ES2894906T3 - Forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina como fármaco antidepresivo - Google Patents
Forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina como fármaco antidepresivo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2894906T3 ES2894906T3 ES19174923T ES19174923T ES2894906T3 ES 2894906 T3 ES2894906 T3 ES 2894906T3 ES 19174923 T ES19174923 T ES 19174923T ES 19174923 T ES19174923 T ES 19174923T ES 2894906 T3 ES2894906 T3 ES 2894906T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystalline form
- vortioxetine hydrobromide
- vortioxetine
- hydrobromide
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina, definida en esta memoria como ω, que tiene un espectro XRPD como se reporta en la Figura 3, que tiene los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Kα (λ = 1.54 Å), cayendo en 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1 y 28.4 ± 0.2° en 2θ.
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina como fármaco antidepresivo
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a la sal bromhidrato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina de la fórmula (I), también conocida como bromhidrato de vortioxetina, en tres formas cristalinas definidas en esta memoria como A, w y a, un proceso para su preparación, y una composición farmacéutica que contiene dichas formas cristalinas novedosas. Otro objeto de la divulgación es un proceso para la purificación de vortioxetina o una sal de la misma, que comprende la formación de una de las formas cristalinas novedosas de bromhidrato de vortioxetina descritas en esta memoria.
Técnica previa
La vortioxetina, es decir la 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, de la fórmula (I), es un antidepresivo atípico que ejerce una acción combinada de inhibidor de SERT, antagonista de 5-HT3 y agonista parcial de 5-HT1A .
La vortioxetina está presente en el mercado como sal bromhidrato, bajo el nombre comercial Brintellix®.
La vortioxetina es tal como se conoce a partir del documento WO 03/029232 (Ejemplo 1e).
El documento WO 2007/144005 divulga también diferentes formas cristalinas de vortioxetina y sus sales, en particular una forma cristalina de base de vortioxetina, tres formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina (definidas como las formas cristalinas alfa, beta y gamma), una forma cristalina hemihidratada de bromhidrato de vortioxetina, y otras formas cristalinas de sales de vortioxetina (clorhidrato, mesilato, fumarato, maleato, meso-tartrato, L-tartrato, D-tartrato, sulfato, fosfato y nitrato).
El documento WO 2007/144005 especifica también claramente que el objetivo de la invención son formas cristalinas de la sal bromhidrato de vortioxetina, dado que ellas tienen las características ideales para formas farmacéuticas orales, en particular como comprimidos. Los comprimidos son preparados frecuentemente por pacientes y médicos debido a su facilidad de administración y seguridad en la dosificación.
Además, los compuestos preferidos del documento WO 2007/144005 son formas cristalinas no solvatadas, que son pobremente higroscópicas.
En cualquier caso, las formas cristalinas gamma y hemihidrato de bromhidrato de vortioxetina, como se describen y caracterizan en el documento WO 2007/144005, presentan higroscopicidad significativa, y en particular una elevada tendencia a absorber agua bajo condiciones de humedad relativa mayor que las condiciones estándar, y por ello son inadecuadas para uso en formulaciones farmacéuticas, como se reconoce también en el documento WO2014/044721 en la página 2, último parágrafo.
En los documentos WO 2007/144005 y WO 2010/094285 se divulgan otras formas cristalinas solvatadas de bromhidrato de vortioxetina; dichas formas cristalinas son formas solvatadas que contienen etil acetato o isopropanol. Sin embargo, debería notarse que como el contenido de solvente en los ingredientes activos tiene que no exceder límites específicos (como está regulado expresamente por los Lineamientos ICH, por ejemplo), dichas formas cristalinas solvatadas son también inadecuadas para uso en formulaciones farmacéuticas, pero posiblemente podrían ser usadas como producto intermedios en la preparación de otras formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina, tales como la forma de bromhidrato de vortioxetina presente en el producto Brintellix® disponible comercialmente. Finalmente, el documento WO 2014/044721 divulga también formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina, tales como las formas anhidras o hidratadas (en particular una forma sustancialmente anhidra descrita en la forma delta). Se dice que la forma cristalina delta divulgada en el documento WO 2014/044721 tiene características mejoradas, en particular comparada con las formas cristalinas alfa y beta de WO 2007/144005. Se dice que la elevada solubilidad en agua de dicha forma cristalina delta la hace más adecuada para formulación en el campo farmacéutico y por ello una forma cristalina alternativa de bromhidrato de vortioxetina, a la que está presente en Brintellix®.
