ES2879951T3 - Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad - Google Patents

Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad Download PDF

Info

Publication number
ES2879951T3
ES2879951T3 ES14828152T ES14828152T ES2879951T3 ES 2879951 T3 ES2879951 T3 ES 2879951T3 ES 14828152 T ES14828152 T ES 14828152T ES 14828152 T ES14828152 T ES 14828152T ES 2879951 T3 ES2879951 T3 ES 2879951T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disorder
attention deficit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14828152T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Verleye
Véronique Riban
Guern Marie-Emmanuelle Le
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biocodex SAS
Original Assignee
Biocodex SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocodex SAS filed Critical Biocodex SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2879951T3 publication Critical patent/ES2879951T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: - n representa 1 o 2, - A1, A2 y A3, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, - R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, e - Y representa -OH, =O o -SH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para usar para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético.
Antecedentes técnicos
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) como lo define el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM), que también se puede denominar trastorno hipercinético según lo define la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), es un trastorno psiquiátrico en el que hay problemas importantes de impulsividad, hiperactividad y poca capacidad de mantener la atención, que no son apropiados para la edad de una persona.
Este trastorno afecta aproximadamente de 6 a 7 por ciento de los niños cuando se diagnostica por los criterios del DSM-IV y de 1 a 2 por ciento cuando se diagnostica por los criterios de la CIE-10. El TDAH es aproximadamente tres veces más frecuente en niños que en niñas. En los niños en edad escolar, la falta de concentración que resulta del TDAH con frecuencia conduce a un rendimiento escolar malo.
La gestión del TDAH generalmente implica una combinación de asesoramiento, cambios en el estilo de vida y medicación. Entre la medicación, el fármaco de elección es el metilfenidato (Ritalin®), un estimulante del sistema nervioso central. Sin embargo, el metilfenidato tiene el potencial de inducir dependencia al fármaco o cambios a largo plazo en el desarrollo del cerebro (Lagace et al. (2006) Biol. Psychiatry 60: 1121-1130).
Por consiguiente, existe la necesidad de otros fármacos para controlar el TDAH.
El estiripentol (Diacomit, 1-penten-3-ol, 1-(1,3-benzodioxol)-4,4-dimetilo o 4-dimetil-1-[3,4-metilendioxi-3,4)-fenil]-1-penten-3-ol) es un alcohol alílico racémico que no está relacionado estructuralmente con otros fármacos antiepilépticos.
Figure imgf000002_0001
Estiripentol
El estiripentol ha mostrado actividad anticonvulsiva en varios modelos animales, pero su espectro de actividad clínica es relativamente estrecho. La eficacia del estiripentol, como terapia complementaria al valproato y clobazam, para controlar las crisis epilépticas en niños que presentan síndrome de Dravet, se demostró en dos estudios aleatorizados, con doble ocultación y controlados con placebo. El criterio de valoración principal de la eficacia para ambos estudios era la tasa de personas que respondían al tratamiento. Un persona que respondía al tratamiento se definió como un paciente que experimentaba una disminución >50% en la frecuencia de convulsiones clónicas o tonicoclónicas generalizadas durante el periodo de tratamiento de doble ocultación en comparación con el valor inicial (Chiron (2000) Lancet 356:1638). El estiripentol recibió una autorización de comercialización europea para esta indicación.
Sumario de la invención
La presente invención surge del hallazgo inesperado por los autores de la invención de que el estiripentol es útil en un modelo de hiperactividad en ratas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000002_0002
en donde:
- n representa 1 o 2,
- Ai, A2 y A3 , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, e
- Y representa -OH, =O o -SH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo.
La presente descripción también se refiere a un método para la prevención o tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad y/o impulsividad, en particular el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes.
La presente descripción también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes para la fabricación de un medicamento dirigido a la prevención o tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad y/o impulsividad, en particular el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo.
En una realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se ha definido antes, el método como se ha definido antes o el uso como se ha definido antes, el compuesto de fórmula (I) está en combinación, o combinado, con al menos un compuesto adicional dirigido a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno hipercinético.
