulta de la emisión de positrones puede detectarse directamente a partir de tales muestras. Dicha radiación de Cherenkov puede detectarse, por ejemplo, mediante el uso de un luminómetro u otra óptica adecuada para la detección de luz de baja intensidad. Dado que la radiación de Cherenkov es detectable directamente, tales métodos pueden realizarse ventajosamente en ausencia de un centelleante o material centelleante. Además, el alto grado de localización que proporciona la radiación de Cherenkov evita de manera efectiva la diafonía entre sitios de prueba adyacentes que se usan para caracterizar muestras radiactivas, incluso cuando dichos sitios están muy próximos entre sí y en ausencia de protector especializado.

Concentración de radiactividad

La concentración de radiactividad es una medida de la cantidad de radiación (o material radiactivo) por unidad de volumen. La medición de la radiación se realiza de manera similar a la evaluación de la vida media, sin embargo, las lecturas se correlacionan con el volumen de la muestra en lugar del cambio con el tiempo. La Figura 11 muestra la luminiscencia de una muestra frente al volumen de la muestra, en donde la intensidad de la luminiscencia depende aproximadamente de la concentración de radiactividad en una relación lineal. Aquí, las muestras estaban contenidas en una placa de 384 pocillos con fondo plano de PS y analizadas con la utilización de un lector de placas Synergy™ de BioTek™. La Tabla 4 es un resumen de la concentración de radiactividad medida en una placa de 384 pocillos, en donde las muestras radiactivas se colocaron en pocillos sombreados y el resto de los pocillos se dejaron vacíos. Se usó un lote de material radiactivo para todo el experimento, aunque se mezclaron diferentes cantidades con el líquido centelleante, como indican las proporciones en el lado izquierdo de la primera columna. Los pocillos del mismo tono tienen la misma cantidad de material radiactivo. Los pocillos de diferentes tonos difieren en la relación de la cantidad de material radiactivo con la cantidad de líquido centelleante. Los números en los pocillos representan las lecturas de luminiscencia. Como se puede observar en la Tabla 4, las lecturas de los pocillos llenos son 3 órdenes de magnitud más altas que las lecturas de los pocillos adyacentes, lo que confirma que no hay interferencias entre pocillos ni interferencias entre diferentes muestras radiactivas incluso en ausencia de protección contra la radiación.

100 mkl de Muestra

900 mkl LiqCent

75 mkl de Muestra

925 mkl LiqCent

50 mkl de Muestra

950 mkl LiqCent

25 mkl de Muestra

975 mkl LiqCent

Tabla 4

Solventes orgánicos

Es importante medir la concentración de solventes orgánicos en la muestra porque son tóxicos (por encima de cierta concentración). Los solventes orgánicos como el acetonitrilo (MeCN) pueden originarse a partir de los procedimientos de síntesis. Mientras tanto, el etanol (EtOH) se usa para formular la muestra para inyección, pero tampoco puede exceder un cierto límite. Tradicionalmente, las concentraciones de estos solventes se miden con un cromatógrafo de gases (GC), que es un costoso instrumento multipropósito que requiere un mantenimiento sofisticado y una precisión extrema en la inyección de la muestra (que con frecuencia se realiza manualmente). Un método de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo elimina la necesidad de GC y puede basarse en una de varias opciones, que se describen más abajo.

Opción 1: detección espectrofotométrica con un indicador. Un indicador adecuado puede reaccionar con cada solvente orgánico específico (inicialmente con MeCN y EtOH) y dar como resultado un cambio detectable ópticamente que puede correlacionarse con la concentración de ese solvente específico en la muestra que se analiza. En una modalidad, se mezcla una cantidad fija o específica de muestra con una cantidad fija o específica de indicador y el color resultante se mide en una paleta mediante un espectrofotómetro con luz que pasa a través del pocillo y mide la absorbancia. La intensidad de la absorbancia resultante, medida a una longitud de onda establecida o específica, se correlaciona con una concentración de solvente (precisa) en la muestra. Como en las otras pruebas, esta medición es precisa, objetiva, trazable e independiente del usuario.

Opción 2: HPLC. Un método de acuerdo con otra modalidad del concepto inventivo se basa en la separación de solventes en una columna de HPLC y su detección a la salida de la columna mediante el uso de un detector de índice de refracción. Cada solvente tendrá un tiempo de retención conocido y la Ultracentrifugación Analítica (AUC) en un cromatograma se puede correlacionar con la concentración de ese solvente específico. Este método que se basa en paletas y carritos permite una alta precisión en el volumen y el tiempo de inyección, y elimina la necesidad de manipulación o el análisis de resultados de forma manual. Un carrito recoge un volumen conocido de muestra de una paleta y lo inyecta en HPLC, lo que activa simultáneamente el inicio de un cromatograma. La Figura 12A muestra el resultado medido mediante el uso de un detector de índice de refracción frente a la concentración de etanol y acetonitrilo; y la Figura 12B muestra la cromatografía de HPLC frente al tiempo de retención para etanol y acetonitrilo. Como se puede observar en la Figura 12A, el resultado del detector RI tiene una excelente sensibilidad y linealidad en todo el intervalo de concentraciones probadas. Como se puede observaren la Figura 12B, las columnas poliméricas que usan Hamilton PRP-1 y agua DI como fase móvil tienen una excelente eficiencia de separación en todo el intervalo de concentraciones.

Opción 3- Detección colorimétrica. Para la detección colorimétrica, el solvente orgánico (por ejemplo, acetonitrilo) se hace reaccionar con una amina (por ejemplo, amoníaco, hidroxilamina, etanolamina, etc.) para producir un producto que absorbe luz visible y/o UV. Alternativamente, el producto de reacción de tal reacción se puede mezclar con un complejo metálico para generar un complejo modificado que absorbe luz visible o UV o para alterar las características de absorción de luz visible o UV del complejo metálico.

Determinación de la pureza radioquímica, la pureza química y la identidad radioquímica

La pureza radioquímica y química y la identidad radioquímica son medidas de contaminación del producto marcado radiactivamente por contaminantes radiactivos y no radiactivos y la confirmación de que el producto principal es realmente el producto deseado, por ejemplo, en comparación con un patrón no radiactivo. Tradicionalmente, estos se realizan en combinación por TLC o HPLC. El método convencional requiere la preparación diaria de estándares que no se pueden almacenar en solución y requieren una precisión extrema, que es difícil de lograr manualmente con un tamaño de muestra pequeño. Luego se inyectan múltiples estándares y una persona adquiere y analiza múltiples cromatogramas.

En algunos métodos de acuerdo con modalidades del concepto inventivo, esta evaluación se realiza mediante el uso de HPLC con UV-Vis y detectores de radiación. Si bien el componente de cromatografía es similar a los métodos actuales, la infraestructura que lo rodea es diferente. En primer lugar, la inyección en el método de acuerdo con modalidades del concepto inventivo está automatizada y suministra un volumen preciso de muestra recogido por un carrito de la paleta e inyectado en un momento preciso con lo que se desencadena al mismo tiempo o simultáneamente el inicio de un cromatograma. Además, este método permite la inclusión de los resultados de esta prueba en el informe general completo sobre todos los parámetros de control de calidad. En todos los métodos actuales, e1HPLC se ejecuta independientemente de todas las demás pruebas. Además, la diferencia y el beneficio están en la prueba y calibración diaria de la idoneidad del sistema. Tradicionalmente, estos últimos procesos requieren la preparación de múltiples muestras estándar seguido de sus inyecciones individuales en el HPLC, la generación de múltiples cromatogramas y su análisis (con mucho manejo manual). El método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo permite que todos los estándares y muestras de referencia sean preempaquetados en una paleta en cantidades precisas, que se almacenan secas en forma de polvos. Los solventes se pueden almacenar en diferentes lugares en una paleta. A medida que comienza el proceso, las soluciones se pueden hacer automáticamente con alta precisión mediante el uso de carritos e inyectarse automáticamente. Por ejemplo, un inyector automático puede tomar muestras directamente de una paleta. O puede utilizarse un carrito para transferir muestras de la paleta al puerto de inyección de1HPLC. Además, el método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo permite programar programas cromatográficos y algoritmos de análisis en el instrumento. Entonces todo lo que el usuario tiene que hacer es insertar la paleta e iniciar el programa. Luego, el instrumento ejecutará una secuencia de cromatogramas de calibración/adecuación, analizará sus respectivos informes y señalará que el sistema está listo para la inyección de la muestra de analito sin ninguna interacción del usuario (lo que ahora requiere horas de trabajo todos los días y tiene muy poca trazabilidad o cantidades de estándares de referencia, concentraciones, tiempos de inyección y otros datos en el método convencional).

En modalidades alternativas del concepto inventivo, la separación de los componentes de la muestra se realiza en la paleta. En tales modalidades, la paleta incorpora un dispositivo de separación. Por ejemplo, se puede depositar un lecho de fase estacionaria cromatográfica dentro de una paleta que tenga una longitud sustancial. Puede ser una placa de TLC recubierta con fase móvil o una pequeña columna rellena con una fase estacionaria. La muestra se suministra a un extremo de la placa/columna y se mueve hacia el otro extremo impulsada por un flujo de solvente. En caso de TLC o el uso de una columna pequeña, el solvente puede moverse a través de fuerzas de absorción y/o capilares. Por ejemplo, en modalidades que emplean una pequeña columna o capilar, el solvente puede impulsarse por presión, vacío, acción capilar o fuerza centrípeta (por ejemplo, inducida por la rotación de la paleta). Una vez que los primeros componentes de la muestra han recorrido toda la longitud de la fase estacionaria, se realiza una valoración de los componentes de la mezcla separados a lo largo de la fase estacionaria en función de su afinidad por esta última. Alternativamente, el movimiento de los componentes de la muestra a lo largo del dispositivo de separación se puede seguir en tiempo real. La evaluación se puede realizar mediante la proyección de luz ultravioleta sobre la fase estacionaria y se mide su absorción en diferentes lugares (indicativo del tipo y la cantidad de material depositado en ese lugar y que produce un cromatograma), observar la fluorescencia o fosforescencia u observar la radiación de Cherenkov. Este cromatograma se puede obtener, por ejemplo, en un lector de placas. Puede ser digital (por ejemplo, mediante la lectura en posiciones correspondientes a pocillos individuales de una placa de micropocillos, ya que se colocarían cerca del lecho cromatográfico) o continuo (por ejemplo, con mediciones obtenidas en todas las ubicaciones mediante el uso de un sistema de obtención de imágenes). Se puede adoptar un enfoque similar para la traza radiactiva con líquido centelleante depositado debajo o muy cerca de la fase estacionaria, de manera que la emisión radiactiva de los diversos componentes radiactivos depositados en la fase estacionaria active señales del líquido centelleante en las ubicaciones correspondientes. Cabe señalar que tal evaluación no refleja un solo punto monitoreado tras la separación de la fase móvil de la fase sólida. En cambio, permite observar la separación en vivo en la fase sólida mientras está en progreso.

Otra modalidad más no requiere separación cromatográfica para la evaluación de la pureza química. Requiere un espectro de absorbancia conocido del producto 100 % puro como referencia. Dicho espectro se puede obtener en un lector de placas desde un solo pozo/posición dentro de una paleta sin mover la muestra o separarla en la fase estacionaria. Por ejemplo, puede ser un espectro de absorbancia UV, con mediciones de absorbancia en cada longitud de onda del espectro. Una vez que se obtiene este patrón complejo para un producto con una pureza del 100 %, los espectros obtenidos de las mediciones de absorción de analitos dentro del mismo espectro se pueden comparar con esta referencia. Si la diferencia entre los espectros de absorción estándar y del analito alcanza un cierto porcentaje en cualquier longitud de onda, el analito puede clasificarse como impuro. Sin embargo, si el espectro del analito cae dentro de las barras de error predefinidas alrededor del espectro estándar, se considerará que el analito tiene una pureza aceptable. El ancho de las barras de error debe determinarse experimentalmente para cada producto. El ancho de las barras de error puede ser uniforme o puede variar entre diferentes longitudes de onda. El espectro de absorbancia se puede medir dentro de cualquier intervalo de longitudes de onda detectables. Los intervalos visible, UV e IR son solo ejemplos y no pretenden limitar la aplicación de esta invención.

En algunos casos, el analito puede tener una absorbancia deficiente en todos los intervalos del espectro. En tal situación, el analito puede combinarse con un reactivo que mejore su señal y permita cuantificar la cantidad/concentración del analito.

Un método de acuerdo con otra modalidad del concepto inventivo utiliza un método basado en paletas para evaluar la pureza radioquímica. Típicamente, los contaminantes radiactivos pequeños no tienen absorción en ningún intervalo espectral (están por debajo del límite de detección). Por lo tanto, para determinar la presencia de impurezas radiactivas que no tienen señal óptica, se puede confiar en un método basado en la separación como se describió anteriormente o filtrar una muestra de analito a través de una porción de la fase estacionaria que está diseñada para atrapar las impurezas o el producto deseado. Al comparar la medición de la radiactividad en la porción de la fase estacionaria con la del líquido tratado, se puede evaluar la relación entre el producto deseado y las impurezas. Alternativamente, la actividad específica también se puede evaluar mediante el uso de un espectro de absorción de un solo sitio de prueba y compararlo con la medición radiactiva de un solo sitio de prueba. Esto permite la determinación de la actividad específica sin ningún método cromatográfico.

Esterilidad

La prueba de esterilidad es la confirmación de la ausencia de organismos vivos (por ejemplo, hongos, levaduras, bacterias) en la muestra. Sin embargo, tales pruebas no arrojan un resultado dentro de un marco de tiempo compatible con la desintegración de los radionucleidos usados en PET. Una prueba de esterilidad típica consiste en proporcionar un cultivo en el que las bacterias puedan crecer y replicarse hasta el punto en que las colonias se vuelven visibles, un proceso que lleva 14 días. Mientras tanto, un radionucleido típico usado en PET (18F) tiene una vida media de 110 minutos y los productos marcados con 18F tienen una vida útil máxima de 6 horas. Por lo tanto, la prueba actualmente aceptable se basa en tener los resultados de la prueba de esterilidad de 14 días después de que el producto haya sido administrado a los pacientes y asegurar la esterilidad en el extremo frontal al pasar todo el volumen del producto a través de un filtro esterilizador, seguido de la confirmación de que el filtro está intacto después del procedimiento de filtración. En realidad, se requieren 2 pruebas para la esterilidad (1) prueba de cultivo de 14 días con resultados posteriores a la inyección y (2) prueba de integridad del filtro previa a la inyección. Un método de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo ofrece 2 opciones para la evaluación de la esterilidad:

Una prueba de cultivo tradicional se puede realizar con un sistema de paleta, que requiere un volumen menor de reactivos y proporciona un tiempo más corto para el desarrollo del cultivo y una medida exacta de la actividad bacteriana (en comparación a la confirmación de presencia/ausencia). En una modalidad del concepto inventivo, una cantidad fija o específica de muestra se mezcla con una cantidad fija o específica de cultivo de crecimiento y se coloca en una incubadora (por ejemplo, a 37 °C). Periódicamente, la paleta que contiene la muestra mezclada y el cultivo se saca de la incubadora y se evalúa ópticamente en un lector de placas (espectrofotómetro) para monitorear los cambios en las propiedades ópticas de los pocillos de interés. Este método permite la detección de colonias bacterianas de un tamaño mucho más pequeño (y, por lo tanto, en menor tiempo) que el método actual que se basa en la evaluación visual del ojo humano después de 14 días. También permite medir la densidad de colonias y su velocidad de crecimiento. Los resultados están disponibles antes de los 14 días, la interacción y el error humanos se reducen o eliminan y las mediciones son cuantitativas. En las modalidades en donde estos datos estén disponibles después de la administración del producto a los pacientes, aún se requerirá la prueba de filtro. Para esta última, se colocará un subsistema del sistema de síntesis/análisis dentro del protector de radiación en donde se encuentra el filtro. El filtro se conectará a una línea de presión y el instrumento monitoreará una caída de presión en el filtro que se puede correlacionar con su integridad. La forma en que este método difiere de la evaluación manual actual es que permite medir (medir exactamente) qué presión puede soportar el filtro y qué tan cerca puede estar del punto de ruptura. Los métodos tradicionales se basan en una evaluación visual y no producen un resultado cuantitativo.