En cualquier caso, dicha forma cristalina delta no ha probado ser utilizable ventajosamente en la preparación de bromhidrato de vortioxetina disponible comercialmente.
Además, la forma cristalina de monohidrato de bromhidrato de vortioxetina, divulgada en el documento WO 2014/044721, aunque utilizable en la preparación de la forma delta de bromhidrato de vortioxetina divulgada en el documento WO 2014/044721, no es un producto intermedio útil para preparar la forma cristalina del bromhidrato de vortioxetina disponible comercialmente; además, dicha forma cristalina no parece tener características particulares de solubilidad mejorada o higroscopicidad baja, que la harían adecuada para uso en formulaciones farmacéuticas. En consecuencia, existe una necesidad por el suministro de novedosas formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina que eliminen las limitaciones mencionadas anteriormente y sean por ello estables, no higroscópicas, particularmente solubles en agua y fluidos biológicos, con características óptimas para la formulación en la tecnología farmacéutica, y también utilizables ventajosamente como productos intermedios para la preparación de base de vortioxetina o una sal de la misma, en particular el bromhidrato, y formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina, en particular su forma cristalina disponible comercialmente.
Resumen de la invención
Se divulgan tres formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina, definidas en lo sucesivo como formas cristalinas A, w y a, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que contiene por lo menos una de dichas formas cristalinas A, w y a, y un proceso para la purificación de vortioxetina, o su sal, que comprende la formación de una forma cristalina A, w y/o a como se define en esta memoria. El tema objeto de la invención es aquel de las reivindicaciones presentes y está limitado a la forma w y forma a, un proceso para su preparación y una composición farmacéutica que contiene dichas formas de cristal.
Breve descripción de las figuras y métodos de análisis
Figura 1: espectro XRPD de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A.
Figura 2: patrón DSC de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A.
Figura 3: espectro XRPD de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w.
Figura 4: espectro FTIR de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w.
Figura 5: patrón DSC de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w.
Figura 6: comparación del espectro XRPD de una muestra de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, recientemente preparado (línea superior), después de haber mantenido la misma muestra de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w a baja temperatura (4 °C) durante 24 horas (línea media), y después de que la muestra ha sido mantenida a temperatura ambiente durante 24 horas (línea inferior).
Figura 7: comparación del espectro XRPD de una muestra de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, recientemente preparada (línea inferior), y la misma muestra analizada después de 7 días, mantenida a una temperatura de 25 °C y 60 % de humedad relativa (RH) (línea superior).
Figura 8: espectro XRPD de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a.
Se han caracterizado formas cristalinas Ay a mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) Bruker D8 Advance, geometría de Bragg-Brentano, radiación de CuKa con longitud de onda A = 1.54; barrido con intervalo de ángulo con 20 de 3° a 40 °, tamaño de paso de 0.02° durante 0.5 segundos por paso. Detector lineal de estado sólido (Lynx Eye). Se caracterizó la forma cristalina w de bromhidrato de vortioxetina mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD). Se recolectaron los espectros de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrados en las Figuras 3, 6 y 7 con un difractómetro automático para polvo PANalytical X'Pert PRO, bajo las siguientes condiciones de operación: radiación de CuKa (A = 1.54 A), barrido con un intervalo de ángulo 20 de 3-40 ° con un tamaño de paso de 0.017 ° durante 12.7 seg.
Se obtuvo el espectro FTIR de la forma cristalina w con instrumentación ThermoFischer Nicolet FTIR 6700, número de barridos por muestra: 32, número de barridos del ruido de fondo: 32, resolución: 4.000 cm-1, ganancia de la muestra: 8.0, velocidad óptica: 0.6329, apertura: 100.00, detector: DTGS KBr, divisor de haz: KBr.
Se obtuvo el patrón DSC de forma cristalina A con un calorímetro de barrido diferencial (Mettler Toledo DSC 822e), usando software STARe, bajo las siguientes condiciones de operación: cápsula abierta de aluminio, rata de barrido 10 °C/min, con nitrógeno como gas de purga.
Se obtuvo el patrón DSC de forma cristalina w con un calorímetro de barrido diferencial DSC 200 F3 Maia, bajo las siguientes condiciones de operación: cápsula cerrada de aluminio, rata de barrido 10 °C/min, con nitrógeno como gas de purga.
Se calculó el contenido de agua de las formas A y w y a de bromhidrato de vortioxetina como se define en esta memoria, mediante titulación usando la técnica de Karl Fischer. El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, como puede ser obtenido de acuerdo con la presente invención, es una forma hidratada de bromhidrato de vortioxetina.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, es una forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina hidratada, más particularmente monohidrato.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a, como se define en esta memoria, es una forma anhidra cristalina de bromhidrato de vortioxetina.
