ES2894256T3 - Materiales biomédicos adherentes a tejidos - Google Patents

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Abstract

Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable que comprende al menos un segmento amorfo y al menos un segmento de poliuretano, en donde al menos uno de dicho segmento de poliuretano comprende un grupo funcional reactivo con el tejido, en donde el grupo funcional reactivo con el tejido es un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, carbonato de p-nitrofenilo, un epóxido, un isocianato, una vinilsulfona, maleimida, o-piridil- disulfuro, un tiol o combinaciones de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Materiales biomédicos adherentes a tejidos
La invención se refiere a poliuretanos para aplicaciones médicas. La invención se refiere particularmente a poliuretanos biodegradables y dispositivos médicos de los mismos que tienen propiedades de adherencia a tejidos.
Los poliuretanos encuentran una amplia gama de aplicaciones biomédicas debido a sus propiedades mecánicas favorables, tales como biodegradabilidad, biocompatibilidad, resistencia mecánica y flexibilidad de manipulación al procesarlos en dispositivos estructurados y de formas diversas. Ejemplos de poliuretano para aplicaciones médicas incluyen vendajes nasales, guías nerviosas, materiales de reconstrucción meniscal, pieles artificiales y esponjas hemostáticas.
Para varias de estas aplicaciones, puede ser necesario que el cirujano fije el dispositivo en el cuerpo del paciente. Por lo general, esto se logra mediante una fijación mecánica, como grapado y/o sutura.
Es deseable reemplazar o complementar la fijación mecánica por la fijación adhesiva proporcionada por el propio dispositivo. Adicionalmente, además de los efectos beneficiosos de la adhesividad al tejido para las presentes aplicaciones, también puede abrir nuevas aplicaciones para el poliuretano y sus dispositivos. Por lo tanto, es muy deseable que los poliuretanos sean adhesivos a los tejidos.
Además, es deseable que los materiales adherentes a los tejidos sean resistentes a la bilis y otros fluidos corporales (ácidos). Como tales, los materiales adherentes a tejidos se pueden usar para prevenir o limitar el sangrado intra- y posquirúrgico y la fuga de fluidos corporales. Por ejemplo, después de la cirugía hepatobiliar y pancreática, el sangrado y la pérdida de otro fluido sigue siendo un problema para el que se desean materiales selladores mejorados.
El documento WO2011/079336 describe una esponja hemostática, disponible con el nombre comercia1Hemopatch™, que se basa en una mezcla de polímeros biológicos como tales como colágeno, gelatina, fibrina o polisacáridos mezclados con un polímero adherente a tejidos como polietilenglicol que está funcionalizado con ésteres de N-hidroxisuccinimida. Los polímeros biológicos tienen el inconveniente de no ser suficientemente resistentes al agua. Esto significa que se hidrolizan y degradan rápidamente después de la aplicación, así como que, en particular al exponerse al agua, carecen de las propiedades mecánicas favorables del poliuretano.
El documento US 2006/188547 A1 describe poliuretanos que son biodegradables y biocompatibles. También describe adhesivos a base de isocianato biocompatibles y bioabsorbibles, en particular adhesivos quirúrgicos metabólicamente aceptables.
Otros adhesivos a tejidos, por ejemplo, los disponibles con el nombre comercial Tachosil™ (de Takeda), se basan en fibrina tanto de origen humano como animal. Las colas a base de fibrina son difíciles de fabricar y utilizan sangre humana y/o animal como fuente de fibrina, lo que implica el riesgo potencial de transmitir enfermedades y provocar respuestas inmunitarias no deseadas y fatales. Además, los selladores a base de fibrina como Tachosil™ son ineficaces para reducir las complicaciones posoperatorias relacionadas con la superficie de resección, tales como fugas, hemorragias y formación de abscesos. Por lo tanto, no se recomienda el uso rutinario de selladores de fibrina.
Se desea combinar las propiedades mecánicas favorables de los poliuretanos con propiedades adherentes a tejidos.
La presente invención proporciona un polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable que comprende al menos un segmento amorfo y al menos un segmento de poliuretano, en el que al menos uno de dicho segmento de poliuretano comprende un grupo funcional reactivo con el tejido, en donde el grupo reactivo con el tejido es un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, carbonato de p-nitrofenilo, un epóxido, un isocianato, una vinilsulfona, maleimida, disulfuro de o-piridilo, un tiol o combinaciones de los mismos.
La presencia del segmento amorfo y del segmento de poliuretano proporciona las propiedades mecánicas favorables del polímero de poliuretano. Por lo tanto, la presente invención proporciona un polímero de poliuretano que puede proporcionar tanto propiedades adherentes a tejidos como propiedades que proporcionan estructura.
La expresión “propiedades que proporcionan estructura” se usa para indicar que el polímero de poliuretano como tal puede funcionar en un dispositivo como soporte de tejido, absorbancia de líquido, sellado de tejido (por ejemplo, tratamiento o prevención de fugas de líquido/aire después de la cirugía), y similares. Por lo tanto, no es necesario mezclar el polímero de poliuretano con un polímero adicional para las propiedades que proporcionan estructura, como es, por ejemplo, el caso de los materiales adherentes a tejidos a base de dos componentes, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009/019516, en el que se divulga un dispositivo disponible con el nombre comercial de TissuePatch™.