Como alternativa, se puede realizar una evaluación instantánea de la esterilidad en una paleta mediante el uso de un espectrofotómetro. Este método no se basa en el crecimiento de colonias y por lo tanto no requiere el tiempo necesario para dicho crecimiento. Permite la detección de células vivas (con un límite de detección de 1 célula) en una muestra. Se basa en reactivos que reaccionan con las membranas celulares y producen una señal detectable ópticamente que permite cuantificar el número de células vivas presentes en la muestra. Dado que los resultados de esta prueba estarán disponibles antes de administrar los productos a los pacientes, se elimina la necesidad de la prueba de filtro. La intensidad de la señal que surge del pozo es proporcional al número de células vivas en ese pozo (y la velocidad de la prueba no depende de la velocidad de formación de colonias bacterianas). Alternativamente, tal método puede utilizar la irradiación UV de una muestra en un sitio de prueba de una paleta acompañada por la detección de autofluorescencia asociada con componentes proteicos de células vivas.

En otra modalidad del concepto inventivo, se realiza una prueba rápida dentro de la paleta que no requiere reacciones sino que se basa en un flujo de solvente o tampón. En tal modalidad, la paleta se proporciona con un canal de flujo entre dos pocillos y un par de electrodos colocados a través del canal de flujo. El diámetro del canal es comparable en escala al tamaño de las células bacterianas, de levadura y/o fúngicas vivas, o incluye una membrana u otro separador que tiene una abertura de diámetro comparable. Los electrodos miden la resistencia (o cualquier otra señal) a través del canal (o, alternativamente, a través de la abertura) para producir diferentes señales en presencia de una solución pura en comparación a tener una célula (paso) entre estos electrodos (o a través de la abertura). Una vez que todo el volumen de la muestra pasa a través de este canal de un pocillo al otro, el número de picos (o cambios de señal) detectados por el electrodo corresponde al número de células vivas en la muestra. Para que este método sea rápido y práctico, varios canales pueden conectar los dos pocillos en lugar de uno solo, con electrodos en cada canal. De esta manera, se puede procesar un volumen de muestra que está en una escala mucho mayor que la sección transversal de un canal, dentro de un período de tiempo corto. El número de canales puede oscilar entre 1 y varios millones, limitado únicamente por la densidad máxima de canales permitida por las técnicas de fabricación.

En otra modalidad, se puede usar una combinación de los dos métodos anteriores para determinar la esterilidad. Uno o más canales conectan dos ubicaciones fluidamente. Cada canal tiene una trampa física para las células vivas en un lugar específico. La trampa puede ser un filtro o una constricción en el canal. En el caso de un filtro, una vez atrapada la célula, el líquido sigue fluyendo a su alrededor. En caso de una constricción, una vez atrapada la célula, el canal se tapa y el flujo se detiene. Estas trampas pueden usarse para detectar células vivas por diferentes medios. En una modalidad, las células se marcan con materiales que se unen a sus membranas y producen señales ópticas. Estas señales pueden detectarse por un espectrofotómetro que monitorea una ubicación específica (o ubicaciones en la modalidad con múltiples canales). La ventaja de este método sobre el de las células en un pozo es que las células se inmovilizan, lo que permite la atenuación de la señal óptica.

En otra modalidad, la paleta de prueba incluye una pluralidad de canales (que tienen un diámetro similar al de las células a detectar) a través de los cuales pasa la muestra. El flujo se mide en todos los canales. Los canales que tienen células atrapadas en ellos tendrán un flujo reducido. Por lo tanto, el cambio de flujo en un canal determinado o el número de canales con flujo reducido se puede correlacionar con el número de células vivas en la muestra de analito inicial. Las constricciones y los filtros son solo ejemplos de trampas celulares. Otras modalidades son posibles. También es posible realizar este método sin trampa. Si el detector óptico colocado sobre el canal es lo suficientemente sensible para reconocer las células en movimiento, la trampa no es necesaria.

Cabe señalar que el atrapamiento de células y el análisis descritos anteriormente se pueden lograr con una trayectoria de flujo libre (por ejemplo, uno que no tenga válvulas). También se debe señalar que ciertas modalidades de la invención anterior pueden funcionar con flujo forzado mientras que otras no lo tienen. También es posible realizar esta invención con o sin paletas y carritos. En una modalidad del concepto inventivo, el sistema de prueba de esterilidad de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo está empaquetado como un dispositivo independiente que no incluye ninguna otra prueba descrita anteriormente. Tal dispositivo puede o no tener componentes desechables.

En otra modalidad, la medición de la esterilidad basada en la detección de células individuales asegura dicha detección al marcar las células vivas con marcadores radiactivos, que son mucho más fáciles de detectar que las señales ópticas.

En otra modalidad, el líquido puede extraerse a través de canales mediante vacío. En otra modalidad más, el líquido puede empujarse hacia un canal hacia el final del canal u otro depósito que está cerrado por una membrana impermeable a los líquidos y permeable a los gases. También es posible ensamblar un dispositivo de este tipo a partir de materiales que tengan superficies hidrófilas que extraigan la muestra acuosa desde la fuente hasta el sumidero sin ninguna fuerza motriz adicional. Es posible hacer que el líquido se mueva por fuerza capilar.

En otra modalidad, es posible usar los métodos anteriores para la detección de esterilidad no solo para detectar y cuantificar todas las células vivas, sino también para distinguir entre los tipos de células (por ejemplo, detectar bacterias en sangre completa y/o diferenciar entre diferentes tipos de células sanguíneas).

En una modalidad de detección de células vivas como se describió anteriormente, el número de fuentes y sumideros no está limitado. Puede ser 1:1 o 1 a muchos o muchos a 1. La fuente puede tener el mismo volumen que el volumen combinado de todos los canales. De esta manera, los propios canales se convierten en el sumidero. La fuente puede ser un contenedor en el centro de un dispositivo con canales que irradian como los radios de una rueda, mientras que el sumidero es un tubo a lo largo de la circunferencia a donde se conducen todos los canales de los radios. Estos son solo ejemplos y otras modalidades pueden ser posibles o ser más prácticas.

En algunas modalidades, la esterilidad se puede determinar para un volumen total producido de radiofármaco (u otro producto de síntesis química) mediante el uso de una celda de flujo que se incorpora a una trayectoria de flujo que es al menos parcialmente externa a un sistema de radiosíntesis y que proporciona una conexión fluida entre el sistema de radiosíntesis y un vial o contenedor similar que se utiliza para recolectar y retener el radiofármaco para su uso posterior. Dicha celda de flujo se puede colocar dentro de una trayectoria de flujo de líquido de manera que todo el volumen o casi todo (por ejemplo, más del 90 %) del volumen total de fluido de un radiofármaco destinado a uso terapéutico pase a través de la celda de flujo. Dicha celda de flujo puede ser una celda de flujo óptico y proporcionar una ventana de observación que sea transparente a las longitudes de onda visibles y/o UV. En dichas modalidades, la celda de flujo óptico permite la caracterización de todo o esencialmente todo el volumen de fluido a administrar. Los métodos de caracterización óptica adecuados incluyen absorbancia, dispersión, detección del índice de refracción, polarización y fluorescencia (por ejemplo, autofluorescencia de proteínas bacterianas y/o fúngicas con iluminación UV). Alternativamente, dicha celda de flujo puede utilizar campos eléctricos para la caracterización de la contaminación microbiana. Por ejemplo, una celda de flujo de detección eléctrica de este tipo puede incluir un par de electrodos estrechamente espaciados (por ejemplo, que tienen una separación que se aproxima a las dimensiones de una celda bacteriana y/u fúngica) que se encuentran dentro de la trayectoria de flujo y muestran cambios en la conductancia o la capacitancia cuando las bacterias o las células fúngicas pasan entre ellos. De manera similar, dicha celda de flujo puede incluir una membrana o barrera similar que se coloca dentro de la trayectoria de flujo y entre un par de electrodos y que incluye una o más aberturas con dimensiones que se aproximan a las de las células bacterianas y/o fúngicas. El paso de microbios a través de dichas aberturas puede detectarse mediante cambios en la conductancia y/o capacitancia a través de la membrana. En algunas modalidades, tales celdas de flujo pueden incorporarse en tuberías o líneas de fluido asociadas con una paleta o sistema de radiosíntesis. En otras modalidades, tales celdas de flujo pueden incorporarse en un vial que se utiliza para capturar y almacenar compuestos sintetizados o, alternativamente, incorporarse en una tapa o dispositivo de sellado similar para dicho vial. En modalidades preferidas, tal celda de flujo óptico o celda de flujo de detección eléctrica es un artículo desechable de un solo uso. El uso de tales celdas de flujo permite ventajosamente la caracterización de todo el volumen de fluido a suministrar, y elimina de esta manera los errores de muestreo. En algunas modalidades, dicha celda de flujo óptico se usa para evaluar las características del analito además de la esterilidad (por ejemplo, color o claridad). En algunas modalidades, dicha celda de flujo óptico puede evaluarse mediante un sistema que puede comunicarse (por ejemplo, comunicación óptica y/o eléctrica) con la celda de flujo externamente (lo que evita de esta manera el contacto con la muestra) y/o temporalmente.

En aún otra modalidad, se proporciona una paleta de prueba configurada específicamente para el cultivo y la observación de bacterias, levaduras y/u hongos contaminantes. En una modalidad de este tipo, se transfiere una muestra a una paleta de prueba dedicada de este tipo, que luego se incuba a una temperatura adecuada y se observa periódicamente el crecimiento. Un ejemplos de una paleta de prueba de este tipo se muestra en las Figuras 20A a 20D. La Figura 20A muestra una vista externa de una superficie superior de dicha paleta de prueba de esterilidad 2000. Como se muestra, la paleta incluye un cuerpo 2010 que proporciona soporte estructural primario y puede configurarse para corresponder o ser compatible con equipos diseñados para trabajar con las dimensiones como se describió en ANSI/SLAS 1-2004: Microplacas - Dimensiones de Impresión. Dicha paleta también puede incluir una cubierta 2020 que se puede asegurar al cuerpo 2010 mediante uno o más dispositivos de seguridad 2030, 2035. Los dispositivos de seguridad adecuados incluyen tornillos, remaches y adhesivos. Alternativamente, dicha cubierta 2020 se puede asegurar mediante técnicas de mezcla de materiales, por ejemplo, soldadura. La Figura 20B proporciona una vista similar con la cubierta quitada y muestra las posiciones relativas de una cámara de medios 2040 y una cámara de recolección de gas 2050. Dicha cámara de medios 2040 puede contener un medio de cultivo adecuado para el cultivo de bacterias, hongos y/o levaduras, e incluir una o más paredes ópticamente transparentes que permiten la observación del contenido de la cámara. Tal cámara de recolección de gas 2050 puede retener una mezcla de gases que facilita el cultivo. Por ejemplo, una cámara de recolección de gas 2050 puede incluir una mezcla de gas que contiene oxígeno (por ejemplo, aire) que soporta el cultivo de microorganismos aerobios. Alternativamente, dicha cámara de recolección de gas 2050 puede incluir una mezcla de gases con oxígeno reducido o sin oxígeno (por ejemplo, nitrógeno) que soporta el cultivo de microorganismos anaeróbicos y/o anaeróbicos facultativos. Además, dicha cámara de recolección de gas 2050 se puede utilizar para recolectar gases generados durante el crecimiento microbiano en la cámara de medios 2040. Con ese fin, la cámara de recolección de gas 2050 está en comunicación fluida con la cámara de medios 2040. Además, la cámara de recolección de gas 2050 se puede desplazar (ya sea verticalmente, horizontalmente o tanto vertical como horizontalmente) desde la cámara de medios 2040, de manera que la interfaz entre la mezcla de gas y los medios de cultivo (es decir, la interfaz gas/líquido) se mantenga lejos de las regiones de observación de la cámara de medios 2040.

La Figura 20C muestra una sección transversal horizontal de una paleta de prueba de esterilidad ilustrativa. Como se muestra, dicha paleta de prueba de esterilidad 2000 puede incluir un cuerpo 2010 que incluye un pasaje de acceso 2042 que proporciona acceso a la cámara de medios 2040. Tal pasaje de acceso 2042 puede acomodar un sello 2044 que previene de manera reversible el acceso a la cámara de medios. En algunas modalidades, el sello 2044 puede ser un dispositivo roscado (por ejemplo, un tornillo o una varilla roscada) y el paso de acceso 2042 puede incluir roscas complementarias. Alternativamente, el sello 2044 puede incluir cualquier dispositivo adecuado que impida de manera reversible el acceso de fluidos a la cámara de medios 2040, por ejemplo, una válvula, un taco, un tapón o una membrana perforable. La Figura 20D muestra una sección transversal vertical de una paleta de prueba de esterilidad ilustrativa, que muestra el desplazamiento horizontal y vertical de la cámara de recolección de gas 2050 con relación a una cámara de medios 2040 y, adicionalmente, muestra una región de observación o ventana 2060 que proporciona acceso óptico a la cámara de medios para la caracterización del crecimiento microbiano. Tal ventana de observación 2060 puede ser, por ejemplo, una pared ópticamente transparente o una porción de pared de la cámara de medios 2040.

En algunas modalidades, dicha paleta de prueba de esterilidad puede ser un dispositivo multiuso que se puede limpiar, esterilizar y reacondicionar para uso repetido. En otras modalidades, una paleta de prueba de esterilidad de este tipo puede ser un dispositivo unitario de un solo uso que se puede sellar y desechar después de un solo uso. Se apreciará que, si bien las características de una paleta de prueba de esterilidad se describieron anteriormente en términos de una paleta de prueba separada y distinta, dichas características pueden incorporarse a una paleta de prueba que también incorpore pocillos de reactivo, pocillos de prueba y/o un dispositivo de separación.

Si bien una paleta puede incluir contenedores para cada uno de los métodos de prueba descritos anteriormente, una paleta no necesariamente puede tenerlos todos. Por ejemplo, una paleta puede incluir contenedores para solo dos de los métodos de prueba descritos anteriormente. De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, una paleta puede incluir al menos un contenedor para un reactivo que requiere un ambiente estéril y al menos un reactivo que no requiere un ambiente estéril. Por ejemplo, una paleta puede incluir un contenedor para la detección de reactivos LAL y un contenedor para uno de los otros reactivos, tales como indicadores de pH, y ambos se empaquetan en un ambiente estéril. En un sistema existente, los reactivos LAL no se combinan con los indicadores de pH en el mismo entorno, porque mientras que los reactivos LAL requieren un entorno estéril, un reactivo de pH no lo requiere.

Dispositivos integrados y métodos para la producción de trazadores de imágenes

El dispositivo del concepto inventivo puede incluirse en un sistema que puede recibir isótopos radiactivos en bruto (por ejemplo, directamente del acelerador) y realizar radiosíntesis, control de calidad y dispensación de dosis sin interacción del usuario. Un sistema puede realizar las 3 tareas y no depende de la integración de 3 sistemas separados en uno.

El sistema descrito en la presente descripción está diseñado para recibir isótopos en bruto del acelerador, llevar a cabo la síntesis, el control de calidad y la dispensación de dosis y producir los trazadores de imágenes radiactivos en la forma adecuada para la administración IV a los pacientes. La Figura 3 ilustra el concepto de un sistema todo en uno. Mientras tanto, la Figura 4 representa una de las modalidades de un sistema de este tipo que está diseñado para la producción de 13N-amoníaco, que es un trazador de PET usado en cardiología.

En la última modalidad, el sistema está diseñado para llevar a cabo todas las funciones de síntesis, preparación de dosis, control de calidad y dispensación de dosis mientras se basa en (a) un instrumento estacionario que incluye una combinación de un manipulador de líquidos, un lector de placas y/o un HPLC interconectados entre sí; y (b) paletas de un solo uso (referidas como Kit A y B). El kit A está diseñado para permitir todo lo siguiente: producción de dosis, dispensación y control de calidad por dosis. Mientras tanto, el Kit B permite un control de calidad periódico (diario), que no es necesario realizar para cada dosis. Por lo tanto, la frecuencia de uso de los Kits A y B puede ser diferente. Todos los reactivos y estándares están incluidos en los kits. El usuario solo necesita suministrar un solvente de HPLC especificado.

