ES2899946T3 - Nuevo método para el tratamiento profiláctico de la pérdida de peso involuntaria - Google Patents

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Abstract

Un cannabinoide para su uso en el tratamiento profiláctico de la precaquexia o la caquexia en un paciente que padece cáncer, en el que dicho cannabinoide se administra en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg/día y la administración se inicia antes de la quimioterapia y se mantiene durante al menos la duración de la quimioterapia.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo método para el tratamiento profiláctico de la pérdida de peso involuntaria
La presente invención proporciona un nuevo uso para los cannabinoides a dosificaciones bajas en la prevención de la precaquexia o caquexia en un paciente que padece cáncer, en el que la administración se inicia antes de la quimioterapia y se mantiene durante al menos la duración de la quimioterapia, y la administración del cannabinoide continúa después de que se haya interrumpido o terminado la quimioterapia.
Antecedentes de la invención
La caquexia es un síndrome de desgaste asociado con enfermedades crónicas como el cáncer, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la sepsis o la insuficiencia cardíaca crónica. Según un consenso, el síndrome caquéctico se define como un síndrome metabólico multifactorial complejo asociado con una enfermedad subyacente y caracterizado por la pérdida de masa muscular esquelética con o sin pérdida de masa grasa que no puede revertirse por completo con un apoyo nutricional convencional y conduce a un deterioro funcional progresivo. (Argiles J.M. et al., J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 2011, 2:87-93, Fearon K. et al., 2011, Lancet Oncol., 12, 489-495). La caquexia se caracteriza habitualmente por una pérdida de peso superior al 5% en los últimos 3 a 12 meses o una pérdida de peso >2% en los últimos 6 meses y un índice de masa corporal (IMC) de <20 kg/m2, combinado con fatiga, pérdida del músculo esquelético y anomalías bioquímicas (por ejemplo, anemia o resistencia a la insulina) (Blum D. et al., 2014, Annals of Oncology, 25, 1635-1642). La caquexia inducida por cáncer (CIC) la experimentan hasta el 80% de los pacientes con cáncer en estadio avanzado, en particular aquellos con neoplasias malignas gastrointestinales, pancreáticas, torácicas y de cabeza y cuello. A pesar de intervenciones, tales como la nutrición parenteral total (nutrición intravenosa diaria completa), los medicamentos antiinflamatorios y la estimulación anabólica, los pacientes con caquexia inducida por cáncer continúan perdiendo peso y, a menudo, se vuelven tan frágiles que no pueden recibir terapias contra el cáncer. Esto distingue a la CIC de otras formas de caquexia, que pueden responder a la suplementación nutricional junto con la terapia antiinflamatoria.
Según el consenso, el término "precaquexia" es una afección asociada con una pérdida de peso muy pequeña o nula (menos del 5% de la pérdida de peso corporal en 6 meses) que se asocia con una enfermedad crónica subyacente y se caracteriza por inflamación y/o alteraciones metabólicas.
El desarrollo de nuevas terapias oncológicas ha transformado muchos cánceres en enfermedades crónicas controladas. Sin embargo, la eficacia de estos nuevos regímenes de tratamiento no garantiza un aumento de la supervivencia. Si bien la cirugía, la radiación o la quimioterapia pueden reducir el tamaño del tumor, esta reducción no siempre se correlaciona con un aumento de la supervivencia. De hecho, para muchos pacientes, el grado de carga tumoral no se correlaciona con el pronóstico. La diferencia en el tiempo de supervivencia para los pacientes con una carga tumoral modesta es solo unos ocho meses más que el tiempo de supervivencia de los pacientes con una carga tumoral extensa. Este resultado puede atribuirse, al menos en parte, a la caquexia. Las manifestaciones clínicas de la caquexia son complejas: pérdida de masa muscular y grasa, disfunción multiorgánica (por ejemplo, cardíaca, pulmonar, gastrointestinal) y alteraciones metabólicas profundas.
Más del 25% de las muertes por cáncer no son causadas por el cáncer sino por la caquexia. Las muertes asociadas a la caquexia incluyen muerte por insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca y trastornos metabólicos.
Si bien la caquexia comparte ciertas similitudes fenotípicas con la privación de alimentos, de hecho, la caquexia es distinta de la inanición. Incluso cuando los pacientes con caquexia reciben nutrición parenteral total, continúa la pérdida de peso, incluida la pérdida de masa corporal magra. Estas pérdidas han demostrado ser refractarias a todas las intervenciones terapéuticas, excepto a la extirpación completa del cáncer, que sigue siendo difícil de alcanzar para la gran mayoría de los pacientes con cáncer.
En general, se han realizado varias propuestas para la clasificación de los pacientes en estadios de caquexia. El primero, el Cachexia Score (“puntuación de caquexia”, CASCO) pondera y suma cinco factores diferentes: peso corporal y pérdida de masa corporal magra, alteraciones inflamatorias, inmunológicas y metabólicas, rendimiento físico y calidad de vida (Argiles J.M. et al., J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 2011,2: 87-93).
Argiles et al., 2011, calculan la CASCO, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composición y pérdida de peso corporal (“body weight loss”, BWC) (0-40)
+ inflamación/alteraciones metabólicas/inmunosupresión, IMD (0-20)
+ rendimiento físico, PHP (0-15)
+ anorexia, ANO (0-15) calidad de vida, QDL (0-10),
en la que: 0-25 es leve, 25-50 es moderado, 50-75 es grave y 75-100 es la fase terminal (Argiles et al., 2011).
Vigano etal. (Crit. Rev. Oncog., 2012, 17: 293-304) clasificaron a los pacientes en tres estadios de caquexia por cáncer a través de dos investigadores independientes de acuerdo con diferentes combinaciones de criterios clínicos y mediciones biológicas. Los pacientes fueron categorizados como no caquécticos, precaquécticos, caquécticos y con caquexia refractaria.
Otra clasificación es la puntuación de pronóstico de Glasgow modificada para especificar la gravedad de la caquexia y los procesos inflamatorios que la acompañan (Douglas E. y McMillan D.C., 2014, Cancer Treatment Reviews, 40, 685-691).
La puntuación de pronóstico de Glasgow (GPS) se determina de la siguiente manera:
GPS = 0, es decir, sin caquexia: albúmina> 35 g/l, proteína C reactiva (<10 mg/l), pérdida de peso poco habitual - sin alteraciones metabólicas.
GPS = 1, es decir, precaquexia: albúmina> 35 g/l, proteína C reactiva (> 10 mg/l), pérdida de peso poco habitual -malestar metabólico
GPS = 2, es decir, caquexia refractaria: albúmina <35 g/l, proteína C reactiva (> 10 mg/l), pérdida de peso habitual -malestar metabólico.
Gorter R. W. (SCHMERZ, 2004, vol. 18, supl. 2, pp. 31-33) informan del uso de dronabinol en pacientes con cáncer con anorexia-caquexia de más de 2,5 mg al día.
Plasse T. F. et al. (Pharmacology Biochemistry and Behavior, Elsever, EE. UU., vol. 20, n.° 3, 1991, pp. 695-700) describen el uso de dronabinol en pacientes que reciben terapia contra el cáncer.
El documento GB 2450493 A describe el cannabigerol para el tratamiento de la caquexia.
Brierley D. I. et al. (Appetite, vol. 101,2016, p.221) informan sobre el potencial del canbigerol para la caquexia inducida por quimioterapia.
