ES2896945T3 - Prevención y neutralización de riesgo de trombosis inducida por la dieta - Google Patents

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Abstract

Vitamina K para uso en un método para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, preferiblemente el riesgo aumentado de trombosis venosa, en sujetos mamíferos.

Description

DESCRIPCIÓN
Prevención y neutralización de riesgo de trombosis inducida por la dieta
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de la nutrición y la influencia del contenido de vitamina K alimentaria sobre las interacciones complejas entre los factores procoagulantes y anticoagulantes que provocan el proceso controlado de hemostasia. Incluso alteraciones mínimas en la síntesis o actividad de uno de los componentes individuales en esta secuencia en cadena puede provocar un riesgo aumentado de hemorragia prolongada o una tendencia a trombosis. Esta invención describe la preparación de productos nutracéuticos y farmacéuticos que pueden neutralizar o evitar una tendencia aumentada de trombosis venosa.
Se proporciona el uso de vitamina K en la preparación de productos farmacéuticos o nutracéuticos para neutralizar un riesgo aumentado de trombosis venosa provocado por un estado deficiente de vitamina K. El mecanismo más probable subyacente al riesgo de trombosis inducida por insuficiencia de vitamina K es la hipocarboxilación de la proteína vascular S. Preferiblemente, la vitamina K es una menaquinona, muy preferiblemente seleccionada de las menaquinonas de cadena larga MK-7 a MK-10.
Antecedentes de la invención
La coagulación sanguínea es un proceso complejo que puede iniciarse mediante la ruta intrínseca o mediante la ruta extrínseca (véase la figura 1A). La activación de los diversos factores de coagulación se consigue mediante escisión proteolítica, por la que se convierten en otra enzima proteolítica (por ejemplo: factores X, IX, VII y II) o una proteína estructural activada (factores VIII, V y fibrinógeno). En la ruta intrínseca, el factor de coagulación XII se activa superficialmente para activar posteriormente los factores XI, IX y X en esta secuencia en cadena. En la ruta extrínseca, la tromboplastina tisular (TF) activa el factor VII que activa además el factor X. Estos procesos tienen lugar en superficies fosfolipídicas y se aceleran mediante su estrecha unión al fosfolípido y un factor estructural de coagulación (B. Dahlback, B.O Villoutreix: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25:1311-1320). Para la conversión de factor X en factor X activado (factor Xa) el factor estructural de coagulación es factor VIIIa, y la enzima proteolítica es factor IXa. Para la conversión de factor II (protrombina) en factor IIa (trombina) el factor estructural de coagulación es factor Va, y la enzima proteolítica es factor Xa. La trombina es la enzima clave, que degrada el fibrinógeno en monómeros de fibrina que se agregan rápidamente en una red compleja de fibrina conocida en general como coágulo sanguíneo. Cuatro de los diversos factores de coagulación pertenecen a la familia de las "Gla-proteínas", que significa que contienen el aminoácido inusual gammacarboxiglutamato (Gla): protrombina (también conocido como factor de coagulación II), factor VII, factor IX y factor X (C. Vermeer, E. Theuwissen: Menopause Int. 2011; 17:19-23). Los residuos de Gla en estas proteínas se forman mediante la acción de vitamina K en una etapa de carboxilación postraduccional por la que varios residuos de glutamato bien identificados se convierten en Gla. Los residuos de Gla forman grupos de unión a calcio en estas proteínas. En caso de que los iones de calcio se unan, las proteínas experimentan un cambio conformacional (como es el caso con los factores de coagulación), pero los residuos de Gla también pueden facilitar la unión de la Gla-proteína a cristales de sal de calcio (por ejemplo, en osteocalcina y Glaproteína de matriz). En este momento se conocen 17 Gla-proteínas, y en todos los casos los residuos de Gla son esenciales para su actividad biológica. Los cuatro factores de coagulación dependientes de vitamina K se sintetizan exclusivamente en el hígado. Tan pronto como en 1929 se descubrió la vitamina K a causa de su actividad procoagulante (el carácter K proviene de la palabra alemana Koagulation) y hasta ahora la vitamina K se ha considerado en general una vitamina que promueve la coagulación sanguínea.
Además de las cuatro Gla-proteínas con actividad procoagulante, también se conocen tres Gla-proteínas con actividad anticoagulante: proteínas C, S y Z. Mientras la función de la proteína Z ha permanecido sin esclarecer, la importancia vital de las proteínas C y S ha quedado clara durante los últimos años. La proteína C se activa por la escisión de trombina en proteína C activada (APC); la trombomodulina actúa como cofactor en esta etapa. APC, a su vez, inactiva los factores de coagulación Va y VIIIa y estas etapas se potencian enormemente por la proteína S que actúa como cofactor para APC. Mientras la proteína C se sintetiza exclusivamente en el hígado, la proteína S se sintetiza un 50 % en el hígado y un 50 % en los vasos sanguíneos. El delicado equilibrio entre los sistemas procoagulantes y anticoagulantes es de importancia vital para la supervivencia: una ligera desviación puede provocar riesgo aumentado de trombosis o hemorragia. Los acontecimientos trombóticos en general se originan en las venas, y la producción local de proteína S puede ser un factor clave en la prevención de la trombosis en una fase anterior. De forma importante, se ha descubierto que la Gla-proteína de matriz (MGP), otra Gla-proteína de origen vascular, se carboxila de forma incompleta (E. Theuwissen, E. Smit, C. Vermeer: Adv. Nutr. 2012; 3:166-173), es decir, en la población adulta normal entre un 20 y un 30 % de la MGP en circulación se produce en la forma no carboxilada (ucMGP). Esto demuestra que, en contraste con el hígado, el estado de vitamina K del tejido vascular es insuficiente en la mayoría de la población. Se hizo una observación similar para hueso (hipocarboxilación de osteocalcina), lo que sugiere un mecanismo farmacocinético más general por el que la insuficiencia de vitamina K de los tejidos extrahepáticos es común en la población occidental sana (C. Vermeer, M.J. Shearer, A. Zittermann, C. Bolton-Smith, P. Szulc, S. Hodges, P. Walter, W. Rambeck, E. Stocklin, P. Weber. Eur. J. Nutr. 2004; 43:1-11). En general, hay una estrecha correlación entre la hipocarboxilación de la osteocalcina y de MGP. MGP es un inhibidor potente de la calcificación vascular, y su carboxilación completa es esencial para la máxima actividad inhibidora de calcificación (Schurgers, L.J., Cranenburg, E., Vermeer, C. Thromb. Haemostas. 2008; 100:593-596). PINI MARIO ET A l .: "Prevention of venous thromboembolism", SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS NOV 2006; 32:755-766, divulga heparina no fraccionada de baja dosis o heparinas de bajo peso molecular (LMWH), fondaparinux o antagonista de vitamina K para la prevención de tromboembolia venosa. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que, debido a la insuficiencia de vitamina K, el sistema de proteína S no es completamente activo y que este defecto puede remediarse por la administración de vitamina K.