Por ejemplo, el Kit A (Figura 5) está diseñado para recibir 13N-amoníaco crudo directamente del objetivo del acelerador. Tiene un filtro integrado 501 que asegura la esterilidad y puede probarse después de la filtración para verificar su integridad sin retirarlo del sistema. El kit A también contiene otros componentes de síntesis como la columna de intercambio iónico 532 y productos químicos como solución salina. También tiene compartimentos de detección óptica 535 que permiten el análisis en un lector de placas (tal como en sistemas paleta-carrito). También tiene un contenedor 533 que se puede quitar del kit con el producto final y puede usarse para la administración IV al paciente. Finalmente, el Kit A tiene una función 534 que hace que el producto sea accesible a través de un carrito, que puede llevar una muestra del producto a otras ubicaciones dentro del Kit A, así como también al Kit B (cuando sea necesario).

En una modalidad del Kit B, este recibe una muestra a través de un carrito y realiza pruebas de control de calidad como se describió en modalidades anteriores. La Tabla 5 enumera todos las pruebas necesarias para 13N-amoníaco junto con su frecuencia y describe la habilitación de estas pruebas de control de calidad por parte de los Kits A y B.

Tabla 5

Cabe señalar que aunque el 13N-amoníaco se usa como ejemplo, el sistema no está limitado a la producción de este trazador. Es adecuado para otros trazadores de PET y SPECT, así como también para una amplia gama de aplicaciones, incluidos productos no radiactivos.

Los otros aspectos/modalidades del sistema se resumen más abajo:

El sistema se puede integrar (por ejemplo, completamente integrado) con el acelerador y operar como un instrumento con una sola interfaz de usuario. El sistema puede necesitar un acelerador para enviar una señal que indique el suministro de isótopos. El sistema puede requerir que el usuario (personal del hospital) inserte una combinación de los kits A y B para la primera ejecución de producción (analítica) del día y solo el kit A para cada ejecución de producción subsiguiente (dosis). El sistema puede requerir que el usuario seleccione un programa (del menú) para la ejecución analítica o la ejecución de dosis. El sistema puede suministrar al usuario dosis estériles empaquetadas individualmente (mediante el uso de 13N-amoníaco como ejemplo).

El sistema puede realizar funciones de (a) síntesis, (b) control de calidad por dosis, (c) control de calidad aséptico diario, (d) marcado de dosis y (e) dispensación de dosis. El sistema puede proporcionar un informe de control de calidad diario de la ejecución de producción analítica (primera ejecución de cada día), un Certificado de Análisis para cada ejecución de dosis (cada lote) y dosis estériles empacadas individualmente de 13N-amoníaco listo para administrar al paciente (1 o 2 por ejecución de dosis de producción).

Interfaz de usuario

En una modalidad del concepto inventivo, existen dos modos principales en los que el personal de la institución anfitriona interactuará con el sistema: (1) modo de control de calidad y (2) modo clínico. Un tercer modo, (3) modo de mantenimiento, solo puede estar disponible para el personal de servicio. Puede requerir kits de un solo uso (paletas) y programas ejecutables "B" para el modo (1) y programas ejecutables "A" para el modo (2).

La siguiente descripción ilustra un proceso de síntesis de ejemplo para la fabricación de 13N-amoníaco. El 13N-amoníaco se produce en el objetivo, por lo que el sistema de síntesis es bastante simple e incluye principalmente etapas de filtrado y dilución realizadas dentro del sistema. Con referencia a la Figura 5, el agua irradiada que se suministra desde un acelerador se introduce en el kit A a través de un puerto de entrada 530 y pasa a través de una columna de intercambio aniónico 532 ubicada dentro del kit A; el agua irradiada se mezcla con agua y cloruro de sodio suministrados a través del Kit A; la mezcla se pasa a través del filtro 501 (membrana biológica) ubicado dentro del kit A.

Producción de dosis y modo clínico

El kit A (Figura 4) se coloca dentro del manipulador de líquidos. Un manipulador de líquidos puede ser cualquier dispositivo adecuado que pueda realizar la función de inyectar, aspirar o mover una muestra de líquido de un contenedor o lugar a otro contenedor o lugar. Por ejemplo, un manipulador de líquidos puede incluir una pipeta automática con puntas de pipeta intercambiables (que funcionan como carritos), conectada con un contenedor fuente de una muestra líquida, para inyectar una cantidad determinada de la muestra en los pocillos de microplacas de titulación que funcionan como paletas. El manipulador de líquidos puede incluir además una plataforma de muestra para mover las paletas de una ubicación a otra ubicación y/o mover la pipeta para depositar la muestra en las ubicaciones deseadas en una paleta. La línea de suministro del ciclotrón está conectada al Kit A. De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, el sistema primero realiza una autocomprobación e informa el estado "listo para recibir producto crudo del objetivo". Luego, el acelerador descarga el objetivo al empujar el producto crudo sin filtrar al Kit A dentro del sistema a través de la línea de suministro. Luego, el acelerador emite un pulso de 30 segundos de presión de gas de 344,74 kPa (50 psi) en la línea de suministro. Durante el suministro, ocurren los siguientes procesos dentro del Kit A. El producto crudo se pasa a través de una resina de intercambio aniónico 532. La solución resultante se pasa a través del filtro estéril 501, instalado después del cartucho de intercambio iónico. El producto filtrado se añade a la solución salina almacenada dentro del cartucho de jeringa 533. Una vez suministrado, comienza la preparación y el análisis de la dosis. Una punta de pipeta de muestreador automático aspira 200 ul del producto filtrado a través de una válvula de pico de pato 534 instalada en la trayectoria del fluido. Luego, el muestreador automático dispensa este producto en dos pocillos dentro del Kit A: pocillo de ensayo 536 y pocillo de claridad 537 con 100 ul en cada pocillo. El agitador instalado en la plataforma del manipulador de líquidos agita el Kit A para mezclar la solución salina con la dosis suministrada. De acuerdo con modalidades del concepto inventivo, el sistema incluye además una pinza que puede mover toda la paleta de un lugar a otro. Aquí, la pinza del manipulador de líquidos transfiere la paleta a un lector de placas para su análisis. El lector de placas lee los parámetros ópticos en tres ubicaciones: pocillo de ensayo 536, pocillo de claridad 537 y celda óptica 535 posteriores al filtro. Se lee el pocillo de ensayo para la luminiscencia, se lee el pocillo de claridad para la absorción y la dispersión, se determina la presencia de burbujas en las celdas ópticas en función de la refracción de la luz.

Las lecturas se traducen a valores numéricos para color, claridad y producción y concentración de radiactividad. La integridad del filtro se informa como valor de aprobación/rechazo. Se completa un informe de Certificado de Análisis (CoA) junto con los intervalos aceptables y los resultados de aprobación/rechazo.

Luego, el Kit A se vuelve a colocar en la plataforma del manipulador de líquidos. Una vez que los resultados de la medición estén disponibles y sean aceptables, el usuario puede eliminar la(s) jeringa(s) del Kit A y usarlas para administrar dosis de 13N-amoníaco al paciente.

Modo de control de calidad diario

El Kit B se coloca dentro del manipulador de líquidos junto con el Kit A para la primera ejecución de producción del día (prueba de control de calidad de sacrificio). Se inicia el programa de control de calidad, incluido el equilibrio de1HPLC y la inyección de estándar. Una vez que se completa la preparación de HPLC, el sistema está listo para aceptar el producto crudo del objetivo.

Todas las operaciones descritas en el Modo Clínico se llevan a cabo dentro del Kit A, pero la muestra tomada para el análisis también se añade a una ubicación específica en el Kit B.

El kit B se traslada al muestreador automático de HPLC donde tiene lugar la inyección de HPLC. E1HPLC se ejecuta de forma autónoma y produce cromatogramas integrados que proporcionan los resultados de identidad radioquímica, pureza radioquímica y pureza química (junto con los intervalos aceptables y los resultados de aprobación/rechazo).

Después del inicio del análisis HPLC, el manipulador de líquidos toma muestras del producto y las mezcla con varios reactivos en diferentes pocillos: por ejemplo, indicador(es) de pH para medir el pH; reactivos LAL para endotoxina bacteriana; y medios de crecimiento para esterilidad. La paleta se mueve al lector de placas para realizar mediciones ópticas. Una vez que se han realizado las mediciones, la paleta se sella y se coloca dentro de la incubadora de 37 grados. Una vez que todos los resultados, excepto la esterilidad, están disponibles y son aceptables, el Certificado de Análisis se completa oficialmente y el sistema puede comenzar a producir dosis clínicas.

Las paletas almacenadas en la incubadora se sacarán (automáticamente) una vez al día durante 14 días (o menos) y se evaluarán en el lector de placas. Después de 14 días de recogida de datos, se evalúa para concluir si la muestra es estéril. Luego, los resultados se añaden al informe CoA original. Si la muestra no pasa la prueba de esterilidad, el sistema genera una alarma.

Interfaz de usuario

El software se proporciona con el nivel de acceso que permite la modificación del proceso por parte del desarrollador. El usuario final tendrá un nivel de acceso que le permitirá elegir un programa y obtener el informe CoA.

Perspectiva del usuario

En Modo Clínico, el tiempo de ejecución es de unos 20 minutos desde el ciclotrón hasta el producto empacado. Los consumibles incluyen el Kit A Personalizado (hardware y reactivos desarrollados a medida) que incluye filtro de columna de intercambio iónico, jeringa dosificadora y celdas analíticas (para apariencia y ensayo). Las tareas realizadas incluyen filtración estéril, pruebas por dosis (apariencia, ensayo, integridad del filtro), dispensación de dosis en el contenedor final (jeringa o parte de la jeringa) e informe de aceptabilidad de dosis (CoA).

El nivel de habilidad necesario es el de un técnico. El software está integrado con el software del acelerador. En el modo de Control de Calidad Diario, el tiempo de ejecución es de unos 40 minutos desde la muestra hasta el informe. Todos los resultados están en un informe que incluye información de aprobación/rechazo. Los consumibles incluyen el Kit A (personalizado) y B (HW estándar, productos químicos patentados) y solventes de HPLC. Los criterios de aprobación para las dosis clínicas de 13N-NH3 incluyen:

Identificación radionucleídica: Vida media entre 9,5 y 10,5 min;

Identificación radioquímica: Tiempo de retención dentro del 10 % del estándar;

Pureza radioquímica: Pico rad. del producto AUC > 90 % del total;

Pureza química: Pico de conductividad del producto AUC >90 % del total;

Actividad específica: > 10 Ci/mmol;

pH: entre 4,5 y 7,0;

Endotoxina bacteriana: < 175 UE/dosis;

Esterilidad: sin crecimiento detectable.

El nivel de habilidad necesario es el de un técnico.

Las modalidades del concepto inventivo incluyen un sistema integrado que incluye un manipulador de líquidos, un lector de placas y un HPLC, operado por una única interfaz de control. Dos tipos de kits desechables (paletas) diseñados para apoyar la operación del sistema: "Kit A" para el Modo Clínico: habilita las pruebas de control de calidad por dosis y la dispensación de la dosis en un contenedor de inyección (jeringa); y "Kit B" usado junto con "Kit A" para el modo Control de Calidad: habilita las pruebas diarias de control de calidad. Los métodos habilitados con el Kit A incluyen: Intercambio iónico; Filtración estéril; Formulación; Prueba de apariencia; Prueba de ensayo; Prueba de integridad del filtro; y Empaque de dosis en jeringa. Los métodos habilitados con el Kit B incluyen: Prueba de identidad radionucleídica; Pruebas de identidad y pureza radioquímica; Prueba de pureza química; Prueba de pH; Prueba de endotoxinas bacterianas; y Prueba de esterilidad.

Los consumibles incluyen el Kit A (Figura 5) y el Kit B. El Kit A produce dosis adecuadas para la administración clínica y produce resultados de prueba para todas las pruebas de control de calidad por dosis; el kit B (usado junto con el Kit A) produce resultados de prueba para todas las pruebas de control de calidad diarias. En esta modalidad, los Kits A y B encapsulan todos los suministros para la producción y el control de calidad, excepto los solventes de HPLC y las puntas de pipeta (empacados por separado).

El sistema también puede incluir un inyector que acepta un contenedor de inyección (jeringa) del Kit A y permite la inyección IV.

Se ha descrito un sistema (y método) capaz de aceptar isótopos radiactivos directamente del objetivo del acelerador y producir un trazador radiactivo clínicamente aceptable listo para administración humana. El sistema puede incluir paletas y carritos. Todos los reactivos se pueden preempaquetar en una paleta. El consumible contiene un filtro y un contenedor de producto final. La integridad del filtro dentro del kit desechable se puede probar automáticamente después de usarse.

Si bien se han descrito modalidades de un sistema consumible dentro del cual se pueden llevar a cabo todas las acciones de síntesis, formulación, control de calidad y dispensación de dosis (dentro de un dispositivo consumible), el concepto inventivo no se limita a ello y se pueden realizar varias modificaciones. De acuerdo con algunas modalidades, un sistema carritos-paletas que admite cualquier combinación de radiosíntesis, control de calidad y dispensación de dosis radiofarmacéuticas puede habilitarse mediante una combinación de un manipulador de líquidos y un lector de placas. De acuerdo con otra modalidad en donde el sistema para llevar a cabo una cualquiera, o una combinación, de radiosíntesis, control de calidad y dispensación de un producto radiofarmacéutico, se basa únicamente en una combinación del manipulador de líquidos, el lector de placas y un cromatógrafo de líquidos descritos anteriormente interconectados entre sí (y no requiere módulos de química tradicionales o equipos analíticos individuales).

De acuerdo con otra modalidad, los procesos de dispensación de dosis y control de calidad están interrelacionados en un sistema. Un ejemplo de esto último es la determinación de la concentración de radiactividad en el proceso de control de calidad que dicta los parámetros de extracción de dosis de pacientes individuales automáticamente. El usuario solicita las dosis deseadas (tal como cantidad de radiactividad en un momento específico) y el sistema extrae el volumen necesario en función de la concentración que él (el sistema) determina sin la interacción del usuario. Un vínculo entre la síntesis y el control de calidad es la prueba de filtrado, en donde el mismo hardware usado para la filtración del producto se utiliza para la evaluación de la integridad del filtro.

Dispensación de dosis

En las aplicaciones de dispensación de dosis, la extracción en paralelo de múltiples dosis de un producto radiofarmacéutico, por ejemplo, cuando las dosis difieren entre sí, se puede realizar de acuerdo con modalidades del concepto inventivo. Por ejemplo, un contenedor con el producto radiofarmacéutico puede ser accesible simultáneamente por dos o más, cinco o más, o diez o más contenedores de dosis individuales (que pueden ser o no jeringas).

La Figura 14 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo; la Figura 15 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo; la Figura 16 ilustra un sistema de ejemplo para dispensar múltiples dosis en paralelo de acuerdo con otra modalidad del concepto inventivo; y la Figura 17 ilustra un sistema de ejemplo para la dispensación paralela de dosis múltiples de acuerdo con una modalidad del concepto inventivo.