El uso de cannabinoides en medicina está descrito por Marzo Di Vincenzo et al. (Annual Review of Medicine: Selected Topics in the Clinical Sciences, vol. 57, 2005, pp. 553-574).
A pesar de ser habitual en muchos cánceres de tumores sólidos, la caquexia sigue siendo una complicación en gran parte no tratada que predispone a los pacientes a un aumento de la mortalidad. Las estrategias de tratamiento para la CIC, incluidos los esteroides anabólicos, las terapias anticatabólicas, los estimulantes del apetito y las intervenciones nutricionales, no han demostrado una eficacia significativa. De hecho, una vez establecido, ninguna estrategia terapéutica ha sido capaz de revertir la caquexia inducida por cáncer.
En consecuencia, existe una necesidad urgente e insatisfecha de proporcionar métodos para tratar a los pacientes antes de que cumplan los criterios clínicos de precaquexia o caquexia, es decir, cuando no muestren ningún signo de caquexia o cuando sean precaquécticos, de modo que se evita la entrada del paciente en la precaquexia o se interrumpe la progresión de la precaquexia a la caquexia.
Breve descripción de la invención
La necesidad se resuelve mediante las realizaciones de la invención.
La presente invención proporciona un nuevo régimen de tratamiento para prevenir la aparición de precaquexia o caquexia en sujetos que padecen una enfermedad crónica como el cáncer.
La invención proporciona un método novedoso para inhibir la aparición de precaquexia en un sujeto con riesgo de precaquexia mediante la administración de un cannabinoide.
La invención proporciona además un método novedoso para inhibir la progresión de la precaquexia a la caquexia en un sujeto mediante la administración de un cannabinoide.
Esta invención proporciona específicamente un método para tratar, reducir la gravedad, reducir la incidencia, retrasar la aparición o reducir la patogénesis de la precaquexia, la caquexia temprana o la caquexia en un sujeto.
La presente invención proporciona un cannabinoide para su uso en el tratamiento profiláctico de la precaquexia o caquexia en un paciente que padece cáncer mediante la administración de dosis bajas de un cannabinoide o mezclas de cannabinoides, en el que la administración se inicia antes de la quimioterapia y se mantiene durante al menos la duración de la quimioterapia, y la administración del cannabinoide continúa después de que se haya interrumpido o terminado la quimioterapia.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se administra de forma suplementaria junto con un tratamiento quimioterapéutico. El tratamiento complementario comienza antes de un tratamiento inicial convencional contra el cáncer y, al menos, continúa en el intervalo entre tratamientos posteriores.
Específicamente, se proporciona un cannabinoide para su uso en el tratamiento profiláctico de la precaquexia o la caquexia de un paciente que padece cáncer, en el que dicho cannabinoide se administra en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg/día, y la administración se inicia antes de la quimioterapia y se mantiene durante al menos la duración de la quimioterapia.
Sorprendentemente, los inventores demostraron que la administración de dosis bajas de hasta 0,5 mg/día durante la terapia del cáncer dio como resultado una prevención significativa de la aparición de precaquexia y caquexia.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se selecciona entre cannabinoides naturales, modificados o sintéticos, específicamente se selecciona del grupo del 9-tetrahidrocannabinol, específicamente (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol, 8-tetrahidrocannabinol, análogo de (+)-1,1 -dimetilheptilo de 7-hidroxi-delta-6-tetrahidrocannabinol, clorhidrato de 3-(5'-ciano-1,1'-dimetilpentil)-1 -(4-N-morfolinobutiriloxi)-delta-8-tetrahidrocannabinol, dexanabinol, nabilona, dronabinol, levonantradol, N-(2-hidroxietil)hexadecanoamida, delta-8-tetrahidrocannabinol, cualquier metabolito activo, derivado o análogo de los mismos.
En una realización preferida de la invención, la nabilona se usa para el tratamiento profiláctico de la precaquexia o caquexia.
Según una realización específica de la invención, el cannabinoide se administra antes del inicio de la precaquexia o la caquexia.
Según una realización adicional, la administración del cannabinoide comienza una vez que el sujeto ha sido diagnosticado con cáncer o cáncer metastásico.
Según una realización específica, el cannabinoide se administra durante la quimioterapia.
Según la realización, la administración del cannabinoide continúa después de que se haya interrumpido o terminado el tratamiento de quimioterapia.
Según una realización específica, el cannabinoide se formula para la administración oral, por inhalación o subcutánea. Según una realización específica, la formulación oral se presenta en forma de comprimido, cápsula, bolsita, rociado o suspensión.
Según una realización adicional, el cannabinoide se formula como una formulación de liberación lenta.
Según otra realización, la formulación para inhalación está en forma de pulverizado, líquido, emulsión o polvo seco. Según otra realización, el paciente padece cáncer metastásico.
En un aspecto adicional, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de estómago, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, sarcoma uterino, cáncer de ovario, cáncer testicular, mieloma múltiple, tumor cerebral, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer de hígado, cáncer gástrico, sarcoma, osteosarcoma, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de piel, cáncer del sistema musculoesquelético, cáncer de cabeza y cuello y glioma.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se usa para el tratamiento profiláctico de la precaquexia que se caracteriza específicamente por una pérdida de peso del paciente de >1 kg y <5% en comparación con el peso antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se usa para el tratamiento profiláctico de la caquexia que se caracteriza específicamente por una pérdida de peso de >5% del paciente en comparación con el peso antes del inicio de un ciclo de tratamiento de quimioterapia.
En otra realización más, el paciente padece además una o más de las siguientes afecciones:
a) pérdida progresiva de grasa y músculo esquelético,
b) refractariedad de la pérdida de peso a un mayor aporte nutricional,
c) elevado gasto energético en reposo (GER),
d) disminución de la síntesis de proteínas,
e) metabolismo de carbohidratos alterado,
f) hipercatabolismo del músculo a través de la vía de proteólisis de ATP-ubiquitina-proteasoma,
g) aumento de la degradación del tejido adiposo a través de lipólisis,
h) astenia,
i) anemia,
j) fatiga crónica,
k) náuseas, o
l) pérdida de masa ósea.
La invención proporciona además un método en el que la administración de un cannabinoide comienza inmediatamente después del primer diagnóstico de cáncer o inmediatamente después del diagnóstico de recaída de la enfermedad cancerosa.
Según una realización de la invención, la administración comienza al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 días o al menos 1 semana, preferiblemente al menos 2 semanas, preferiblemente al menos 3 semanas antes de la quimioterapia.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se administra desde el principio hasta el final de un tratamiento completo de quimioterapia, y la administración del cannabinoide continúa después de que se haya interrumpido o terminado la quimioterapia, opcionalmente hasta 12 meses después de la finalización de la quimioterapia.
En una realización específica, debido al tratamiento según la presente invención, la pérdida de peso del paciente después de un ciclo de tratamiento de quimioterapia es menos del 15%, específicamente menos del 10%, específicamente menos del 5%, específicamente menos del 2,5%, específicamente menos del 2%, específicamente menos del 1% en comparación con el peso antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia.
En una realización específica, debido al tratamiento según la presente invención, la puntuación de pronóstico de Glasgow se mantiene en un límite de <1.
La invención presenta un método para prevenir la precaquexia, y el método que implica la administración al sujeto de un cannabinoide, en el que dicho cannabinoide se administra antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia, se administra durante el ciclo de tratamiento y continúa después de que el ciclo de tratamiento de quimioterapia haya finalizado.
En una realización específica, la administración del cannabinoide continúa durante 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas después de finalizar la quimioterapia. Específicamente, la administración de cannabinoides puede continuar durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 días o más después de la finalización de la quimioterapia.
