ES2902712T3 - Preparación en kit de radiofármacos marcados con galio-68 - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar complejos del radioisótopo 68Ga, en donde la reacción de complejación entre una molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o sales del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma, en donde dicho agente de neutralización se selecciona entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico y dicho derivado de curcumina se selecciona entre diacetil-curcumina (DAC) o bis(dehidroxi)curcumina (bDHC), en donde el proceso comprende una primera etapa en la que un eluido que contiene 68Ga se obtiene por elución de un generador de 68Ge/68Ga con una solución de un ácido inorgánico y el eluido se añade directamente, sin purificación, a una mezcla que comprende la molécula funcionalizada con quelante, el agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, la sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación en kit de radiofármacos marcados con galio-68
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un proceso y un kit para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga. En particular, la invención se refiere a un método para preparar moléculas marcadas con el isótopo radiactivo 68Ga, útiles como radiotrazadores y/o radiofármacos para el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades específicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los radiotrazadores son moléculas usadas en el campo de la formación de imágenes diagnóstica, por ejemplo en tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) para diagnosticar la presencia de enfermedades, en particular tumores.
Un radiotrazador consiste en una molécula - que muestra afinidad por un receptor molecular específico que, por ejemplo, sobreexpresan las células tumorales - unida covalentemente a un agente quelante capaz de formar un complejo con un isótopo radiactivo, por ejemplo, 68Ga, 90Y y 177Lu.
El uso de radiotrazadores en técnicas diagnósticas ha tenido gran éxito especialmente para el diagnóstico (y también para el tratamiento) de tumores neuroendocrinos que expresan receptores de somatostatina mediante el radiomarcado con 68Ga, 90Y o 177Lu de análogos peptídicos de somatostatina que muestran alta afinidad por los receptores de somatostatina. Esta alta afinidad permite que los análogos peptídicos de somatostatina se acumulen en las células tumorales que sobreexpresan tales receptores. Los análogos peptídicos de somatostatina más comunes usados para estas aplicaciones diagnósticas son TOC, TATE y NOC, que normalmente están unidos, mediante un enlace amida, a través de su resto carboxílico, a moléculas quelantes, las más comunes de las cuales son ácido 1,4,7,10-tetraacético-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (DOTA) y ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA).
Otras aplicaciones que usan tecnología de radiomarcado se refieren, por ejemplo, al diagnóstico de tumores que sobreexpresan el receptor del péptido liberador de gastrina (GRP) humano. Los tumores que sobreexpresan el receptor de GRP (rGRP) son cánceres de próstata, mama, pulmón y pancreáticos. El radiotrazador usado para el diagnóstico de estas enfermedades consiste normalmente en un análogo de GRP, bombesina (BBN) (un péptido de 14 aminoácidos que muestra afinidad por el receptor rGRP), unido covalentemente a DOTA, el agente quelante de los radionucleótidos con 68Ga o 177Lu.
La técnica de PET tiene numerosas ventajas con respecto a la técnica de SPECT en términos de resolución espacial y sensibilidad. Por esta razón, se prefieren los radionucleidos emisores de positrones, por ejemplo, 68Ga, sobre los radionucleidos emisores y para marcar péptidos y otras moléculas. Entre los emisores de positrones, 68Ga es normalmente el usado más habitualmente dado que tiene una energía positrónica y semivida adecuadas para aplicaciones en medicina nuclear diagnóstica. Además, 68Ga puede obtenerse mediante generadores de 68Ge/68Ga con una forma química y una pureza adecuadas para marcar moléculas, en particular péptidos.
La posibilidad de usar generadores de 68Ge/68Ga representa una gran ventaja en medicina nuclear dado que evita la necesidad de poseer un ciclotrón.
La desventaja de usar generadores de 68Ge/68Ga se refiere a la calidad radiofarmacéutica de los eluidos de 68Ga que a menudo no es suficiente para su uso directo en pacientes o, sin embargo, para su uso como precursores radiactivos. Los problemas de pureza dependen de la alta acidez del eluido y la presencia en el eluido de 68Ga de impurezas metálicas y/o 68Ge, que puede competir con 68Ga durante la reacción de complejación.
Los contaminantes presentes en el eluido de 68Ga no permiten el uso directo del eluido en la reacción de complejación posterior sin una purificación previa.
Los kits para radiomarcar péptidos se conocen en el campo, y permiten evitar la purificación del eluido a la salida del generador y, por tanto, permiten que se realice directamente la reacción de complejación.
Por ejemplo, Linjing Mu et al., Applied Radiation and Isotopes, vol. 76, 2013-06-01, pág. 63-69, desvelan un proceso en donde la complejación de 68Ga se produce en presencia de un agente de neutralización (es decir, tampón de acetato sódico) y ácido ascórbico. Se añade una sal de Ga3+ (es decir, nitrato de galio, Ga(NO3)3) solo al final de la reacción de complejación con fines analíticos para determinar los productos secundarios formados durante la síntesis de 68Ga-DOTA-TATE. El nitrato de galio reacciona con el exceso de la molécula funcionalizada con quelante (que está en un gran exceso con respecto a la cantidad de 68Ga) formando de ese modo impurezas que pueden analizarse mediante espectroscopía de masas. De esta forma, los autores determinan el nivel de impurezas presente al final de la reacción de complejación y descubren que el uso de ácido ascórbico afecta positivamente a la reducción de la cantidad de impurezas. Tworowska et al., Nuclear Medicine and Biology 43 (2016), pág. 19-26, desvelan un proceso para preparar complejos de 68Ga por elución de 68Ga a partir del generador directamente a un vial para uso en una reacción adicional con un ligando. El vial comprende acetato sódico (como agente de neutralización) y ácido ascórbico para la estabilización del producto. La reacción de complejación descrita por los autores es posible debido a que se realiza un método de purificación del eluido antes de la reacción de complejación, que permite la retirada de una gran parte de las impurezas metálicas y la producción de una solución de 68Ga con mayor pureza.