De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, un manipulador de líquidos puede incluir jeringas extraíbles utilizadas como carritos en lugar de puntas de pipeta. Antes de la dispensación de dosis, los parámetros de dosis individuales se ingresan en una interfaz del usuario gráfica (GUI). Luego, esos datos se traducen en el volumen que cada jeringa necesita extraer. Las jeringas solo necesitan acceder al contenedor de origen al mismo tiempo. Esto último no ha sido posible hasta ahora en los sistemas existentes porque el contenedor fuente es un vial accesible a través de un tabique por una jeringa a la vez. Las modalidades del concepto inventivo permiten llenar una paleta plana con el volumen del producto a la que pueden acceder múltiples jeringas al mismo tiempo a través de una superficie horizontal sellada. En una modalidad, refiriéndose a la Figura 14, la paleta contiene un canal serpentino de pequeño volumen total que se llena con producto presurizado desde un contenedor mayor o uno de los carritos (que puede ser una jeringa o no). El contenedor más grande o uno de los carritos puede transferir todo el volumen del producto, incluidas múltiples dosis de pacientes del producto radiofarmacéutico, al perforar un tabique en el puerto de entrada de la paleta. Todas las jeringas perforan el serpentín en diferentes lugares al mismo tiempo. A medida que extraen el líquido, el serpentín se vuelve a llenar con producto presurizado del contenedor/carrito más grande. De esta forma el volumen total del producto aspirado por todas las jeringas es mucho mayor que el del serpentín. El serpentín se puede encerrar completamente dentro de la paleta con solo ubicaciones específicas accesibles a través de tabiques perforables para aspirar los carritos (puertos de salida) como se muestra en la Figura 15, o el serpentín puede formarse sin un techo dentro de una paleta (como un laberinto) y luego sellarse en la parte superior de inmediato con una lámina plana, como se muestra en la Figura 16. Aquí, la paleta puede incluir un puerto de entrada para un contenedor o carrito grande con el producto, y un puerto de extracción de gas para que otro carrito aspire el gas que está atrapado en el serpentín, para llenar de esta manera el serpentín con productos que fluyen sin restricciones desde el carrito en el puerto de entrada. Por ejemplo, el carrito #1 puede acoplarse en un lugar al comienzo del serpentín y perforar el sello. Mientras tanto, el carrito #2 puede perforar el serpentín en su extremo y aspirar precisamente el volumen de gas que está atrapado en el serpentín, y llenarlo de esta manera con producto que fluye sin restricciones desde el carrito #1. Los carritos de aspiración pueden perforar el sello superior en otros lugares y extraer dosis. Dos o más carritos pueden aspirar en paralelo y aspirar volúmenes diferentes entre sí.

Alternativamente, el contenedor del producto final puede ser una bolsa perforable. A medida que múltiples jeringas la perforan simultáneamente en múltiples lugares y comienzan a aspirar líquido, la bolsa se encoge o se aplana. Los volúmenes extraídos por cada jeringa se pueden determinar sobre la marcha automáticamente después de que los datos de concentración estén disponibles por el control de calidad. Existen dos opciones para la dilución de la muestra si es necesario. O se diluye todo el lote del producto y las jeringas extraen del contenedor del lote diluido; o las jeringas extraen producto concentrado seguido o precedido por aspiración de solución salina de una fuente diferente. Por el contrario, toda la técnica anterior y la sabiduría convencional sugieren la aspiración de dosis secuencial porque todo el mundo aspira de viales con tabiques. Además, la dispensación de dosis se refiere no solo a la extracción de dosis de pacientes en jeringas, sino también a la colocación de jeringas en contenedores protegidos individuales (comúnmente conocidos como "empaques individuales" en la industria radiofarmacéutica). Entonces, en general, el usuario simplemente ingresa las dosis que desea obtener del proceso en la interfaz del usuario gráfica y recibe las dosis en jeringas dentro de los "empaques individuales" listas para su envío. El sistema también puede etiquetar jeringas y "empaques individuales" con identificadores únicos que se refieran a dosis específicas del paciente. La etiqueta puede incluir códigos de barras y etiquetas RFID para el seguimiento de muestras. Las modalidades descritas anteriormente con respecto a la dispensación de dosis pueden ser parte del sistema que combina síntesis, control de calidad y dispensación de dosis conjuntamente, o puede ser un sistema solo para dispensación de dosis, o un sistema que combina la dispensación de dosis con uno de síntesis y control de calidad.

Además, las siguientes modalidades están todas incluidas en el alcance del concepto inventivo.

Todas las superficies tocadas por una muestra después de su entrega desde el objetivo y hasta el empaque de dosis final en un sistema son de un solo uso y desechables. La muestra no toca ninguna superficie limpiable de múltiples usos. Se pueden habilitar uno o más kits por paletas y carritos.

Un consumible contiene los componentes necesarios para la síntesis, la formulación, el control de calidad y la dispensación de dosis. Uno o varios consumibles combinados cubren todos los aspectos de la síntesis, la formulación, el control de calidad y la dosificación. El sistema puede incluir tratamiento de aire y/o protección contra la radiación integrados. El sistema permite asegurar la esterilidad del producto final dispensado. El sistema puede suministrar productos estériles a partir de isótopos no estériles suministrados desde el objetivo del acelerador. Los reactivos están preempaquetados en un kit desechable. Los estándares analíticos de referencia se pueden preempaquetar en un kit desechable. Tanto los reactivos como los estándares analíticos se pueden preempaquetar en un kit desechable.

Se han descrito kits desechables diseñados para uno o más o cualquier combinación de: formulación, control de calidad, dispensación de dosis y síntesis. El sistema puede ser móvil. El sistema puede producir un producto y genera un registro de lote. El sistema también puede incluir el acelerador y puede iniciar el proceso con sustancias no radiactivas que resulta en un producto radiactivo listo para administrar al paciente.

Un sistema puede usar la presión del objetivo para impulsar partes de la síntesis, la formulación, el control de calidad, la dispensación de dosis o todo el proceso. El filtro estéril se puede unir al contenedor de dosis final, integrarse con él.

Se ha descrito un kit, empaque, cartucho o paleta que incluye filtro, contenedor de dosis final y funciones analíticas. El sistema también puede llevar reactivos y/o estándares. El sistema puede tener o no tener electrónica integrada.

Las modalidades de este sistema incluyen, pero no se limitan a, sistemas para la producción de trazadores para PET y SPECT, método y sistema en donde el consumible (o la elección del kit de consumible) determina los parámetros del proceso.

El consumible es el portador de parte o toda la información que determina el proceso a ejecutar (que incluye acelerador, síntesis, formulación, control de calidad y dispensación).

En el sistema de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo, todo lo que el usuario necesita hacer es encenderlo y seleccionar un kit consumible para insertarlo en el sistema y el resto se hace automáticamente lo que generará un producto inyectable en un momento conocido.

El consumible que tiene todos los componentes necesarios para la generación del producto también es el portador de la receta o activa una elección de receta dentro del sistema que reconoce este consumible automáticamente.

Un sistema puede incluir un subsistema de almacenamiento con múltiples tipos de consumibles integrados. Entonces, el usuario solo tiene que ingresar qué producto debe suministrarse y cuándo, y el sistema hace el resto, incluido iniciar el acelerador en el momento adecuado y elegir el consumible correcto para usar. Los consumibles se pueden almacenar en un ambiente controlado (aire y temperatura) dentro del sistema.

El sistema puede incluir medios de entrada, como botones, para seleccionar los trazadores, como [18F]-FDG, [18F]-FLT, [11C]-Colina, [13N]-amoníaco, [18F]-NaF, [18F]-Florbetapir(Amyvid), etc., lo que permite que el usuario solo ingrese la hora en que necesita el producto.

Se ha descrito un sistema en el que se evalúa la esterilidad de la muestra sin contacto directo entre la muestra y el detector.

Un sistema de acuerdo con la presente modalidad puede tener una trayectoria de fluido continua entre el filtro estéril y el contenedor de dosis final. La paleta de dispensación de dosis tiene al menos una función/característica de control de calidad.

Farmacia separada del sitio de fabricación de radiofármacos

Tradicionalmente, las instalaciones que producen trazadores para PET también funcionan como farmacias que surten la receta para cada paciente. Una de las principales razones de tal arreglo es que la evaluación de la calidad del producto final se basa en la inspección física por parte del farmacéutico, quien no puede surtir la prescripción a menos que verifique personalmente la idoneidad del producto para el uso humano.

Los instrumentos automatizados que pueden evaluar todos los parámetros de calidad de un radiofármaco con mediciones cuantitativas y sin intervención humana de acuerdo con las modalidades del concepto inventivo, ofrecen una oportunidad única para separar la fabricación de trazadores para PET de la farmacia y permiten varias combinaciones y relaciones entre los sitios de la farmacia y la fabricación.

En una modalidad, un trazador para PET (u otro radiofármaco) se somete a un análisis multiparamétrico automatizado. Los resultados de dicho análisis se capturan y almacenan electrónicamente. Estos resultados también se pueden ver de forma remota, lo que permite que un farmacéutico revise los resultados de la prueba sin estar ubicado junto con la muestra del producto. El farmacéutico que revisa la calidad del producto de forma remota también puede liberarlo para su entrega al paciente de forma remota mediante el uso de una firma electrónica segura. Una vez que se habilita dicho arreglo, un farmacéutico puede atender múltiples instalaciones de producción.

En una modalidad, el flujo de trabajo podría proceder de la siguiente manera. El trazador para PET se produce en una instalación de fabricación. Un técnico extrae una muestra del producto en esa instalación y la inyecta en un instrumento de control de calidad automatizado (ubicado en el sitio). Una vez que el instrumento procesa la muestra y arroja los resultados de todos los parámetros de control de calidad, se envía un informe de forma segura al farmacéutico en una ubicación remota. El farmacéutico revisa el informe y, si todos los resultados son aceptables, libera el producto para uso del paciente a través de una aprobación/firma electrónica segura. El técnico en el sitio puede empaquetar y enviar el producto (el trazador para PET) al centro de imágenes donde se administrará a un paciente.

De acuerdo con una modalidad del concepto inventivo, una sola farmacia ofrece sus servicios a múltiples instalaciones de producción en diferentes ubicaciones (mediante el uso de instrumentos automatizados). Esta farmacia empleará a uno o más farmacéuticos y eliminará la necesidad de tener un farmacéutico con licencia físicamente presente en cada instalación de producción.

Hay arreglos donde la producción y la dispensación de dosis están separadas. El farmacéutico remoto obtendrá el informe de la instalación de producción y luego enviará su aprobación a la instalación de dispensación de dosis. De esta manera, ambos tipos de instalaciones no necesitan tener un farmacéutico en su personal.

Se han descrito al menos las siguientes modalidades. Un sistema de paletas se configura para contener uno o más viales. La paleta puede tener accesorios permanentes para contener líquidos, sólidos o gases. La paleta puede tener una pluralidad de pocillos y uno de los pocillos no tiene piso y es efectivamente una abertura transparente sin restricciones.

Un método incluye la inserción de un contenedor (vial) en la paleta o instrumento y la inserción de un contenedor (vial) en la paleta o instrumento desencadena otros eventos. La paleta puede estar hecha de más de un tipo de material. La paleta puede tener algunos contenedores para líquidos (permanentes o removibles) que son de un material y otros de otro material. La paleta puede contener tanto reactivos orgánicos como acuosos. La paleta puede contener reactivos no compatibles. La paleta puede ser recubierta con una película protectora (total o parcialmente). La paleta puede tener contenedores de diferentes tamaños colocados en un arreglo regular o al azar. La paleta puede tener contenedores de varias formas. La paleta se puede sellar con un tipo de sello en algunos lugares y con un tipo diferente de sello (y/o sin sello) en otros lugares. El volumen del contenedor se puede reducir a través de un inserto. La paleta puede tener insertos que contengan fluidos/sólidos/gases. La paleta puede tener insertos que desplazan líquidos/sólidos/gases. La paleta puede contener componentes cromatográficos. La paleta puede incluir fase estacionaria. La paleta puede incluir fase móvil. La paleta puede incluir componentes TLC. La paleta puede permitir el movimiento del líquido. La paleta puede permitir el movimiento de la fase móvil a lo largo de la fase sólida. La paleta puede incluir canales. La paleta puede incluir un lazo de inyección. La paleta puede incluir un tabique. La paleta puede incluir un dispositivo de perforación del tabique. La paleta puede incluir uno o más carritos en presencia o ausencia de otras características. La paleta puede incluir contenedores con o sin reactivos y/o sellos. La paleta puede incluir características ópticas. La paleta puede incluir características que modifican la luz. La paleta puede incluir fuentes de luz. La paleta se puede utilizar con dispositivos que detectan y/o cuantifican la luz u otras señales ópticas. La paleta puede incluir un mezclador incorporado que mezcle efectivamente 2 líquidos o un líquido y un sólido. El mezclador puede o no activarse por uno o más carritos. El mezclador se puede activar de forma neumática, óptica, mecánica o eléctrica. La paleta puede incluir protección contra la radiación. La protección puede proteger al usuario o proteger una señal de otra o señal del ruido. La paleta puede incluir una protección removible o permanente. La protección puede estar dentro de un carrito. La paleta no puede tener puerto. La paleta se puede configurar para recibir una muestra sin puerto. La paleta se puede configurar de tal manera que cualquier contenedor pueda recibir el analito o cualquier contenedor sea accesible en todo momento. La paleta no puede incluir canales ni válvulas. La paleta puede tener todos los contenedores aislados entre sí. La paleta no puede tener trayectoria(s) de fluidos. La paleta no puede tener celdas ópticas. La paleta se puede envasar con una combinación de 2 o más de líquidos/sólidos/gases. Cada contenedor dentro de una paleta se puede sellar individualmente con diferentes roturas de sellos en diferentes momentos del proceso. Los sellos se pueden romper en cualquier orden (no en una secuencia rígidamente definida). Se puede acceder a los contenedores dentro de una paleta en cualquier orden (una vez o más de una vez). La paleta no puede tener componentes móviles.

Una paleta puede incluir materiales de referencia con los que se puede comparar el analito con una o más propiedades. La paleta puede incluir todos los materiales necesarios para realizar las pruebas diarias de idoneidad del sistema para un instrumento (automáticamente). Puede haber un sistema de reconocimiento entre el instrumento y las paletas (y/o carritos). La paleta puede incluir reactivos y/o información (relacionada con los reactivos, métodos, analitos u otros aspectos). La paleta en donde se puede usar el patrón de contenedores llenos y vacíos (o llenos de forma variable) puede usarse para transmitir información. La paleta puede estar hecha de dos componentes que se llenan/sellan individualmente.

Se ha descrito un método en donde el analito se suministra a una paleta en una jeringa. Se ha descrito un sistema de paleta y/o carrito configurado para extraer/empacar dosis para pacientes individuales. Algunas pruebas se pueden realizar dentro de una paleta inmediatamente después de recibir el analito, mientras que otras pruebas se pueden retrasar. Los métodos pueden requerir incubación de la paleta antes de leer las señales ópticas de la misma. La paleta se puede configurar para realizar una o más pruebas en un instrumento y una o más pruebas en otro instrumento (u otra instalación). Los resultados de una paleta que se probó en diferentes instrumentos se pueden combinar en un informe para el mismo analito.

Una paleta puede tener habilitado un flujo de gas a través de ella. La paleta puede tener un flujo de gas laminar a través de ella. Una paleta puede tener un entorno de bioseguridad a su alrededor. Una paleta puede tener dicho entorno solo alrededor de la paleta pero no dentro del resto del instrumento. Una paleta puede tener parte de ella bajo el sistema de flujo laminar o bioseguridad. Una paleta no puede tener paredes. Los fluidos/sólidos/gases pueden confinarse por métodos distintos a las barreras físicas. Las paletas pueden tener diseños representados en las figuras y métodos para usarlas. Una paleta puede tener una atmósfera inerte o estéril creada justo encima de la paleta y que protege solo su contenido. Una paleta puede tener un accesorio permanente debajo de la paleta que asegure un ambiente inerte arriba o alrededor de la paleta. El accesorio puede o no penetrar en la paleta. El aire dirigido a la paleta puede pasar a través de un filtro HEPA. Se puede incorporar un filtro HEPA en una paleta. Los carritos pueden crear un entorno inerte/estéril alrededor y dentro de la paleta.

Un dispositivo puede ser capaz de evaluar dos o más parámetros de control de calidad a partir de una sola introducción de muestra en una paleta. Una paleta puede tener reactivos para una o más pruebas requeridas para el control de calidad. El control de calidad se puede realizar para un radiofármaco. El dispositivo puede incluir un manipulador de líquidos. Un dispositivo puede incluir un espectrofotómetro. Un dispositivo puede incluir un lector de placas. Un dispositivo puede incluir un HPLC. El dispositivo puede incluir un espectrofotómetro y un HPLC. Un dispositivo puede ser capaz de aceptar una paleta con reactivos y un solo pocillo con analito y distribuir el analito entre ubicaciones de prueba dentro de la paleta. Un dispositivo puede ser capaz de evaluar señales ópticas correspondientes a propiedades químicas que resultaron de reacciones dentro de una paleta. Un dispositivo puede ser capaz de enrutar una fracción de analito hacia un HPLC. El enrutamiento se puede realizara través de un carrito.