Las propiedades adhesivas a los tejidos se originan, inter alia, en el grupo funcional reactivo a los tejidos. Por grupo funcional reactivo con el tejido se entiende cualquier grupo químico, funcionalidad o resto que pueda reaccionar con el tejido y formar, por ejemplo, un enlace covalente. Las células (y, por lo tanto, el tejido formado por las células) típicamente comprenden proteínas y carbohidratos en la superficie externa que pueden reaccionar en una variedad de reacciones. Por lo tanto, la presente invención se basa en la idea de que el polímero de poliuretano reacciona con el tejido y se forma un enlace covalente. Por ejemplo, las aminas de las proteínas pueden reaccionar con el éster activado para formar enlaces amida o un sulfuro puede reaccionar con otro sulfuro para formar un enlace disulfuro. Se puede apreciar que otros tipos de enlaces, tales como interacciones de Van der Waals, enlaces de hidrógeno, interacción iónica, y similares, también pueden desempeñar un papel en la capacidad de enlace global del polímero de poliuretano de la presente invención. La aparición específica y la fuerza de cada tipo de unión depende generalmente del tipo de tejido, la composición química del polímero de poliuretano y la estructura del dispositivo en que se basa.
El grupo funcional reactivo con el tejido es apropiadamente estable en ambiente acuoso pero, al mismo tiempo, suficientemente reactivo con respecto al tejido. Como tales, los polímeros de poliuretano de acuerdo con la presente invención comprenden un grupo funcional reactivo con el tejido que es un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, carbonato de p-nitrofenilo, epóxido, un isocianato, vinilsulfona, maleimida, disulfuro de o-piridilo, un tiol o combinaciones de los mismos. Los ésteres activados, cloruros de ácido, anhídridos, vinilsulfona, maleimida e isocianatos son grupos electrofílicos que pueden reaccionar típicamente con una amina u otro nucleófilo del tejido. El tiol o el disulfuro de o-piridilo pueden formar un enlace disulfuro con el tejido.
Particularmente preferidos como grupo funcional reactivo con el tejido son los ésteres activados. El éster activado puede ser un tioéster, un éster de perfluoroalquilo, un éster de pentafluorofenol, un éster de N-hidroxisuccinimida (NHS), derivados de los mismos, así como combinaciones de estos. Se han obtenido resultados particularmente buenos con el éster de N-hidroxisuccinimida, ya que este éster es lo suficientemente estable como para permitir una fácil manipulación pero también permite una buena unión a los tejidos. Por lo tanto, el éster de N-hidroxisuccinimida o derivados del mismo es el más preferido. Ejemplos de derivados de éster NHS son N-hidroxisulfosuccinimida y sus sales.
El segmento amorfo de acuerdo con la presente invención es típicamente un (co-)poliéster, tal como poli(láctido-cocaprolactona) y/o un (co-)poliéter tal como polietilenglicol. En particular con respecto al segmento amorfo, se hace referencia a los documentos WO99/64491 y WO2004/062704.
El documento WO99/64491 describe un polímero de poliuretano separado en fases que comprende un segmento amorfo. Al igual que para el segmento amorfo de acuerdo con la presente invención, el segmento allí descrito se basa típicamente en un poliéster, preferiblemente un copoliéster aleatorio, obtenible mediante polimerización con apertura de anillo. El poliéster se basa preferiblemente en ácido láctico, ácido succínico, dietilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol y/o dietilenglicol. El copoliéster aleatorio es preferiblemente un copoliéster de láctido, glicólido, carbonato de trimetileno y/o £-caprolactona. Más preferiblemente, el copoliéster aleatorio es un basado en láctido y £-caprolactona que contiene del 5 al 95%, preferiblemente del 40 al 60% de unidades de láctido y del 5 al 95%, preferiblemente del 40 al 60% de unidades de £-caprolactona, basado en el número.
En una realización particular de la presente invención, el segmento amorfo comprende un segmento hidrófilo. En el documento WO2004/062704, se describen ejemplos de segmentos amorfos que comprenden segmentos hidrófilos. La presencia del segmento hidrófilo aumenta las capacidades de absorción del dispositivo a base del polímero de poliuretano y también puede influir en la tasa de biodegradación. El segmento hidrófilo puede derivar, por ejemplo, de polipéptido, poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroximetilmetacrilato) o poliéteres. Un segmento hidrófilo es preferiblemente un poliéter tal como polietilenglicol). Debe apreciarse que los segmentos hidrófilos son apropiadamente inertes frente al grupo funcional reactivo con el tejido, es decir, que no reaccionan químicamente o que no reaccionan sustancialmente con el tejido.
El término “amorfo”, como se usa en este documento, se refiere a segmentos presentes en el polímero de poliuretano de la invención con al menos una temperatura de transición vítrea por debajo de la temperatura del cuerpo humano o animal para el que se pretende usar el polímero de poliuretano, y también puede referirse a una combinación de un segmento amorfo y cristalino que es completamente amorfo cuando se empaqueta en el cuerpo humano o animal. Por ejemplo, el PEG en un prepolímero puede ser cristalino en forma pura, pero puede ser amorfo cuando está incluido en el polímero de poliuretano de la invención. Los segmentos de PEG más largos pueden incluso ser parcialmente cristalinos, al menos en parte, cuando están comprendidos en el polímero de poliuretano, pero se volverán amorfos (“se disuelven”) cuando se colocan en contacto con agua.