En otro aspecto, la invención presenta un método para inhibir la progresión de la precaquexia a caquexia en un sujeto, y el método implica la administración al sujeto de un cannabinoide, en el que dicho cannabinoide se administra antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia, se administra durante el ciclo de tratamiento y continúa después de que haya finalizado el ciclo de tratamiento de quimioterapia.
En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar o prevenir la pérdida indeseable de músculo o grasa en un paciente con cáncer, y el método implica la administración al sujeto de un cannabinoide, en el que dicho cannabinoide se administra antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia, se administra durante el ciclo de tratamiento y opcionalmente continúa después de que haya terminado el ciclo de tratamiento de quimioterapia.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en el presente documento, los términos "un/una" y "el/la" se emplean en el presente documento para referirse a uno o más de uno, es decir, al menos a uno.
Tal como se usa en este documento, el término "cannabinoide" se refiere, pero no se limita a un compuesto químico que actúa sobre los receptores de cannabinoides en las células que reprimen la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Los ligandos para estas proteínas de receptores incluyen endocannabinoides producidos de forma natural en el cuerpo por seres humanos y animales, fitocannabinoides que se encuentran en el cannabis y algunas otras plantas y cannabinoides sintéticos. El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis. El cannabidiol (CBD) es otro componente importante de la planta. Hay al menos 113 cannabinoides diferentes aislados del cannabis, que exhiben efectos variados.
Los cannabinoides sintéticos abarcan una variedad de clases químicas distintas: los cannabinoides clásicos relacionados estructuralmente con el THC, los cannabinoides no clásicos (cannabimiméticos), incluidos los aminoalquilindoles, 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, así como eicosanoides relacionados con los endocannabinoides.
Según una realización de la invención, el cannabinoide se selecciona entre cannabinoides naturales, modificados o sintéticos, específicamente se selecciona del grupo de cannabidiol (CBD), 9-tetrahidrocannabinol, 8-tetrahidrocannabinol, análogo de (+)-1, 1 -dimetilheptilo del 7-hidroxi-delta-6-tetrahidrocannabinol, clorhidrato de 3-(5'-ciano-1,1 '-dimetilpentil)-1 -(4-N-morfolinobutiriloxi)-delta-8-tetrahidrocannabinol, dexanabinol, nabilona, levonantradol, N-(2-hidroxietil)hexadecanoamida, delta-8-tetrahidrocannabinol o cualquier metabolito activo, derivado o análogo de los mismos.
Específicamente, se usa nabilona según la invención.
Específicamente, se usa Canemes® según la invención, que contiene el ingrediente activo nabilona. Canemes® está formulado en cápsulas que contienen 1 mg de nabilona.
Como alternativa, se pueden utilizar cápsulas que contengan 0,25 mg de nabilona como ingrediente activo.
A menos que se defina específicamente lo contrario, los términos "análogos", "metabolitos" o "derivados" se refieren a compuestos que tienen las mismas propiedades que los cannabinoides, es decir, dichos análogos, metabolitos y derivados de cannabinoides actúan sobre el mismo receptor de cannabinoides y tienen un efecto similar sobre dicho receptor al del cannabinoide del que se derivan los respectivos análogos, metabolitos y derivados. Por ejemplo, los análogos también pueden actuar sobre los receptores de cannabinoides en las células que alteran la liberación de neurotransmisores en el cerebro.
Según realizaciones de la presente invención, la expresión "un cannabinoide" también abarca combinaciones o mezclas de 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más cannabinoides diferentes o una pluralidad de cannabinoides diferentes de origen diferente y cualquier combinación o mezcla, opcionalmente también en combinación con otros agentes activos, compuestos o excipientes farmacéuticos.
La expresión "dosis muy baja" según la presente invención significa la cantidad máxima de un cannabinoide de 0,5 mg/día administrada a un sujeto. Específicamente, la dosis muy baja de cannabinoides puede contener 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 mg por día. Específicamente, una dosis muy baja contiene de 0,1 a 0,5 mg/día, específicamente contiene de 0,25 a 0,5 mg/día, específicamente es aproximadamente 0,25 mg/día o aproximadamente 0,5 mg/día. Los expertos en la técnica pueden determinar la dosificación óptima evaluando, entre otros factores, la eficacia y la seguridad.
La dosis muy baja de nabilona se refiere a 0,5 mg de nabilona/día administrados a un sujeto. Específicamente, la dosis muy baja de nabilona se refiere a 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 mg por día. Específicamente, una dosis muy baja de nabilona está en el intervalo de 0,1 a 0,5 mg/día, específicamente en el intervalo de 0,25 a 0,5 mg/día, específicamente es aproximadamente 0,25 mg/día o aproximadamente 0,5 mg/día.
Según la realización, la dosis de cannabinoide puede variar durante el tratamiento, por ejemplo, una dosis de cannabinoide de 0,25 mg durante aproximadamente 1 a 4 semanas va seguida de una dosis de 0,5 mg. Los expertos en la técnica pueden determinar la dosis de acuerdo con las necesidades del sujeto.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento que mejora el estado de salud, reduce o inhibe la pérdida de peso no deseada y/o prolonga y/o aumenta la duración de la vida de un individuo. Dicho tratamiento puede eliminar la enfermedad en un individuo, detener o frenar el desarrollo de una enfermedad en un individuo, inhibir o frenar el desarrollo de una enfermedad en un individuo, disminuir la frecuencia o la gravedad de los síntomas en un individuo y/o disminuir la recurrencia en un individuo que actualmente tiene o que previamente ha tenido una enfermedad.
Las expresiones "tratamiento profiláctico" o "tratamiento preventivo" se refieren a cualquier tratamiento destinado a prevenir la aparición de una enfermedad en un individuo. Las expresiones "tratamiento profiláctico" o "tratamiento preventivo" se utilizan en la presente indistintamente.
Tal como se usa en este documento, "prevenir" o "prevención" de una enfermedad, trastorno o afección se refiere a la reducción de la aparición del trastorno o afección en un sujeto tratado en relación con un sujeto de control no tratado, o el retraso en la aparición o la reducción de la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección en relación con el sujeto de control no tratado. En la presente, la afección se refiere específicamente a la precaquexia y la caquexia.
Los términos "proteger", "prevenir", "profiláctico", "preventivo" o "protector" se refieren a la prevención y/o tratamiento de la aparición y/o propagación de una enfermedad, por ejemplo, caquexia o precaquexia, en un individuo. Por ejemplo, una administración profiláctica de un cannabinoide según la presente invención puede proteger al individuo receptor del desarrollo de precaquexia o caquexia. Por ejemplo, una administración terapéutica de un cannabinoide, por ejemplo, mediante la administración de una composición de la presente invención, puede detener el desarrollo de una pérdida de peso no deseada, por ejemplo, inhibe la precaquexia o la caquexia.
Tal como se usa en este documento, un "sujeto" significa un ser humano o un animal (en el caso de un animal, puede ser, pero no se limita a un animal o mamífero no humano). Un "sujeto" mamífero puede incluir, pero no se limita a un mamífero humano o no humano, tal como un primate, bovino, equino, canino, ovino, felino o roedor. En un aspecto, el sujeto es un ser humano. Se entiende que un ser humano adulto pesa en general aproximadamente 70 kg y un ratón pesa aproximadamente 20 g, y que la dosificación de un ratón u otro mamífero no humano puede ser ajustada a un ser humano de 70 kg por los expertos en la técnica sin experimentación indebida.