En otra realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se ha definido antes, el método como se ha definido antes o el uso como se ha definido antes, el compuesto de fórmula (I) no está en combinación, o combinado, con otro compuesto profiláctica o terapéuticamente activo, tal como un psicoestimulante (también llamado estimulante), en particular metilfenidato o dexanfetamina, un agonista del receptor de adenosina A1, un agonista del receptor de adenosina A2A, un agente que activa los receptores de adenosina tanto A1 como A2A, axomadol o una sal de litio.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende como sustancia activa, al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético en un individuo.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica para usar como se ha definido antes comprende además al menos un compuesto adicional dirigido a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno hipercinético.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como sustancias activas, al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional dirigido a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en particular seleccionado del grupo constituido por metilfenidato, dextroanfetamina, dextroanfetamina-anfetamina, lisdexanfetamina, atomoxetina, bupropión, desipramina, clonidina y guanfacina, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a productos que contienen:
- al menos un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- al menos un compuesto adicional dirigido a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético,
como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo.
Descripción de la invención
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) definido antes se representa por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en donde Ai, A2 , A3 y Ri son como se han definido antes.
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o (II) definido antes se representa por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
Los grupos alquilo preferidos de acuerdo con la descripción abarcan los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, s-butilo y t-butilo. Los átomos de Cl, I, Br o F son átomos de halógeno preferidos según la invención.
La patente francesa FR 2173691, describe la síntesis de estiripentol, en particular a partir de metilendioxi-3,4-fenil)-1-dimetil-4,4-penten-1-ona-3. Está dentro de los conocimientos ordinarios del experto en la técnica sintetizar los otros compuestos de fórmula (I) a partir de esta enseñanza.
Como estará claro para un experto en la técnica, las fórmulas (I), (II) y (III) definidas antes representan los diversos estereoisómeros abarcados por estas fórmulas o mezclas de los mismos, en particular mezclas racémicas de los mismos.
Por lo tanto, el compuesto de fórmula (III) puede ser un compuesto de fórmula (IIIa), un compuesto de fórmula (IIIb) o una mezcla de un compuesto de fórmula (IIIa) y un compuesto de fórmula (IIIb), en particular la mezcla racémica de los mismos.
Figure imgf000004_0003
La hiperactividad, impulsividad y déficit de atención, que también pueden denominarse falta de atención, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
A modo de ejemplo, el déficit de atención de un individuo, en particular un niño, se puede poner de manifiesto por uno o más de los siguientes: corta duración de actividades espontáneas, con frecuencia deja sin terminar las actividades de juego, cambios demasiado frecuentes entre actividades, falta indebida de perseverancia en tareas asignadas por adultos, o una distracción excesivamente alta durante el estudio, p. ej. deberes o tarea de lectura.
A modo de ejemplo, la hiperactividad de un individuo, en particular un niño, se puede poner de manifiesto por uno o más de los siguientes: con mucha frecuencia corre de un lado a otro o trepa excesivamente en situaciones en las que no es apropiado, parece incapaz de permanecer quieto, está inquieto y se retuerce de forma notablemente excesiva durante actividades espontáneas, actividad notablemente excesiva en situaciones en las que se espera una relativa quietud (p. ej., a la hora de comer, viaje, visitas, en la iglesia), Con frecuencia abandona el asiento en el aula u otras situaciones cuando se espera que permanezca sentado, o con frecuencia tiene dificultades para jugar en silencio.
A modo de ejemplo, la impulsividad de un individuo, en particular un niño, se puede poner de manifiesto por uno o más de los siguientes: con frecuencia tiene dificultad para esperar turnos en juegos o situaciones de grupo, con frecuencia interrumpe o se inmiscuye con otros (p. ej., se entromete en conversaciones o juegos de otros) o, con frecuencia suelta inesperadamente respuestas a preguntas antes de que las preguntas se hayan completado.
Preferiblemente, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno hipercinético se debe prevenir o tratar en el individuo definido antes.
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad y el trastorno hipercinético son bien conocidos por los expertos en la técnica.