El término “segmento”, como se usa en este documento, se refiere a una estructura polimérica de cualquier longitud. En la técnica de la tecnología de polímeros, una estructura polimérica larga se denomina a menudo un bloque, mientras que una estructura polimérica corta se denomina a menudo un segmento. Se entiende que ambos significados convencionales están comprendidos en el término “segmento” como se usa en este documento.
El polímero de poliuretano adherente a tejidos de acuerdo con la presente invención es biodegradable. El término “biodegradable”, como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de un polímero para actuar bioquímicamente en general por células u organismos vivos o parte de estos sistemas, incluida la hidrólisis, y para degradarse y desintegrarse en productos químicos o bioquímicos. Preferiblemente, el polímero de poliuretano también es biorreabsorbible, lo que significa que los materiales pueden descomponerse y eliminarse del cuerpo, sin requerir una eliminación mecánica.
El segmento de poliuretano se basa en bloques de construcción (por ejemplo, monómeros o prepolímeros) que están conectados por enlaces de uretano (-N(R)C(=O)O-). Estos enlaces se obtienen típicamente haciendo reaccionar isocianatos (-NCO) y alcoholes (-OH). Por lo tanto, el polímero de poliuretano se basa típicamente en bloques de construcción que comprenden funcionalidades (di)isocianato o (di)alcohol.
En una realización particular de la presente invención, el polímero de poliuretano puede tener la fórmula
—f—Q—R'—Q—R—Q—R'—Q—(R*)n— (Re)ni}p— (I)
en donde R es uno o más poliésteres alifáticos, poliéteres ésteres, poliéteres, poli(anhídridos) y/o policarbonatos y al menos un R comprende un segmento amorfo que opcionalmente comprende un segmento hidrófilo; R' es un alquileno C2-C8 , opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10 o grupos alquilo C1-C10 sustituidos con haluros o restos S, N, P u O protegidos y/o que comprende S, N, P u O en la cadena de alquileno; Rf es un extensor de cadena funcionalizado sustituido con el grupo funcional reactivo con el tejido; Re es un extensor de cadena, Q es un enlace de uretano; p es un número entero de 5-500; n más m igual a 1; y n no es 0, preferiblemente n/m es al menos 0,5, más preferiblemente, al menos 0,75, lo más preferiblemente, aproximadamente 1.
El segmento amorfo está comprendido en al menos un R. Por lo tanto, se puede apreciar que R puede representar una mezcla de dos o más tipos diferentes de poliésteres alifáticos, poliéter ésteres, poliéteres, polianhídridos y/o policarbonatos y, por lo tanto, no puede ser uniforme en todo el polímero de poliuretano. Además, R representa típicamente (mezcla de) prepolímero(s) que se basa en el segmento amorfo que se puede obtener mediante, por ejemplo, polimerización con apertura de anillo o copolimerización aleatoria (vide supra), ambas conduciendo a polidispersidad o distribución estadística de la composición molecular y masa.
R puede derivarse en particular de los monómeros cíclicos láctido (L, D o LD), glicólido, £-caprolactona, 8-valerolactona, trimetilencarbonato, tetrametilencarbonato, 1,5-dioxepano-2-ona, para-dioxanona, y combinaciones de los mismos. En una forma de realización preferida adicional, R es un poliéster amorfo derivado exclusivamente de láctido y £-caprolactona, con un peso molecular de entre 1000 y 4000.
Como se ha indicado, R comprende opcionalmente un segmento hidrófilo y tal segmento hidrófilo puede ser muy adecuadamente un segmento éter, tal como un segmento poliéter derivable de compuestos poliéter tales como polietilenglicol, polipropilenglicol o polibutilenglicol. Además, un segmento hidrófilo comprendido en R puede derivarse de polipéptido, poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona) o poli(hidroximetilmetacrilato). Un segmento hidrófilo es preferiblemente un poliéter tal como poli(etilenglicol), poli(propilenglicol) o poli(butilenglicol).
En caso de que el segmento amorfo comprenda un segmento hidrófilo, dicho segmento amorfo preferiblemente comprende polietilenglicol en un contenido del 1-80% en peso, más preferiblemente, del 5-60% en peso, incluso más preferiblemente, del 20-50% en peso, lo más preferiblemente, del 50% en peso.
En una realización más preferida, R es aproximadamente 25% en peso de láctido, aproximadamente 25% en peso de £-caprolactona y aproximadamente 50% en peso de polietilenglicol.
En una realización típica de la presente invención, el polímero de poliuretano se basa en R que está funcionalizado en ambos extremos con un grupo isocianato y los extensores de cadena Rf y Re son independientemente alcoholes o dioles. Aquí, Rf representa un extensor de cadena sustituido con el grupo funcional reactivo con el tejido. Re es un extensor de cadena no funcionalizado con el grupo funcional reactivo con el tejido.
II / II
El símbolo r indica que puede estar presente una mezcla de Re y Rf. Un solo segmento”
Q (R-0n 1 (Rr)ni Q
” puede contener, por lo tanto, Re o Rf de manera que todo el polímero de poliuretano contenga en el segmento" -Q-(R%-A-
(Re)m-Q ” en promedio en parte Re y en parte Rf.