Descripción detallada de la invención
Un primer objeto de la invención es una forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina seleccionada de entre el grupo que comprende:
- bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina, definida en esta memoria como w, que tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 3, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1; 28.4 ± 0.2 ° en 20; y
- bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina, definida en esta memoria como a, que tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 8, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8, 11.6, 13.0, 14.0, 14.4, 15.5, 18.2, 18.4, 19.2, 20.0, 20.2, 21.0, 21.4, 22.3, 23.4, 23.8, 27.0 y 28.2 ± 0.1 ° en 20.
Un objetivo adicional de la invención es el uso de la forma cristalina A de bromhidrato de vortioxetina para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se definió anteriormente, en donde la forma A tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 1, que tiene los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), cayendo en aproximadamente 4.0; 8.0: 12.0; 12.7; 15.7; 16.0; 16.4; 19.0; 20.1 y 20.3 ± 0.2 ° en 20.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, como se define en esta memoria, se caracteriza además por un patrón DSC como se muestra en la Figura 2.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w se caracteriza además por un espectro FTIR como se muestra en la Figura 4 y un patrón DSC como se muestra en la Figura 5.
De acuerdo con el análisis de contenido de agua, el bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, obtenido de acuerdo con la divulgación, es una forma hidratada de bromhidrato de vortioxetina, en donde la relación molar entre bromhidrato de vortioxetina y agua varía típicamente entre aproximadamente 1:1.2 y 1:2, y es preferiblemente alrededor de 1:1.5.
De acuerdo con el análisis de contenido de agua, el bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, obtenido de acuerdo con la invención, es una forma hidratada de bromhidrato de vortioxetina, en donde la relación molar entre el bromhidrato de vortioxetina y agua varía típicamente entre aproximadamente 0.8:1.2 y 1.2:0.8, y es preferiblemente alrededor de 1:1.
De acuerdo con el análisis de contenido de agua, el bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a, obtenido de acuerdo con la invención, tiene un contenido de agua comprendido entre aproximadamente 0 y 1% p/p, preferiblemente entre aproximadamente 0 y 0.5% p/p y por ello está en una forma cristalina sustancialmente anhidra.
Sorprendentemente, los inventores de la presente solicitud han hallado que el polimorfo w de la invención preserva su forma cristalina, incluso en presencia de agua, como puede apreciarse por el espectro XRPD de las Figuras 6 y 7. Esta característica del polimorfo w de la invención lo hace más estable que otras formas cristalinas de bromhidrato de vortioxetina ya conocidas, y habilita el almacenamiento, incluso por periodos prolongados de tiempo, de las formulaciones farmacéuticas incorporándolo como ingrediente farmacéutico activo.
Otro objeto de la presente divulgación es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, como se define en esta memoria, que comprende:
- formación de una solución de bromhidrato de vortioxetina en un solvente clorado;
- la adición de agua a la solución resultante, para obtener un sistema bifásico, seguida por el enfriamiento opcional de la mezcla, para obtener un precipitado;
- recuperación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A desde la dispersión resultante;
en donde la relación entre bromhidrato de vortioxetina y el solvente clorado en la solución de partida, varía entre aproximadamente 100/1 mg/ml y 5/1 mg/ml, y la relación entre bromhidrato de vortioxetina y el agua añadida a la solución varía entre aproximadamente 1000/1 mg/ml y aproximadamente 20/1 mg/ml.
El bromhidrato de vortioxetina usado como material de partida puede estar en cualquier forma, sea cristalina o no cristalina, anhidra, hidratada o solvatada. El término "hidratada" indica una forma con cualquier grado de hidratación. Típicamente, el bromhidrato de vortioxetina es usado en forma alfa, beta o gamma, como se divulga en el documento WO 2007/144005, o en forma de monohidrato como se conoce a partir del documento WO 2014/044721.
Típicamente, una solución de bromhidrato de vortioxetina se forma a una temperatura que varía entre aproximadamente 10°C y 35 °C, preferiblemente alrededor de 20-25 °C.
Un solvente clorado de acuerdo con la presente invención puede ser seleccionado, por ejemplo, de entre el grupo que comprende diclorometano, cloroformo o una mezcla de dichos solventes. Preferiblemente el solvente es cloroformo. La relación entre bromhidrato de vortioxetina y el solvente clorado en la solución de partida varía típicamente entre aproximadamente 20/1 mg/ml y 7/1 mg/ml, y es más preferiblemente alrededor de 10/1 mg/ml.