En lo que respecta al ácido ascórbico, Naksuriya et al., Drug Discoveries & Therapeutics 2015, 9(2), pág. 136-141 investigaron la actividad antioxidante de curcumina sola y/o en combinación con otros antioxidantes naturales: ácido gálico, ácido ascórbico y xantona. Los resultados mostrados por estos autores indicaron que, en lo que respecta a la actividad antioxidante, la curcumina reveló un efecto antioxidante sinérgico cuando se combinó con ácido gálico mientras que se produjo un efecto antagónico cuando se combinó con ácido ascórbico o xantona.
Otro ejemplo de kits para radiomarcar péptidos lo proporcionan Asti et al. Nuclear Medicine Communication, 2015, vol.
36, n.° 5, pág. 502-510, que describen un kit para radiomarcar DOTATOC en donde el eluido de 68Ga obtenido a partir del generador se recoge directamente, sin purificación previa, en un recipiente que contiene ácido ascórbico y formiato sódico como tampón para mantener el pH a aproximadamente 3,3. Después de calentar la mezcla a 100 °C, se añade ascorbato sódico para llevar el pH a 5,5. Los resultados obtenidos en este primer intento para producir un kit de radiomarcado sin purificaciones intermedias fueron posibles dado que la pureza de la solución después de la reacción de marcado de péptidos con 68Ga fue ligeramente inferior, pero aún comparable, a la obtenida con sintetizadores comerciales.
A pesar de los buenos resultados obtenidos en este primer intento de kit, en el campo aún existe la necesidad de desarrollar un proceso para radiomarcar moléculas de interés diagnóstico y terapéutico, y un kit de radiomarcado relacionado, que puedan ofrecer mejores niveles de rendimiento con respecto a los procesos y kits conocidos, en términos de menor formación de productos secundarios durante la reacción de radiomarcado de la molécula y en términos de selectividad y rendimiento de quelación de 68Ga.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El alcance de la presente invención solo se define mediante las reivindicaciones adjuntas. La descripción se usa con fines ilustrativos.
La presente invención se refiere un proceso para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga en el que la reacción de complejación entre una molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o sales del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.
El agente de neutralización puede ser una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico.
El proceso de acuerdo con la invención también comprende una etapa de elución ácida de 68Ga procedente de un generador comercial directamente en la solución que contiene una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o sales del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma. En particular, el eluido obtenido a partir del generador comercial de 68Ga se añade a una solución como la anterior sin realizar una etapa de purificación intermedia.
El proceso de acuerdo con la invención comprende preferentemente una etapa de adición de una sal de ácido ascórbico al final de la reacción de complejación.
En una realización, en el proceso de preparación de complejos del radioisótopo 68Ga, la reacción de complejación entre una molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico (preferentemente ascorbato sódico) como agente de neutralización. En este caso, la curcumina y/o la sal de galio pueden estar presentes en la mezcla de reacción o pueden estar ausentes. Además, es posible que no se añada ácido ascórbico a la mezcla de reacción dado que se forma, en parte, después de la disociación de la sal de ácido ascórbico en solución.
Los complejos de 68Ga obtenidos con el proceso de acuerdo con la invención son útiles como radiotrazadores y/o radiofármacos para el diagnóstico y/o el tratamiento de enfermedades específicas.
Por tanto, la invención también se refiere a un proceso para preparar radiotrazadores y/o radiofármacos, es decir, moléculas que tienen afinidad por un receptor molecular específico o sustratos de una enzima, marcados con el isótopo radiactivo 68Ga. Los radiotrazadores y/o radiofármacos se usan para el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades específicas, por ejemplo, por administración a un paciente que experimenta un ensayo de diagnóstico. Tal proceso incluye al menos una de las etapas indicadas anteriormente.
La invención también se refiere a un kit para la preparación de complejos de 68Ga que comprende los reactivos necesarios para realizar la reacción de complejación en recipientes separados de dosis individual, e instrucciones para el operador que realizará la reacción de complejación. El kit de acuerdo con la invención también puede definirse como un kit para la preparación de radiotrazadores y/o radiofármacos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC obtenida con el método de acuerdo con la invención;
la Figura 2 muestra un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC obtenida sin la adición de ácido ascórbico. Leyenda: 1: 68Ga-DOTATOC 70%; 2: subproductos marcados con galio-68 debidos a la oxidación del precursor 28 %; 3: 68Ga(III)-libre 2 %;
la Figura 3 muestra un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC obtenida sin sal de galio(III). Leyenda: 1: 68Ga-DOTATOC 91%; 3: 68Ga(lll)-libre 2%; 4: 68Ga-subproductos (complejos mixtos de galio-68 hidrolizado o del tipo ML2) 7 %;
la Figura 4 muestra un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC, con alta actividad, sin la adición de curcumina. Leyenda: 1: 68Ga-DoTATOC 35 %; 3: 68Ga(lll)-libre 3 %; 2: 68Ga-subproductos (subproductos debidos a la oxidación/radiólisis del precursor) 62 %;
la Figura 5 muestra un cromatograma de una preparación de 68Ga-DOTATOC obtenida en las mismas condiciones que la Figura 4, pero sin la presencia de 2 pmol de curcumina en la mezcla de reacción. Leyenda: 1: 68Ga-DOTATOC 98,7 %; 3: 68Ga(III)-libre 0,8 %; 4: 68Ga-subproductos (complejos mixtos de galio-68 hidrolizado o del tipo ML2) 0,5 %. La Figura 6 muestra un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC obtenida usando ascorbato sódico como agente de neutralización. Leyenda: 1: 68Ga-DOTATOC 99,6 %; 3: 68Ga(III)-libre 0,4 %.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga en los que la reacción de complejación entre una molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de una solución de un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.