En el contexto de la presente invención, es importante observar que se tiene que diferenciar entre trombosis venosa y arterial.
La trombosis arterial es la formación de un trombo dentro de una arteria, en general como resultado de la rotura de una placa ateroesclerótica. Esto crea una herida y una superficie exógena que se forma desencadena la formación de trombo en la arteria, a menudo denominado aterotrombosis. En el modelo animal descrito por Ronden et al. (Ronden, J.E., Groenen-van Dooren, M.M.C.L., Hornstra, G., Vermeer, C. Modulation of arterial thrombosis tendency in rats by vitamin K and its side chains. Atherosclerosis 132 (1997) 61-67) el daño vascular y la superficie exógena se imitan insertando una lupa de plástico en la aorta, de modo que el ejemplo de corte más claro de trombosis arterial. Los coágulos sanguíneos que se transportan habitualmente quedan atrapados en las arterias coronarias o el cerebro. Por lo tanto, las manifestaciones clínicas más comunes observadas como consecuencia de trombosis arterial son infarto de miocardio (provocado por un bloqueo de una de las arterias coronarias), e infarto cerebral (provocado por un coágulo formado en la arteria carótida, finalmente transportado adicionalmente al cerebro).
La trombosis venosa es la formación de un coágulo sanguíneo (trombo) en las venas. Un tipo común de trombosis venosa es trombosis venosa profunda (DVT), que es un coágulo sanguíneo en las venas profundas de la pierna. Si el trombo se rompe y fluye en dirección ascendente hasta los pulmones, queda atrapado en los vasos más pequeños en los pulmones y puede convertirse en embolia pulmonar potencialmente mortal. El mecanismo subyacente de trombosis venosa a menudo es activación crónica del sistema de coagulación (por ejemplo, por fibrilación auricular), inactivación disminuida de factores de coagulación (por ejemplo, en factor VLeiden) o flujo sanguíneo alterado (por ejemplo, durante vuelos aéreos de larga distancia o inmovilización). A diferencia de la trombosis arterial, los coágulos sanguíneos transportados quedan atrapados en los pulmones donde provocan embolia pulmonar.
La presente invención se refiere particularmente a la prevención de riesgo de trombosis venosa por ingesta aumentada de vitamina K. Por tanto, cualquier mención de "riesgo de trombosis" en el presente documento se refiere en particular a "riesgo de trombosis venosa". La vitamina K es un nombre de grupo para una familia de compuestos relacionados clasificados en general como filoquinona (vitamina K1) y menaquinonas (vitamina K2).
La vitamina K1 (filoquinona) consiste en una estructura de anillo de naftoquinona metilada, en la posición 3 conjugada con una cadena lateral compuesta de 4 unidades isoprenoides, de las que una de ellas está insaturada. La filoquinona es de origen vegetal y las fuentes nutritivamente relevantes son hortalizas de hoja verde. Mientras que la filoquinona es un solo compuesto, las menaquinonas forman un grupo de compuestos que tienen el anillo de naftoquinona metilada en común, pero que difieren con respecto a la longitud y el grado de saturación de la cadena lateral poliisoprenoide.
La vitamina K2 es un grupo de compuestos denominados menaquinonas ("MK"), que son todas 2-metil-3-holo-transpolipreniladas-1,4-naftoquinonas que tienen la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
De acuerdo con la nomenclatura usada en general, las menaquinonas se indican como MK-n, donde n aporta el número de residuos isoprenoides, que están todos ellos insaturados. Las diversas MK se denominan normalmente MK-2, MK-3, MK-4, MK-6 y así sucesivamente. El número se refiere al número de unidades de isopreno (n = 2, n = 3, n = 4, n = 6, ...). De modo que MK-8 (menaquinona-8) significa vitamina K2 que tiene una cadena lateral que comprende 8 residuos isoprenoides y 8 dobles enlaces en esa cadena.
El término vitamina K2 es un nombre de grupo que se refiere a todas las menaquinonas de la estructura MK-n. Las formas naturales de vitamina K2 encontradas en la dieta humana incluyen MK-4 a MK-13, se ha informado de menaquinonas más cortas o más largas, pero se encuentran infrecuentemente en los alimentos. Las menaquinonas son de origen bacteriano y se encuentran principalmente en alimentos fermentados tales como queso, requesón, chucrut y el alimento japonés natto (semillas de soja fermentadas) (M.J. Shearer, X. Fu, S.L. Booth: Adv. Nutr. 2012; 3:182-195).
La cadena lateral alifática diferente en las menaquinonas provoca diferente farmacocinética en comparación con la filoquinona, provocando sistemas de transporte diferencial. Como consecuencia, la filoquinona se transporta preferentemente al hígado, mientras que K2 tiene más importancia para tejidos extrahepáticos, incluyendo el hueso y la pared de los vasos (L.J. Schurgers, C. Vermeer: Biochim. Biophys. Acta 2002; 1570: 27-32).
El documento WO 2008/006607 A2 divulga productos farmacéuticos y nutracéuticos que comprenden vitamina K2, preferiblemente en combinación con uno o más ácidos grasos poliinsaturados, que son útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular. Esta solicitud de patente difiere de la presente invención, entre otras cosas, en que los efectos reivindicados de la vitamina K se refieren a prevención de calcificación vascular, mientras que no menciona reducción del riesgo de trombosis por ingesta aumentada de vitamina K.
Hay varias maneras en que puede establecerse la tendencia a trombosis o riesgo aumentado de trombosis, pero la mayoría de ellas se basan en uno de los dos siguientes principios:
a) Se recoge plasma citrado por venipunción y se induce coagulación añadiendo tromboplastina tisular (tromboplastina) y recalcificación. El tiempo requerido para la coagulación se compara con el tiempo de coagulación de una muestra de referencia y se expresa como la relación normalizada internacional (INR). Este método es sensible para supervisar pacientes durante tratamiento anticoagulación (INR > 2,0), pero es insensible para valores de INR < 1,0 (riesgo aumentado de trombosis).
b) Se recoge plasma citrado por venipunción, se desfibrina y se inicia la conversión de protrombina en trombina añadiendo tromboplastina tisular y calcio. La cantidad total de trombina generada en un determinado periodo de tiempo se expresa como potencial de trombina endógena (ETP), mientras que también otras características cinéticas (altura del pico de trombina, tiempo hasta el pico) proporcionan información adicional (E. De Smedt, R. Al Dieri, H.M. Spronk, K. Hamulyak, H. ten Cate, H.C. Hemker: Thromb. Haemost. 2008; 100: 343-349).