Re puede estar presente para diluir la presencia de grupos funcionales reactivos con el tejido dentro del polímero de poliuretano. Esta dilución puede expresarse mediante la relación n/m, en la que n representa el número de extensores de cadena funcionalizados con el grupo reactivo con el tejido y m representa el número de extensores de cadena no funcionalizados con el grupo funcional reactivo con el tejido. La presencia de Re es opcional y, por lo tanto, m puede II / -II I
ser 0. Por lo tanto, Re puede ser complementario de Rf (como se indica con el símbolo ' ), lo que significa que n y m sumados juntos equivalen a 1.
Se puede apreciar que el polímero de poliuretano de acuerdo con la presente invención siempre comprende el grupo funcional reactivo con el tejido y, como tal, para el polímero de poliuretano representado por la fórmula (I), Rf está siempre presente y n no es igual a 0.
En una realización preferida, Rf y Re comprenden independientemente un alquileno C2-C8, grupo (poli)uretano, (poliéster como (poli)caprolactona, (poli)láctido, (poli)éter como (poli)etilenglicol. Un grupo poliuretano típico para Re se puede basar en 1,4-butanodiol (BDO) y diisocianato de 1,4-butano (BDI) o BDO-BDI-BDO. El extensor de cadena funcionalizado reactivo con tejidos (Rf) puede sustituirse con un hidrocarburo que comprende el grupo funcional reactivo con el tejido.
En general, tanto el extensor de cadena funcionalizado (Rf) como el extensor de cadena (Re) pueden basarse independientemente en cualquier monoalcohol o diol.
La longitud de Rf y Re en la cadena principal del polímero de poliuretano puede ser la misma o puede diferir. Se puede lograr una misma longitud, por ejemplo, basando ambos extensores de cadena en el mismo diol (por ejemplo, en un extensor que comprende 1,4-butanodiol como cadena principal) con la condición de que Rf contenga adicionalmente el grupo funcional reactivo con el tejido. En caso de que todos los extensores de cadena (Rf y Re) sean de la misma longitud, el segmento de poliuretano tiene una longitud uniforme y, en consecuencia, puede ser un segmento cristalino.
El término “cristalino”, como se usa en este documento, se refiere a segmentos, presentes en el polímero de la invención, que son cristalinos cuando se empaquetan en el cuerpo humano o animal, es decir, que tienen una temperatura de fusión por encima de la temperatura de las cavidades del cuerpo humano o animal, en las que se empaqueta la capa. En caso de que el polímero de poliuretano comprenda un segmento tanto cristalino como amorfo, el polímero de poliuretano es un polímero de fases separadas. La cristalinidad y la separación de fases de los poliuretanos se describen, por ejemplo, en el documento WO99/64491.
La cristalinidad del segmento de poliuretano puede estar influenciada por las diferencias estructurales de Re y Rf, así como por la relación (n/m) de estos extensores de cadena.
Normalmente, el polímero de poliuretano de la presente invención se basa en un prepolímero y uno o más extensores de cadena, en los que al menos un extensor de cadena está sustituido con el grupo funcional reactivo. El prepolímero típicamente comprende o consiste en el segmento amorfo. Además, para la preparación del polímero de poliuretano, el prepolímero típicamente se remata en los extremos con isocianatos (por ejemplo, R' a base de isocianatos) de manera que puede prolongarse la cadena mediante extensores de cadena que comprenden dioles. Se prefiere que, durante esta extensión de cadena, el extensor de cadena que está indentado para convertirse en el extensor de cadena funcionalizado (Rf), aún no se sustituya con el grupo funcional reactivo con el tejido, ya que las condiciones de extensión de cadena son generalmente demasiado duras para tales grupos.
Por lo tanto, se prefiere que el grupo funcional reactivo con el tejido se introduzca u obtenga lo más tarde posible en la preparación del polímero de poliuretano. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención es un poliuretano biodegradable prefuncionalizado adecuado para la preparación del polímero de poliuretano de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente, el polímero de poliuretano prefuncionalizado tiene la fórmula
Figure imgf000005_0001
en donde R, Q, R', Re, n, m y p son como se definieron con anterioridad en el presente documento, y en donde Rx es un extensor de cadena prefuncionalizado, preferiblemente, un alquileno C2-C8 o alquilo, al menos sustituido con un hidrocarburo C1-C10 que comprende un ácido carboxílico o su éster (de alquilo), nitrilo, isonitrilo o S, N, P u O protegidos.
Ciertos polímeros prefuncionalizados, por ejemplo, los que comprenden Rx que comprenden un ácido carboxílico, también muestran adhesión al tejido, aunque en menor grado en comparación con el polímero de poliuretano funcionalizado con el grupo reactivo con el tejido. El ácido carboxílico del polímero prefuncionalizado puede interactuar, por ejemplo, en forma no covalente con el tejido (por ejemplo, formando enlaces iónicos y/o de hidrógeno). Como tal, el polímero prefuncionalizado en una realización particular puede ser idéntico al polímero de poliuretano adherente a tejidos de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para la preparación del polímero de poliuretano prefuncionalizado. Los métodos comprenden extender la cadena del prepolímero o un compuesto más pequeño (por ejemplo, R), típicamente rematado con isocianatos (por ejemplo, R', vide supra), con el extensor de cadena sustituido con un grupo funcional prereactivo (por ejemplo, Rx) y opcionalmente, un extensor de cadena (por ejemplo, Re) para obtener el polímero de poliuretano prefuncionalizado.