De acuerdo con la presente invención, dicho agente de neutralización se selecciona entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico y dicho derivado de curcumina se selecciona entre diacetil-curcumina (DAC) o bis(dehidroxi)curcumina (bDHC).
El proceso para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga de acuerdo con la presente invención comprende una primera etapa en donde se obtiene un eluido que contiene 68Ga por elución de un generador de 68Ge/68Ga con una solución de un ácido inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico.
El eluido que contiene 68Ga se añade directamente, sin purificación, a una mezcla que comprende una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.
Preferentemente, la mezcla obtenida de ese modo se agita a temperatura ambiente o se calienta a una temperatura comprendida preferentemente entre 90 °C y 110 °C, durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos.
Al final del calentamiento, el pH de la mezcla se lleva preferentemente a un valor comprendido entre 4,5 y 8,5, preferentemente entre 5,5 y 6, mediante la adición de una solución de estabilización. La solución de estabilización es preferentemente una solución de una sal de ácido ascórbico, por ejemplo, ascorbato sódico.
En una realización, en el proceso para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga, la reacción de complejación entre la molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico (preferentemente ascorbato sódico) como agente de neutralización. En este caso, la curcumina y/o la sal de galio pueden estar presentes en la mezcla de reacción o pueden estar ausentes. Además, es posible que no se añada ácido ascórbico a la mezcla de reacción dado que se forma, en parte, después de la disociación de la sal de ácido ascórbico en solución.
La solución que contiene el complejo de 68Ga obtenida con ambas realizaciones del proceso de acuerdo con la invención tiene una pureza radioquímica (evaluada por UHPLC) mayor de un 98 ± 2 %. El rendimiento de incorporación de 68Ga por la molécula funcionalizada con quelante es > 98 %.
Por tanto, el complejo de 68Ga obtenido con el proceso de acuerdo con la invención puede usarse para fines diagnósticos o terapéuticos sin un tratamiento de purificación adicional. En particular, el complejo de 68Ga obtenido con el proceso descrito en el presente documento puede administrarse directamente al paciente dado que el pH está comprendido entre 4,5 y 8,5 (adecuado para administración humana) y la pureza radioquímica es muy alta. Además, todos los reactivos usados para la preparación (sales de galio, curcumina, ácido ascórbico, solución de neutralización y solución de estabilización) no son tóxicos y son compatibles con una administración in vivo.
En una realización, el proceso para preparar un complejo de 68Ga comprende las etapas de:
1) preparar un eluido que contiene 68Ga por elución de un generador de 68Ge/68Ga con una solución de ácido inorgánico;
2) añadir el eluido de 68Ga, sin purificación adicional, a una mezcla que contiene una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma;
3) calentar o agitar a temperatura ambiente la mezcla obtenida en la etapa 2);
4) al final del calentamiento o la agitación, llevar el pH de la mezcla a un valor comprendido entre 4,5 y 8,5 por adición de una solución de estabilización;
en donde dicho agente de neutralización se selecciona entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico; dicho derivado de curcumina se selecciona entre diacetil-curcumina (DAC) o bis(dehidroxi)curcumina (bDHC); y dicha solución de estabilización es una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico, preferentemente ascorbato sódico.
El eluido que contiene 68Ga se obtiene por elución del generador con un ácido inorgánico fuerte, preferentemente ácido clorhídrico.
El eluido obtenido de ese modo contiene de 370 a 1850 MBq de 68Ga.
La molécula funcionalizada con quelante es una molécula que muestra afinidad por un receptor molecular específico que, por ejemplo, sobreexpresan las células tumorales o las células afectadas por otras enfermedades, o es una molécula que está implicada en un metabolismo fisiológico específico, o es un sustrato de una enzima. Algunos ejemplos de tales moléculas son: antígeno prostático específico de membrana (PSMA), útil para la determinación de metástasis de cáncer de próstata, análogos de somatostatina, por ejemplo, Tyr3-octreótido (TOC), tyr3-octreotato (TATE) y 1-Nal3-Octreótido (NOC), moléculas que tienen afinidad por receptores del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, análogos de bombesina y moléculas que tienen afinidad por receptores del péptido liberador de gastrina GRP, moléculas que tienen afinidad por receptores de estrógenos, moléculas que tienen afinidad por receptores de integrinas (péptidos RDG a(V)p(3) y a(V)p(3)), moléculas implicadas en el metabolismo óseo (difosfonatos), moléculas que tienen afinidad por receptores de quimioquinas (CXCR4).