La vía de administración puede ser oral, nasal, rectal, tópica, intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, intratecal, intraperitoneal, intraarticular o intradérmica. También puede ser mediante un implante para la liberación continua del agente.
Los cannabinoides se pueden formular como un pienso, un alimento, un líquido, un elixir, un aerosol, un pulverizado, un comprimido, una cápsula, un rociado, un gel, una nanosuspensión, una nanopartícula, un microgel, una crema, un ungüento, un supositorio, un parche o cualquier otra forma que sea aplicable para administrar un cannabinoide.
En una realización específica, el cannabinoide se puede formular para la administración oral, tal como una cápsula, específicamente como una cápsula de gel blando o un jarabe. Puede formularse para la liberación inmediata o la liberación sostenida.
En otra realización, el cannabinoide es específicamente adecuado para la inhalación o para fumar.
Específicamente, la administración puede ser oral, específicamente a diario. Sin embargo, la administración también puede ser de varias veces al día o puede haber un intervalo de administración de 2, 3, 4, 5, 6 o más días dependiendo de la formulación del cannabinoide respectivo. La administración oral puede ser como dosis matutina con el estómago vacío o más tarde en el día, específicamente después de comer. La administración con el estómago vacío puede no producir efectos secundarios.
El cannabinoide puede ser un agente activo de una formulación farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" incluye todos y cada uno de los disolventes, tampones, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. El vehículo se selecciona para la administración mediante la vía de administración seleccionada. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica (Rowe R.C. et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012, séptima edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido). Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención.
Los materiales farmacéuticamente adecuados no limitantes que se pueden incorporar en las preparaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen agentes solubilizantes/diluyentes, antioxidantes, revestimientos entéricos, potenciadores de la absorción, agentes reguladores del pH y tampones, agentes dispersantes, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardadores de la absorción, ajustadores de la osmolaridad, agentes isotónicos, agentes conservantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes espesantes, disolventes, codisolventes, emolientes, agentes colorantes, agentes humectantes y ligandos/moléculas localizadoras/que se dirigen a una diana. Los métodos para preparar formulaciones apropiadas son bien conocidos en la técnica.
En los casos en los que se elige la administración parenteral como vía de administración, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar a los pacientes en combinación con disolventes, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables adicionales. Las formulaciones que se utilizarán para la administración in vivo son preferiblemente estériles. Esto se logra fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables para las formulaciones parenterales incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los disolventes acuosos incluyen agua, disoluciones de agua-alcohol, emulsiones o suspensiones, incluidos vehículos parenterales médicos tamponados y salinos, incluida la disolución de cloruro de sodio, la disolución de dextrosa de Ringer, la disolución de dextrosa más cloruro de sodio, la disolución de Ringer que contiene lactosa o aceites fijos.
Los vehículos intravenosos pueden incluir reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir en disoluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz de uno o más agentes activos suspendidos en diluyentes/solubilizantes, tales como agua, aceites vegetales o animales, disolución salina o PEG 400; cápsulas, tales como cápsulas blandas, sobres o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; suspensiones en un líquido apropiado; y emulsiones adecuadas.
Las disoluciones acuosas adecuadas para un uso oral se preparan disolviendo el compuesto o los compuestos activos en agua y agregando colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para un uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los ejemplos de disolventes no acuosos son alcohol, benzoato de bencilo, alcohol butílico, polietilenglicol, propilenglicol, N,N-dimetilacetamida, oleato de etilo, oleato de oleílo, trioleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, ácido cáprico, ácido undecenoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido oleico, glicéridos sintéticos de ácidos grasos saturados con 8 a 12 átomos de carbono, derivados de polioxietileno de glicerol, cera de abejas, glicerina, aceite mineral, aceite vegetal, tales como, entre otros, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de canola, aceite de sésamo, aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de linaza, aceite de soja, aceite de semilla de girasol, aceite de oliva, aceite de hígado de pescado y cualquier combinación de los mismos.
Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes, agentes desintegrantes y vehículos farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un aroma, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o emulsiones, geles y similares de sacarosa y goma arábiga que contienen, además del ingrediente activo, vehículos conocidos en la técnica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar a sujetos en una forma encapsulada, tal como una encapsulación de cubierta blanda.
Los revestimientos entéricos pueden usarse además en cápsulas de la presente invención para resistir el contacto prolongado con el fluido gástrico fuertemente ácido, pero se disuelven en el ambiente intestinal levemente ácido o neutro. Sin limitarse a ello, se pueden usar ftalato acetato de celulosa, Eudragit™ y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) en revestimientos entéricos de composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Las concentraciones de ftalato acetato de celulosa generalmente utilizadas son del 0,5 al 9,0% del peso del núcleo. La adición de plastificantes mejora la resistencia al agua de este material de revestimiento, y las formulaciones que usan tales plastificantes son más eficaces que cuando se usa ftalato acetato de celulosa solo. El ftalato acetato de celulosa es compatible con muchos plastificantes, incluido el monoglicérido acetilado; glicolato de butilftalibutilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etilftaliletilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato de triacetina; y tripropionina. También se utiliza en combinación con otros agentes de revestimiento, como la etilcelulosa, en preparaciones de liberación controlada o de liberación prolongada de fármacos.
Según una realización específica, se utiliza una composición que comprende nabilona y p-ciclodextrina metilada aleatoriamente (“randombly methylated p cyclodextrin”, RAMEB) en la proporción en peso (peso seco a peso seco) de 1:60-1:140 como se describe en detalle en el documento EP2643022, en la que la nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo soluble en agua.
Las preparaciones farmacéuticas que contienen cannabinoides son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, pero sin limitarse a estas, pueden ser sativex, un pulverizado bucal con extractos naturales de la planta de cannabis; dronabinol, un THC delta-9 sintético; nabilona; dexanabinol, un cannabinoide sintético; CT-3 (ácido ajulémico), un análogo sintético del metabolito del THC ácido THC-11-oico; HU308, un compuesto químico sintético compuesto por un cannabinoide central (CB1), un cannabinoide periférico (CB2) y con farmacología mediada por receptores no CB; rimonabant/acomplia, un producto químico sintético que bloquea la recepción de endocannabinoides en el cerebro; taranabant/MK-0364, que se dirige a los receptores del cerebro relacionados con el apetito, actúa como un agonista inverso del receptor de cannabinoides de tipo 1 (CB1R); Canemes®, que contiene nabilona como ingrediente activo.
El término "precaquexia" se define actualmente como un estado patológico que requiere intervención (por ejemplo Fearon K. et al., Lancet Oncol., 2011, vol. 12 (5), 489-495). Por consiguiente, la precaquexia abarca el estado fisiopatológico temprano de desgaste o atrofia de tejido normal que aún no cumple los criterios clínicos para la caquexia.
"Precaquexia" o "caquexia temprana" se define en función de la presencia de uno, dos, tres o todos los siguientes criterios:
(a) enfermedad crónica subyacente; específicamente cáncer;
(b) pérdida de peso involuntaria >1 kg, pero <5% del peso corporal habitual durante los últimos 6 meses;
(c) respuesta inflamatoria sistémica crónica o recurrente;
(d) anorexia o síntomas relacionados con la anorexia; y
(e) una puntuación de pronóstico de Glasgow inferior a 2.
La precaquexia o la caquexia temprana pueden incluir, por tanto, pacientes con una enfermedad crónica, una pequeña pérdida de peso y una enfermedad inflamatoria sistémica crónica o recurrente y/o anorexia.