Dicho polímero de poliuretano prefuncionalizado puede usarse en un método para la preparación del polímero de poliuretano de acuerdo con la invención. Este método comprende proporcionar el polímero de poliuretano biodegradable prefuncionalizado seguido de la conversión del grupo funcional prerreactivo en el grupo funcional reactivo con el tejido.
En la realización preferida, el grupo funcional prerreactivo es típicamente un ácido carboxílico o (alquil) éster del mismo, nitrilo, isonitrilo o S, N, P u O opcionalmente protegidos. Los átomos S, N, P u O están opcionalmente protegidos para obtener mayores rendimientos en una reacción de polimerización típica, en la que los enlaces uretano en el poliuretano se forman a partir de unidades diisocianuro y diol. Sin embargo, después de tal reacción de polimerización, S, N, P u O protegidos pueden desprotegerse de manera que el grupo prefuncionalizado pueda funcionalizarse con el grupo funcional reactivo con el tejido. Por consiguiente, el polímero de poliuretano biodegradable prefuncionalizado de la fórmula II, en el que Rx comprende SH, NH2, PH u OH es también una realización particular de la presente invención.
En una realización preferida adicional, el grupo funcional prerreactivo es ácido carboxílico o un (alquil)éster que puede convertirse en ácido carboxílico en condiciones suaves. En esta realización preferida, la conversión del grupo funcional prerreactivo en el grupo funcional reactivo con el tejido comprende el acoplamiento de un alcohol (tal como pentafluorofenol o N-hidroxisuccinimida) con el ácido carboxílico para obtener el éster activado correspondiente. El acoplamiento del alcohol con el ácido carboxílico se puede lograr mediante métodos de acoplamiento estándar que utilizan reactivos de acoplamiento tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio) (PyBOP), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio) (PyAOP), hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (HBTU), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hidroxibenzotriazol (HOBt), hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) (HATU), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU™), hexafluorofosfato de [etil ciano(hidroxiimino)acetato-O2]tri-1-pirrolidinilfosfonio (PyOxim), hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio (BroP), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP™), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP), y similares. Además, la 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) puede estar presente o no durante el acoplamiento.
En una realización particular, el método para la producción del polímero de poliuretano adherente a los tejidos biodegradable comprende extender la cadena del prepolímero con el extensor de cadena sustituido con un grupo funcional prerreactivo y opcionalmente un extensor de cadena, seguido de la conversión del grupo funcional prerreactivo al grupo funcional reactivo con el tejido.
Como se describió con anterioridad, tanto el extensor de cadena funcionalizado (Rf) (y, por lo tanto, también Rx para el caso), así como el extensor de cadena (Re) pueden basarse independientemente en cualquier monoalcohol o diol. En tal caso, Rf o Re puede ser un alquilo. En caso de que el extensor de cadena (funcionalizado) se base en un monoalcohol, la extensión de la cadena (y, por lo tanto, la polimerización) terminará con la incorporación de este extensor de cadena (funcionalizado) a base de monoalcohol. Al usar el extensor de cadena funcionalizado Rf, el polímero de poliuretano solo se funcionaliza terminalmente con el grupo funcional reactivo con el tejido. Por lo tanto, en una realización particular de la presente invención, el polímero de poliuretano comprende solo dos grupos funcionales reactivos con el tejido, grupos que se encuentran en los extremos del polímero de poliuretano.
En la realización en la que Rf es un alquilo C2-C8 , en aras de claridad, se observa que el polímero de poliuretano también puede estar representado por la fórmula
Rf-{Q-R’-Q-R-Q-R’-Re{p-Rf (III)
en donde R, Q, R', Re y p se definen como antes y Rf es el alquilo funcionalizado con el grupo funcional reactivo con el tejido. Se puede apreciar que esta representación particular también se puede usar, mutatis mutandis, para realizaciones en las que Re o Rx son alquilo C2-C8.
Otro aspecto de la presente invención es un dispositivo médico biodegradable adherente a tejidos que comprende el polímero de poliuretano de acuerdo con la presente invención. Dependiendo del uso previsto, dicho dispositivo puede tener la estructura de una hoja, espuma, stent, tubo o gel.
En una realización particular, el dispositivo de acuerdo con la presente invención comprende polímeros adicionales además del polímero de poliuretano. Por ejemplo, en particular cuando el segmento amorfo del polímero de poliuretano no comprende el segmento hidrófilo, el dispositivo puede comprender un polímero hidrófilo tal como polietilenglicol en un contenido del 1-80% en peso, más preferiblemente, del 5-60% en peso, incluso más preferiblemente, del 20-50% en peso, lo más preferiblemente, del 50% en peso. El polímero hidrófilo se puede mezclar con el polímero de poliuretano en el dispositivo y, por lo tanto, funciona de manera similar a como lo haría el segmento hidrófilo si este estuviera presente en el segmento amorfo. La ventaja de mezclar por separado un polímero hidrófilo es que se pueden producir diferentes dispositivos (es decir, con o sin) el polímero hidrófilo con un solo lote de producción del poliuretano. Esto permite así una mayor flexibilidad en el proceso de producción.