El agente quelante que puede estar unido, preferentemente mediante un enlace covalente (por ejemplo, mediante un enlace amida) a la molécula que tiene afinidad por un receptor, se elige preferentemente entre: ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), ácido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-trisacético (NOTA), ácido 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),1l,13-trieno-3,6,9-triacético (PCTA), ácido N,N'-Di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (HBEDD), ácido 6-[Bis(carboximetil)amino]-1,4-bis(carboximetil)-6-metil-1,4-diazepano (AAZTA), tris-hidroxipiridinona (THP), 1,2-[[6-carboxipiridin-2-il]metilamino]etano) (DEDPA), ácido 1,4,7-triazaciclononanofosfínico (TRAP), ácido 2-[Bis[2-[bis(carboximetil)amino]etil]amino]acético (DTPA), y derivados de los mismos.
Los derivados de los agentes quelantes mencionados anteriormente son moléculas que tienen la cadena principal básica de los agentes quelantes con la adición de cualquier otro grupo que pudiera usarse para la conexión con una molécula biológica (por ejemplo, aminas, isotiocianatos, tioles, etc.) u otro grupo de coordinación (por ejemplo, grupos alquil carboxilo, alcoholes, alquil-aminas, etc.), u otros grupos funcionales (por ejemplo, alquilos, bencilos, etc.).
En general, se considera que todos los agentes quelantes descritos en el documento de solicitud de patente EP2536691 están incluidos en el alcance de la invención.
La molécula funcionalizada con quelante usada en el proceso de acuerdo con la presente invención puede obtenerse a partir de la combinación de uno cualquiera de los agentes quelantes indicados anteriormente (y derivados de los mismos) y cualquier molécula que tenga afinidad por un receptor molecular específico, implicada en un proceso metabólico o que sea un sustrato de una enzima tal como, por ejemplo, las enumeradas anteriormente.
Algunos ejemplos de moléculas funcionalizadas con quelante son: DOTA-TOC, DOTA-TATE, DOTA-NOC, DOTA-péptido, DOTA-PSMA y HBEDD-PSMA, DOTA-AMBA, DOTA-BPAMD (ácido 4-{[bis-(fosfonometil)) carbamoil]metil}-7,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododec-1 -il)acético), Pentixafor.
La molécula funcionalizada con quelante se incluye en la mezcla en cantidades de 5 a 30 nmol.
El agente de neutralización usado preferentemente es una sustancia capaz de mantener el pH entre 3 y 4,5, preferentemente entre 3,3 y 3,9. Preferentemente, el agente de neutralización es una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo de ácido fórmico, por ejemplo formiato sódico o formiato potásico. Alternativamente, el agente de neutralización es una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo de ácido ascórbico, por ejemplo, ascorbato sódico o ascorbato potásico.
El agente de neutralización se usa para neutralizar el exceso de ácido inorgánico usado para la elución del generador. El agente de neutralización debe tener un pKa de aproximadamente 3,7, un peso molecular bajo y un poder complejante débil para ser un compuesto óptimo para los fines de: i) alcanzar el mejor pH de reacción; ii) prevenir la precipitación de productos hidrolizados de 68Ga gracias a la formación transitoria de complejos lábiles 68Ga-agente de neutralización; iii) facilitar el intercambio de ligando de los complejos 68Ga-agente de neutralización al complejo final 68Ga-molécula funcionalizada con quelante. La cantidad de agente de neutralización usada es la cantidad necesaria para obtener los valores de pH indicados anteriormente. Por ejemplo, el agente de neutralización está presente en la solución en una cantidad comprendida entre 0,12 y 0,6 mmol.
Normalmente, la proporción molar entre la molécula funcionalizada con quelante y 68Ga3+ durante la reacción de marcado es aproximadamente 4000:1. Debido al alto exceso de agente quelante, no puede excluirse la formación de complejos de tipo ML2. Además, la hidrólisis parcial de 68Ga3+ podría conducir a la formación de complejos mixtos de tipo Ga(OH)(quelante). La presencia de pequeñas cantidades de sales de galio(III) promueve la formación de complejos metálicos con una proporción metal:agente quelante de 1:1. Por otra parte, la cantidad de galio(III) añadida a la reacción debe evaluarse cuidadosamente dado que el galio(III) compite con el galio-68 en la formación del complejo con el agente quelante.
Se ha observado experimentalmente (véase la sección "ensayos experimentales"), mediante experimentos de comparación, que la ausencia de sales de Ga(III) en la mezcla causa la formación de una gran cantidad de subproductos, por ejemplo, complejos mixtos de Ga-68 hidrolizado o del tipo ML2.
Una sal de galio (III) usada preferentemente en la mezcla es un cloruro o nitrato de galio, preferentemente en cantidades de 50 a 150 pmol.
La cantidad de ácido ascórbico y/o una sal del mismo está comprendida entre 2 y 10 pmol.
El ácido ascórbico es un agente reductor débil y un agente antioxidante fuerte. La presencia de pequeñas cantidades de ácido ascórbico previene la oxidación de la molécula funcionalizada con quelante (a menudo, tales moléculas contienen aminoácidos u otros grupos propensos a oxidación a alta temperatura). Las ventajas del uso de ácido ascórbico se destacan en los experimentos incluidos en la sección "ensayos experimentales".