La precaquexia se puede determinar utilizando uno de los siguientes parámetros:
Por ejemplo, un sujeto puede ser precaquéctico cuando el peso del sujeto es estable o cuando la pérdida de peso del sujeto es de aproximadamente 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5% del peso corporal y la puntuación de pronóstico de Glasgow es >0 y <2.
La "caquexia" es una afección asociada a menudo, pero no exclusivamente, con el cáncer, que se manifiesta en una pérdida de peso de al menos el 5% o más del peso corporal. Se proporciona una definición universal de caquexia en Fearon K. et al., 2011 y en Blum D. et al., 2014. En general, la caquexia se refiere a la pérdida progresiva de masa corporal magra (particularmente de masa muscular) que típicamente está asociada con pérdida bruta de peso corporal de al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10% o más y una puntuación de pronóstico de Glasgow >2. La pérdida de tejido adiposo y muscular, indicativa de caquexia, puede detectarse mediante una exploración con tomografía computarizada (TC) (Martin J. et al., 2013, Clin. Oncol., 31:1539-1547).
La caquexia se puede determinar utilizando el cálculo de CASCO como se describió anteriormente. Por lo tanto, CASCO puede calcularse de la siguiente manera (Argiles et al., 2011).
En algunas realizaciones, la caquexia en un sujeto da como resultado unas reservas proteicas reducidas, fuerza y capacidad funcional disminuidas, fragilidad, caídas, capacidad aeróbica reducida, requisitos energéticos reducidos o mortalidad aumentada en pacientes, y los métodos de esta invención actúan para prevenir estas afecciones.
En algunas realizaciones, la caquexia en un sujeto da como resultado un aumento de las necesidades de proteínas en la dieta, inflamación (degradación acelerada de las proteínas musculares), pérdida de unidades motoras (envejecimiento del SNC), reducción de la tasa de síntesis de proteínas musculares (posprandial) y/o cambio de la función endocrina. (testosterona, estrógeno, hormona del crecimiento, resistencia a la insulina).
Según una realización de la invención, la caquexia se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes criterios: a) pérdida de peso >5% en los últimos 6 meses,
b) pérdida de peso >2% en los últimos 6 meses y un IMC <20 kg/m2,
c) aumento de la concentración en suero de proteína C reactiva (PCR),
y opcionalmente junto con cualquiera de los siguientes:
a) pérdida progresiva de grasa y músculo esquelético,
b) refractariedad de la pérdida de peso a un mayor aporte nutricional,
c) elevado gasto energético en reposo (GER),
d) disminución de la síntesis de proteínas,
e) metabolismo de carbohidratos alterado,
f) hipercatabolismo del músculo a través de la vía de proteólisis de ATP-ubiquitina-proteasoma,
g) aumento de la degradación del tejido adiposo a través de la lipólisis,
h) astenia,
i) anemia,
j) fatiga crónica,
k) náuseas,
l) pérdida de masa ósea,
m) una puntuación de pronóstico de Glasgow >2, es decir, proteína C reactiva >10 mg/l y albúmina <35 g/l.
La "caquexia inducida por cáncer" caracteriza la caquexia asociada con la presencia de un cáncer o tumor.
Tal como se usa en este documento, el término "quimioterapia" se refiere a cualquier tratamiento que use fármacos quimioterapéuticos que normalmente son venenos intracelulares bastante inespecíficos, especialmente relacionados con la inhibición del proceso de división celular. La quimioterapia generalmente se administra en ciclos, que es un tratamiento seguido de un período de descanso. Un ciclo puede durar uno o más días, pero generalmente dura una, dos, tres o cuatro semanas. Una pauta de quimioterapia se compone de varios ciclos. Cada pauta es diferente, pero generalmente consta de cuatro a seis ciclos. La quimioterapia, como se usa en este documento, puede abarcar un ciclo, pero también puede incluir dos o más ciclos de tratamiento.
Los agentes quimioterapéuticos pueden ser fármacos o agentes citotóxicos que inhiben o previenen la función de las células y/o provocan la destrucción de las células. Los fármacos o agentes citotóxicos pueden dirigirse o administrarse sistémicamente.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen isótopos radiactivos, agentes quimioterapéuticos y toxinas, tales como toxinas de molécula pequeña o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluidos los análogos sintéticos y derivados de las mismas. El agente citotóxico puede seleccionarse del grupo que consiste en una auristatina, un agente de unión al surco menor del ADN, un agente alquilante del surco menor del ADN, un endiino, una lexitropsina, una duocarmicina, un taxano, una puromicina, una dolastatina, un maitansinoide y un alcaloide de la vinca o una combinación de dos o más de los mismos.
En una realización, el fármaco es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la topoisomerasa, un agente alquilante (por ejemplo, mostazas de nitrógeno; etilenimas; alquilsulfonatos; triazenos; piperazinas; y nitrosureas), un antimetabolito (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, 5-fluorouracilo), un antibiótico (por ejemplo, antraciclinas, dactinomicina, bleomicina, adriamicina, mitramicina), un disruptor mitótico (por ejemplo, alcaloides vegetales, como vincristina y/o antagonistas de microtúbulos, como paclitaxel), un agente intercalante del ADN (por ejemplo, carboplatino y/o cisplatino), un inhibidor de la síntesis de ADN, un regulador de la transcripción de ADN-ARN, un inhibidor de enzimas, un regulador de genes, un modificador de la respuesta hormonal, una citotoxina selectiva de hipoxia (por ejemplo, tirapazamina), un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico, un agente antivascular (por ejemplo, ácido xantenon-5,6-dimetilxantenon-4-acético), un profármaco activado por radiación (por ejemplo, sales de nitroariletilo cuaternarias (NMQ)) y un fármaco biorreductor y una combinación de dos o más de los mismos.
El agente quimioterapéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en eiiotinib (TARCEVA®), bortezomib (VELCADE®), fulvestrant (FAS LODEX®), sutent (SU 11248), letrozol (FEMARA®), mesilato de imatinib (GLEEVEC®), PTK787/ZK 222584, oxaliplatino (Eloxatin®), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®), lapatinib (GSK572016), lonafarnib (SCH 66336), sorafenib (BAY43-9006) y gefitinib (iReSSA®), AG1478, AG 1571 (SU 5271; Sugen) y una combinación de dos o más de los mismos.
El agente quimioterapéutico puede ser un agente alquilante, tal como tiotepa, CYTOXAN® y/o ciclofosfamida; un sulfonato de alquilo, tal como busulfán, improsulfán y/o piposulfán; una aziridina, tal como benzodopa, carbocuona, meturedopa y/o uredopa; etileniminas y/o metilamilaminas, tales como altretamina, trietilenmilamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y/o trimetilomelamina; una acetogenina, tal como bulatacina y/o bulatacinona; camptotecina; briostatina; calistatina; criptoficinas; dolastatina; duocarmicina; eleuterobina; pancratistatin; sarcodictiína; espongistatina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y/o mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, fomustina, nimustina y/o ranimustina; dinemicina; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; un cromóforo de neocarzinostatiri; aclacinomisinas, actinomicina, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabiciti, earminomycm, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN®, doxorubicina, tal como morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicolina, 2-pirrolino-doxorrubicina y/o desoxicorrubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcel lomicina, mitomicinas, tales como la mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, depomicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, ubenimex, zinostatina, zorabicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de drornostanoiona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico, tales como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; depsipéptidos macrocíclicos, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos, tales como verracurina A, roridina A y/o anguidina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido; ciclofosotefamida; tiotepa; taxoides, tales como TAXOL 1®, paclitaxel, abraxano y/o TAXOTERE®, doxetaxel; cloranbucilP; gemcitabina GEMZAR®; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido; ifosinafamida; mitoxantrona; vincristina; NAVALBINE®, vinorelbina; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometiomitina (DMFO); retinoides, tales como el ácido retinoico; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores.