La relación entre bromhidrato de vortioxetina y el agua añadida a la solución varía preferiblemente entre aproximadamente 200/1 mg/ml y 50/1 mg/ml, y está más preferiblemente alrededor de 100/1 mg/ml.
La mezcla puede ser enfriada a una temperatura que varía entre aproximadamente -5 °C y 15 °C, preferiblemente entre aproximadamente -5 °C y 5 °C, y más preferiblemente alrededor de 0 °C.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A puede ser recuperado mediante concentración de la dispersión resultante, por métodos conocidos por la persona experta, por ejemplo mediante filtración y/o centrifugación.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A así obtenido, aparte de ser usado como un ingrediente farmacéutico activo, puede ser usado ventajosamente para preparar bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w.
Por ello, un objeto adicional de la presente divulgación es el uso de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A para preparar bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se definió anteriormente.
Por ello, un objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, que comprende el secado de la forma cristalina A de bromhidrato de vortioxetina.
El secado, típicamente secado en estufa, puede ser ejecutado a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, preferiblemente a aproximadamente 30 °C, típicamente bajo vacío y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 8 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, que comprende:
- formación de una solución de bromhidrato de vortioxetina en un solvente clorado;
- remoción del solvente de la solución resultante, a una temperatura que no excede 20 °C y recuperación del bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w así obtenido.
El bromhidrato de vortioxetina usado como material de partida puede estar en cualquier forma, sea cristalina o no cristalina, anhidra, hidratada, o solvatada. El término "hidratada" indica una forma con cualquier grado de hidratación. Típicamente, el bromhidrato de vortioxetina es usado en forma alfa, beta o gamma, como se divulga en el documento WO 2007/144005, o en forma de monohidrato como se conoce a partir del documento WO 2014/044721.
Preferiblemente, el bromhidrato de vortioxetina usado como material de partida es bromhidrato de vortioxetina en forma de monohidrato.
Típicamente, una solución de bromhidrato de vortioxetina es formada a una temperatura que varía entre aproximadamente 10 °C y 35 °C, preferiblemente alrededor de 25-27 °C.
Un solvente clorado puede estar, por ejemplo, como se definió previamente o como una mezcla de dichos solventes clorados. Preferiblemente el solvente clorado es cloroformo.
La relación entre bromhidrato de vortioxetina y el solvente clorado en la solución de partida típicamente varía entre aproximadamente 20/1 mg/ml y 5/1 mg/ml, y está preferiblemente alrededor de 10/1 mg/ml.
Típicamente, el solvente es retirado mediante evaporación, por ejemplo usando la instrumentación de "evaporador de bloque de reacción" suministrada por JKem Scientific, ajustada a la temperatura de 8 ° C y con flujo de nitrógeno en cada vial.
El solvente clorado puede ser retirado en un tiempo que varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 días, preferiblemente en aproximadamente 3 días.
Típicamente, el solvente es retirado de la solución a una temperatura que no excede 20 °C, preferiblemente entre aproximadamente 2 y 15 °C, más preferiblemente de alrededor de 8 °C.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, que comprende:
- formación de una solución de bromhidrato de vortioxetina en un solvente clorado;
- la adición de agua a la solución resultante, para obtener un sistema bifásico, seguida por enfriamiento opcional para obtener un precipitado;
- recuperación del bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w desde la dispersión resultante;
en donde la relación entre bromhidrato de vortioxetina y el solvente clorado en la solución de partida varía entre aproximadamente 1000/1 y 10/1 mg/ml y la relación entre bromhidrato de vortioxetina y el agua añadida a la solución varía entre aproximadamente 3000/1 y 100/1 mg/ml.
Un solvente clorado puede ser un solvente como se definió anteriormente, preferiblemente cloroformo.
La relación entre bromhidrato de vortioxetina y el solvente clorado en la solución de partida varía típicamente entre aproximadamente 200/1 mg/ml y 50/1 mg/ml, y está más preferiblemente alrededor de 100/1 mg/ml.
La relación entre bromhidrato de vortioxetina y agua varía preferiblemente entre aproximadamente 2000/1 mg/ml y 500/1 mg/ml, y está más preferiblemente alrededor de 1000/1 mg/ml.