La curcumina es una molécula natural extraída de la raíz de Curcuma longa. Tiene propiedades antioxidantes y secuestradoras de radicales extremadamente altas (mayores que el ácido ascórbico) gracias a las diversas formas tautómeras estabilizadas por resonancia. Su presencia en la formulación también garantiza la estabilidad de los precursores a niveles muy altos de actividad tales como los emitidos por un generador de 50 mCi al principio de su uso. La presencia de un grupo dicetona en equilibrio con la forma ceto-enólica también proporciona a la curcumina buenas propiedades de complejación con respecto a Fe3+, Cu2+ y Zn2+ (que son los cationes principales que compiten en la reacción de complejación del precursor con galio-68). Por otra parte, la curcumina no forma complejos de Ga(lll) en el intervalo de pH de la reacción, sino principalmente a pH 5, y por tanto puede considerarse un agente secuestrador selectivo con respecto a algunos contaminantes metálicos. Finalmente, la curcumina tiene una toxicidad casi despreciable, mientras que sus efectos beneficiosos son conocidos, tales como sus efectos antiinflamatorios, antitumorales y protectores del sistema nervioso central.
Las ventajas del uso de curcumina o sus derivados en la mezcla de acuerdo con la invención se destacan en los experimentos realizados e informados en la sección "ensayos experimentales".
Los derivados de curcumina que pueden usarse en el proceso de acuerdo con la invención son diacetil-curcumina (DAC) y bis(dehidroxi)curcumina (bDHC). La cantidad de curcumina y/o un derivado de la misma está comprendida preferentemente entre 0,2 y 5 pmol, preferentemente entre 0,2 y 2 pmol.
En una realización, la sal de galio(III) y la curcumina (y/o un derivado de la misma) están presentes simultáneamente en la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos o se calienta a una temperatura comprendida entre 80 y 120 °C, preferentemente entre 90 y 110 °C. El tiempo de calentamiento está comprendido preferentemente entre 5 y 15 minutos.
El calentamiento puede realizarse con medios convencionales, por ejemplo, mediante un bloque térmico de calentamiento o mediante el uso de microondas.
La solución de estabilización usada para llevar el pH a un valor entre 4,5 y 8,5 es preferentemente una solución de ascorbato de un metal alcalino o alcalinotérreo. Por ejemplo, la solución puede ser una solución de ascorbato sódico.
Al final de la reacción, el pH de la solución está entre 3 y 4, y por tanto bastante alejado del intervalo en que puede inyectarse a seres humanos (4,5-8,5). La solución de ascorbato tiene la función tanto de llevar el pH de la preparación al intervalo en que puede inyectarse (de forma preferente aproximadamente 5,5) como de proteger el producto de la autorradiólisis.
En una realización, en el proceso para la formación de complejos del radioisótopo 68Ga, la reacción de complejación entre la molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico (preferentemente ascorbato sódico) como agente de neutralización. En este caso, la curcumina y/o la sal de galio pueden estar presentes en la mezcla de reacción o pueden estar ausentes. Además, es posible que no se añada ácido ascórbico a la mezcla de reacción dado que se forma, en parte, después de la disociación de la sal de ácido ascórbico en solución.
En otras palabras, en la etapa 2) del proceso para la preparación de complejos del radioisótopo 68Ga, el eluido de 68Ga, sin purificación adicional, se añade a una mezcla que contiene una molécula funcionalizada con quelante y, como agente de neutralización, una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico, opcionalmente en presencia de una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.
Las etapas 3) y 4) del proceso permanecen sin cambios.
La presente invención también se refiere a un kit para la preparación de un complejo de 68Ga que comprende los reactivos necesarios para realizar la reacción de complejación en recipientes de dosis individual separados, e instrucciones para el operador que realizará la reacción de complejación.
En particular, el kit de acuerdo con la invención comprende una serie de recipientes separados, conteniendo cada uno de los cuales uno o más de los componentes necesarios para la aplicación del método de acuerdo con la invención. Preferentemente, el kit de acuerdo con la invención comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización, preferentemente una solución de una sal de ácido ascórbico;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
En una realización alternativa, el kit de acuerdo con la invención comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante;
- un vial o jeringa que contiene un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización, preferentemente una solución de una sal de ácido ascórbico;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
Los ingredientes indicados anteriormente son como se han definido anteriormente en el presente documento. En particular, el agente de neutralización se elige entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico o ácido fórmico. Por ejemplo, el agente de neutralización puede ser ascorbato sódico o potásico, o formiatos sódico o potásico. En una realización, el kit para preparar un complejo de 68Ga comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante, una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico y opcionalmente una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización, preferentemente una solución de una sal de ácido ascórbico;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
En una realización, el kit para preparar un complejo de 68Ga comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante y una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico; - opcionalmente un vial que contiene una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización, preferentemente una solución de una sal de ácido ascórbico;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
Preferentemente, los componentes se introducen en recipientes sellados como se ha indicado anteriormente, que a continuación se envasan conjuntamente con instrucciones para realizar el método de acuerdo con la invención. El kit de acuerdo con la invención también puede usarse como parte de un sistema automático o un sistema mecánico controlado remotamente que realiza automáticamente la elución del generador de galio-68 y/o el calentamiento posterior. En esta formulación, el vial que contiene la molécula funcionalizada con quelante se conecta directamente al sistema de elución y/o al sistema de calentamiento del sistema automático o el contenido de este vial se transfiere al reactor del sistema automático antes o durante la síntesis. Del mismo modo, el vial que contiene la solución de estabilización puede conectarse al sistema automático y sus contenidos pueden transferirse al vial de reacción o al vial del producto final.