El fármaco puede ser un disruptor de la tubulina que incluye, entre otros: taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, discodermolida, epotilonas A y B, desoxieptilona, criptoficinas, curacina A, combretastatina A-4-fosfato, BMS 247550, BMS 184476, BMS 188791; LEP, RPR 109881A, EPO 906, IXD 258, ZD 6126, vinflunina, LU 103793, dolastatina 10, E7010, TI 38067 y T900607, colchicina, fenstatina, chalconas, indanocina, T138067, oncocidina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vinflunina, halicondrina B, ER-86526, pironetina, espongistatina 1, spiket P, criptoficina, rizoxina, sarcodictiina, eleuterobina, laulimalida, VP-16 y D-24851 y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores .
El fármaco puede ser un intercalador de ADN que incluye, entre otros: acridinas, actinomicinas, antraciclinas, benzotiopiranoindazoles, pixantrona, crisnatol, brostalicina, CI-958, doxorubicina (adriamicina), actinomicina D, daunorubicina (daunomicina), bleomicina, idarubicina, ciclofosfamida, melfalán, mitomicina C, bizeiesina, etopósido, mitoxantrona, SN-38, carboplatino, cisplatino, actinomicina D, amsacrina, DACA, pirazoioacridina, irinotecán y topotecán y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores.
El fármaco puede ser un agente antihormonal que actúa para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno, que incluyen, entre otros, tamoxifeno, raloxifeno, droloxiteno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxiteno, keoxifeno, LY1 17018, onapristona y/o farestona toremifeno y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores. El fármaco puede ser un inhibidor de la aromatasa que inhibe la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol, AROMASIN®, exemestano, fadrozol, RiV iSo R®, vorozol. FEMARA®, letrozol y ARJMIDEX® y/o anastrozol y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores.
El fármaco puede ser un antiandrógeno como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina y/o troxacitabina y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos, derivados o combinaciones de dos o más de cualquiera de los anteriores.
Según las expresiones de la invención, un "ciclo de quimioterapia" o "pauta de quimioterapia" se refiere a la administración de un fármaco quimioterapéutico seguido de una pausa, por lo que la administración se produce en bloques de tiempo. La mayoría de los tratamientos de quimioterapia se administran en ciclos repetidos. La duración de un ciclo depende del tratamiento que se administre. La mayoría de los ciclos van de 2 a 6 semanas. Por ejemplo, se administra un agente quimioterapéutico durante dos semanas, seguido de un período de descanso de una semana, lo que lo convierte en un ciclo de 3 semanas que opcionalmente se puede repetir. El número de dosis de tratamiento programadas dentro de cada ciclo también varía según los medicamentos que se administran. La determinación de un ciclo de quimioterapia puede realizarla un médico experto en función de las necesidades del sujeto.
El mantenimiento de la administración de cannabinoides durante la quimioterapia se refiere, por tanto, a uno o más ciclos de quimioterapia, y cada uno de estos ciclos puede ser de varios días y hasta varias semanas.
El inicio de la administración de cannabinoides "inmediatamente después del diagnóstico de cáncer" según la invención significa un período de menos de 1 semana, menos de 6, 5, 4, 3, 2, 1 días después de que el médico haya informado al paciente sobre una enfermedad cancerosa.
El inicio de la administración de cannabinoides "inmediatamente después del diagnóstico de recaída del cáncer" según la invención significa un período de menos de 1 semana, menos de 6, 5, 4, 3, 2, 1 días después de que el médico haya informado al paciente sobre la recurrencia de una enfermedad cancerosa.
Según una realización alternativa, la administración del cannabinoide puede comenzar al menos 4 semanas, al menos 3 semanas, al menos 2 semanas, al menos 1 semana antes de que comience la quimioterapia.
Como alternativa, la administración complementaria de un cannabinoide se inicia 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 10,9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 días antes de que comience la quimioterapia.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos sin limitarse a ellos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Es un estudio prospectivo, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evalúa la eficacia de la terapia con cannabinoides en dosis bajas con nabilona (Canemes®) en el tratamiento profiláctico de la caquexia en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, colorrectal o metastásico verificado. El objetivo del estudio es la prevención de una pérdida de peso crítica de más del 10% en pacientes con cáncer de páncreas metastásico o colorrectal mediante la administración suplementaria del cannabinoide nabilona en dosis bajas (Canemes®).
os pacenes son ra a os con una e as sguen es qumo erapas:
a) Quimioterapia paliativa (basada en platino):
Cáncer de páncreas:
Cisplatino (cisplatino) 25 mg/m2 i.v.
Gemcitabina (Gemzar) 1000 mg/m2 i.v.
(día 1 y día 8, repetir el día 22 - en total 8 ciclos hasta la progresión)
Cáncer colorrectal:
Capecitabina (Xeloda) 2500 mg/m2 p.o.
(día 1-14, repetir el día 22 - hasta la progresión de la enfermedad) de acuerdo con el criterio local.
Brazo A (grupo de control): fármaco placebo
Brazo B (grupo de intervención): administración suplementaria de cápsulas de 0,25 mg del cannabinoide sintético nabilona comenzando al menos 7 días antes del inicio de la quimioterapia, diariamente durante el primer mes de terapia, aumentando posteriormente la dosis a 0,5 mg en el segundo mes.
Cualquier paciente que sea diagnosticado con cáncer de páncreas metastásico o colorrectal metastásico y que sea elegible para una quimioterapia con cisplatino/gemcitabina resp. capecitabina se estratificará de acuerdo con el respectivo régimen de CTx asignado.
Los pacientes en el brazo B, el grupo de intervención, reciben, además del régimen de quimioterapia convencional, 0,25 mg de nabilona (Canemes®) por vía oral de forma continua durante el primer mes de tratamiento a diario (días 1-28), comenzando al menos 7 días antes quimioterapia. Se administra Canemes® de forma suplementaria.
Al comienzo del segundo mes de terapia (día 29), la dosificación de cannabinoides aumentará a 0,5 mg por día. En caso de toxicidad durante los primeros 28 días de quimioterapia, la dosis se mantendrá a 0,25 mg, respectivamente, después del día 29, manteniéndose a 0,25 mg de nabilona por día.
No se permite un reescalado posterior a 0,5 mg.
Los pacientes del brazo A, el grupo de control, reciben diariamente el fármaco placebo además de la quimioterapia convencional.
Criterio de valoración del estudio:
Se compararán los siguientes parámetros en el grupo de intervención y el grupo de control:
Variable principal:
Prevención de una pérdida de peso crítica de más del 10% en pacientes con cáncer de páncreas metastásico o colorrectal metastásico mediante la administración suplementaria del cannabinoide nabilona en dosis bajas.
Criterios de valoración secundarios:
■ Análisis de impedancia bioeléctrica (AIB): Determinación de parámetros sobre el estado nutricional funcional: la masa libre de grasa (MLG), el agua corporal total (ACT), la grasa corporal y el ángulo de fase serán evaluados por AIB (reducción del ángulo de fase en más de 10% durante el período de tratamiento/observación)
■ Prevención de los signos de precaquexia.