En este momento, ETP es el biomarcador más sensible para el riesgo de trombosis, por ejemplo, durante el embarazo, uso de anticonceptivos orales o factor VLeiden congénito. En particular, también pacientes con fibrilación auricular, pacientes después de cirugía, los que necesitan reposo absoluto, o sujetos que emprenden viajes en vuelo aéreo de larga distancia se sabe que están en riesgo aumentado de trombosis, pero en estos casos el riesgo de trombosis está provocado por otros factores de riesgo tales como flujo sanguíneo irregular o estasis de la sangre y puede no reflejarse mediante valores elevados de ETP. No obstante, también en el caso de ETP normal y estado normal de vitamina K, la ingesta adicional de vitamina K puede disminuir el riesgo de trombosis mediante carboxilación mejorada de proteína S. Y también en este caso el efecto de la intervención de vitamina K puede supervisarse por ETP.
Descripción detallada de la invención
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines de información únicamente. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La teoría de triaje plantea que, cuando la disponibilidad de un micronutriente es inadecuada, la naturaleza garantiza que las funciones dependientes del micronutriente requeridas para supervivencia a corto plazo se protegen a expensas de las funciones cuya ausencia tiene consecuencias solamente a largo plazo, tales como enfermedades asociadas con el envejecimiento (J.C. McCann, B. Ames: Am. J. Clin. Nutr. 2009; 90:889-907). Sin duda, la hemorragia es la consecuencia a corto plazo más letal de la deficiencia de vitamina K. Por consiguiente, se han desarrollado mecanismos durante la evolución que provocan maduración preferente de los factores de coagulación sanguínea, todos sintetizados en el hígado. Como un aporte adecuado de vitamina K es vital para la maduración del factor de coagulación, es comprensible que la farmacocinética de la vitamina K provoque un aporte preferente del hígado. Después de la absorción intestinal, todas las formas de vitamina K se incorporan en lipoproteínas ricas en triglicéridos que se captan fácilmente del torrente sanguíneo por el hígado. En condiciones de escaso aporte de vitamina K, el hígado puede utilizar todas las formas de vitamina K para la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X. En estado adecuado de vitamina K, se incorpora vitamina K2 (de forma notable menaquinonas de cadena larga) en lipoproteínas de baja densidad, liberadas por el hígado al torrente sanguíneo, y captadas por tejidos extrahepáticos que se sabe que tienen receptores de LDL (L.J. Schurgers, C. Vermeer: Biochim. Biophys. Acta 2002; 1570: 27-32). De esta manera también a los tejidos extrahepáticos se les proporciona vitamina K. Obviamente, la insuficiencia de vitamina K se detectará antes de la aparición de Gla-proteínas extrahepáticas incompletamente carboxiladas que de factores de coagulación no carboxilados. La presente invención se basa en la hipótesis de que, como MGP, también la proteína vascular S se produce como una mezcla de especies carboxiladas y no carboxiladas o parcialmente carboxiladas. Si, en analogía a MGP, también la proteína vascular S se carboxila en un 70-80 %, la actividad anticoagulante de la combinación total de proteína S en circulación será un 90 % del máximo en voluntarios sanos y de un 70-80 % en sujetos con un estado deficiente de vitamina K, tal como pacientes con nefropatía crónica.
En contraste con lo que se cree en general, hemos descubierto sorprendentemente que la insuficiencia leve de vitamina K puede asociarse con un riesgo aumentado de trombosis venosa (por ejemplo, ETP elevado), y que este riesgo puede disminuirse aumentando la ingesta de vitamina K. Esta observación se hizo en la población sana general, pero fue incluso más obvia en pacientes que se sabe que tienen un estado deficiente de vitamina K, incluyendo, aunque sin limitación los pacientes con nefropatía crónica.
La presente invención, por tanto, tiene como objetivo optimizar la actividad inhibidora de coagulación sanguínea natural. La activación de coagulación sanguínea normal en general se entiende como la ruta desde la activación del factor de coagulación VII o IX en dirección descendente de la secuencia en cadena hasta la generación de trombina después de la formación de un coágulo de fibrina. La actividad inhibidora de coagulación es la activación del sistema de la proteína C y la proteína S por los que se inactivan los factores V y VIII. Esto no es coagulación (formación de coágulos, actividad procoagulante), sino inhibición de la coagulación (inhibición de la formación de coágulos, actividad anticoagulante). Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente que la inhibición de la coagulación puede mejorarse considerablemente mediante la administración de vitamina K además de la ingesta en la dieta.
En particular, la presente invención se refiere a vitamina K para su uso en un método para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, preferiblemente el riesgo aumentado de trombosis venosa, en sujetos mamíferos, preferiblemente sujetos humanos.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a vitamina K para su uso en un método para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, preferiblemente el riesgo aumentado de trombosis venosa, en sujetos mamíferos, preferiblemente sujetos humanos, carboxilando de manera sustancialmente completa el sistema de la proteína S. De acuerdo con la invención, una carboxilación "sustancialmente completa" del sistema de la proteína S se consigue si más de un 90 %, preferiblemente un 95 % o más (es decir > 95 %), > 98 %, > 99 %, > 99,5 % o > 99,9 % de la proteína S en circulación está carboxilada.
La forma de vitamina K usada para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa es filoquinona (vitamina K1) o menaquinona. En comparación con la filoquinona, las menaquinonas son más proclives a mejorar el estado vascular de vitamina K. Por tanto, el ingrediente activo para su uso de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente de una de las menaquinonas (vitamina K2) y combinaciones de las mismas, y muy preferiblemente se selecciona de las menaquinonas de cadena larga MK-7, MK-8, MK-9 o MK-10. En determinadas realizaciones de la invención, la forma de vitamina K usada es MK-7. También se incluye cualquier combinación de las menaquinonas de cadena larga MK-7, MK-8, MK-9 o MK-10.
De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, la vitamina K, en particular al menos una menaquinona, puede prepararse en forma de un concentrado. Ejemplos típicos de esta estrategia son (i) la preparación de vitamina K por síntesis orgánica, seguida de técnicas convencionales de purificación incluyendo cromatografía y cristalización y (ii) producción microbiana, por ejemplo, fermentación en depósito profundo, que es conocida en la técnica. Estos productos de vitamina K, en particular productos de menaquinona, tienen la ventaja de que tienen una calidad constante controlada, pueden obtenerse a costes razonables y pueden incorporarse fácilmente en productos farmacéuticos o nutracéuticos sin afectar negativamente al sabor.
Los productos resultantes de síntesis orgánica pueden usarse en una forma pura, en la que "pura" significa que el producto de aislamiento contiene > 80 %, preferiblemente > 90 %, > 95 %, > 98 % o > 99,5 % en peso de filoquinona, menaquinona(s) o mezclas de las mismas y, por consiguiente, < 20 %, preferiblemente < 10 %, < 5 %, < 2 % o < 0,5 % en peso de otros constituyentes.
Los productos resultantes de fermentación microbiana pueden usarse en una forma pura o una forma parcialmente purificada, en la que parcialmente purificada significa concentraciones de vitamina K que varían entre un 0,1 % y un 20 % (p/p). Los concentrados de vitamina K pueden usarse tal cual o añadirse a una formulación farmacéutica o nutracéutica, por ejemplo, las descritas en el presente documento. Además, pueden usarse para enriquecer productos alimenticios.