El dispositivo de la presente invención también puede ser un dispositivo de varias capas, como una espuma o una lámina de dos capas. En el dispositivo multicapa, puede ser posible que solo una capa exterior comprenda el polímero de poliuretano adherente a tejidos, mientras que la otra capa o capas no comprenden el polímero de poliuretano adherente a tejidos. Esto hace que el dispositivo tenga solo una cara adhesiva para tejidos.
En caso de que el dispositivo tenga la estructura de una espuma, las propiedades adhesivas del tejido del dispositivo pueden verse influenciadas por la porosidad de la espuma. La porosidad deseada de la espuma se puede lograr preparando la espuma a partir de una solución del polímero de poliuretano adherente a tejidos con una concentración específica. En la realización en la que el dispositivo tiene la estructura de una espuma, se prefiere que la porosidad de la espuma sea al menos del 90%, más preferiblemente al menos del 95%.
El polímero de poliuretano y sus dispositivos muestran una buena adhesión al tejido. La adhesión al tejido de los polímeros y dispositivos se puede determinar utilizando el siguiente método.
Se coloca tejido de hígado bovino dentro de una caja de Teflon™ con una abertura en la parte superior. El poliuretano o su dispositivo se fija a un pistón, por ejemplo, mediante el uso de cinta doble faz. Usando el pistón, el polímero de poliuretano o el dispositivo del mismo se presiona sobre el tejido hepático a una velocidad de 10 mm/min hasta que se alcanza una fuerza de 10 N. En este punto, el pistón con el dispositivo mantiene el material en esta posición durante un período de 2 min. Después de este período, el pistón se mueve hacia arriba a una velocidad de 10 mm/min y se mide la fuerza requerida para este movimiento hacia arriba.
Preferiblemente, el polímero de poliuretano y el dispositivo del mismo tienen una fuerza adhesiva al tejido de al menos 0,5 N, más preferiblemente, al menos 0,75 N, lo más preferiblemente, al menos 1 N según se determina mediante el método descrito con anterioridad.
Una ventaja adicional de los polímeros de poliuretano y sus dispositivos son sus favorables propiedades de sellado. Los polímeros de poliuretano y los dispositivos de los mismos son bien resistentes a la bilis, los jugos gástricos y otros fluidos corporales de manera que sellan el tejido durante el tiempo necesario para que el tejido cicatrice. El polímero de poliuretano adherente a tejidos y los dispositivos pueden usarse para prevenir o limitar el sangrado intra- y posquirúrgico y la fuga de fluidos corporales. Por ejemplo, después de la cirugía hepatobiliar y pancreática, el sangrado y la pérdida de otros líquidos se limitan o incluso se previenen.
Por lo tanto, el polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradables y el dispositivo del mismo se pueden utilizar en un método para el tratamiento de un cuerpo humano o animal. Ejemplos de aplicaciones preferidas del dispositivo son métodos para tratar o prevenir la fuga de fluidos corporales, cirugía craneal y/o cirugía de órganos tales como hígado, hepatobiliar y páncreas (HPB), riñón, vejiga, pulmones, gastrointestinal, oído, nariz, garganta, urología, o cirugía cardiovascular sellando el tejido que gotea.
La invención puede ilustrarse mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se preparó un polímero prefuncionalizado de acuerdo con la presente invención de la siguiente manera.
Se sintetizó un prepolímero (50 g, 0,025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-láctido y £-caprolactona utilizando PEG1000 como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de 140 °C durante 14-17 días. El prepolímero se hizo reaccionar posteriormente con 10 equivalentes de 1,4-butanodiisocianato (35 g, 0,25 mol) a una temperatura de 70 °C durante 4 h. El exceso de 1,4-butanodiisocianato se eliminó usando una destilación al vacío (< 0,02 mbar, 16 h, 100 °C).
La concentración de isocianato en el prepolímero [NCO] (mmol/g) se determinó usando una titulación de dibutilamina en la que el macrodiisocianato se hizo reaccionar con un exceso de di-N-butilamina. La amina sin reaccionar se volvió a titular con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La extensión de la cadena se realizó en el disolvente 1,4-dioxano en un [NCO] de 0,60 mmol/g. Este [NCO] se logró mediante la dilución del macrodiisocianato. Se añadió ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico (3,35 g, 0,025 mol) a la mezcla de reacción a una temperatura de 90 °C. El progreso de la reacción fue seguido por el aumento de la viscosidad y la disminución de [NCO] (FT-IR). La reacción se volvió viscosa con el tiempo. Cuando la mezcla de reacción se volvió demasiado viscosa, se añadieron pequeñas cantidades de 1,4-dioxano para evitar la gelificación de la mezcla de reacción. La reacción se terminó con la conversión completa de los grupos NCO residuales.
Ejemplo 2
Se prepararon otros polímeros prefuncionalizados de acuerdo con la presente invención, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los prepolímeros se prepararon a partir de diferentes monómeros (láctido/caprolactona, carbonato de trimetileno, glicólido) e iniciadores (dietilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, polietilenglicol). La relación de monómeros y el peso molecular del prepolímero estaban entre 500 y 5000 g/mol. Estos prepolímeros se convirtieron en un macrodiisocianato utilizando diferentes diisocianatos. Ejemplos de los diisocianatos que se utilizaron son: 1,4-butanodiisocianato, 1,6-hexanodiisocianato, 1,8-octanodiisocianato, lisinodiisocianato, isoforonodiisocianato. A continuación, se extendió la cadena del macrodiisocianato con ácido bis(hidroximetil)propanoico, ácido tartártico o ácido cítrico.