Un método para evaluar los parámetros de control de calidad del analito puede ser el hacer reaccionar el analito con varios reactivos y las reacciones producen una señal detectable ópticamente. La señal se puede correlacionar con una medida específica de una propiedad química, física o nuclear. Un método para determinar si la muestra es coloreada o incolora puede utilizar la medición de absorción del espectro continuo y se preestablece un umbral para un intervalo específico de longitudes de onda. Las longitudes de onda están en el intervalo visible del espectro (360 700 nm.)

Un método para medir la concentración exacta de Kryptofix™ en una muestra puede ser a través de una medición de absorción en una o más longitudes de onda de luz que pasan a través de la mezcla de la muestra y el indicador en una paleta. El indicador puede incluir una sal de metal de transición y un indicador colorimétrico para medir este metal. Se puede determinar si la muestra tiene una calidad aceptable al comparar la medición con un valor preestablecido o un intervalo de valores.

Un método para medir el pH exacto de una muestra puede ser a través de la medición de absorción en una o más longitudes de onda de luz que pasan a través de la mezcla de la muestra y el indicador en una paleta. Se puede determinar si la muestra tiene un pH aceptable al comparar la medición con un intervalo preestablecido de valores.

Se han descrito un dispositivo y un método para la prueba de pirógenos sin el requisito de que el líquido fluya a través de un canal. El dispositivo para la prueba de pirógenos se puede combinar con otras pruebas. El dispositivo puede ser una paleta. La prueba de pirógenos se puede realizar en un dispositivo combinada con otras pruebas. La prueba de pirógenos se puede realizar en paralelo con otras evaluaciones.

Se ha descrito un método de evaluación de la vida media y la pureza de los radionucleidos de muestras radiactivas sin un calibrador de dosis. Se ha descrito un método de medición continua de la desintegración radiactiva para determinar la vida media y la pureza de los radionucleidos. Se ha descrito un método de determinación de la vida media y la pureza radionucleídica sin proteger la muestra de otras fuentes de radiación u otras muestras. Se puede realizar un método de evaluación de la concentración de radiactividad sin un calibrador de dosis. Se puede realizar un método para determinar la concentración de radiactividad sin proteger la muestra de otras fuentes de radiación u otras muestras.

Un método para medir la concentración exacta de solvente en una muestra puede ser mediante una medición de absorción en una o más longitudes de onda de luz que pasan a través de la mezcla de la muestra y el indicador en una paleta. Se puede realizar un método para determinar si la muestra tiene una concentración de solvente aceptable al comparar la medición con un valor preestablecido o un intervalo de valores.

Se ha descrito un método para realizar la cromatografía dentro de una paleta. Se ha descrito un dispositivo capaz de realizar cromatografía dentro de una paleta. Se ha descrito un dispositivo para radio-TLC o radio-HPLC dentro de una paleta. Se ha descrito un método para radio-TLC o radio-HPLC dentro de una paleta. Se ha descrito un dispositivo para evaluación de TLC en combinación con líquido centelleante. Un método para la evaluación de TLC puede ser en combinación con líquido centelleante. Se ha descrito un método que usa líquido centelleante para la cromatografía. Se ha descrito un método para la separación cromatográfica mediante el uso de una pequeña columna llena de medios o un capilar en una paleta.

Se ha descrito un dispositivo y un método para el suministro de muestra a1HPLC analítico a través de un sistema de paleta/carrito. Se ha descrito un dispositivo/método en el que se produce una muestra de HPLC mediante un carrito en una paleta. Se ha descrito un método para inyección de HPLC y resultados integrados con muestreo e informes para otras pruebas de control de calidad.

Un dispositivo puede tener todas las muestras de calibración requeridas para procesarlas antes del analito preempaquetadas en una paleta. Un dispositivo y un sistema que realizan pruebas de idoneidad del sistema y análisis de muestras en un solo proceso y usan el mismo empaque. Un empaque puede ser una paleta precargada. Se ha descrito un método en el que una sola inyección en HPLC permite el análisis de la pureza química y radioquímica, así como también la concentración de solvente orgánico o cualquier otra combinación de estas pruebas. Una paleta puede contener medios cromatográficos. El medio puede ser una placa de TLC. El medio puede ser una columna empaquetada. Se puede utilizar un dispositivo para separar mezclas químicas. Los componentes de una mezcla separada pueden detectarse. Los componentes pueden identificarse. Las cantidades de componentes pueden cuantificarse. Los componentes radiactivos pueden detectarse por su señal radiactiva. Un método puede utilizar un líquido centelleante. Tal líquido centelleante puede estar muy cerca de la fase estacionaria, pero no en contacto con la fase estacionaria. Alternativamente, un líquido centelleante puede ser un componente de la fase móvil.

Se han descrito un dispositivo y un método para realizar la cromatografía mediante el uso de una fase estacionaria y una fase móvil en donde la fase móvil contiene material centelleante. Se ha descrito un dispositivo para realizar cromatografía mediante el uso de una fase estacionaria y una fase móvil en donde la fase estacionaria contiene material centelleante. Se ha descrito un dispositivo para la evaluación de la esterilidad con un espectrofotómetro. Un método para la evaluación de la esterilidad puede incluir un espectrofotómetro. Se puede realizar un método de evaluación de la esterilidad en una paleta (con todas las opciones para ello). Se puede realizar una evaluación de esterilidad cuantitativa de acuerdo con la velocidad de crecimiento de colonias. Un método de prueba de filtro con datos/resultados que se introducen automáticamente en un informe de control de calidad general y no deja lugar al juicio humano.

Aunque la descripción anterior describe implementaciones del concepto inventivo dentro del marco de un sistema automatizado o semiautomatizado, también debe apreciarse que otro aspecto del concepto inventivo es el arreglo de reactivos y sitios de prueba que facilita la caracterización de un compuesto (por ejemplo, un radiofármaco) dentro de un, o un pequeño número (por ejemplo, 3 o menos), accesorio de prueba (tal como una placa de micropocillos) y, de esta manera, permite que un técnico individual realice las pruebas de caracterización mencionadas anteriormente mediante el uso de un espacio de laboratorio limitado. En una modalidad preferida del concepto inventivo, los resultados de dicha prueba pueden determinarse mediante el uso de un solo instrumento óptico.

Como se indicó anteriormente, la caracterización de los radiofármacos antes del uso clínico requiere pruebas para una amplia variedad de factores, incluidos el color, la claridad, el pH, el 5,6-benzo-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacos-5-eno (Kryptofix™) residual, identidad del radionucleido, contenido radiactivo, solvente orgánico residual (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, etc.) y/o esterilidad. En algunas modalidades del concepto inventivo, todas las pruebas se llevan a cabo mediante la utilización de reactivos, regiones preparativas y regiones de prueba incluidas dentro de una sola paleta. En otras modalidades, la prueba se lleva a cabo mediante el uso de reactivos, regiones preparativas y regiones de prueba distribuidas en dos o más paletas. En aún otras modalidades, todos los reactivos usados para las pruebas se pueden almacenar en un dispositivo de almacenamiento de reactivos (por ejemplo, una paleta de reactivos) y todas las pruebas se pueden realizar en una paleta de prueba. En una modalidad preferida, una paleta de prueba y un dispositivo de almacenamiento de reactivos que lleva los reactivos apropiados se proporcionan juntos como un kit.

Una paleta del concepto inventivo puede incluir una o más regiones de reactivos, utilizadas para almacenar los reactivos utilizados en los ensayos. Dichas regiones de reactivos incluyen pocillos (volúmenes definidos moldeados en el cuerpo de la paleta de prueba) y/o soportes para viales, tubos o dispositivos similares. En algunas modalidades, una paleta puede incluir tanto pocillos como soporte para viales y tubos. Los pocillos usados para el almacenamiento de reactivos se pueden cubrir con un material de sellado (por ejemplo, un polímero o una lámina). En algunas modalidades, dicho material de sellado puede penetrarse por un dispositivo de manejo de fluidos (por ejemplo, una punta de pipeta, una aguja hipodérmica, etc.) sin necesidad de retirarlo. Los pocillos usados para el almacenamiento de reactivos se pueden dimensionar para contener un volumen que va desde menos de 1 pl hasta 5 ml o más. De manera similar, los viales o tubos usados para el almacenamiento de reactivos y configurados para ser sostenidos por la paleta pueden dimensionarse para contener un volumen que va desde menos de 0,1 pL hasta 10 mL o más. Dichos pocillos, viales y/o tubos pueden configurarse para retener sólidos, líquidos o gases. El número de pocillos, viales y/o tubos designados para el almacenamiento de reactivos puede oscilar entre 1 y 100 o más, y preferentemente entre 10 y 30. Dichos viales o tubos se pueden abrir o sellar mediante opciones diferentes que incluyen polímeros, láminas o tapas de rosca.

Los pocillos usados para las pruebas de lectura óptica pueden tener cualquier configuración adecuada. Estos pocillos tienen una abertura paralela a la superficie superior de la paleta (a través de la cual se pueden agregar materiales al pozo), una pared o un conjunto de paredes que se extienden hacia abajo desde la abertura y una ventana de observación que conecta la parte inferior de la pared o paredes en el fondo del pozo. En algunas modalidades, las paredes subtienden hacia el eje central del pocillo a medida que descienden, de manera que una sección transversal vertical del pocillo muestra un diámetro decreciente y la ventana de observación tiene un diámetro menor que el de la abertura. Se apreciará que dicha forma aumenta ventajosamente la longitud de la trayectoria óptica del pocilio al tiempo que mantiene una abertura amplia que simplifica la alineación de los dispositivos de transferencia de fluidos (como las pipetas), y también reduce el volumen requerido de fluido con relación a un pocillo que tiene una sección transversal vertical convencional rectangular o cuadrada. En tales modalidades, la ventana de observación tiene un diámetro que es menor que aproximadamente el 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 % y/o 5 % del diámetro de la abertura. En una modalidad preferida, el perfil de las paredes subtendientes es curvo (por ejemplo, describe una porción de una parábola), lo que dirige ventajosamente el flujo de fluido para mejorar la mezcla en la adición de fluido. En algunas modalidades, una sección transversal horizontal de dicho pocillo es circular. En aún otras modalidades, la pared puede extenderse sustancialmente de forma vertical (es decir, dentro de 10° de la vertical) una distancia antes de subtenderse centralmente para proporcionar una región de carga dentro de la cual un dispositivo de manipulación de fluido dispensador puede moverse con relativa libertad.

Un ejemplo de un pocillo de prueba de este tipo se muestra en las Figuras 21A y 21B. La Figura 21A representa una sección transversal vertical de un pocillo de prueba ilustrativo, que cuelga hacia abajo desde la superficie 2100 de una paleta de prueba. Este pocillo tiene una abertura 2200 a través de la cual se introducen materiales al volumen interior del pocillo. Hay una o más paredes 2300 que cuelgan hacia abajo desde la abertura 2200. Como se muestra, la pared 2300 puede tener un perfil que subtiende hacia el centro del pocillo de prueba mientras aumenta la distancia desde la abertura 2200. En una modalidad preferida, este perfil es curvilíneo (por ejemplo, como una parábola o una porción de la misma). Típicamente, los fluidos se suministran a dichos pocillos verticalmente; dicho perfil impulsa lateralmente estos fluidos que se mueven verticalmente y sirve para mejorar la mezcla. La(s) pared(es) 2300 termina(n) en una ventana de observación 2500, a través de la cual se puede introducir luz al contenido del pocillo y/o medirse desde el contenido del pocillo. Opcionalmente, dicho pocillo de prueba puede incluir una región de carga en donde la pared 2300 es esencialmente vertical (es decir, dentro de 10 grados) para una porción de la profundidad del pocillo. Una región de carga de este tipo puede permitir la inserción parcial de un dispositivo de suministro de fluidos, tal como una pipeta, en el pocillo para mejorar la precisión del suministro de fluidos. La Figura 21B proporciona una vista desde arriba de un pocillo de prueba del concepto inventivo. Aunque se representa con una sección transversal circular, dicho pocillo puede tener una sección transversal ovalada, cuadrada, rectangular y/o poligonal. En algunas modalidades del concepto inventivo, la sección transversal de un pocillo de prueba puede variar en diferentes posiciones a lo largo de la profundidad del pocillo.

Una paleta del concepto inventivo puede incluir una o más regiones de prueba. Dichas regiones de prueba se pueden caracterizar como regiones preparativas y/o regiones de ensayo. Las regiones preparativas se utilizan para etapas intermedias de un proceso de ensayo (es decir, etapas que no dan como resultado una señal legible). Dichas regiones preparativas pueden ser pocillos o viales/tubos sostenidos por la paleta. En algunas modalidades, una porción de una etapa preparativa puede tener lugar fuera de la paleta. Por ejemplo, un vial sostenido por una paleta puede retirarse, mezclarse y/o centrifugarse y luego devolverse a la paleta (ya sea en la misma posición o en una diferente).

Las regiones de ensayo se utilizan para generar un resultado legible y pueden recibir materiales de muestra de prueba directamente o después de un tratamiento en una o más regiones de prueba. Algunas regiones de prueba están representadas por pocillos que sirven como áreas para la caracterización óptica. Estos pocillos de prueba pueden ser transparentes para permitir la recopilación de datos de absorbancia. Otros pocillos de prueba pueden ser opacos pero con la parte superior abierta para permitir la recolección de la luz emitida (por ejemplo, fluorescencia, fosforescencia, luminiscencia y otras radiaciones EM). En algunas modalidades, un pocillo de prueba puede tener una composición y/o propiedades ópticas que difieren de las del material circundante (por ejemplo, transmisión de un intervalo diferente de longitudes de ondas ópticas) para facilitar la recopilación de datos de una prueba realizada o leída en dicho pocillo.

En algunas modalidades del concepto inventivo, la región de prueba incluye un dispositivo o característica de separación, por ejemplo, una placa, una columna o un capilar. Dicha placa, columna o capilar pueden soportar o encerrar un medio de separación, por ejemplo, un gel o un medio de cromatografía. Los geles de separación adecuados incluyen agarosa, poliacrilamida y mezclas de los mismos. Los medios de cromatografía adecuados incluyen sílice, medios de intercambio iónico, medios de fase inversa, medios de interacción hidrofóbica, medios de exclusión por tamaño, medios de cromatografía de afinidad, medios de cromatografía de afinidad por colorante y medios de aminofenilboronato. Los medios cromatográficos preferidos incluyen sílice, sílice modificada, papel u otro soporte fibroso impregnado de sílice, sílice modificada con grupos funcionales polares o no polares que incluyen cadenas de alquilo; o soporte que presenta moléculas grandes injertadas tales como anticuerpos u otras especies inmunorreactivas. Los modos de cromatografía aceptables incluyen fase normal o inversa. Los solventes para su uso en separaciones cromatográficas se seleccionan para que sean compatibles con las especies a caracterizar, los medios de separación cromatográfica y el modo de separación cromatográfica. Dichos solventes pueden ser sistemas de solventes acuosos, solventes orgánicos polares, solventes orgánicos no polares y/o sistemas de solventes mixtos. Los solventes preferidos incluyen acetonitrilo, hexano, éter, dicloruro de metileno, metanol, agua o mezclas de los mismos.

Tal dispositivo de separación puede incluir una región de observación, a través de la cual se recopilan datos ópticos. En algunas modalidades, la región de observación puede ser una ventana ópticamente transparente que ocupa una porción del dispositivo de separación. En otras modalidades, el dispositivo de separación tiene una región expuesta (o, en el caso de una superficie recubierta, está casi completamente expuesta) que sirve como región de observación.

En aún otras modalidades, una pared y/o superficie de soporte de un dispositivo de separación y todo el dispositivo de separación pueden actuar como una región de observación.

Las modalidades de las químicas de derivatización precromatográfica incluyen la conjugación de analitos con moléculas que ayudan en la detección de analitos, por ejemplo, hidrazinas fluorescentes, hidroxilaminas, derivados de ácido carboxílico y otros ejemplos. Una placa, columna o capilar puede disponerse paralelamente al plano principal de la paleta, por ejemplo, dentro de una zanja o serie de pocillos interconectados que discurren a lo largo del eje longitudinal de la paleta.