A modo de ejemplo, la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) (American Psychiatric Publishing, 2013) define los siguientes criterios para el TDAH:
Las personas con TDAH muestran un patrón persistente de falta de atención y/o hiperactividad-impulsividad que interfiere con el funcionamiento o el desarrollo:
1. Falta de atención: Seis (o más) de los siguientes síntomas han persistido durante al menos 6 meses en un grado que no concuerda con el nivel de desarrollo y que afecta de forma negativa directamente a las actividades sociales y académicas/ocupacionales. Nota: los síntomas no son únicamente una manifestación de comportamiento de oposición, desafío, hostilidad o fracaso para comprender las tareas o instrucciones. Para los adolescentes mayores y los adultos (17 años y mayores), se requieren al menos cinco síntomas.
- Con frecuencia falla en prestar mucha atención a los detalles o comete errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o con otras actividades (p. ej.: pasa por alto o pierde detalles, el trabajo es incorrecto). - Con frecuencia tiene dificultad para mantener la atención en tareas o actividades de juego (p. ej.: tiene dificultad para permanecer concentrado durante clases, conversaciones o lecturas prolongadas).
- Con frecuencia no parece escuchar cuando se le habla directamente (p. ej.: la mente parece estar en otra parte, incluso en ausencia de cualquier distracción obvia).
- Con frecuencia no sigue las instrucciones y no termina las tareas escolares, los quehaceres o los deberes laborales (p. ej., inicia tareas pero rápidamente pierde el enfoque y se distrae fácilmente).
- Con frecuencia tiene dificultad para organizar tareas y actividades (p. ej.: dificultad para gestionar tareas secuenciales; dificultad para mantener en orden los materiales y pertenencias; trabajo desordenado y desorganizado; tiene mala gestión del tiempo; no cumple con los plazos).
- Con frecuencia evita, le disgusta o se muestra reacio a participar en tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido (p. ej.: tareas escolares o tareas del hogar; para adolescentes mayores y adultos, preparación de informes, completar formularios, revisar trabajos extensos).
- Con frecuencia pierde cosas necesarias para tareas y actividades (p. ej.: material escolar, lápices, libros, herramientas, carteras, llaves, papeles de trabajo, gafas, teléfonos móviles).
- Con frecuencia se distrae fácilmente por estímulos extraños (para adolescentes mayores y adultos, puede incluir pensamientos no relacionados).
- Con frecuencia olvida las actividades diarias (p. ej.: hacer las tareas del hogar, hacer recados; para adolescentes mayores y adultos, devolver llamadas, pagar facturas, acudir a citas).
2. Hiperactividad e impulsividad: Seis (o más) de los siguientes síntomas han persistido durante al menos 6 meses en un grado que no concuerda con el nivel de desarrollo y que afecta de forma negativa directamente a las actividades sociales y académicas/ocupacionales. Nota: los síntomas no son únicamente una manifestación de comportamiento de oposición, desafío, hostilidad o fracaso para comprender las tareas o instrucciones. Para los adolescentes mayores y adultos (de 17 años y mayores), se requieren al menos cinco síntomas.
- Con frecuencia se mueve nerviosamente o golpea con las manos o los pies, o se retuerce en el asiento. - Con frecuencia deja el asiento en situaciones en las que se espera que permanezca sentado (p. ej.: abandona su lugar en el aula, en la oficina u otro lugar de trabajo, o en otras situaciones que requieren permanecer en su lugar).
- Con frecuencia corre de un lado a otro o trepa en situaciones en las que no es apropiado (Nota: en adolescentes o adultos, puede limitarse a sentirse inquieto).
- Con frecuencia no puede jugar o participar en actividades de ocio tranquilamente.
- Con frecuencia está "activo" actuando como si "lo impulsara un motor" (p. ej.: no puede estar o se siente incómodo estando quieto durante un tiempo prolongado, como en restaurantes, reuniones; otros pueden pensar que está inquieto o que le resulta difícil seguirlos).
- Con frecuencia habla en exceso.
- Con frecuencia suelta una respuesta antes de que se haya completado una pregunta (p. ej.: termina las frases de las personas; no puede esperar su turno en la conversación).
- Con frecuencia tiene dificultad para esperar su turno (p. ej., mientras espera una cola).