La solución puede ser enfriada a una temperatura que varía entre aproximadamente -15 °C y 15 °C, preferiblemente entre aproximadamente -5 °C y 5 °C, y más preferiblemente a alrededor de 0 °C.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w puede ser recuperado mediante concentración de la dispersión resultante, por métodos conocidos por la persona externa, filtración y/o centrifugación.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en esta memoria, que comprende:
- formación de una solución de base de vortioxetina en un solvente orgánico;
- opcional adición de agua a la solución orgánica así obtenida;
-tratamiento de la mezcla así obtenida, con ácido bromhídrico, para obtener un precipitado;
recuperación del bromhidrato de vortioxetina en la forma cristalina w así obtenida.
La base de vortioxetina usada como material de partida puede ser cualquier forma conocida de base de vortioxetina, sea cristalina o no cristalina o base de vortioxetina cruda.
La base de vortioxetina usada como material de partida es típicamente vortioxetina, como es obtenible de acuerdo con el documento WO 03/029232 (Ejemplo 1e) o una base de vortioxetina en forma cristalina, como se divulga en el documento WO 2007/144005.
Típicamente un solvente orgánico es un solvente orgánico inmiscible con agua, tal como un solvente aprótico apolar, típicamente un hidrocarburo seleccionado de entre hexano, heptano, tolueno o xileno, preferiblemente tolueno; un solvente clorado, tal como diclorometano o cloroformo; un solvente de éster, tal como etil acetato o isopropil acetato, un solvente de éter, típicamente tert-butil metil éter o tetrahidrofurano; o una cetona, tal como metil etil cetona o tertbutil metil cetona. Preferiblemente, un solvente orgánico inmiscible con agua es tolueno.
La relación entre base libre de vortioxetina y el solvente orgánico en la solución orgánica varía típicamente entre aproximadamente 1000/1 y 10/1 mg/ml, preferiblemente entre 100/1 mg/ml y 20/1 mg/ml, y más preferiblemente alrededor de 20/1 mg/ml.
El ácido bromhídrico usado para tratar la mezcla es, por ejemplo, ácido bromhídrico en solución acuosa, preferiblemente ácido bromhídrico acuoso al 48%.
Típicamente, la mezcla es tratada con ácido bromhídrico, mediante goteo de ácido bromhídrico acuoso, dentro de la mezcla en un tiempo que varía entre unos pocos minutos y dos horas.
El bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w así obtenido puede ser recuperado mediante métodos conocidos, tales como filtración o centrifugación.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a, como se define en esta memoria, que comprende el secado de la forma cristalina w de bromhidrato de vortioxetina.
El secado, típicamente el secado en estufa o secado al aire, puede ser ejecutado a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, preferiblemente por secado en estufa a aproximadamente 40 °C bajo vacío o secado al aire a 90 °C y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, típicamente durante aproximadamente 15 horas.
También se ha encontrado sorprendentemente que mediante formación de las formas cristalinas A, w y/o a de bromhidrato de vortioxetina, partiendo de cualquier forma de base de vortioxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene una pureza química igual o menor a 98.1 % calculada como % (A%) mediante HPLC, entonces puede obtenerse la base de vortioxetina o una sal de la misma, que tiene una pureza que supera 99.5 %. Por ello, un objetivo adicional de la divulgación es un proceso para la purificación de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, en particular la sal bromhidrato, el cual comprende la formación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, w y/o a.
Como se demuestra en las Figuras 6 y 7, el bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w es estable desde el punto de vista físico y químico. Dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina, bajo condiciones estándar de presión, temperatura y humedad, es estable en que no se degrada químicamente y no es convertida a otras formas cristalinas conocidas de bromhidrato de vortioxetina.
Dicha forma cristalina w es, en particular, no higroscópica bajo condiciones estándar de almacenamiento, y por ello es particularmente adecuada para uso en tecnología farmacéutica.
También se encontró sorprendentemente que dichas formas cristalinas A, w y/o a pueden ser usadas ventajosamente para preparar otra forma de bromhidrato de vortioxetina disponible comercialmente, en particular una forma cristalina de él.
Por ello, es un objeto de la invención el uso de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, w y/o a, como producto intermedio útil para la preparación de otra forma de bromhidrato de vortioxetina, en particular una forma cristalina del mismo disponible comercialmente.
Otro objeto de la invención es bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, que es particularmente estable desde el punto de vista fisicoquímico, de acuerdo con el proceso descrito anteriormente.
La pureza química del bromhidrato de vortioxetina en formas cristalinas A, w y a obtenidas mediante el proceso de acuerdo con la invención, evaluada mediante análisis por HPLC como % del área (A%), es igual o mayor a 98%, y preferiblemente igual o mayor a 99.5%.