Los ensayos realizados en dicha región de prueba incluyen la separación de los componentes de una mezcla a través de dicho dispositivo. Por ejemplo, una muestra que contiene una mezcla de compuestos se puede aplicar a un extremo de una columna empacada con un medio de separación e inducirla a moverse a lo largo de su longitud (por ejemplo, mediante el movimiento de un solvente y/o la aplicación de un campo eléctrico). Los componentes de la muestra se separan entre sí a medida que se mueven a lo largo de la columna y se pueden observar. En algunas modalidades, esta separación se observa mediante el uso de un lector de microplacas, en donde las posiciones asociadas con los pocillos de una microplaca convencional corresponden a puntos a lo largo del dispositivo de separación en los que se recopilan los datos ópticos. En algunas modalidades del concepto inventivo, el lector de microplacas se puede configurar para escanear a lo largo del dispositivo de separación en incrementos más pequeños que los correspondientes al espaciado de una placa de micropocillos convencional, lo que proporciona un cuerpo continuo o casi continuo de datos ópticos codificados posicionalmente. En algunas modalidades, dichos datos se pueden recopilar en un solo punto de tiempo. En otras modalidades, dichos datos se pueden recopilar en múltiples puntos de tiempo, lo que permite la estimación de un punto final y/o de una velocidad de movimiento a lo largo del dispositivo de separación.

En las Figuras 19A a 19C se muestra un ejemplo de una paleta de prueba del concepto inventivo. La Figura 19A muestra una vista de la parte superior de una paleta de prueba 1900 del concepto inventivo. Tal paleta incluye un cuerpo 1910 que proporciona soporte estructural y puede servir como disipador de calor cuando se aplican diferenciales de temperatura. En modalidades preferidas, dicho cuerpo 1910 se ajusta o es compatible con la norma propuesta por SPS/ANSI de 2002 para microplacas. Como se muestra, dicha paleta puede incluir uno o más pocillos 1920, 1930. Dichos pocillos pueden usarse para realizar una o más etapas de una prueba y/o se pueden usar para el almacenamiento de reactivos usados en dichas pruebas. Tal paleta de prueba puede incluir una región aislada térmicamente 1940. Tal región aislada térmicamente 1940 puede incluir un pocillo aislado térmicamente 1942 que está conectado a la paleta de prueba por uno o más soportes 1944. Dicho pocillo aislado térmicamente 1942 puede tener una masa térmica baja, por ejemplo, al estar compuesto de un material conductor térmico y/o al tener paredes de espesor reducido o mínimo. Dichos soportes 1944 pueden tener una baja conductividad térmica, por ejemplo, al estar compuestos de un material aislante térmico y/o al tener una sección transversal reducida o mínima.

En modalidades del concepto inventivo, la región aislada térmicamente 1940 está dispuesta y compuesta de manera que la región aislada térmicamente y/o el pocillo aislado térmicamente 1942 alcanzan el equilibrio térmico en menos de aproximadamente 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15%, 10% y/o 5% del tiempo requerido para que una o más regiones de prueba ubicadas fuera de la región térmicamente aislada 1940 se equilibren a una nueva temperatura. Esto permite ventajosamente que se realicen métodos de prueba con requisitos de temperatura incompatibles en una sola paleta de prueba. Por ejemplo, un método de prueba que es sensible o de cualquier otra manera incompatible con la variación de temperatura durante el transcurso del método se puede realizar en un pocillo aislado térmicamente, mientras que un segundo método de prueba que tolera la variación de temperatura se puede realizar fuera de la región aislada térmicamente. Al transferir la paleta de prueba a una región de temperatura controlada con una temperatura diferente a la temperatura inicial de la paleta de prueba (por ejemplo, una incubadora o un refrigerador), el pocillo aislado térmicamente se equilibra rápidamente y mantiene la nueva temperatura, mientras que el resto de la paleta de prueba se equilibra a esta nueva temperatura lentamente. Como resultado, el método sensible a la temperatura alcanza rápidamente una temperatura relativamente constante. Esto reduce ventajosamente el tiempo requerido para la realización de dichos ensayos y permite la prueba de reactivos con diferentes tolerancias ambientales en el mismo accesorio de prueba (por ejemplo, en paralelo o al mismo tiempo).

Como se muestra en la Figura 19A, dicha paleta de prueba también puede incluir una región de separación 1950, que incluye un dispositivo de separación 1952. Aunque está representado como una microcolumna o capilar, como se indicó anteriormente, dicho dispositivo de separación 1952 puede tener una variedad de configuraciones, incluidas columnas o capilares cerrados que incluyen medios de separación y placas o lechos abiertos que soportan medios de separación expuestos. En las modalidades del concepto inventivo, las trayectorias de flujo de fluido pueden incluir medios de separación, pero no constituyen trabas (es decir, no incluyen válvulas o impedimentos similares para el flujo de fluidos). Como se muestra, la región de separación 1950 puede incluir el soporte del dispositivo de separación, que puede ser continuo (por ejemplo, una ranura) o discontinuo (por ejemplo, una serie de columnas, pilares y/o abrazaderas). En algunas modalidades, una región de separación 1950 puede incluir un área de carga de muestras 1956 asociada con un extremo del dispositivo de separación 1952. Tal región de carga de muestra 1956 puede incluir un volumen para retener la muestra que se va a cargar en el dispositivo de separación 1952, y puede incluir un dispositivo para aplicar un diferencial de presión a lo largo del dispositivo de separación (por ejemplo, una membrana deformable o una región que puede presurizarse por la introducción de un gas o líquido.

La Figura 19B representa una vista lateral de dicha paleta de prueba. Como se muestra, la región térmicamente aislada 1940 se puede elevar por encima del cuerpo 1910 para proporcionar una mayor exposición al entorno ambiental. De manera similar, una región de carga de muestras 1956 puede elevarse para mejorar el acceso a dispositivos de suministro de fluidos automáticos y/o manuales. ). La Figura 19C muestra una vista de la superficie inferior de una paleta de prueba de este tipo.

En algunas modalidades del concepto inventivo, los datos ópticos recopilados se originan a partir de un marcador observable (por ejemplo, un tinte fluorescente) que se une a un compuesto radiofarmacéutico y/o un compuesto de referencia con fines de observación. En algunas de tales modalidades, se pueden asociar diferentes marcadores con diferentes compuestos para permitir la diferenciación.

En otras modalidades del concepto inventivo, el radiofármaco puede proporcionar suficiente luz para la detección mientras se encuentra dentro del dispositivo de separación, por ejemplo mediante la generación de radiación Cherenkov. Se apreciará que dicha modalidad es particularmente adecuada para la detección de radiofármacos que incluyen radionucleidos emisores de positrones (tales como 18F).

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la radiación de Cherenkov de compuestos radiofarmacéuticos dentro de una columna empacada con medios cromatográficos tiene una intensidad suficiente para permitir una detección fiable mediante el uso de un lector de microplacas que tenga un modo de luminiscencia. En la técnica anterior, las mediciones de radiación de dichos materiales requerían que la muestra se expusiera a un material centelleante. Esto se logró al mezclar la muestra con un líquido centelleante o colocándola en contacto (o muy cerca) con un material sólido (por ejemplo, plástico) centelleante. Dichos requisitos limitan la utilidad de la prueba, ya que limitan las opciones de materiales y requieren reactivos adicionales. En contraste con ese enfoque, el nuevo método no requiere materiales adicionales más allá de los que se encuentran en la muestra para realizar mediciones, ya que la emisión de Cherenkov observada se origina del evento de desintegración en sí. La radiación de Cherenkov está relacionada con el hecho de que algunas partículas formadas en el efecto de desintegración tienen suficiente energía como para tener velocidades más rápidas que la luz si esta energía no se liberara de alguna forma. El exceso de energía se disipa en forma de luz de amplio espectro (es decir, de UV a visible). La cantidad de luz observada depende del medio donde se produce la desintegración. En condiciones factibles, las mediciones de la emisión de Cherenkov pueden capturarse mediante detectores de luminiscencia, por ejemplo, detectores de luminiscencia disponibles en lectores de microplacas comerciales. Los inventores han encontrado que tales mediciones se correlacionan con la cantidad de radiación en las muestras. Estas mediciones pueden usarse con éxito en una amplia variedad de caracterizaciones de muestras, incluida la posición y/o la velocidad a lo largo de los medios de separación, la determinación de la concentración de radiactividad y la determinación y la vida media de 18F-FDG u otras muestras radiofarmacéuticas.

Esta caracterización directa de la radiactividad a través de la observación directa de la radiación de Cherenkov en tiempo real permite una radiocromatografía efectiva dentro de los límites de una paleta compatible con dispositivos que manejan placas de micropocillos (es decir, dimensionadas de acuerdo con ANSI/SLAS 1-2004: Microplacas -Dimensiones de Impresión) como parte de un conjunto de caracterizaciones radiofarmacéuticas realizadas en paralelo en la misma paleta. En un método radiocromatográfico ilustrativo del concepto inventivo, un capilar empacado con fase estacionaria se monta permanentemente (o, alternativamente, de forma temporal) dentro de una paleta. La muestra se agrega a un extremo del capilar y se desliza o se empuja hacia el interior del capilar (por ejemplo, por acción capilar y/o un diferencial de presión). La fuerza motriz puede tener múltiples opciones que incluyen vacío, presión de gas, presión de líquido, adsorción, etc. A continuación, se puede aplicar una fase móvil al mismo extremo del capilar que la muestra. Luego, la fuerza motriz mueve la fase móvil a través del capilar, lo que recoge la muestra y la separa en bandas o puntos según la interacción de los componentes de la muestra con la fase estacionaria. Una vez que el paso de la fase móvil a través de la columna ha progresado lo suficiente, se puede medir la emisión de Cherenkov a lo largo de toda o parte de la longitud de la columna mediante el uso del detector de luminiscencia del lector de placas. La intensidad de la medición se grafica frente a la posición de medición a lo largo de la columna, lo que da como resultado un radiocromatograma. Alternativamente, se pueden realizar múltiples lecturas a medida que la fase móvil viaja a través del capilar y se calculan las velocidades de uno o más componentes observables de la muestra. La nueva invención permite la radiocromatografía con medición directa de la emisión Cherenkov de la columna y no requiere ningún material centelleante (a diferencia de las invenciones anteriores).

Las paletas de prueba que incluyen dichos dispositivos de separación también pueden incluir pocillos o cavidades similares que están configurados para soportar la aplicación de muestras y/o el suministro de solvente al dispositivo de separación (es decir, un pocillo de carga). Por ejemplo, se puede proporcionar un pocillo en una posición próxima a un terminal de carga de una columna o capilar que incluye un collar o sello en una pared lateral, que sirve para colocar el terminal de carga abierto de la columna o capilar en un punto más abajo de la apertura del pocillo. La aplicación de una muestra y/o un tampón o solvente a dicho pocillo da como resultado la aplicación a la abertura de la columna o capilar. En algunas modalidades, dicho pocillo de carga puede incluir características adicionales para facilitar dicha carga, por ejemplo, una cavidad adicional inmediatamente próxima a la abertura del capilar o columna que está dimensionada para recibir un pequeño volumen de muestra, lo que deja el resto del volumen del pocillo de carga (relativamente grande) para que actúe como reservorio de solvente o tampón.

En otra modalidad del concepto inventivo, la separación cromatográfica dentro de la paleta se realiza mediante el uso de un lecho abierto de medios cromatográficos de fase estacionaria depositados dentro de la paleta, en lugar de estar encerrados dentro de una columna o capilar. La ausencia de un recinto que rodee la fase estacionaria proporciona una serie de beneficios: (1) un detector puede acercarse a la fuente de la señal, lo que mejora la intensidad de la señal, (2) la cromatografía realizada de esa manera es independiente o al menos dependiente del solvente en el que se disuelve originalmente la muestra, ya que tal solvente puede eliminarse por evaporación antes de la aplicación del solvente de separación, (3) tal arreglo permite la manipulación posterior a la separación del material cromatográfico, lo que puede mejorar la visualización de las bandas del material separado. Por ejemplo, si las bandas no proporcionan suficiente absorbancia en el espectro visible, todo el lecho de la fase estacionaria se puede tratar con un reactivo que haga visibles las bandas (similar a los métodos utilizados con la placa de cromatografía en capa fina (TLC)). Tal visualización es difícil de lograr cuando el medio de separación está encerrado. De manera similar, en algunas modalidades, dicho lecho de medios cromatográficos de fase estacionaria se puede funcionalizar para proporcionar o mejorar la visualización de los materiales separados. Por ejemplo, los medios de cromatografía en una modalidad de este tipo pueden incluir un material activo UV que carecerá de fluorescencia en áreas donde se encuentran las especies absorbentes de UV. La última modalidad también es posible con columnas encerradas en materiales transparentes como el vidrio.

En algunas modalidades en las que se utiliza la separación cromatográfica, el método de prueba puede incluir una etapa de derivatización de la mezcla de muestra analítica con moléculas fluorescentes (por ejemplo, marcadores) antes de la separación cromatográfica. El reactivo marcador puede seleccionarse para reaccionar con el producto deseado (y, en algunas modalidades, una o más impurezas) lo que permite la cuantificación de las bandas correspondientes durante y/o después de su separación a lo largo de la fase estacionaria, por ejemplo, para caracterizar la emisión tras la excitación con luz ultravioleta.

Los inventores han descubierto que una característica de las mediciones de la radiación de Cherenkov es que, aunque el exceso de energía se disipa en forma de luz de amplio espectro (es decir, de UV a visible), la cantidad de luz detectada por el lector de placas es dependiente del medio en donde se produce el inicio de la desintegración radiactiva. Esta interacción con los medios depende a su vez en gran medida de la temperatura. A temperaturas estables, no se espera que cambien las lecturas. Sin embargo, en caso de realizar pruebas de control de calidad de [F-18]FDG, existen métodos que requieren incubación a temperaturas distintas a la del ambiente (por ejemplo, una prueba de pirógenos puede requerir una incubación a 37 °C). Los inventores han determinado que mientras una paleta se equilibra a una temperatura tan elevada, es probable que las mediciones de Cherenkov sean inestables y no puedan producir resultados adecuados para el cálculo de la vida media y la concentración de radiactividad. Para permitir que ambas pruebas se realicen simultáneamente en la misma paleta, algunas modalidades del concepto inventivo utilizan un diseño de paleta en donde el compartimento designado para las mediciones de radiación está térmicamente aislado del resto de la paleta. La paleta actúa esencialmente como un disipador de calor y alcanza el equilibrio térmico lentamente.

En una paleta de este tipo, un compartimento aislado con paredes delgadas, un volumen de muestra mínimo y conexiones mínimas con el resto del dispositivo, alcanza la temperatura y se equilibra rápidamente y puede producir resultados estables mucho antes que si dicho sitio de prueba estuviera ubicado dentro de regiones de equilibrio lento en la paleta. En modalidades preferidas, el equilibrio térmico se logra dentro de dicho compartimento aislado de paredes delgadas en menos de 5 minutos, mientras que los tiempos de equilibrio con pocillos que tienen toda la paleta como disipador de calor pueden tardar hasta una hora en equilibrarse. En otras modalidades, el equilibrio térmico de dicho compartimento de pared delgada se produce en menos de 10 minutos, menos de 15 minutos, menos de 20 minutos, menos de 25 minutos o menos de 30 minutos. En otras modalidades del concepto inventivo, la región aislada térmicamente de la paleta de prueba puede alcanzar el equilibrio térmico con su entorno en menos del 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 % y/o 5 % del tiempo requerido para hacerlo el resto de la paleta de prueba.

En algunas modalidades, dicha región aislada térmicamente puede proporcionarse mediante un pocillo o compartimento aislado de paredes delgadas que se coloca en una esquina o borde exterior de la paleta. Alternativamente, dicha región aislada térmicamente se puede unir al resto de la paleta mediante una o más conexiones delgadas, que proporcionan poca o ninguna transferencia de calor entre la región aislada térmicamente y el resto de la paleta de prueba. En algunas modalidades, dicho compartimento térmicamente aislado de paredes delgadas está sellado por todos los lados. En aún otras modalidades, dicho compartimento térmicamente aislado de paredes delgadas está completamente lleno de líquido y sellado de tal manera que no tiene una interfaz líquido-aire (en la trayectoria de la medición óptica). En aún otras modalidades, dicho compartimento térmicamente aislado de paredes delgadas es sustancialmente plano y tiene una profundidad que es sustancialmente menor que el ancho.