De acuerdo con otra realización de la invención, el contenido de vitamina K endógena de los alimentos puede aumentarse, por ejemplo, en la producción de queso. Los fermentos de partida para la producción de queso a menudo contienen bacterias de ácido láctico o ácido propiónico, que se sabe que producen menaquinonas. Seleccionando cepas con una alta producción de menaquinona, o creando condiciones durante la preparación y maduración del queso que favorezcan la síntesis bacteriana de menaquinonas, el contenido de vitamina K de los alimentos puede aumentarse sustancialmente sin la necesidad de enriquecimiento.
La vitamina K para su uso de acuerdo con la invención se administrará preferiblemente además de la ingesta normal en la dieta de vitamina K. Dependiendo de la ingesta normal en la dieta de un sujeto dado y el estado de vitamina K de este sujeto antes del tratamiento (es decir, en la situación inicial), la dosis de vitamina K a administrar de acuerdo con la invención para conseguir el efecto deseado de prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, particularmente riesgo aumentado de trombosis venosa, en otras palabras, la "cantidad eficaz" de vitamina K, variará dentro de determinados límites. Normalmente, se observará un efecto cuando se administre una cantidad de vitamina K, preferiblemente menaquinona(s), en el intervalo entre 5 y 10000 pg/día, preferiblemente entre 25 y 2000 pg/día, más preferiblemente entre 50 y 1000 pg/día, y mucho más preferiblemente entre 100-500 pg/día.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la invención, la presencia de un riesgo levemente aumentado de trombosis venosa se define por un potencial de trombina endógena (ETP) entre 1 y 2 desviaciones típicas por encima del promedio de adultos jóvenes sanos, y la presencia de un riesgo pronunciadamente aumentado de trombosis venosa se define por un ETP de al menos 2 desviaciones típicas por encima del promedio de adultos jóvenes sanos. Una definición basada en el promedio de la población san y las desviaciones típicas es práctica científica común también para otras afecciones médicas, por ejemplo, en osteoporosis y osteopenia.
También en el caso de un ETP normal, el clínico experto puede diagnosticar un riesgo aumentado de trombosis venosa, por ejemplo, en sujetos con fibrilación auricular recurrente o reposo absoluto a largo plazo. Si la relación de ucOC/tOC en estos sujetos es > 0, una ingesta aumentada de vitamina K de acuerdo con la invención será una estrategia válida para disminuir el riesgo de trombosis venosa.
"Adultos jóvenes sanos" dentro de la presente invención significa hombres y mujeres entre 25 y 45 años de edad, que no están usando medicación, anticonceptivos orales o complementos alimenticios y no están diagnosticados de enfermedad congénita o adquirida, índice de masa corporal entre 20 y 25, raza caucásica y con un perfil de lípidos sanguíneos (LDL, HDL, colesterol) dentro del intervalo normal.
El experto en la materia apreciará que los valores precisos de ETP dependen de los reactivos y condiciones aplicados en el ensayo. En algunas realizaciones ilustrativas, usando los reactivos y condiciones como se describe en esta memoria descriptiva, el ETP promedio en la población sana normal es 1800 nMmin, con una desviación típica (DT) de aproximadamente 400 nMmin. Un riesgo levemente aumentado de trombosis venosa, se define entonces en valores de ETP entre 2200 nMmin y < 2600 nMmin, y un riesgo pronunciadamente aumentado de trombosis venosa, en valores de ETP > 2600 nMmin.
El ETP refleja la cantidad de trombina que puede formarse en un periodo de tiempo después de la activación de plasma deficiente de plaquetas. La cantidad de trombina generada se supervisa usando un sustrato cromogénico para trombina, y resulta de tres principios independientes: la concentración en circulación de factores de coagulación, la concentración de inhibidores de coagulación (proteínas C y S) y la concentración de inhibidores de trombina tales como antitrombina III. Las curvas normales de ETP muestran un rápido aumento de trombina formada en los primeros 6-8 minutos después de la activación, seguida de una disminución provocada por inhibidores de trombina tales como antitrombina III. Después de 30-35 minutos, toda la trombina se ha eliminado de la muestra. La tasa de generación de trombina en la fase inicial depende de la concentración y actividad de los factores de coagulación anticoagulación, mientras que la disminución en la segunda fase depende en gran medida de la concentración de antitrombina III. En general, el ETP se expresa como el área bajo la curva durante los primeros 30 minutos de formación de trombina.
En un aspecto adicional de la presente invención, la vitamina K es para su uso en un método para prevenir y/o disminuir el riesgo de trombosis venosa, en el que el ETP se mantiene por debajo de un valor umbral de 1 desviación típica por encima del promedio de adultos jóvenes sanos durante todo el periodo de tratamiento con vitamina K.
Como ya se expone anteriormente, el experto en la materia apreciará que los valores precisos dependen de los reactivos y condiciones aplicados en el ensayo. En algunas realizaciones, un valor umbral de ETP ilustrativo es 2200 nMmin. Periodos adecuados de tratamiento con vitamina K son, por ejemplo, 2 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 1 año, 2 años, 3 años y hasta 5 años.
En otro aspecto de la presente invención, la vitamina K es para su uso en un método para neutralizar el riesgo de trombosis venosa, en el que el valor de ETP se reduce en al menos un 10 %, preferiblemente en al menos un 20 % del valor inicial del sujeto. El valor de ETP inicial de cualquier sujeto dado puede determinarse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento.
En un aspecto adicional más, la vitamina K usada de acuerdo con la presente invención es para administrarla a grupos específicos de sujetos. Como se indica supra, los sujetos mamíferos de acuerdo con la invención son en particular sujetos humanos. La vitamina K puede, en el contexto de la invención, administrarse a sujetos humanos sanos o aparentemente sanos, preferiblemente sujetos humanos adultos sanos o aparentemente sanos, que pueden beneficiarse de complementación con vitamina K. En particular, estos sujetos se caracterizan en que tienen un estado habitual de vitamina K y un riesgo normal de trombosis, particularmente riesgo normal de trombosis venosa. El estado de vitamina K puede determinarse, por ejemplo, usando la relación de ucOC/tOC, es decir, la cantidad de osteocalcina no carboxilada en circulación (ucOC) con respecto a la cantidad total de osteocalcina (tOC). El estado de vitamina K también puede determinarse usando otros métodos, por ejemplo, el grado de carboxilación de la Gla-proteína vascular MGP, pero como este ensayo aún no está disponible en el mercado, la relación de ucOC/tOC se usará durante todo este documento.
Por tanto, los sujetos sanos o aparentemente sanos de acuerdo con la invención son en particular aquellos que tienen (i) una relación normal de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC) y
(ii) un valor normal de ETP.