ENSAYOS EXPERIMENTALES
Materiales y métodos
Los generadores de 68Ge/68Ga se eluyeron manualmente con 4 ml de una solución de HCl (0,1 N o 0,05 N, dependiendo de si se usó el generador IGG 100 o itG, respectivamente). Los eluidos, que contenían aproximadamente 555 MBq de galio-68, se recogieron enteramente en un vial desechable que contenía 7-20 nmol de precursores (moléculas funcionalizadas con quelante; se usó el precursor DOTATOC como representativo de esta clase de compuestos), 5,6 pmol de ácido ascórbico, 0,2-2 pmol de curcumina, 50-100 pmol de Ga (III) (como cloruro o nitrato) y la cantidad apropiada de formiato sódico para mantener el pH de reacción entre 3,3-3,8. A continuación, la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 minutos y a continuación se diluyó manualmente con 6 ml de una solución de ascorbato sódico 1 M contenida en la jeringa de formulación. Se recogieron alícuotas de la mezcla a 10, 15 y 20 minutos para evaluar el progreso de la reacción por análisis de UHPLC. Se prepararon prototipos de kit en un entorno estéril abriendo los viales, añadiendo los reactivos en forma sólida y sellando nuevamente los viales con un nuevo septo. Cada preparación se realizó al menos por triplicado y se calcularon todos los rendimientos de incorporación considerando la pureza radioquímica (RCP) obtenida de los análisis de UHPLC. No se realizó purificación adicional de las preparaciones. Un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC se muestra en la Figura 1. A partir del cromatograma de la Figura 1, puede deducirse que el método de acuerdo con la invención permite obtener una molécula marcada con 68Ga con un grado de pureza de aproximadamente un 98 ± 2 % y con un método que no requiere ninguna etapa de purificación final para obtener tal porcentaje de pureza.
Experimentos comparativos
Para destacar las ventajas obtenidas con la adición de ácido ascórbico a la mezcla de acuerdo con la invención, se realizaron una serie de experimentos análogos a los descritos anteriormente (se usó el precursor DOTATOC como representativo) pero sin la adición de ácido ascórbico la mezcla. El rendimiento de incorporación y la pureza radioquímica se compararon con las obtenidas previamente. Un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC sin la adición de ácido ascórbico se muestra en la Figura 2. Como puede deducirse a partir del cromatograma de la Figura 2, la falta de ácido ascórbico determina la formación de impurezas en términos de subproductos marcados con galio-68 debido a la oxidación del precursor y de 68Ga(lll)-libre.
Para destacar las ventajas obtenidas con la adición de una sal de galio(III) en las preparaciones de acuerdo con la invención, se realizaron una serie de experimentos análogos a los descritos previamente, pero sin la adición de la sal de galio(III) a la mezcla de reacción. El rendimiento de incorporación y la pureza radioquímica se compararon con las preparaciones obtenidas previamente. Un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC sin la adición de sal de galio(III) se muestra en la Figura 3.
A partir del cromatograma mostrado en la Figura 3, puede deducirse que la falta de sales de Ga(III) conduce a la formación de subproductos debidos a la formación de complejos mixtos de galio-68 hidrolizado o del tipo ML2 y también galio (III) libre.
Para destacar las ventajas obtenidas con la adición de curcumina a las preparaciones de acuerdo con la invención, se realizaron una serie de experimentos análogos a los descritos anteriormente pero en condiciones particulares de estrés oxidativo (por ejemplo, con altos niveles de radioactividad o en un entorno rico en oxígeno) (se usó el precursor DOTATOC como representativo), pero sin la adición de curcumina a la mezcla. El rendimiento de incorporación y la pureza radioquímica se compararon con los obtenidos previamente. Un cromatograma de UHPLC paradigmático (detector radioquímico) de una preparación de 68Ga-DOTATOC sin la adición de curcumina se muestra en la Figura 4.
En ausencia de curcumina, se observa un empeoramiento neto de la pureza de reacción, con una cantidad de aproximadamente un 62 % de subproductos debidos a la oxidación/radiólisis del precursor y aproximadamente un 3 % de galio (III) libre. En las mismas condiciones, la presencia de 2 pmol de curcumina en la mezcla de reacción mantuvo la pureza radioquímica, y por tanto el rendimiento de reacción, a niveles adecuados, como se muestra en la Figura 5.
Para destacar las ventajas obtenidas de una reacción realizada usando ascorbato sódico como agente de neutralización, se realizaron una serie de experimentos análogos a los descritos anteriormente, pero sin la adición de sal de galio(III), ácido ascórbico y curcumina a la mezcla de reacción y en donde se sustituyó el formiato sódico por una cantidad equivalente de ascorbato sódico. Como se muestra en la Figura 6, la pureza del compuesto final se mantiene > 98 % usando estas condiciones.
Controles de calidad
Se realizaron controles de calidad en cada preparación siguiendo el método prescrito en la farmacopea europea para preparaciones inyectables de 68Ga-DOTATOC. Los análisis de UHPLC se realizaron con un caudal de 0,35 ml/min con una fase móvil que consistió en una mezcla de un 78 % de acetonitrilo (ACN) y un 22 % de una solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético/agua. La longitud de onda del detector UV se ajustó a 220 nm y la temperatura de la columna se ajustó a 30 °C. Para identificar los picos cromatográficos durante el análisis, se usaron preparaciones de productos hidrolizados de galio-68 y 68Ga3+-libre como estándares de referencia. Las preparaciones se obtuvieron como se indica en la bibliografía (Asti M, Lori M, Capponi PC et al. Influence of different chelators on the radiochemical properties of a 68-Gallium labelled bombesin analogue. Nucl Med Biol. 2014;41 (1):24-35). Se calculó una curva de calibración usando soluciones de referencia a diferentes concentraciones de TOC, DOTATOC y natGa-DOTATOC. Estas soluciones también se usaron para determinar el tiempo de retención del ligando libre y del producto de resolución del mismo (TOC). Se sometió a ensayo la esterilidad (hongos, cultivo bacteriano en condiciones aerobias e anaerobias) y la ausencia de endotoxinas bacterianas (ensayo LAL) en todas las muestras de acuerdo con los estándares de la farmacopea europea. Se cuantificó la cantidad de germanio-68 con métodos radiométricos (espectrometría gamma) después de 10 días de decaimiento.