De manera similar, en algunas modalidades, la disposición de las posiciones dentro de una paleta se optimiza para reducir o eliminar la diafonía entre mediciones. En modalidades preferidas, hay 3 grupos de características que están separadas espacialmente para un rendimiento óptimo: un separador (por ejemplo, una microcolumna, un capilar o una placa), un compartimento de equilibrio térmico rápido para mediciones que requieren estabilidad térmica y un grupo de compartimentos que están diseñados para mediciones no radiactivas (como pH o pirógenos) que se realizan en una muestra radiactiva. Esta separación de características permite de manera única las mediciones más precisas de todos los parámetros relacionados con la radiación. También debe apreciarse que el uso de la radiación de Cherenkov para la determinación de la radiactividad reduce en gran medida la separación espacial requerida para la reducción de la diafonía entre los sitios de prueba.

Además de la separación espacial, se puede proporcionar una separación funcional adicional al incluir materiales de protección (como tungsteno o plomo) dentro de la paleta para aislar las señales radiactivas que se originan en diferentes ubicaciones dentro del accesorio de prueba. En una modalidad, dicha protección se logra mediante el uso de cera, plástico, resina o material similar que incorpora plomo o polvo de tungsteno. En otra modalidad, la protección se puede colocar alrededor del detector de tal manera que solo pueda detectar las señales del compartimento que se monitorea en el momento.

Las paletas de prueba del concepto inventivo pueden estar hechas de cualquier material con propiedades ópticas y resistencia química adecuadas. Los materiales adecuados incluyen poliestireno, policarbonato, polipropileno, polietileno, vidrio y cuarzo. En algunas modalidades, una paleta puede incluir más de un material, por ejemplo, incorporar regiones de prueba específicas construidas a partir de materiales con propiedades químicas u ópticas diferentes del resto de la paleta. Por ejemplo, una paleta puede incluir una región preparatoria o de prueba con resistencia química mejorada. En otro ejemplo, una paleta puede incluir una región de prueba que incluye una "ventana" o una inclusión similar de un material óptico que tiene una transmisión mejorada de una longitud de onda óptica que no se transmite bien por el material circundante de la paleta. En una modalidad preferida, la configuración y las dimensiones externas de una paleta del concepto inventivo corresponden a las de una microplaca convencional de 96 pocillos, y permiten que la paleta se use con un lector de microplacas. Se apreciará que dicha configuración soporta ventajosamente el pipeteo automatizado. En combinación con el uso de una bandeja móvil (tal como un mecanismo de manipulación de bandejas incorporado en un lector de placas), se puede implementar un método en el que no se requiere interacción directa del usuario para realizar las reacciones analíticas y leer los resultados. En algunas modalidades, el pipeteo automatizado se puede realizar en una paleta mientras que esta última se ubica en la bandeja de un lector de placas. Tal arreglo permite que el análisis de la paleta comience automáticamente después de que se haya terminado el pipeteo sin necesidad de que el usuario (o mecanismo robótico) mueva la paleta desde la ubicación de pipeteo a la ubicación de análisis.

Los kits del concepto inventivo pueden incluir una o más paletas. En algunas modalidades del concepto inventivo, los reactivos y las características necesarias para realizar las reacciones analíticas se incorporan en la misma paleta. En otras modalidades, los reactivos se proporcionan en uno o más contenedores, cartuchos, placas o paletas que son distintas y están separadas de la paleta o paletas en las que se realizan las reacciones analíticas. En una modalidad preferida (es decir, para una aplicación práctica), los reactivos se empacan primero en viales sellados individualmente y los viales llenos se ensamblan en una gradilla. Esto permite que cada vial se llene en condiciones óptimas para ese reactivo en particular en lugar de en un conjunto de condiciones que son potencialmente menos que óptimas para al menos algunos de los reactivos. Esto simplifica ventajosamente la fabricación de viales de reactivos (por ejemplo, reactivos de pH) que no tienen requisitos estrictos (como la esterilidad), mientras que se pueden reservar métodos de fabricación más complejos para aquellos reactivos que los requieran. El ensamblaje de viales sellados en gradillas puede realizarse en condiciones no estériles, lo que también simplifica la producción. Finalmente, se pueden empaquetar diferentes reactivos en diferentes instalaciones, lo que ventajosamente apoya la fabricación descentralizada.

En una modalidad, un kit puede incluir una gradilla de viales sellados y una paleta vacía. En dicha modalidad, el usuario transfiere los reactivos a la paleta vacía inmediatamente antes de su uso, seguido de la dispensación de la muestra. En otra modalidad, una única paleta contiene viales/contenedores sellados individualmente con reactivos y pocillos/compartimentos vacíos para análisis. En aún otra modalidad, una paleta tiene, además de estos dos posibles arreglos, una columna de cromatografía o capilar dentro de la misma paleta.

Otra modalidad del concepto inventivo es un método para caracterizar el contenido de acetonitrilo de una muestra. El acetonitrilo es un solvente ampliamente usado en la producción de radiofármacos. Es un solvente tóxico de clase 2 y los fabricantes están obligados a probar el producto final para determinar la cantidad residual de acetonitrilo. Debido a su toxicidad, el límite de control de calidad típico para este compuesto es muy bajo. La concentración de acetonitrilo en la dosis final no debe exceder las 400 ppm. El método compendiado actual para esta prueba es la cromatografía de gases (GC). Si bien es muy sensible y específico, este método requiere el uso de un instrumento complejo y personal altamente capacitado. Las máquinas de GC requieren un suministro de gases de alta pureza, para lo cual la infraestructura asociada incluye almacenamiento, compra y monitoreo diario de cilindros de gas de alta presión.

En una modalidad del concepto inventivo, se proporcionan complejos metálicos (tales como rutenio, cobalto u otros complejos metálicos) que exhiben un cambio en el comportamiento óptico al exponerse al acetonitrilo. Dependiendo del complejo metálico seleccionado, se puede observar una fluorescencia medible y/o un cambio espectral medible entre las especies unidas con acetonitrilo y el complejo libre.

En otra modalidad del concepto inventivo, el acetonitrilo se hace reaccionar con una amina reactiva (por ejemplo, hidroxilamina, amoníaco, etanolamina, hidrazina, hidrazona y/o hidroxilamina), un tiol u otro reactivo para generar un cromóforo, luminóforo o fluoróforo (ya sea como producto de la propia reacción o como resultado de la formación de complejos de los productos de reacción con otras especies, tales como un metal) para producir un cambio en la densidad óptica/absorbancia, la luminiscencia o la fluorescencia. Los metales adecuados incluyen aluminio, bario, berilio, bismuto, cadmio, calcio, cerio, cesio, cromo, cobalto, cobre, disprosio, erbio, europio, gadolinio, galio, oro, hafnio, holmio, indio, iridio, hierro, lantano, plomo, litio, lutecio, magnesio, manganeso, mercurio, molibdeno, neodimio, níquel, niobio, osmio, paladio, platino, potasio, praseodimio, renio, rodio, rubidio, rutenio, samario, escandio, plata, sodio, estroncio, tantalio, tecnecio, terbio, talio, tulio, estaño, titanio, tungsteno, uranio, vanadio, iterbio, itrio, zinc y circonio en cualquier estado de oxidación.

Como se indicó anteriormente, otro aspecto de las pruebas radiofarmacéuticas es la determinación de la esterilidad. En algunas modalidades, dicha prueba se puede realizar mediante un tubo o vial que contiene un medio de crecimiento bacteriano, que a su vez se incuba después de agregar una muestra y se evalúa después de colocarlo (por ejemplo, horizontalmente) dentro de una paleta. En una modalidad alternativa para dicha prueba de esterilidad, se proporciona una paleta que tiene dos o más compartimentos para la prueba de esterilidad. Uno de tales compartimentos puede ser un compartimento de incubación, que tiene una ventana de observación. Dicha paleta también puede incluir un compartimento de recogida de gas que se une al compartimento de incubación desplazándose de este tanto horizontal como verticalmente. Los volúmenes de estos compartimentos pueden ser tales que el volumen de medio de cultivo proporcionado junto con la muestra llene todo el volumen del compartimento de incubación y una porción del compartimento de recolección de gas, de manera que la interfaz líquido-gas no entre en contacto con la ventana de observación e interfiera con las mediciones. Este diseño permite realizar pruebas para bacterias aeróbicas que requieren aire (oxígeno) para su crecimiento, pero elimina dicho aire de la trayectoria óptica durante la evaluación. El compartimiento de incubación se puede escanear dentro de un lector de placas para detectar el crecimiento bacteriano, mientras que el compartimiento de recolección de gas contiene suficiente aire para sostener dicho crecimiento (si ocurre) sin interferir con la medición.

Otra modalidad del concepto inventivo es un método de medición directa que permite la caracterización de Kryptofix® dentro de la muestra. El Kryptofix™ sin complejos exhibe una absorción de luz insignificante, lo que dificulta cuantificar su concentración con métodos ópticos. Sin embargo, tras la formación de complejos con iones de metales pesados (como plomo o mercurio), aparece una fuerte banda de absorción de transferencia de carga en la región ultravioleta del espectro (aproximadamente 260 nm). Esta absorción permite la cuantificación directa de Kryptofix™ mediante la formación de un complejo de iones de metales pesados seguido de la caracterización de la absorción UV (por ejemplo, mediante el uso de un lector de placas). En caracterizaciones típicas mediante el uso de dicho método el Kryptofix™ podría cuantificarse con precisión en concentraciones de hasta 10-5 mol/L. Sorprendentemente, este método directo es relativamente insensible a la interferencia de otras especies que compiten por el ion metálico.

Se apreciará que la longitud de onda relativamente corta de la banda de absorción requiere el uso de plásticos transparentes a UV especiales para la paleta de consumibles. Los inventores contemplan que la formación de complejos con otros metales, conocidos por sus complejos estables de transferencia de carga, tales como Ru, Pd o Pt debería presentar bandas de absorción a mayor longitud de onda, potencialmente compatibles con los plásticos convencionales. Alternativamente, se puede proporcionar un consumible de plástico híbrido que incorpore una pequeña pieza de material transparente UV (por ejemplo, como una ventana) dentro de una paleta hecha de un material diferente para la observación en longitudes de onda UV.

Se han descrito al menos las siguientes modalidades de un método:

Un método de prueba de esterilidad basado en el marcaje de células vivas con reactivos que permiten la cuantificación del número de células mediante detección óptica en una paleta. Un dispositivo donde la señal óptica de las células vivas marcadas se puede detectar y traducir al número de células vivas en la muestra; un dispositivo para la evaluación de la esterilidad que comprende un canal en donde el canal tiene uno o más electrodos; el canal está conectado a un depósito; el canal está conectado a dos o más depósitos; la sección transversal del canal es comparable al tamaño de una célula viva; los electrodos realizan una medición; la señal es diferente en presencia y en ausencia de células vivas en la proximidad de los electrodos; la señal puede usarse para contar células vivas; se puede incluir más de un canal; todos los canales funcionan en paralelo; todos los canales tienen el mismo contenedor de origen; todos los canales tienen el mismo contenedor final; una paleta que contiene cualquier combinación de los siguientes reactivos: indicador de pH, indicador Kryptofix™, líquido centelleante y reactivos LAL; una paleta que contiene sólidos y líquidos; una paleta que contiene sólidos en el intervalo de 0,1 mg; una paleta que contiene sólidos y solventes que provienen de mezclas que son inestables por períodos prolongados de tiempo (como los reactivos lAl ); un método de uso de una paleta para la evaluación de un espectro gamma (MCA); un método de uso de paletas para control de calidad (QC) o radiofármacos; la paleta es una placa de micropocillos estándar; la paleta sellada con reactivos; la paleta puede contener referencias y estándares de HPLC en forma sólida o líquida; un método para realizar la autocalibración de HPLC mediante el uso de solo el contenido de una paleta; un método para la detección de radiación mediante el uso de un espectrofotómetro; un método para la detección de radiación mediante el uso de un lector de placas; un dispositivo para la detección de radiaciones que comprende una paleta y un lector de placas; el dispositivo que incluye un subsistema capaz de síntesis química; el dispositivo que permite la radiosíntesis o un radiofármaco; el dispositivo que incluye un subsistema capaz de dispensar el producto; el producto se puede dispensar en dosis únicas para el paciente; un dispositivo y método para la detección óptica de cualquiera, o cualquier combinación, de los siguientes parámetros: color, claridad, pH, concentración de Kryptofix™, concentración de endotoxinas, concentración de radiactividad, identidad radionucleídica, identidad radioquímica, pureza radioquímica, concentraciones de solventes orgánicos, esterilidad.

Un método de uso de paletas en donde el soluto incluye un radionucleido; un dispositivo y método para la detección óptica mediante el uso de una paleta; un dispositivo y método en donde la inyección de LC se realiza desde una paleta; la paleta se puede colocar en una trayectoria óptica entre la fuente de una señal óptica y el detector; el dispositivo y el método pueden incluir y utilizar un lector de placas; un método para evaluar todos los parámetros de Qc de un radiofármaco mediante el uso de una paleta pero sin que fluya ningún líquido de un lugar de la paleta a otro en ningún momento; un método para evaluar todos los parámetros de Qc de un radiofármaco mediante el uso de una paleta que permite el flujo de líquidos de un lugar de la paleta a otro; un método de evaluación de QC que se basa en la medición de una propiedad óptica; un método de evaluación de QC que se basa en la medición de un cambio en la propiedad óptica; un método de evaluación de QC que se basa en la medición de una velocidad de cambio en la propiedad óptica; un método y dispositivo para la evaluación completa de QC o radiofármacos sin pasar ningún líquido a través de ningún canal; un método y dispositivo para la evaluación completa de QC o radiofármacos sin pasar ningún líquido a través de ninguna válvula; un método y dispositivo para la evaluación completa de QC o radiofármacos necesaria para administrar el producto a un paciente humano; un método y dispositivo para la evaluación parcial de QC o radiofármacos sin pasar ningún líquido a través de ningún canal; un método y dispositivo para la evaluación parcial de QC o radiofármacos sin pasar ningún líquido a través de ninguna válvula; un dispositivo y método para la evaluación de QC de radiofármacos sin puerto de inyección; un dispositivo y método para la evaluación de QC de radiofármacos sin una red de canales y/o válvulas; un dispositivo y método para la evaluación de QC de radiofármacos con protección contra la radiación interna o externa; un dispositivo y método para la evaluación de QC de radiofármacos en donde todos los resultados son cuantitativos; un dispositivo y método para la evaluación de QC de radiofármacos en donde todos los resultados son cuantitativos y se compilan en un solo informe producido automáticamente; un método para medir la turbidez exacta de una muestra mediante el uso de la medición de absorción de espectro continuo; un método para determinar si la muestra tiene una turbidez aceptable comparando la medición con un umbral preestablecido; un dispositivo y método en donde todos los materiales necesarios para una evaluación completa de QC se empaquetan en una paleta; el dispositivo y el método pueden incluir solventes de HPLC; un dispositivo/método con una combinación de metal de transición e indicador sensible al metal de transición para la detección/cuantificación de Kryptofix™ en una muestra; el dispositivo puede tener dos o más reactivos mezclados entre sí (la paleta preempaquetada contiene estos reactivos como una mezcla antes de su uso); una paleta que contiene solo sólidos (los solventes se pueden almacenar como reserva dentro del instrumento o venir por separado); un método que se basa en dos paletas donde una tiene todos los reactivos y la otra se usa para la detección; un método en el que los reactivos se empacan previamente en una paleta en exceso, pero el carrito los dosifica en cantidades específicas para usar en las pruebas; un método para realizar el QC de un radiofármaco que tiene una "fase fría" (antes de la inyección del analito radiactivo) y una "fase caliente" después de la inyección de este último (en donde la optimización se concentra en minimizar la última fase y moviendo tantas manipulaciones como sea posible de la fase caliente a la fría); un método y dispositivo para la evaluación de señales radiactivas que surgen de diferentes pocillos dentro de una paleta sin proteger esos pocillos entre sí; un método en donde la distinción entre una muestra coloreada y una muestra turbia se basa en el ajuste del espectro de absorción con una ecuación matemática; tal ecuación puede ser una función exponencial; el ajuste con chi2 por encima de cierto umbral se considera una señal de que la muestra es incolora; un dispositivo para la evaluación de la concentración de solventes orgánicos con HPLC; inyección HPLC impulsada por un sistema de carritos y paletas sin intervención humana; informe completo sobre todos los parámetros de QC generados automáticamente a partir de 1 inyección de analito sin interacción del usuario con el instrumento; evaluación de la pureza química sin cromatografía; evaluación de la pureza química mediante la comparación de un espectro de absorción con un espectro de absorción de referencia en múltiples longitudes de onda; evaluación de actividad específica sin cromatografía; evaluación de la esterilidad mediante el recuento de células en un canal entre dos electrodos; dispositivo de evaluación de la esterilidad que tiene dos pocillos conectados por múltiples canales y electrodos que miden una señal eléctrica a través de cada canal; un método de uso del dispositivo descrito anteriormente para evaluar la esterilidad o la presencia de células vivas; dispositivos para mediciones de esterilidad basadas en electrodos o absorción que se basan completamente en paletas y carritos o no los involucran en absoluto.