Incluso en sujetos humanos sanos o aparentemente sanos, a menudo habrá una determinada cantidad de osteocalcina no carboxilada en circulación. Por tanto, una "relación normal de ucOC/tOC" en el contexto de la invención normalmente será > 0. Más particularmente, una "relación normal de ucOC/tOC" en el contexto de la invención es una relación de ucOC/tOC < 0,l25, más particularmente > 0 y < 0,125.
Un "valor normal de ETP" en el contexto de la invención es particularmente uno que no es más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de < 1980 nMmin.
Un grupo específico adicional de sujetos al que puede administrarse vitamina K de acuerdo con la invención es sujetos humanos caracterizados por que tienen un estado normal de vitamina K, pero un riesgo elevado de trombosis, particularmente un riesgo elevado de trombosis venosa. Más particularmente, esos sujetos tienen
(a)
(i) una relación normal de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC) y (ii) un valor normal de ETP; o (b)
(i) una relación normal de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC), en particular una relación de ucOC/tOC < 0,125; y
(ii) un valor elevado de ETP.
Como ya se menciona anteriormente, en determinadas afecciones asociadas con un riesgo aumentado de trombosis, el ETP puede tener un valor normal, y el riesgo de trombosis está aumentado, por ejemplo, a causa del flujo sanguíneo alterado. No obstante, un riesgo aumentado de trombosis en estos casos aún puede determinarse por un experto en la materia basándose en parámetros distintos del valor de ETP.
Un "valor elevado de ETP" en el contexto de la invención es particularmente uno que es más de un 10 % (> 10 %) por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control sanos, más particularmente un valor de ETP de > 1980 nMmin.
Los valores de ETP convencionales promedio adecuados pueden obtenerse, por ejemplo, de una combinación de muestras de sangre o plasma de sujetos de ensayo sanos, que en particular no padecen una enfermedad o afección conocida por estar asociada con riesgo alto de trombosis y que no pertenecen a uno de los grupos conocidos de riesgo alto de trombosis, en particular mujeres embarazadas, consumidores de estrógenos (por ejemplo, para el control de la natalidad), fumadores habituales y receptores de trasplantes.
Un grupo específico adicional más de sujetos al que puede administrarse vitamina K de acuerdo con la invención es sujetos humanos caracterizados por que tienen un estado deficiente de vitamina K y un riesgo normal de trombosis o un riesgo elevado de trombosis, particularmente riesgo de trombosis venosa, que no se manifiesta en sí mismo en un valor elevado de ETP. Más particularmente, esos sujetos tienen
(i) una relación por encima del promedio de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC)
(ii) un valor normal de ETP.
En el contexto de la invención, los sujetos se diagnostican con un estado "bajo" o "deficiente" de vitamina K en particular si se mide una relación por encima del promedio de ucOC/tOC. Más particularmente, una "relación por encima del promedio de ucOC/tOC" en el contexto de la invención es una relación de ucOC/tOC > 0,125.
Un grupo específico adicional más de sujetos al que puede administrarse vitamina K de acuerdo con la invención es sujetos humanos caracterizados por que tienen un estado deficiente de vitamina K y un riesgo elevado de trombosis, particularmente un riesgo elevado de trombosis venosa. Más particularmente, esos sujetos tienen
(i) una relación por encima del promedio de osteocalcina no carboxilada a total (ucOC/tOC);
(ii) un valor elevado de ETP. En una realización preferida, estos sujetos tienen una relación de ucOC/tOC de > 0,125 y un valor de ETP más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de > 1980 nMmin.
Sorprendentemente, mediante la administración de vitamina K a estos grupos de sujetos de acuerdo con la invención, en particular en dosis > 10 microgramos al día (pg/d), más particularmente > 100 pg/d, puede conseguirse una reducción significativa en el valor de ETP y, por tanto, en el riesgo de trombosis. El efecto es más pronunciado en sujetos con un estado deficiente de vitamina K y un riesgo elevado de trombosis en la situación inicial.
Sujetos con un estado deficiente de vitamina K de acuerdo con la invención son en particular sujetos humanos que padecen una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad gastrointestinal, hipoabsorción, obstrucción biliar, nefropatía crónica, calcificación de la arteria coronaria, arteriopatía periférica, ateroesclerosis, arteriesclerosis, calcifilaxia, fibrilación auricular y/o de una afección que requiere reposo absoluto a largo plazo.
Afecciones ilustrativas donde el reposo absoluto a largo plazo, es decir, reposo absoluto durante al menos siete días, preferiblemente al menos dos semanas, se prescribe normalmente son dolor agudo en la columna vertebral o las articulaciones; complicaciones maternas o fetales del embarazo, tal como parto prematuro, hipertensión, insuficiencia cervicouterina o problemas de crecimiento fetal, embarazo gemelar; cardiopatías; y gota aguda.
Sujetos con un riesgo aumentado o elevado de trombosis venosa, de acuerdo con la invención son en particular sujetos humanos seleccionados de mujeres embarazadas, consumidores de estrógenos, fumadores, pacientes después de cirugía, receptores de trasplantes tales como receptores de trasplantes renales, pacientes que requieren reposo absoluto a largo plazo y/o pacientes que padecen enfermedad de Crohn, trombofilia congénita (por ejemplo, factor VLeiden congénito), obstrucción biliar, fibrilación auricular y/o nefropatía crónica. Como se indica anteriormente, un riesgo aumentado de trombosis venosa puede diagnosticarlo un clínico experto incluso en sujetos con un valor normal de ETP, por ejemplo, en sujetos con fibrilación auricular recurrente o reposo absoluto a largo plazo. Si la relación de ucOC/tOC en estos sujetos es > 0, una ingesta aumentada de vitamina K de acuerdo con la invención será una estrategia válida para disminuir el riesgo de trombosis venosa.
En una realización particular de la invención, los pacientes a tratar mediante administración de vitamina K son receptores de trasplantes renales.
También se divulgan paciente que ya han desarrollado un trombo o embolia y que se tratan con antitrombóticos distintos de derivados de cumarina (por ejemplo, los inhibidores directos de trombina o Xa) y que también se les puede administrar vitamina K complementaria. Esto tiene el efecto de prevenir la ampliación del trombo y/o la formación de un segundo trombo.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, la vitamina K está contenida en una composición farmacéutica o nutracéutica. Las composiciones farmacéuticas contendrán, además de vitamina K como ingrediente activo, normalmente al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un vehículo, diluyente o excipiente "farmacéuticamente aceptable" normalmente es un compuesto o mezcla de compuestos que es fisiológicamente aceptable (por ejemplo, tiene un pH fisiológicamente aceptable) mientras conserva las propiedades terapéuticas de la sustancia con la que se administra. Dichos vehículos, diluyentes y excipientes son bien conocidos por los expertos en la materia.