Resultados
El radiomarcado de moléculas funcionalizadas con quelante (por ejemplo, 68Ga-DOTATOC) con galio-68 usando el método de acuerdo con la invención, conduce a un rendimiento de incorporación > 98 % cuando se usan condiciones adecuadas (pH, calentamiento, etc.). Estos resultados han confirmado la idoneidad de un enfoque basado en kit y la viabilidad de preparar tales kits, llenados previamente con los reactivos usados. La pureza radioquímica de las preparaciones (evaluada mediante UHPLC) fue siempre > 98 ± 2 %. Aplicando las condiciones de UHPLC descritas en el presente documento, se observan los siguientes tiempos de retención: 68Ga3+ libre = 1,1 minutos, 68Ga-productos hidrolizados = 1,3 minutos, 68Ga-subproductos = 2,6, 3,3, 4,1 minutos y 68Ga-DOTATOC = 3,6 min.
Se ha mostrado que un instrumento de UHPLC garantiza un análisis más fiable y una mayor separación de picos. Por tanto, el uso sencillo de este instrumento en lugar de HPLC normal para determinar RCP garantiza controles de calidad más precisos del producto final. Por ejemplo, con un sistema de HPLC, es difícil obtener la separación de 68Ga-DOTATOC del subproducto n.° 4. Por otra parte, el análisis por TLC siempre ha mostrado RCP > 99 % en todos los ensayos realizados, independientemente de la adición de ácido ascórbico, sales de galio(III) o curcumina. Esto destaca el hecho de que el método usado para los análisis es fundamental para evaluar la viabilidad de la formulación. Otros procesos conocidos en el campo usan métodos de análisis con una capacidad de separación inferior y por tanto pueden haber subestimado la presencia de cualquier impureza en el producto final.
A pesar de la ausencia de una purificación adicional de los eluidos, la pérdida de germanio-68 contenido en el vial final fue del orden de un 10'4 y 10'5 % dependiendo del generador usado. Cada preparación fue estéril. El nivel de endotoxinas bacterianas de las preparaciones de kit es muy bajo (aproximadamente 4 Ul/ml para ambos generadores).
Ejemplo 1
Marcado de 68Ga-PSMA con 1,1 ml de un eluido de HCl 0,1 M:
Un generador comercial de 30 mCi (IRE-Elit) se eluye con 1,1 ml de HCl 0,1 M ultrapuro directamente en un vial que contiene 20 ug de precursor DOTA-PSMA, 1 mg de ácido ascórbico y 10 mg de formiato sódico. El vial se calienta a 95 °C durante 15 min y a continuación se diluye con 5 ml de solución de ascorbato sódico 1,5 M. La pureza radioquímica del producto, evaluada por UHPLC en fase inversa, es > 98 %.
Ejemplo 2
Marcado de 68Ga-DOTA-péptido con 4 ml de un eluido de HCl 0,1 M:
Un generador comercial de 50 mCi (Eckert & Ziegler) con una fase estacionaria de TiO2 se eluye con 4 ml de HCl 0,1 M ultrapuro directamente en un vial. Una solución acuosa que contiene: 30 ug de precursor DOTA-péptido, 1 mg de ácido ascórbico, 0,5 mg de curcumina, 13 ng de GaCh y 40 mg de formiato sódico se añade al vial. El vial se calienta a 95 °C durante 15 min y a continuación se diluye con 5 ml de solución de ascorbato sódico 1,5 M. La pureza radioquímica del producto, evaluada por UHPLC en fase inversa, es > 98 %.
Ejemplo 3
Marcado de 68Ga-DOTA-péptido con 4 ml de un eluido de HCl 0,05 M:
Un generador comercial de 30 mCi (ITG) con una fase orgánica estacionaria se eluye con 4 ml de HCl 0,05 M ultrapuro directamente en un vial que contiene 50 ug del precursor DOTA-péptido. Una solución acuosa que contiene: 1 mg de ácido ascórbico, 19 ng de Ga(NO3)3 y 19 mg de formiato sódico se añade al vial. El vial se calienta a 95 °C durante 15 min y a continuación se diluye con 5 ml de solución de ascorbato sódico 1,5 M. La pureza radioquímica del producto, evaluada por UHPLC en fase inversa, es > 98 %.
Ejemplo 4
Marcado de 68Ga-PSMA con 5 ml de un eluido de HCl 0,1 M
Un generador comercial de 30 mCi (Eckert & Ziegler) con una fase estacionaria de T O 2 se eluye con 5 ml de HCl 0,1 M ultrapuro directamente en un vial que contiene 1 mg de ácido ascórbico y 50 mg de formiato sódico. Se añaden al vial 20 ug de precursor HBED-PSMA en solución acuosa. El vial se agita y a continuación se diluye con 5 ml de solución de ascorbato sódico 1,5 M. La pureza radioquímica del producto, evaluada por UHPLC en fase inversa, es > 98 %.