Ejemplo 3
Los polímeros de poliuretano de la presente invención se prepararon de la siguiente manera. El polímero prefuncionalizado de los ejemplos 1 y 2, N-hidroxisuccinimida (7,19 g, 0,0625 mol) y DCC (12,89 g, 0,0625 mol), se disolvieron en 800 ml de 1,4-dioxano. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la diciclohexilurea precipitada se eliminó mediante filtración al vacío. El disolvente se eliminó usando un evaporador rotativo. El producto crudo se redisolvió en acetato de etilo. Se eliminaron los subproductos de urea adicionales y la solución filtrada se precipitó luego en un exceso de metil tert-butil éter (TBME) (10:1) que se había enfriado en un baño de hielo antes de su uso. Posteriormente, el producto crudo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se precipitó usando TBME. Los disolventes se eliminaron usando un evaporador rotativo para producir el poliuretano funcionalizado con NHS final.
Ejemplo 4
Se prepararon dispositivos médicos biodegradables adherentes a tejidos en forma de espuma vertiendo una solución de polímero diluido con una concentración de polímero del 5% en peso en 1,4-dioxano y una concentración de ciclohexano del 2% en peso de ciclohexano (descrito en ejemplo 3) sobre una solución de poliuretano congelada sin grupos reactivos de tejido que tiene una concentración de polímero del 5% en peso en 1,4-dioxano y una concentración de ciclohexano del 2% en peso. A continuación, las capas combinadas se congelaron en un congelador a aproximadamente -18 °C durante la noche y posteriormente se liofilizaron durante la noche. Se obtuvo el dispositivo que se muestra en la figura 1.
Ejemplo 5
Se preparó un dispositivo médico biodegradable adherente a tejidos en forma de espuma de dos capas a partir de dos poliuretanos diferentes (A y B).
El poliuretano (A) que se utiliza como un portador del material adhesivo tisular (B) se prepara en tres etapas. Se sintetizó un prepolímero (50 g, 0,025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-láctido y £-caprolactona usando PEG1000 como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de 140 °C durante 14-17 días. El prepolímero se hizo reaccionar posteriormente con 10 equivalentes de 1,4-butanodiisocianato (35 g, 0,25 mol) a una temperatura de 70 °C durante 4 h. El exceso de 1,4-butanodiisocianato se eliminó usando una destilación al vacío (< 0,02 mbar, 16 h, 100 °C).
La concentración de isocianato en el prepolímero [NCO] (mmol/g) se determinó usando una titulación de dibutilamina en la que el macrodiisocianato se hizo reaccionar con un exceso de di-N-butilamina. La amina sin reaccionar se volvió a titular con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La extensión de la cadena se realizó en el disolvente 1,4-dioxano en un [NCO] de 0,60 mmol/g. Este [NCO] se logró mediante la dilución del macrodiisocianato. Se añadió bloque BDO-BDI-BDO (8,01 g, 0,025 mol) a la mezcla de reacción a una temperatura de 90 °C. El progreso de la reacción fue seguido por el aumento de la viscosidad y la disminución de [NCO] (FT-IR). La reacción se volvió viscosa con el tiempo. Cuando la mezcla de reacción se volvió demasiado viscosa, se añadieron pequeñas cantidades de 1,4-dioxano para evitar la gelificación de la mezcla de reacción. La reacción se terminó con la conversión completa de los grupos NCO residuales. El polímero se diluyó con 1,4-dioxano hasta que se obtuvo una concentración del 5% en peso, se añadió ciclohexano al 2% en peso y se vertieron 12,5 ml de esta solución en un molde de Teflon de 5 x 5 x 1 cm y se congeló en un congelador a aproximadamente -18 °C durante la noche.
El polímero B (polímero adherente al tejido descrito en el ejemplo 3) se diluyó hasta un 5% en peso en 1,4-dioxano. Se añadió 2% en peso de ciclohexano y se vertieron 12,5 ml de esta solución sobre la primera capa congelada que contenía polímero A y se congeló en un congelador a aproximadamente -18 °C durante la noche. El molde de Teflon de 5 x 5 x 1 cm que contenía las soluciones de polímero congeladas de dos capas se liofilizó durante la noche. Se obtuvo el dispositivo que se muestra en la figura 2.
Ejemplo 6
Se preparó un dispositivo médico biodegradable adherente a tejidos en forma de hoja mediante la colada de una solución de poliuretano (con una concentración del 5% en peso) sin grupos adherentes a tejidos en un molde. Se dejó evaporar el disolvente (cloroformo) a temperatura ambiente durante la noche para obtener una hoja de polímero. Se vertió una solución al 5% en peso del polímero descrito en el ejemplo 3 en 1,4-dioxano encima de la hoja y las capas combinadas se congelaron en un congelador a una temperatura de -18 °C durante la noche. Posteriormente, se liofilizó todo el molde durante 24 h, para obtener una lámina adherente a tejidos biodegradable, que se muestra en la figura 3.
Ejemplo 7. Método de ensayo in vitro para determinar las resistencias adherentes a los tejidos.