Un "nutracéutico" se define comúnmente como cualquier sustancia que pueda considerarse un alimento o parte de un alimento y proporcione beneficios médicos o saludables, incluyendo la prevención y el tratamiento de una enfermedad. Dichos productos puede variar de nutrientes aislados, complementos dietéticos y dietas a alimentos "de diseño" genomanipulados, productos herbarios y alimentos procesados tales como cereales, sopas y bebidas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, el uso de vitamina K se proporciona en la preparación de un complemento alimenticio, alimento enriquecido, producto nutracéutico o farmacéutico para disminuir o prevenir el riesgo de trombosis venosa, especialmente en sujetos que se sabe que están en riesgo de trombosis, incluyendo mujeres embarazadas, consumidores de estrógenos (tanto para el control de la natalidad como los síntomas posmenopáusicos), fumadores de cigarrillos, pacientes con enfermedad de Crohn, obstrucción biliar o factor VLeiden congénito, nefropatía crónica o receptores de trasplantes renales.
En un aspecto de la invención, la vitamina K o la composición farmacéutica o nutracéutica que contiene vitamina K está libre de cualquier otro ingrediente farmacéutica y/o nutracéuticamente activo. En una realización, la composición puede contener otros ingredientes, pero está libre de ácidos grasos poliinsaturados.
En el contexto de la invención, "libre de" significa que contiene menos de un 0,1 % en peso, preferiblemente menos de un 0,01 % en peso, más preferiblemente ninguna cantidad detectable del uno o más compuestos respectivos.
En otro aspecto de la presente invención, dichos productos nutracéuticos que contienen vitamina K pueden comprender además otros compuestos conocidos por neutralizar o prevenir el riesgo elevado de trombosis. Ejemplos son los llamados "ingredientes cardiosaludables" tales como ácidos grasos omega-3, en forma pura o como constituyente de aceites marinos o vegetales (por ejemplo, aceite de pescado, aceite de krill o aceite de nuez), vitaminas D y B12, y ácido nicotínico. Ejemplos adicionales son flavonoides, estanoles, esteroles, fitoesteroles, fibra, betaglucano, carotenoides, coenzima Q10, vitamina E, polifenoles y resveratrol. También se prevé la adición de compuestos farmacéuticos tales como aspirina de baja dosis.
En particular, dichas composiciones nutracéuticas puede comprender, además de vitamina K, al menos un ingrediente cardiosaludable tal como ácidos grasos omega-3, vitamina D, vitamina B12 y/o ácido nicotínico.
En un aspecto adicional de la presente invención, dichos productos farmacéuticos que contienen vitamina K pueden comprender además otras medicinas conocidas por neutralizar o prevenir el riesgo elevado de trombosis tales como inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo: clopidogrel, ticlopidina, aspirina, cilostazol, dipiridamol, terutrobán), heparina y sustancias relacionadas (por ejemplo: heparina LMW, inhibidores pentasacarídicos sintéticos de Xa), y la nueva generación de anticoagulantes orales (por ejemplo: inhibidores directos de trombina tales como dabigatrán y argatrobán; o inhibidores directos del factor Xa tales como rivaroxabán y apixabán). Además, la vitamina K puede combinarse con fármacos reductores del colesterol tales como estatinas, ácido nicotínico, resinas de ácido biliar y fibratos.
En particular, dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender, además de vitamina K, al menos un agente farmacéuticamente activo conocido por tener un resultado favorable sobre enfermedades cardiovasculares tal como aspirina, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes, estatinas, inhibidores directos de trombina, inhibidores del factor Xa y/o anticoagulantes relacionados con heparina.
Solamente en el caso de tratamiento con anticoagulante oral basado en cumarina (usando antagonistas de vitamina K tal como warfarina, acenocumarol, fenprocumon) el uso de complementos de vitamina K no se considera significativo o incluso se considera contraindicado.
También se incluye por la invención que la composición farmacéutica o nutracéutica, además de la vitamina K, puede comprender al menos un alimento o producto alimenticio cardiosaludable, por ejemplo, ácidos grasos omega-3, vitamina D, vitamina B12 y/o ácido nicotínico, y al menos un agente farmacéuticamente activo conocido por tener un resultado favorable sobre enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, aspirina, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes, estatinas, inhibidores directos de trombina, inhibidores del factor Xa y/o anticoagulantes relacionados con heparina.
El uso de vitamina K de acuerdo con la invención, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar simultánea o consecutivamente, pero particularmente dentro de un intervalo corto. Si se administran simultáneamente, las dos sustancias activas se administran al sujeto conjuntamente; si se administran consecutivamente, las dos sustancias activas se administran al paciente dentro de un periodo de menos de o igual a, por ejemplo, 12 horas.
Las dosis diarias adecuadas de vitamina K, en particular de menaquinona a usar en la presente invención están en el intervalo entre 5 y 5000 microgramos al día, preferiblemente entre 25 y 1000 microgramos al día, más preferiblemente entre 50 y 500 microgramos y mucho más preferiblemente entre 100 y 250 microgramos al día. Para paciente con un estado conocido deficiente de vitamina K (determinado, por ejemplo, por la relación de ucOC/tOC), incluyendo aquellos con enfermedad gastrointestinal, hipoabsorción de alimentos, obstrucción biliar, nefropatía crónica, calcificación de la arteria coronaria, ateroesclerosis, arteriesclerosis, calcifilaxia o arteriopatía periférica, estos intervalos son preferiblemente el doble, es decir, en el intervalo entre 10 y 10000 pg/día, preferiblemente entre 50 y 2000 pg/día, más preferiblemente entre 100 y 1000 pg/día, y mucho más preferiblemente entre 200-500 pg/día.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, preferiblemente el riesgo aumentado de trombosis venosa, en el que dicho método comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de vitamina K, preferiblemente menaquinona, más preferiblemente MK-7, MK-8, MK-9 y/o MK-10, a un sujeto mamífero, preferiblemente un sujeto humano.
Formulación de productos y dosificaciones
Si se protegen de la luz, todas las formas de vitamina K son estables a temperatura ambiente sin pérdida significativa después de 2 años de almacenamiento. La vía de administración es preferiblemente sistémica (por ejemplo, por vía oral o parenteral), mucho más preferiblemente en forma de cápsulas, comprimidos o alimentos enriquecidos. Como es una vitamina liposoluble, se formula preferiblemente en aceite, por ejemplo, aceite de pescado o aceite de girasol y se fabrica en forma de cápsulas de gelatina blandas o duras. La vitamina K también puede formularse en comprimidos que comprenden ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables tales como almidón, celulosa, estearato de magnesio o mezclas de los mismos. Estos productos pueden prepararse de maneras convencionales conocidas en la técnica y normalmente tienen un peso entre 100 miligramos y 1 gramo. Además, se bien conocido que a través de nanoencapsulación pueden prepararse vitaminas liposolubles incluyendo vitamina K en una forma soluble en agua. La dosis de vitamina K por cápsula o comprimido es normalmente entre 5 y 500 microgramos, preferiblemente entre 25 y 250 microgramos y mucho más preferiblemente entre 50 y 250 microgramos. La dosis requerida para disminuir significativamente el riesgo de trombosis de un sujeto puede evaluarse midiendo el ETP en una base mensual durante los primeros peses de tratamiento. Biomarcadores adicionales a usar son Gla-proteína de matriz desfosfolida y no carboxilada (dp-ucMGP, un marcador en circulación para el estado de vitamina K vascular) y la relación de ucOC/tOC (un biomarcador ampliamente aceptado para estado de vitamina K extrahepática).