■ Puntuación pronóstica de Glasgow modificada mGPS: determinación de parámetros inflamatorios CRP
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Reactive Protein”, proteína C reactiva) y albúmina al inicio del estudio y posteriormente durante la quimioterapia Se evaluará la pérdida de peso en más del 5%, en combinación con niveles elevados de CRP, niveles reducidos de albúmina y merma de la masa del músculo esquelético, para detectar signos de precaquexia.
■ Evaluación concomitante del índice de comorbilidad de Charlson - CCI al inicio
■ Calidad de vida (“quality of life”, QoL): evaluación mediante el cuestionario de la encuesta de salud Short Form 12 (SF-12) al inicio del estudio y, posteriormente, durante la quimioterapia, incluidos cuestionarios sobre la calidad del sueño, el dolor y la depresión/ansiedad.
■ Toxicidad durante la quimioterapia:
■ Evaluación de los acontecimientos adversos durante el período de tratamiento hasta el final de la quimioterapia de acuerdo con los criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos (“Common Terminology Criteria for Adverse Events”, CTCAE 4.0)
■ Evaluación de toxicidades crónicas
Supervivencia sin progresión (SSP) desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o muerte por cualquier causa, y la supervivencia general (SG) desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa después de un año.
Justificación del estudio:
La desnutrición y la pérdida de peso es un problema clínico importante en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o de páncreas metastásico y se asocia con una menor tolerabilidad y eficacia del tratamiento, mayor toxicidad y deterioro de la calidad de vida.
En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes con cáncer avanzado ya experimentaron una pérdida de peso involuntaria (Martin L., Senesse P., Gioulbasanis I., Antoun S., Bozzetti F., Deans C., Strasser F., Thoresen L., Jagoe R.T., Chasen M., Lundholm K., Bosaeus I., Fearon K., Baracos V.E., Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss, J. Clin. Oncol., 2015, 1 de enero, 33(1):90-9, doi: 10.1200/JCO.2014.56.1894, Epub, 2014, 24 de noviembre) durante la quimioterapia. los pacientes con cáncer colorrectal metastásico y especialmente cáncer de páncreas metastásico a menudo indican una disminución progresiva en la ingesta dietética debido a saciedad temprana, ansiedad, depresión, dolor y náuseas.
Los cannabinoides se recetan cada vez más para los trastornos gastrointestinales, en particular las náuseas y la emesis, como estimulante del apetito y para tratar el dolor visceral (Malik Z., Baik D., Schey R., The role of cannabinoids in regulation of nausea and vomiting, and visceral pain, Curr. Gastroenterol Rep., febrerooo de 2015, 17 (2):429).
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de la terapia con cannabinoides suplementarios a dosis bajas en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y de páncreas metastásico que reciben quimioterapia paliativa basada en el platino, con el fin de prevenir la pérdida de peso crítica y los signos de caquexia.
Los inventores establecen la hipótesis de que una pérdida de peso en más del 10% evaluada un año después del inicio de la quimioterapia mejorará en un 20% de los pacientes del grupo de estudio que reciben cannabinoides en dosis bajas, debido a la terapia con cannabinoides en dosis bajas suplementaria. Esta terapia complementaria aliviará los síntomas de dolor, la ansiedad y las náuseas y, por lo tanto, dará como resultado una mejora de la tolerabilidad, una mejor calidad de vida y una menor toxicidad.
Se evaluará la pérdida de peso en más del 5%, en combinación con niveles aumentados de CRP, niveles disminuidos de albúmina y merma de la masa del músculo esquelético para detectar signos de caquexia.
Al evaluar el estado nutricional para el carcinoma colorrectal metastásico, los estudios clínicos han demostrado que hasta un tercio de los pacientes ya han perdido más del 10% de su peso corporal estable en los 6 meses anteriores al inicio de la quimioterapia. La caquexia y la desnutrición presentan predictores significativos para la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, y la mediana de la supervivencia para los pacientes que recibieron quimioterapia de primera línea se indicó en 17,5 meses y disminuye a 8,5 meses cuando se recibe quimioterapia de segunda línea y más. A menudo se observan diversos indicadores que definen la caquexia por cáncer en pacientes con caquexia por cáncer colorrectal metastásico, tales como valores elevados de CRP, pérdida de peso crítica y disminución de la ingesta energética; se afirma que los signos de caquexia oscilan entre el 22% y el 55% de los pacientes; los resultados varían debido a los criterios de caquexia por cáncer irregulares (Blauwhoff-Buskermolen S., Versteeg K.S., de van der Schueren M.A.E., den Braver N.R., Berkhof J., Langius J.A.E., Verheu1H.M.W., Loss of Muscle Mass During Chemotherapy Is Predictive for Poor Survival of Patients With Metastatic Colorectal Cancer, JCO, 2016; Thoresen L., Frykholm G., Lydersen S., Ulveland H., Baracos V., Prado C.M.M., Birdsell L., Falkmer U., Nutritional status, cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results, Clinical Nutrition, 2013, 32: 65-72).
Uno de los factores más angustiantes del cáncer de páncreas metastásico es una pérdida de peso evidente y progresiva, un problema clínico importante durante la quimioterapia que conduce a una mala tolerabilidad y una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento.
La mediana del tiempo de supervivencia es de 6 a 10 meses para pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado y de 3 a 6 meses para aquellos con enfermedad metastásica (Rocha Lima C.M., Green M.R., Rotche R., Miller Jr. W.H., Jeffrey M.G., Cisar L.A., Morganti A., Orlande N., Gruia G., Miller L.L., Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate, JCO, 2004, 22:3776-3783).
Los estudios clínicos aleatorizados en pacientes con cáncer de páncreas metastásico indican que el 85% de los pacientes presentan pérdida de peso ya en el momento del diagnóstico y esta pérdida de peso progresa hasta la muerte.
Al evaluar el peso previo a la enfermedad y la duración de la pérdida de peso en 20 pacientes con cáncer de páncreas inoperable, Wigmore et al. demostraron que, en el momento del diagnóstico, todos los pacientes habían perdido peso, con una mediana de pérdida del 14,2% de su peso estable antes de la enfermedad, y que esta pérdida de peso era progresiva, aumentando hasta una mediana del 24,5% en el momento de su última evaluación antes de la muerte. El 15% de los pacientes se clasificarían como gravemente desnutridos ya en el momento del diagnóstico, si la pérdida de peso en más del 20% indicaba desnutrición severa; antes de la muerte, el 60% de todos los pacientes se incluirían en esta categoría2. La caquexia por cáncer afecta el pronóstico y también se asocia con el deterioro de la función física, aumento de la angustia psicológica y baja calidad de vida, y aparece en hasta el 80% de los pacientes con cáncer de páncreas avanzado (Tan B.H.L., Birdsell L.A., Martin L., Baracos V.E., Fearon K.C.H., Sarcopenia in an overweight or obese patient is an adverse prognostic factor in pancreatic cancer, Clin. Cancer Res., 2009, 15 (22)). Diseño del estudio:
Número de pacientes: en total 40 pacientes (fármaco del estudio:placebo 1:1)
La diferencia entre los dos brazos del estudio para el criterio de valoración principal (pérdida de peso >10% desde el inicio de CTx hasta el último día de CTx) se evaluará mediante un ensayo de chi-cuadrado.
Cuando el tamaño de la muestra en cada grupo sea 20, se realizará la estratificación de acuerdo con el régimen de Ctx asignado.