Un objeto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de vortioxetina en por lo menos una de formas cristalinas w o a como se definió anteriormente, como ingrediente activo, y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dicha composición farmacéutica puede ser preparada en una forma farmacéutica mediante métodos conocidos. La dosificación de ingrediente activo presente en dicha composición puede ser la usada comúnmente en la práctica clínica para bromhidrato de vortioxetina, como se reportó anteriormente.
Un objeto adicional de la invención es bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, w y/o a para uso como un medicamento que es particularmente útil en el tratamiento de la depresión.
Un objeto adicional de la invención es el uso de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, w y/o a, para preparar un medicamento que es particularmente útil en el tratamiento de la depresión.
Por ello, es un objeto adicional de la divulgación, un método para el tratamiento de un ser humano que necesita un fármaco antidepresivo para la prevención y tratamiento de estados depresivos, que comprende la administración a dicho ser humano, de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A, w y/o a.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 -preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A
Se disuelve la vortioxetina (0.6 g, 1.58.10-3 mol) en CHCh (60 ml) en un matraz Erlenmeyer de 100 ml y se filtra a través de un septum poroso. Se añade agua (6 ml) y se deja la solución bajo agitación durante 24 horas a aproximadamente 0 °C, en una atmósfera no inerte. Durante este periodo aumenta gradualmente la temperatura, y se concentra la solución a aproximadamente la mitad de su volumen. Se concentra la solución con flujo de nitrógeno hasta formar residuo, y se recoge con 5 ml de agua. Se filtra el sólido suspendido y, cuando se analiza con XRPD, como se muestra en la Figura 1, presenta los picos más intensos aproximadamente 4.0; 8.0: 12.0; 12.7; 15.7; 16.0;
16.4; 19.0; 20.1; 20.3 ± 0.2° en 20, con un patrón DSC como se muestra en la Figura 2, probando así que es un hidrato (KF=7.02 %) de polimorfo novedoso, definido en esta memoria como bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina A.
Ejemplo 2 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w desde forma cristalina A
La forma cristalina A preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 puede ser convertida a la forma cristalina w manteniendo el sólido cristalino bajo vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 días o manteniéndolo en una estufa bajo vacío durante aproximadamente dos horas a la temperatura de 40 °C. Dicha forma cristalina w así obtenida presenta un espectro XRPD como se muestra en la Figura 3, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1; 28.4 ± 0.2° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta una pureza por HPLC calculada como % A, de aproximadamente 99.6%. Dicha forma cristalina presenta también un espectro FTIR como se muestra en la Figura 4 y un patrón DSC como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 3 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w
Se disuelven 30 mg de bromhidrato de vortioxetina en forma de monohidrato en 3 ml de cloroformo. Se mantiene la solución bajo agitación durante aproximadamente una hora a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Se filtra la solución clara a través de filtros Whatman 0.45 pm y se deja evaporar a baja temperatura (8 °C) en el "evaporador de bloque de reacción" suministrado por JKem Scientific. Después de tres días, se recupera un sólido cristalino amarillo oscuro, que tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 3, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1; 28.4 ± 0.2° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta una pureza por HPLC como % A de aproximadamente 99.6%. Dicha forma cristalina presenta también un espectro FTIR como se muestra en la Figura 4 y un patrón DSC como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 4 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w
Se disuelve el bromhidrato de vortioxetina (1.5 g, 3.96-10'3 mol) en CHCh (15 ml) en un matraz Erlenmeyer de 50 ml, y la solución resultante es filtrada a través de un septum poroso. Se trata con agua (1.5 ml) la solución filtrada, y el sistema bifásico así obtenido es mantenido bajo agitación durante 24 horas a aproximadamente 0 °C. Se mantiene después el sistema bifásico a la misma temperatura y se burbujea un flujo de nitrógeno a través de la fase líquida, hasta que se obtiene un residuo, que es recogido con agua (5 ml). Se filtra el sólido suspendido y se seca al aire por dos horas a temperatura ambiente.