Si se usa como complemento alimenticio o alimento enriquecido, las formulaciones también pueden contener otros ingredientes cardiosaludables incluyendo las vitaminas D y B12, ácidos grasos 0-3 purificados, aceites marinos y similares.
Si se usan como preparación farmacéutica, las formulaciones también puede contener otros fármacos usados en el área cardiovascular, por ejemplo, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes, estatinas y similares. Estos aditivos pueden combinarse con vitamina K preparando un producto de combinación (todo en uno), pero también pueden fabricarse en formulaciones separadas.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra la secuencia en cadena de coagulación (A) y el sistema de la proteína C (B).
La figura 2 representa el potencial de trombina endógena (ETP) con y sin exceso de APC en un sujeto sano sin complementos con un estado adecuado de vitamina K (A) y en un sujeto similar con estado deficiente de vitamina K (B).
La figura 3 representa el ETP en los mismos sujetos después de complementación con vitamina K2. (A): sujeto con estado adecuado de vitamina K en la situación inicial; (B): sujeto con estado deficiente de vitamina K en la situación inicial.
La figura 4 representa la disminución inducida por vitamina K1 de ETP en sujetos sanos como una función de su estado de vitamina K en la situación inicial.
La figura 5 representa los resultados de mediciones de los efectos de vitamina K2 sobre el estado de vitamina K y ETP de una manera dependiente de la dosis. La figura 5A muestra el estado de vitamina K (expresado como ucOC/tOC) en plasma sanguíneo de una población de referencia normal y de 32 receptores de trasplantes renales (RTR) entre 1 y 2 años después del trasplante. El grupo RTR se dividió en 4 grupos de 8 sujetos y se trataron con dosis crecientes de vitamina K2 (menaquinona-7) durante 3 meses. La figura 5B muestra el ETP en las mismas muestras como se describe en la figura 5A. Las barras de error representan la DT, las líneas horizontal de puntos dan el nivel promedio en la situación inicial del grupo total de sujetos RTR.
La invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Experimento 1. Se midió el estado de vitamina K en 242 mujeres posmenopáusicas sanas basándose en la relación entre osteocalcina sérica no carboxilada y carboxilada (relación de ucOC/cOC). De este grupo se seleccionaron los 30 sujetos con la relación más alta y los 30 sujetos con la relación más baja de ucOC/cOC (el estado más alto y más bajo de vitamina K, respectivamente) para medir el ETP. Se dan ejemplos representativos de ambos grupos en la figura 2A y B (símbolos rellenos). Sorprendentemente, descubrimos que, en el grupo con el estado más alto de vitamina K, el ETP (es decir: riesgo de trombosis) era significativamente menor que en el grupo con el estado más bajo de vitamina K. Si se complementan con un exceso de proteína C activada (APC, para inducir inhibición máxima de trombina), ambas curvas disminuían significativamente (figura 2, símbolos vacíos), pero en el grupo con estado deficiente de vitamina K, el área bajo la curva restante era un 40 % en lugar de un 10 % en el grupo con el estado más alto de vitamina K. Esto es coherente con la proteína S activa insuficiente (incompletamente carboxilada) en el grupo de baja vitamina K.
Experimento 2. Posteriormente, 15 sujetos de cada grupo se trataron con una dosis alta de vitamina K (MK-4, 45 mg/día) durante tres meses, mientras que los otros 15 recibieron un placebo. En ambos grupos tratados con vitamina K, la relación de ucOC/cOC disminuyó hasta casi cero, lo que indica suficiencia de vitamina K de los tejidos extrahepáticos. La relación de ucOC/cOC en los grupos de placebo permaneció inalterada. En el grupo con una relación baja de ucOC/cOC en la situación inicial, el tratamiento con vitamina K provocó una disminución no significativa del ETP tanto antes como después de añadir APC. La figura 3A muestra las curvas de ETP del mismo sujeto que en la figura 2A, pero ahora después de 3 meses de tratamiento con vitamina K. En el grupo con una alta relación de ucOC/cOC en la situación inicial (estado deficiente de vitamina K), no solamente el ETP promedio bajó en un 25 %, también el ETP en presencia de exceso de APC se normalizó a un promedio de un 12,5 % de las curvas obtenidas en ausencia de APC. La figura 3B muestra las curvas de ETP del mismo sujeto que en la figura 2B, pero ahora después de 3 meses de tratamiento con vitamina K. Esto demuestra que la complementación con vitamina K puede disminuir el riesgo de trombosis, medido por ETP. El efecto es más fuerte en sujetos que tienen un bajo estado de vitamina K en la situación inicial que en aquellos con un alto estado de vitamina K.
Experimento 3. Basándose en la relación entre osteocalcina no carboxilada y osteocalcina total (relación de ucOC/tOC), se seleccionaron 56 mujeres posmenopáusicas de una cohorte más grande y se subdividieron en tres grupos: tercil más bajo para el estado de vitamina K (relación de ucOC/tOC = 0,20, n = 19), tercil medio para el estado de vitamina K (relación de ucOC/tOC = 0,125, n = 19) y tercil más alto para el estado de vitamina K (relación de ucOC/tOC = 0,071, n = 18). Todos los participantes se trataron con 1 mg/día de vitamina K1 durante un año, y el ETP se midió en la situación inicial y después de un año de tratamiento con vitamina K. Como se muestra en la figura 4, el grupo con la relación más alta de ucOC/tOC tuvo el ETP más alto. Solamente en este grupo, el ETP disminuyó significativamente después de complementación con vitamina K. Después de un año de tratamiento con vitamina K el ETP promedio fue similar en los tres grupos.
Las intervenciones descritas en los experimentos 2 y 3 fueron con una dosis alta de vitamina K (45 mg/día y 1 mg/día, respectivamente), que obviamente es un exceso. Estos experimentos estaban destinados a demostrar la eficacia preliminar, y la implicación de la proteína vascular S en la reducción del ETP.
Experimento 4. Se midió el ETP en plasma de 8 pacientes sucesivos de hemodiálisis y se comparó con el plasma de 12 adultos sanos. Se descubrió que en los sujetos sanos el ETP variaba entre 1325 y 2680 (nmol/l)min mientras que en los pacientes de hemodiálisis los valores eran significativamente mayores (intervalo: 2177-3412 (nmol/l)min).
Experimento 5. Los receptores de trasplantes renales (RTR) en general presentan un estado levemente disminuido de vitamina K, determinado por, por ejemplo carboxilación de osteocalcina y carboxilación de MGP. En el presente estudio, se subdividió aleatoriamente un grupo de 32 RTR en 4 grupos de 8 sujetos cada uno, y se comparó con 24 voluntarios sanos de edad y sexo coincidentes.