Criterios de inclusión:
■ Cualquier paciente diagnosticado con carcinoma de páncreas o colorrectal metastásico que sea elegible para quimioterapia paliativa.
■ Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier actividad de selección específica del estudio, y los pacientes deben poder cumplir con este protocolo.
■ Carcinoma metastásico de páncreas o colorrectal metastásico confirmado histológicamente tratado con quimioterapia paliativa basada en platino.
■ Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.
Criterio de exclusión:
■ Contraindicaciones para el fármaco del estudio (nabilona - Canemes®).
■ Mujeres embarazadas o lactantes.
■ Historia de otras neoplasias malignas; sin embargo, los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
■ Otra terapia contra el cáncer simultáneo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia antihormonal o biológica) o tratamiento simultáneo con un fármaco en investigación.
■ Trastornos médicos o psiquiátricos graves que interferirían con la seguridad o el consentimiento informado del paciente, especialmente enfermedades psicóticas en el historial médico del paciente.
■ Participación en otro estudio clínico intervencionista en el momento de la inclusión del estudio (excepto período de seguimiento sin tratamiento durante más de 30 días) o negación de la participación simultánea en un estudio no intervencionista por parte del PI del centro del estudio.
Ejemplo 2
Es un estudio de caso que evalúa la eficacia de la terapia con cannabinoides en dosis bajas con nabilona (Canemes®) en el tratamiento profiláctico de la caquexia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico verificado. El objetivo del estudio es la prevención de una pérdida de peso crítica de más del 10% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mediante la administración suplementaria del cannabinoide nabilona en dosis bajas (Canemes®).
Los pacientes serán tratados con una quimioterapia elegida por un especialista. Además, después del diagnóstico y antes de la quimioterapia, se iniciará la administración diaria suplementaria de cápsulas de 0,25 mg del cannabinoide sintético nabilona y, si es necesario, se aumentará la dosis a 0,5 mg.
El peso y los parámetros inflamatorios (CRP y albúmina) se medirán al inicio del estudio y posteriormente durante la quimioterapia durante el período de quimioterapia y hasta seis meses después.
Se evaluará la pérdida de peso en más del 5%, en combinación con niveles elevados de CRP y niveles reducidos de albúmina para detectar signos de precaquexia.
Ejemplo 3
Es un estudio de caso que evalúa la eficacia de la terapia con cannabinoides en dosis bajas con nabilona (Canemes®) en el tratamiento profiláctico de la caquexia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico verificado. El objetivo del estudio es la prevención de una pérdida de peso crítica de más del 10% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mediante la administración suplementaria del cannabinoide nabilona en dosis bajas (Canemes®). Los pacientes serán tratados con una quimioterapia elegida por un especialista. Además, después del diagnóstico y antes de la quimioterapia, se iniciará la administración diaria suplementaria de cápsulas de 0,25 mg del cannabinoide sintético nabilona y, si es necesario, se aumentará la dosis a 0,5 mg.
El peso se medirá al inicio del estudio y posteriormente durante la quimioterapia durante el período de quimioterapia y hasta seis meses después.
Se evaluará la pérdida de peso en más del 5% para detectar signos de precaquexia.
Ejemplo 4
Es un estudio de caso que evalúa la eficacia de la terapia con cannabinoides en dosis bajas con nabilona (Canemes®) en el tratamiento profiláctico de la caquexia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico verificado. El objetivo del estudio es la prevención de una pérdida de peso crítica de más del 5% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mediante la administración suplementaria del cannabinoide nabilona en dosis bajas (Canemes®).
Los pacientes serán tratados con una quimioterapia elegida por un especialista. Además, después del diagnóstico y antes de la quimioterapia, se iniciará la administración diaria suplementaria de cápsulas de 0,25 mg del cannabinoide sintético nabilona y, si es necesario, se aumentará la dosis a 0,5 mg.
El peso se medirá al inicio del estudio y posteriormente durante la quimioterapia durante el período de quimioterapia y hasta seis meses después.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un cannabinoide para su uso en el tratamiento profiláctico de la precaquexia o la caquexia en un paciente que padece cáncer, en el que dicho cannabinoide se administra en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg/día y la administración se inicia antes de la quimioterapia y se mantiene durante al menos la duración de la quimioterapia.
  2. 2. - El cannabinoide para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho cannabinoide se selecciona de cannabinoides naturales o sintéticos, específicamente se selecciona del grupo de cannabidiol (CBD), 9-tetrahidrocannabinol, 8-tetrahidrocannabinol, análogo de (+)-1, 1 -dimetilheptilo del 7-hidroxi-delta-6-tetrahidrocannabinol, clorhidrato de 3-(5'-ciano-1,1'-dimetilpentil)-1 -(4-N-morfolinobutiriloxi)-delta-8-tetrahidrocannabinol, dexanabinol, nabilona, levonantradol, N-(2-hidroxietil)hexadecanoamida, delta-8-tetrahidrocannabinol.
  3. 3. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho cannabinoide está formulado para la administración oral, por inhalación o parenteral.
  4. 4. - El cannabinoide para su uso según la reivindicación 3, en el que la formulación oral está en forma de comprimido, cápsula, sobre, rociado o suspensión, específicamente es una formulación de liberación lenta.
  5. 5. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de estómago, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, sarcoma uterino, cáncer de ovario, cáncer testicular, mieloma múltiple, tumor cerebral, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer de hígado, cáncer gástrico, sarcoma, osteosarcoma, leucemia no linfocítica aguda y glioma.
  6. 6. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la precaquexia se caracteriza por una pérdida de peso de >1 kg y <5% del paciente en comparación con el peso antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia.
  7. 7. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la caquexia se caracteriza por una pérdida de peso de >5% del paciente en comparación con el peso antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia.
  8. 8. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el paciente padece además una o más de las siguientes afecciones:
    a) pérdida progresiva de grasa y músculo esquelético,
    b) refractariedad de la pérdida de peso a un mayor aporte nutricional,
    c) elevado gasto energético en reposo (GER),
    d) disminución de la síntesis de proteínas,
    e) metabolismo de carbohidratos alterado,
    f) hipercatabolismo del músculo a través de la vía de proteólisis de ATP-ubiquitina-proteasoma,
    g) aumento de la degradación del tejido adiposo a través de la lipólisis,
    h) astenia,
    i) anemia,
    j) fatiga crónica,
    k) náuseas,
    l) pérdida de masa ósea,
    m) una puntuación de pronóstico de Glasgow inferior a 2.
  9. 9. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la administración comienza inmediatamente después del primer diagnóstico de cáncer o inmediatamente después del diagnóstico de recaída de la enfermedad cancerosa.
  10. 10. - El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la administración comienza al menos 1 semana, preferiblemente al menos 2 semanas, preferiblemente al menos 3 semanas antes de la quimioterapia.
  11. 11.- El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se administra de forma continua desde el principio hasta el final de un tratamiento de quimioterapia completo y hasta 12 meses después de la finalización de la quimioterapia.
  12. 12.- El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la pérdida de peso del paciente después de un ciclo de tratamiento de quimioterapia es menos del 15%, específicamente menos del 10%, específicamente menos del 5%, específicamente menos del 2,5%, específicamente menos del 2%, específicamente menos del 1% en comparación con el peso antes del inicio del ciclo de tratamiento de quimioterapia.
  13. 13.- El cannabinoide para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que los niveles de proteína C reactiva son inferiores a 10 mg/l y los niveles de albúmina son superiores a 35 g/l.
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