Dicha forma cristalina w así obtenida presenta un espectro XRPD como se muestra en la Figura 3, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1; 28.4 ± 0.2° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta una pureza por HPLC calculada como % A, de aproximadamente 99.6%. Dicha forma cristalina presenta un espectro FTIR como se muestra en la Figura 4 y un patrón DSC como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 5 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w a partir de base de vortioxetina
Se suspende bromhidrato de vortioxetina (1.0 g, 2.64 mmol, pureza por HPLC de 98.01% calculada como % A) en tolueno (20 ml) bajo nitrógeno en un matraz de 100 ml con cuatro cuellos, equipado con agitador magnético, termómetro y condensador, y se añaden agua (20 ml) y aproximadamente 0.5 ml de NaOH al 30 %. Se calienta la mezcla a aproximadamente 80 °C, y después se separan las fases a la misma temperatura. Después se trata con agua (20 ml) la fase orgánica, manteniendo la temperatura a 80 °C, y se trata el sistema bifásico con HBr al 48 % (0.3 ml). Se separan las fases y se realiza extracción adicional en caliente a la fase orgánica, con agua. Se tratan las fases acuosas combinadas con NaOH al 30% hasta pH 11, y se realiza extracción en caliente varias veces con tolueno.
Se concentran parcialmente las fases orgánicas combinadas, a baja presión hasta aproximadamente 16 ml de solución orgánica, y se la trata a aproximadamente 20 °C con agua (2 ml). Se trata del sistema bifásico con HBr al 48 % (0.3 ml), y se mantiene la mezcla bajo agitación durante dos horas a aproximadamente 20 °C. Se filtra el sólido cristalizado, se lava con agua y se seca en estufa durante 4 horas a 40 °C bajo vacío. Se obtiene 1.0 g de bromhidrato de vortioxetina w en forma de hidrato, con KF=4.53 % y pureza por HPLC en % A de 99.82.
Dicha forma cristalina w así obtenida presenta un espectro XRPD como se muestra en la Figura 3, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1; 28.4 ± 0.2° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta una pureza por HPLC calculada como % A, de aproximadamente 99.6%. Dicha forma cristalina presenta también un espectro FTIR como se muestra en la Figura 4, y un patrón DSC como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 6 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a
Se seca en estufa bajo vacío a 40 °C durante 15 horas bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como el obtenido de acuerdo con el Ejemplo 5.
Se obtiene bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a.
Dicha forma cristalina a así obtenida presenta un espectro XRPD como se muestra en la Figura 8, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8, 11.6, 13.0, 14.0, 14.4, 15.5, 18.2, 18.4, 19.2, 20.0, 20.2, 21.0, 21.4, 22.3, 23.4, 23.8, 27.0 y 28.2 ± 0.1° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta un KF=0.4 % y una pureza por HPLC calculada como % A, de aproximadamente 99.7%.
Ejemplo 7 - preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a
Se seca al aire a 90 °C bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina u>, como el obtenido de acuerdo con el Ejemplo 5.
Se obtiene bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a.
Dicha forma cristalina a así obtenida presenta un espectro XRPD como se muestra en la Figura 8, en donde los picos más intensos son encontrados en aproximadamente 3.8, 11.6, 13.0, 14.0, 14.4, 15.5, 18.2, 18.4, 19.2, 20.0, 20.2, 21.0, 21.4, 22.3, 23.4, 23.8, 27.0 y 28.2 ± 0.1° en 20; dicha forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina presenta un KF=0.4 % y una pureza por HPLC calculada como % A, de aproximadamente 99.7%.
Claims (6)
1. Una forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina, definida en esta memoria como w, que tiene un espectro XRPD como se reporta en la Figura 3, que tiene los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), cayendo en 3.8; 11.3: 17.5; 18.7; 18.9; 19.7; 20.5; 20.6; 22.6; 23.9; 27.1 y 28.4 ± 0.2° en 20.
2. Un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en la reivindicación 1, que comprende el secado de la forma cristalina A de bromhidrato de vortioxetina, en donde la forma A tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 1, que tiene los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), cayendo en aproximadamente 4.0; 8.0: 12.0; 12.7; 15.7; 16.0; 16.4; 19.0; 20.1 y 20.3 ± 0.2° en 20.
3. Uso de la forma cristalina w de bromhidrato de vortioxetina, como se define en la reivindicación 1, en un proceso para la preparación de bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina a, que comprende el secado de la forma cristalina w de bromhidrato de vortioxetina, como se define en la reivindicación 1, y en donde forma a tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 8, en donde los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), son encontrados en 3.8; 11.6; 13.0; 14.0; 14.4; 15.5; 18.2; 18.4; 19.2; 20.0; 20.2; 21.0; 21.4; 22.3; 23.4; 23.8; 27.0 y 28.2 ± 0.1° en 20.