Los RTR se trataron con las siguientes dosis de vitamina K2 (menaquinona-7) durante 3 meses: 0, 90, 180 y 360 pg/día. Se recogió sangre en la situación inicial y al final del estudio para preparar plasma y suero con EDTA. Se evaluó el estado de vitamina K midiendo la relación de ucOC/tOC y se estimó la tendencia de trombosis a partir de los valores de ETP.
A partir de la figura 5A queda claro que la relación de ucOC/tOC se elevaban en los sujetos RTR (en comparación con la población de referencia sana) y que disminuía de una manera dependiente de la dosis mediante complementos de vitamina K. Esto demuestra que el estado de vitamina K se mejoraba mediante complementos de vitamina K de dosis relativamente baja (en el intervalo nutritivo). La figura 5B muestra que también el ETP disminuía a dosis crecientes de ingesta de vitamina K. La disminución (en comparación con la situación inicial) tanto de la relación de ucOC/tOC como de los valores de ETP fue estadísticamente significativa en ingestas de vitamina K de 180 y 360 pg/día. También la diferencia entre los grupos de ingesta de 0 pg/día y 360 pg/día fue significativa en t = 3 meses para ambos marcadores. Este experimento demuestra que dosis de vitamina K en un intervalo de dosis relativamente baja mejora el estado de vitamina K en determinados pacientes y que esta complementación provoca una disminución concomitante de la tendencia o riesgo de trombosis.
Conjuntamente, estos datos demuestran que el estado deficiente de vitamina K es un factor de riesgo independiente para trombosis medido por ETP, y que este factor de riesgo puede aniquilarse mediante una ingesta aumentada de vitamina K. La dosis de vitamina K requerida dependerá del estado de los sujetos, y será mayor para aquellos caracterizados por un estado deficiente de vitamina K resultante de la dieta o una enfermedad.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Vitamina K para uso en un método para prevenir, disminuir y/o neutralizar el riesgo de trombosis venosa, preferiblemente el riesgo aumentado de trombosis venosa, en sujetos mamíferos.
2. Vitamina K para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos sujetos mamíferos son sujetos humanos.
3. Vitamina K para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicha vitamina K se selecciona de filoquinona (vitamina K1) y menaquinonas (vitamina K2), preferiblemente seleccionada de una de las menaquinonas (vitamina K2) y combinaciones de las mismas, más preferiblemente de menaquinonas de cadena larga MK-7, MK-8, MK-9, MK-10 y combinaciones de las mismas.
4. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha vitamina K se prepara en forma de un concentrado y/o en la que dicha vitamina K se administra además de la ingesta normal en la dieta de vitamina K.
5. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la presencia de un riesgo levemente aumentado de trombosis venosa se define por un potencial de trombina endógena (ETP) entre 1 y 2 desviaciones típicas por encima del promedio de adultos jóvenes sanos, y en el que la presencia de un riesgo pronunciadamente aumentado de trombosis venosa se define por un ETP de al menos 2 desviaciones típicas por encima del promedio de adultos jóvenes sanos.
6. Vitamina K para su uso en un método para prevenir y/o disminuir el riesgo de trombosis venosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ETP se mantiene por debajo de un valor umbral de 1 desviación típica por encima del promedio de adultos jóvenes sanos durante todo el periodo de tratamiento con vitamina K.
7. Vitamina K para su uso en un método para neutralizar el riesgo de trombosis venosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el valor de ETP se reduce en al menos un 10 %, preferiblemente en al menos un 20 % del valor inicial del sujeto.
8. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sujeto tiene
(i) una relación normal de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC), en particular una relación de ucOC/tOC < 0,125;
(ii) un valor normal de ETP, en particular un valor de ETP que no es más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de < 1980 nMmin;
y en el que la dosificación de vitamina K está preferiblemente en el intervalo entre 5 y 5000 pg/día, entre 25 y 1000 pg/día, entre 50 y 500 pg/día, o entre 100-250 pg/día.
9. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sujeto tiene
(i) una relación normal de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC), en particular una relación de ucOC/tOC < 0,125;
(ii) un valor elevado de ETP, en particular un valor de ETP que es más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de > 1980 nMmin;
y en el que la dosificación de vitamina K está preferiblemente en el intervalo entre 5 y 5000 pg/día, entre 25 y 1000 pg/día, entre 50 y 500 pg/día, o entre 100-250 pg/día.
10. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sujeto tiene
(i) una relación por encima del promedio de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC), en particular una relación de ucOC/tOC > 0,125;
(ii) un valor normal de ETP, en particular un valor de ETP que no es más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de < 1980 nMmin;
y en el que la dosificación de vitamina K está preferiblemente en el intervalo entre 10 y 10000 pg/día, entre 50 y 2000 pg/día, entre 100 y 1000 pg/día, o entre 200-500 pg/día.
11. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho sujeto tiene
(i) una relación por encima del promedio de osteocalcina en circulación no carboxilada a total (ucOC/tOC), en particular una relación de ucOC/tOC > 0,125;
(ii) un valor elevado de ETP, en particular un valor de ETP que es más de un 10 % por encima del valor de ETP convencional promedio de sujetos de control adultos sanos, más particularmente un valor de ETP de > 1980 nMmin; y en el que la dosificación de vitamina K está preferiblemente en el intervalo entre 10 y 10000 pg/día, entre 50 y 2000 pg/día, entre 100 y 1000 pg/día o entre 200-500 pg/día.
12. Vitamina K para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que dicho sujeto padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad gastrointestinal, hipoabsorción de alimentos, obstrucción biliar, nefropatía crónica, calcificación de la arteria coronaria, arteriopatía periférica, ateroesclerosis, arteriesclerosis, calcifilaxia, fibrilación auricular y/o de una afección que requiere reposo absoluto a largo plazo.
13. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que dicho sujeto es un sujeto humano seleccionado de mujeres embarazadas, consumidores de estrógenos, fumadores, pacientes después de cirugía, receptores de trasplantes renales, pacientes que requieren reposo absoluto a largo plazo y/o pacientes que padecen enfermedad, trombofilia congénita, obstrucción biliar, fibrilación auricular y/o nefropatía crónica.
14. Composición farmacéutica o nutracéutica que comprende vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Vitamina K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o composición farmacéutica o nutracéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicha vitamina K o dicha composición es para administración
(i) en combinación con al menos un alimento o producto alimenticio cardiosaludable tal como ácidos grasos omega-3, vitamina D, vitamina B12 y/o ácido nicotínico y/o
(ii) en combinación con al menos un agente farmacéuticamente activo conocido por tener un resultado favorable sobre enfermedades cardiovasculares tal como aspirina, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes, estatinas, inhibidores directos de trombina, inhibidores del factor Xa y/o anticoagulantes relacionados con heparina.
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