Las resistencias adherentes al tejido de los dispositivos de espuma (de acuerdo con el ejemplo 1) de los polímeros prefuncionalizados y de poliuretano preparados con anterioridad se determinaron de la siguiente manera.
Se coloca tejido de hígado bovino dentro de una caja de Teflon™ con una abertura en la parte superior. El dispositivo de espuma que comprende el polímero prefuncionalizado o de poliuretano se fija a un pistón usando cinta doble faz. Usando el pistón, el dispositivo de espuma se presiona sobre el tejido hepático a una velocidad de 10 mm/min hasta que se alcanza una fuerza de 10 N. En este punto, el pistón con el dispositivo mantiene el material en esta posición durante un período de 2 min. Después de este período, el pistón se mueve hacia arriba a una velocidad de 10 mm/min y se mide la fuerza requerida para este movimiento hacia arriba. La figura 4 ilustra este método.
Los resultados se muestran en la figura 5.
Ejemplo comparativo 1
Las resistencias adhesivas de los polímeros de la presente invención se compararon con materiales adherentes a los tejidos disponibles comercialmente con los nombres comerciales Hemopatch™ y Tachosil™ en el método de acuerdo con el Ejemplo 7.
Los resultados se muestran en la figura 5.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable que comprende al menos un segmento amorfo y al menos un segmento de poliuretano, en donde al menos uno de dicho segmento de poliuretano comprende un grupo funcional reactivo con el tejido, en donde el grupo funcional reactivo con el tejido es un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, carbonato de p-nitrofenilo, un epóxido, un isocianato, una vinilsulfona, maleimida, o-piridildisulfuro, un tiol o combinaciones de los mismos.
2. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde el éster activado se selecciona del grupo que consiste en un tioéster, un éster de perfluoroalquilo, un éster de pentafluorofenol, un éster de N-hidroxisuccinimida y derivados de los mismos.
3. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo de la fórmula
en la que R es uno o más poliésteres alifáticos, poliéter ésteres, poliéteres, poli(anhídridos) y/o policarbonatos, y opcionalmente, al menos un R comprende un segmento hidrófilo; R' es un alquileno C2-C8, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10 o grupos alquilo C1-C10 sustituidos con haluros o restos S, N, P u O protegidos y/o que comprende S, N, P u O en la cadena de alquileno; Rf es un extensor de cadena funcionalizado sustituido con el grupo funcional reactivo con el tejido; Re es un extensor de cadena, Q es un uretano; p es un número entero de 5-500; n más m es igual a 1; y n no es 0, preferiblemente n/m es al menos 0,5, más preferiblemente al menos 0,75.
4. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable de acuerdo con la reivindicación anterior, en el que el extensor de cadena funcionalizado (Rf) y el extensor de cadena (Re) comprenden independientemente un alquileno C2-C8 o alquilo, un grupo (poli)uretano, un (poli)éster, un (poli)láctido o un (poli)éter, preferiblemente un alquileno C2-C8 o alquilo, y en donde el grupo funcional reactivo con el tejido (Rf) está sustituido con un hidrocarburo C1-C10 que comprende el grupo funcional reactivo con el tejido.
5. Polímero de poliuretano biodegradable prefuncionalizado adecuado para la preparación del polímero de poliuretano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, siendo dicho polímero de poliuretano prefuncionalizado de la fórmula
-4Q-R'-Q-R-Q-R'-Q-(Rx)n-/-(Re)m}p- (II)
en donde R, Q, R', Re, n, m y p son como se definen en la reivindicación 3, y en donde Rx es un extensor de cadena prefuncionalizado, preferiblemente un alquileno C2-C8 o alquilo, al menos sustituido con un hidrocarburo C1-C10 que comprende un ácido carboxílico, nitrilo, isonitrilo o S, N, P u O opcionalmente protegidos.
6. Método para la preparación de un polímero de poliuretano biodegradable prefuncionalizado de acuerdo con la reivindicación 5, comprendiendo dicho método extender la cadena de un prepolímero con un extensor de cadena sustituido con un grupo funcional prerreactivo y opcionalmente un extensor de cadena.
7. Método para la preparación del polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende proporcionar el polímero de poliuretano biodegradable prefuncionalizado de acuerdo con la reivindicación 5, seguido de la conversión del grupo funcional prerreactivo en el grupo funcional reactivo con el tejido.
8. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde el grupo funcional prerreactivo es un ácido carboxílico, el grupo funcional reactivo con el tejido es un éster activado y la conversión del grupo funcional prerreactivo en el grupo funcional reactivo con el tejido comprende el acoplamiento de un alcohol activado con el ácido carboxílico.
9. Dispositivo médico biodegradable adherente a tejidos que comprende el polímero de poliuretano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
10. Dispositivo médico biodegradable adherente a tejidos de acuerdo con la reivindicación anterior que tiene la estructura de una lámina, espuma, stent, tubo o gel.
11. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 4 para su uso en un método para el tratamiento de un cuerpo humano o animal.
12. Polímero de poliuretano adherente a tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un método de tratamiento o prevención de fugas de fluidos corporales, cirugía craneal y/o cirugía de órganos tales como hígado, hepatobiliares y páncreas (HPB), riñón, vejiga, pulmones, gastrointestinal, oído, nariz, garganta, cirugía urológica o cardiovascular.
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