Las siguientes son modalidades adicionales del concepto inventivo:

Un sistema para realizar manipulaciones con materiales radiactivos, con el apoyo de las paletas y carritos para la transferencia de materiales; un sistema integrado que incluye una parte que se basa en paletas y carritos y otra parte que utiliza otros medios para la transferencia de material; un sistema en donde las manipulaciones se usan para evaluar los parámetros de control de calidad de una muestra radiofarmacéutica; un sistema en donde las manipulaciones químicas se usan en la síntesis de moléculas radiomarcadas; un sistema en donde la transferencia de materiales se realiza como parte de la dispensación, es decir, la preparación del material existente para su envío y uso por parte de un usuario final; un sistema en donde las manipulaciones químicas antes mencionadas se usan en cualquier combinación de síntesis, análisis y/o dispensación de materiales radiactivos; un sistema como el mencionado anteriormente diseñado para manipular la cantidad de material radiactivo que no requiere una protección especial contra la radiación; uno de los mencionados anteriormente diseñado para manipular la radiactividad de tal manera que una protección de plomo de 2 pulgadas o su equivalente sea suficiente para operaciones seguras; un sistema antes mencionado que recolecta todo el material de desecho líquido dentro de paletas y carritos; un sistema para la manipulación de material radiactivo en donde el material solo entra en contacto con las superficies desechables, es decir, superficies que solo se usan para una operación (con ejemplos que incluyen, pero no se limitan a, síntesis/análisis/transferencia/mezcla/extracción); un sistema en donde se comparte la misma paleta entre los procesos realizados en el sistema: síntesis, análisis, dispensación o cualquier combinación de los mismos; un sistema donde cada proceso utiliza una paleta designada; un sistema que pueda ser portátil, que sea lo suficientemente pequeño como para trasladarse de un lugar a otro y que solo dependa de una fuente de alimentación externa para su funcionamiento; un sistema que proporciona control de temperatura para toda la paleta o una porción de la misma; un sistema integrado mencionado anteriormente que usa carritos para transferir material desde la parte paleta-carrito del sistema a las partes del sistema que operan en base a diferentes principios, tales como equipos cromatográficos;

Una paleta, que es un componente desechable usado en la síntesis radioquímica, análisis o dispensación, incluye una pluralidad de contenedores no interconectados entre sí usados en la síntesis, análisis o dispensación de materiales radiactivos; paletas fabricadas en una pieza única de material homogéneo. Las paletas pueden estar hechas de múltiples piezas de material y unidas entre sí, insertadas entre sí o de cualquier otra manera conectadas mecánicamente. Estas combinaciones pueden incluir combinaciones de componentes desechables y reutilizables. Otras modalidades incluyen paletas donde los contenedores se pueden mover dentro de una paleta y una paleta que incorpora protección contra la radiación.

Otras modalidades incluyen un carrito que es un componente desechable usado como contenedor temporal para transferir material entre contenedores de una paleta o desde una paleta fuera del sistema; carritos diseñados para suministrar material (producto final, muestra de analito u otro) al usuario final y usados directamente, sin transferencia adicional del material adjunto; carritos diseñados para acoplarse a un hardware que no sea la paleta; un carrito que incorpora protección radiactiva; paletas y carritos que contienen sílice, sílice modificada, resina de intercambio iónico o cualquier otro sorbente en uno o más contenedores;

Un sistema de radioquímica diseñado para realizar muestreos periódicos de la mezcla de reacción y análisis de las muestras (obtenidas en diferentes momentos a lo largo del proceso de síntesis y no limitado al muestreo del producto final) dentro del mismo sistema. Un sistema de este tipo está diseñado para recibir automáticamente las paletas desde una ubicación de almacenamiento y expulsar automáticamente paletas y carritos usados en un receptáculo (potencialmente uno protegido en algunas modalidades), lo que permite una operación continua sin interferencia humana. Un sistema que realiza el control de calidad de un radiofármaco para una pluralidad de parámetros, incluidos, entre otros, claridad, pH, concentración del reactivo de transferencia de fase, pirogenicidad, vida media del radioisótopo y la concentración de radiactividad. El sistema antes mencionado que mide varios parámetros en una prueba y reporta varios parámetros para cumplir con las especificaciones si los resultados de la prueba son satisfactorios.

Los métodos que se basan en los sistemas y componentes antes mencionados también son modalidades de la invención. Dichos métodos incluyen un método automatizado para la separación y/o purificación de radiofármacos que se basa en la extracción líquido-líquido realizada por medio de paletas y carritos y un método para realizar el control de calidad de los radiofármacos que se basa en el uso de paletas y carritos;

En una modalidad, el sistema se configura para sintetizar, analizar o dispensar productos químicos usados en el diagnóstico por imágenes, tal como PET; estos productos químicos comprenden al menos un radionucleido, que se puede seleccionar del grupo que consiste en 11C, 13N, 15O, 18F, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 124I, 125I, 131I, 99Tc, 75Br, 153Gd y 32P. Otras modalidades incluyen un sistema para realizar manipulaciones con materiales radiactivos, con el apoyo de paletas y carritos para la transferencia de materiales; un sistema integrado que consta de una parte que se basa en paletas y carritos y otra parte que utiliza otros medios para la transferencia de material; sistemas en donde las transformaciones se usan para evaluar parámetros de control de calidad; sistemas en donde las transformaciones químicas se usan en la síntesis de moléculas radiomarcadas; sistemas en donde la transferencia de materiales se realiza para preparar un material existente para su envío y uso por parte de un usuario final; un sistema que incluye una combinación de los sistemas mencionados anteriormente o un subconjunto de los mismos; un sistema para realizar la manipulación de material radiactivo en donde el material solo entra en contacto con las superficies desechables, es decir, superficies que solo se usan para una operación, incluidas, entre otras, síntesis/análisis/transferencia; un sistema en donde las manipulaciones están dirigidas a la síntesis, el análisis y la dispensación de radiofármacos o una combinación de estos procesos o un subconjunto de estos procesos; y un sistema en donde se comparte la misma paleta entre los procesos realizados en el sistema: síntesis, análisis, dispensación o cualquiera de sus combinaciones; un sistema en donde cada proceso usa una paleta designada.

Los componentes desechables, tales como las paletas, pueden incluir una pluralidad de contenedores que no están interconectados con otras paletas usadas en la síntesis, análisis o dispensación de materiales radiactivos; paletas hechas de una pieza única de material homogéneo; paletas hechas de múltiples piezas de material y unidas entre sí, insertadas entre sí o de cualquier otra manera conectadas mecánicamente; y paletas en donde los contenedores se pueden mover dentro de una paleta

Puede usarse un componente desechable tal como un contenedor temporal para transferir material entre contenedores de la paleta. Un componente desechable que se usa como contenedor temporal para transferir material fuera del sistema. Se puede diseñar un componente desechable para que lo use el usuario final. Un componente desechable puede incluir un carrito con un radiofármaco listo para inyección. Se puede diseñar un componente desechable para que se acople a un hardware que no sea la paleta;

Otras modalidades incluyen un sistema diseñado para manipular la cantidad de material radiactivo que no requiere protección especial contra la radiación; un sistema diseñado para manipular la radiactividad de tal manera que una protección de plomo de 5,08 cm (2 pulgadas) o su equivalente es suficiente para operaciones seguras; una paleta que incorpora protección contra la radiación; un carrito que incorpora protección radiactiva; un sistema que recoge todo el material de desecho líquido dentro de paletas y carritos; un sistema que puede ser portátil, que es lo suficientemente pequeño como para trasladarse de un lugar a otro y que solo depende de una fuente de alimentación externa para su funcionamiento; un sistema que proporciona control de temperatura para toda la paleta o una porción de la misma; un sistema que usa carritos para transferir material desde la parte paleta-carrito del sistema a las partes del sistema que operan en base a diferentes principios, tales como el equipo cromatográfico; un componente desechable que contiene sílice, sílice modificada, resina de intercambio iónico o cualquier otro sorbente en uno o más contenedores; componentes desechables que contengan sílice, sílice modificada, resina de intercambio iónico o cualquier otro sorbente; un método automatizado para la separación y/o purificación de radiofármacos que se basa en la extracción líquido-líquido realizada por medio de paletas y carritos; un sistema de radioquímica diseñado para realizar muestreos periódicos de la mezcla de reacción y análisis de las muestras dentro del mismo sistema; un sistema que está diseñado para recibir automáticamente las paletas desde un lugar de almacenamiento (dentro o fuera del sistema) y expulsar automáticamente las paletas y carritos usados en un receptáculo, lo que permite una operación continua sin interferencia humana; un sistema que realiza el control de calidad de un radiofármaco para una pluralidad de parámetros, incluidos, entre otros, claridad, pH, concentración de reactivo de transferencia de fase, pirogenicidad, vida media de radioisótopos y concentración de radiactividad; un sistema que mide varios parámetros en una sola prueba; un sistema que informa varios parámetros para cumplir con las especificaciones si el resultado de esta prueba es aceptable; un sistema que se apoya en una paleta con soporte sólido o absorbente embebido en uno o más contenedores de un carrito; una máquina que permite una evaluación completa de la calidad de un radiofármaco sin que ninguna parte del análisis dependa de los sentidos humanos; un dispositivo que genera un informe que se puede revisar de forma remota; un dispositivo que permite la evaluación de la calidad de una muestra sin que el revisor de los resultados esté ubicado junto a la muestra; un sistema en donde el revisor del informe puede revisar dichos informes de múltiples instalaciones de producción y liberar productos en múltiples ubicaciones para administración humana; y un modelo comercial en el que una farmacia ofrece sus servicios a múltiples instalaciones de producción de radiofármacos, en donde dicha farmacia puede o no estar afiliada a un sitio de producción individual.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un accesorio de prueba para el análisis/caracterización de radiofármacos que comprende:

una primera región de prueba que comprende un pocillo de prueba; y

una segunda región de prueba que comprende un dispositivo de separación, en donde el dispositivo de separación incluye un medio de separación y una región de observación,

en donde la primera y segunda regiones de prueba están en aislamiento fluídico.

2. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un pocillo que contiene el reactivo.

3. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el pocillo que contiene el reactivo comprende un reactivo utilizado en una prueba realizada en el accesorio de prueba, en donde la prueba se selecciona del grupo que consiste en color, claridad, pH, concentración de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano, pureza radionucleídica, concentración de radiactividad, concentración de pirógenos, identidad radioquímica, pureza radioquímica, actividad específica, concentración de solvente orgánico y esterilidad.

4. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dispositivo de separación se selecciona del grupo que consiste en un tubo capilar, una microcolumna, un canal, una zanja y una placa recubierta.

5. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el accesorio de prueba está configurado como una paleta de prueba unitaria de un solo uso que comprende una pluralidad de regiones de prueba, en donde al menos una de la pluralidad de regiones de prueba comprende una región ópticamente transparente que se utiliza para la recogida de datos.

6. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además una región de carga configurada para dirigir al menos una porción de una muestra al dispositivo de separación.

7. El accesorio de prueba de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además una tercera región de prueba, en donde la tercera región de prueba está aislada térmicamente de la primera región de prueba y tiene una masa térmica baja.

8. Un método para caracterizar un analito radiofarmacéutico, que comprende:

proporcionar un accesorio de prueba que comprende una primera región de prueba que comprende un pocillo de prueba y

una segunda región de prueba que comprende un dispositivo de separación, en donde el dispositivo de separación incluye un medio de separación y una región de observación, y en donde la primera y segunda regiones de prueba están en aislamiento fluídico;

dispensar una primera parte de una muestra en el pocillo de prueba de la primera región de prueba; transferir un primer reactivo al pocillo de prueba;

dispensar una segunda parte de la muestra a la segunda región de prueba;

leer un primer resultado del pocillo de prueba; y

leer un segundo resultado de la región de observación.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el primer resultado y el segundo resultado se obtienen del mismo lector.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el primer resultado se selecciona del grupo que consiste en color, claridad, pH, concentración de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano, pureza radionucleídica, concentración de radiactividad, concentración de pirógenos, concentración de solvente orgánico y esterilidad.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el primer resultado comprende una caracterización óptica de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano, en donde la caracterización óptica comprende:

proporcionar una muestra que comprende 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano; poner en contacto la muestra con un ion metálico o un complejo de iones metálicos durante un período de tiempo suficiente para formar una mezcla de reacción, en donde la mezcla de reacción comprende un complejo de metal pesado caracterizado por absorción de luz visible o ultravioleta;

obtener una medición de densidad óptica de la mezcla de reacción; y derivar un valor de concentración para el 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)-hexacosano basado en la medición de la densidad óptica.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la concentración de solvente orgánico se determina mediante un método que comprende:

proporcionar un complejo metálico que tiene un primer comportamiento óptico;

poner en contacto una muestra que comprende acetonitrilo con el complejo metálico durante un período de tiempo suficiente para formar un complejo metálico modificado, en donde el complejo metálico modificado se caracteriza por un segundo comportamiento óptico;

obtener una medición del segundo comportamiento óptico; y

determinar un valor de concentración para el acetonitrilo basado en el segundo comportamiento óptico.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde el complejo metálico comprende un metal seleccionado del grupo que consiste en aluminio, bario, berilio, bismuto, cadmio, calcio, cerio, cesio, cromo, cobalto, cobre, disprosio, erbio, europio, gadolinio, galio, oro, hafnio, holmio, indio, iridio, hierro, lantano, plomo, litio, lutecio, magnesio, manganeso, mercurio, molibdeno, neodimio, níquel, niobio, osmio, paladio, platino, potasio, praseodimio, renio, rodio, rubidio, rutenio, samario, escandio, plata, sodio, estroncio, tantalio, tecnecio, terbio, talio, tulio, estaño, titanio, tungsteno, uranio, vanadio, iterbio, itrio, zinc y zirconio.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo resultado se selecciona del grupo que consiste en identidad radioquímica, pureza radioquímica y actividad específica.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 10 o 14, en donde el accesorio de prueba es un accesorio único y unitario y en donde la primera región de prueba comprende:

un primer pocillo de prueba radiactivo que comprende una primera muestra radiactiva; y

un segundo pocillo de prueba radiactivo que comprende una segunda muestra radiactiva, en donde el primer sitio de prueba radiactivo y el segundo sitio de prueba radiactivo se colocan dentro del accesorio de prueba de manera que la radiación emitida por la primera muestra radiactiva incide en el segundo sitio de prueba radiactivo,

en donde el método para determinar la pureza radionucleídica, la concentración de radiactividad o la actividad específica comprende además:

obtener una primera señal óptica del primer sitio de prueba radiactivo; y

obtener una segunda señal óptica del segundo sitio de prueba radiactivo,

en donde la primera señal óptica es una función de la radiación emitida por la primera muestra radiactiva y en donde la segunda señal óptica es independiente de la radiación emitida por la primera muestra radiactiva.