4. Una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w como se define en la reivindicación 1, como ingrediente farmacéutico activo, y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina w, como se define en la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
6. Una forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina seleccionada de:
- bromhidrato de vortioxetina en forma cristalina, en esta memoria definida como a, que tiene un espectro XRPD como se muestra en la Figura 8, en donde los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), son encontrados en 3.8; 11.6; 13.0; 14.0; 14.4; 15.5; 18.2; 18.4; 19.2; 20.0; 20.2; 21.0; 21.4; 22.3; 23.4; 23.8; 27.0 y 28.2 ± 0.1° en 20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20141319 | 2014-07-18 | ||
| ITMI20141657 | 2014-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2894906T3 true ES2894906T3 (es) | 2022-02-16 |
Family
ID=53540695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19174923T Active ES2894906T3 (es) | 2014-07-18 | 2015-07-17 | Forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina como fármaco antidepresivo |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9687484B2 (es) |
| EP (2) | EP3564224B1 (es) |
| ES (1) | ES2894906T3 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2557867A (en) * | 2015-11-18 | 2018-07-04 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to vortioxetine salts |
| WO2017154016A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Msn Laboratories Private Limited | Novel crystalline polymorphs of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide and process for preparation thereof |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| PT3615518T (pt) | 2017-04-25 | 2022-02-14 | H Lundbeck As | Processo de fabrico da forma alfa da vortioxetina hbr |
| EP3412661A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Enantia, S.L. | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003519698A (ja) | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| ES2379200T5 (es) | 2006-06-16 | 2021-10-20 | H Lundbeck As | Bromhidrato de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina como compuesto con recaptación de serotonina combinada con actividad 5-HT3 y 5-HT1A para el tratamiento del deterioro cognitivo |
| TW201033181A (en) | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
| BR112015006075B1 (pt) | 2012-09-19 | 2022-10-04 | Sandoz Ag | Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina |
| US10071092B2 (en) | 2014-04-28 | 2018-09-11 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorphic forms of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2015
- 2015-07-06 US US14/791,736 patent/US9687484B2/en active Active
- 2015-07-17 EP EP19174923.3A patent/EP3564224B1/en active Active
- 2015-07-17 EP EP15177222.5A patent/EP2975032A1/en not_active Withdrawn
- 2015-07-17 ES ES19174923T patent/ES2894906T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2975032A1 (en) | 2016-01-20 |
| EP3564224A2 (en) | 2019-11-06 |
| EP3564224A3 (en) | 2019-11-27 |
| US20160015706A1 (en) | 2016-01-21 |
| EP3564224B1 (en) | 2021-09-29 |
| US9687484B2 (en) | 2017-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2894906T3 (es) | Forma cristalina de bromhidrato de vortioxetina como fármaco antidepresivo | |
| ES2375761T3 (es) | Base de rasagilina cristalina sólida. | |
| Sanphui et al. | Tuning solubility and stability of hydrochlorothiazide co-crystals | |
| EP2438062B1 (en) | Process for the preparation of amorphous raltegravir potassium | |
| AU2012252380A1 (en) | Polymorph of Linagliptin benzoate | |
| TW201206948A (en) | Production method for a salt-form of optically active diamine | |
| US20150353577A1 (en) | Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| US10683326B2 (en) | Crystalline salt forms | |
| ES2277960T3 (es) | Base libre de la amlodipina. | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| ES2321961T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende una sal de mirtazapina. | |
| TW200934774A (en) | Arylmethylidene heterocycles as novel analgesics | |
| ES2528188T3 (es) | Método para preparar zofenopril cálcico | |
| WO2012156383A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine with organic di-acids and tri-acids | |
| ES2802815A1 (es) | Sal clorhidrato de 3-[2(r)-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-1h-pirimidin-2,4(1h,3h)-diona (i) en forma solida, procedimiento para su preparacion y uso de la misma en la sintesis de elagolix | |
| EP3271351A1 (en) | Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate | |
| US11584715B2 (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| ES2326493T3 (es) | Maleato de 3-(2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il))fenol y sus formas cristalinas. | |
| WO2011162300A1 (ja) | 縮合ピリジン化合物塩の結晶 | |
| WO2011027324A1 (en) | Polymorphic forms of atazanavir sulfate | |
| ES2908812T3 (es) | Proceso para la preparación de un agente farmacéutico | |
| US11414427B2 (en) | Solid forms of stemospironine and its salts | |
| US20150099753A1 (en) | Form 5 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine | |
| KR102271944B1 (ko) | 시스테인 프로테아제 억제제로서 유용한 n-[1-6-(에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라지닐)티아졸-4-일]-벤즈아미드의 염의 2형 결정질 다형체 |