Ejemplo 5
Marcado de 68Ga-PSMA con 5 ml de un eluido de HCl 0,05 M
Un generador comercial de 50 mCi (ITG) con una fase estacionaria de material orgánico se eluye con 5 ml de HCl 0,05 M ultrapuro directamente en un vial que contiene 60 mg de ascorbato sódico 25 mg de precursor HBED-PSMA. El vial se agita y a continuación se diluye con 5 ml de solución de ascorbato sódico 1,5 M. La pureza radioquímica del producto, evaluada por UHPLC en fase inversa, es > 98 %.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar complejos del radioisótopo 68Ga, en donde la reacción de complejación entre una molécula funcionalizada con quelante y 68Ga se produce en presencia de un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o sales del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma, en donde dicho agente de neutralización se selecciona entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico y dicho derivado de curcumina se selecciona entre diacetil-curcumina (DAC) o bis(dehidroxi)curcumina (bDHC), en donde el proceso comprende una primera etapa en la que un eluido que contiene 68Ga se obtiene por elución de un generador de 68Ge/68Ga con una solución de un ácido inorgánico y el eluido se añade directamente, sin purificación, a una mezcla que comprende la molécula funcionalizada con quelante, el agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, la sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido inorgánico es ácido clorhídrico.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la mezcla obtenida después de la primera etapa se agita a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 5-15 minutos o se calienta, preferentemente mediante el uso de microondas, a una temperatura comprendida entre 80 °C y 120 °C durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al final de la reacción de complejación el pH de la mezcla de reacción se lleva a un valor comprendido entre 4,5 y 8,5, preferentemente entre 5,5 y 6, por adición de una solución de estabilización, en donde dicha solución de estabilización es una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico, preferentemente ascorbato sódico.
5. Un proceso para preparar complejos del radioisótopo 68Ga, que comprende las etapas de:
1) preparar un eluido que contiene 68Ga por elución de un generador de 68Ge/68Ga con una solución de ácido inorgánico;
2) añadir el eluido de 68Ga, sin purificación adicional, a una mezcla que contiene una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o un derivado de la misma;
3) agitar a temperatura ambiente o calentar la mezcla obtenida en la etapa 2);
4) al final del calentamiento, llevar el pH de la mezcla a un valor comprendido entre 4,5 y 8,5 por adición de una solución de estabilización;
en donde dicho agente de neutralización se selecciona entre una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido fórmico o ácido ascórbico; dicho derivado de curcumina se selecciona entre diacetil-curcumina (DAC) o bis(dehidroxi)curcumina (bDHC); y dicha solución de estabilización es una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico, preferentemente ascorbato sódico.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la molécula funcionalizada con quelante es una molécula que muestra afinidad por un receptor molecular específico, preferentemente dicha molécula se selecciona entre el grupo que consiste en: antígeno prostático específico de membrana (PSMA), análogos de somatostatina, preferentemente Tyr3-octreótido (TOC), TATE y NOC, moléculas que tienen afinidad por los receptores de VEGF, análogos de bombesina, moléculas que tienen afinidad por los receptores de GRP, moléculas que tienen afinidad por los receptores de estrógenos, moléculas que tienen afinidad por los receptores de integrinas (péptidos RDG a(V)p(3) y a(V)p(3)), moléculas implicadas en metabolismo óseo (difosfonatos), y moléculas que tienen afinidad por los receptores de quimioquinas (CXCR4), preferentemente dicha molécula funcionalizada con quelante se selecciona entre: DOTA-TOC, DOTA-TATE, DOTA-NOC, DOTA-péptido, DOTA-PSMA y HBEDD-PSMA.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el quelante que funcionaliza la molécula que tiene afinidad por un receptor, se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), ácido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacético (NOTA), ácido 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacético (PCTA), ácido N,N'-Di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (HBEDD),
6-[Bis(carboximetil)amino]-1,4-bis(carboximetil)-6-metil-1,4-diazepano (AAZTA), tris-hidroxipiridinona (THP), 1,2-[[6-carboxipiridin-2-il]metilamino]etano) (DEDPA), ácido 1,4,7-triazaciclononano fosfínico (TRAP), ácido 2-[Bis[2-[bis(carboximetil)amino]etil]amino]acético (DTPA), y derivados de los mismos.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho agente de neutralización es una sal de sodio o potasio de ácido fórmico, o una sal de sodio o potasio de ácido ascórbico, en donde, preferentemente, cuando el agente de neutralización es una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico, la sal de galio y la curcumina no están presentes en la solución.
9. Un kit para preparar un complejo de 68Ga que comprende los reactivos necesarios para realizar la reacción de complejación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en recipientes de dosis individual separados, e instrucciones para el operador que realizará la reacción de complejación.
10. El kit de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante, un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de un ácido inorgánico.
11. El kit de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante;
- un vial o jeringa que contiene un agente de neutralización, ácido ascórbico y/o una sal del mismo, una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
12. El kit de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante, una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico y opcionalmente una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
13. El kit de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende:
- un vial que contiene una molécula funcionalizada con quelante y una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido ascórbico; - opcionalmente un vial que contiene una sal de Ga3+ y/o curcumina o derivados de la misma;
- un vial o una jeringa que contiene una solución de estabilización;
- opcionalmente, un vial o una jeringa que contiene una solución de ácido inorgánico.
14. Uso del kit de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 13 en un módulo de síntesis automático.
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