- Con frecuencia interrumpe o se inmiscuye con otros (p. ej., se entromete en conversaciones, juegos o actividades; puede comenzar a usar las cosas de otras personas sin pedir o recibir permiso; para adolescentes y adultos, puede entrometerse o hacerse cargo de lo que otros están haciendo).
Además, se deben cumplir las siguientes condiciones:
- Varios síntomas de falta de atención o hiperactividad-impulsivo se presentaron antes de los 12 años.
- Varios síntomas de falta de atención o hiperactividad-impulsivo se presentan en dos o más entornos (p. ej., en el hogar, la escuela o el trabajo; con amigos o familiares; en otras actividades).
- Hay una clara evidencia de que los síntomas interfieren con o reducen la calidad del funcionamiento social, académico u ocupacional.
- Los síntomas no ocurren exclusivamente durante el curso de la esquizofrenia u otro trastorno psicótico y no se explican mejor por otro trastorno mental (p. ej. trastorno del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastorno disociativo, trastorno de la personalidad, intoxicación o abstinencia de sustancias).
Por lo tanto, basándose en los tipos de síntomas, se pueden especificar tres presentaciones del TDAH:
Presentación combinada: si se cumplen tanto el Criterio 1 (falta de atención) como el Criterio 2 (hiperactividadimpulsividad) durante los últimos 6 meses.
Presentación de falta de atención predominantemente: si se cumple el Criterio 1 (falta de atención) pero no se cumple el Criterio 2 (hiperactividad-impulsividad) durante los últimos seis meses
Presentación hiperactiva-impulsiva predominantemente: si se cumple el Criterio 2 (hiperactividad-impulsividad) y no se cumple el Criterio 1 (falta de atención) durante los últimos seis meses.
Debido a que los síntomas pueden cambiar con el tiempo, la presentación también puede cambiar con el tiempo. A modo de ejemplo, la décima versión de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) con respecto a la clasificación de los trastornos mentales y del comportamiento define los siguientes criterios para el trastorno hipercinético:
Nota: El diagnóstico en la investigación del trastorno hipercinético requiere la presencia definitiva de niveles anormales de falta de atención e inquietud que son generalizados en todas las situaciones y persisten en el tiempo, que se pueden demostrar por observación directa y que no son causados por otros trastornos tales como el autismo o los trastornos afectivos.
Finalmente, deberían desarrollarse instrumentos de evaluación hasta el punto en que sea posible obtener una puntuación de corte cuantitativa en medidas fiables, válidas y estandarizadas del comportamiento hiperactivo en el hogar y en el aula, que correspondan al percentil 95 en ambas medidas. Dichos criterios reemplazarían entonces a G1 y G2 a continuación.
G1. Anomalía demostrable de la atención, actividad e impulsividad en el hogar, para la edad y el nivel de desarrollo del niño, como se pone de manifiesto por (1), (2) y (3):
(1) al menos tres de los siguientes problemas de atención:
(a) corta duración de actividades espontáneas;
(b) a menudo deja actividades de juego sin terminar;
(c) cambios demasiado frecuentes entre actividades;
(d) falta indebida de perseverancia en las tareas asignadas por adultos;
(e) capacidad de distracción excesivamente alta durante el estudio, p. ej. deberes o tarea de lectura;
(2) más al menos tres de los siguientes problemas de actividad:
(a) con mucha frecuencia corre de un lado a otro o trepa excesivamente en situaciones en las que no es apropiado; parece incapaz de quedarse quieto;
(b) se mueve nerviosamente y se retuerce de forma notablemente excesiva durante actividades espontáneas; (c) actividad notablemente excesiva en situaciones en las que se espera una relativa quietud (p. ej., a la hora de comer, viajes, visitas, en la iglesia);
(d) con frecuencia deja su asiento en el aula o en otras situaciones cuando se espera que permanezca sentado; (e) con frecuencia tiene dificultad para jugar en silencio.
(3) más al menos uno de los siguientes problemas de impulsividad:
(a) con frecuencia tiene dificultad para esperar turnos en juegos o situaciones de grupo;
(b) con frecuencia interrumpe o se inmiscuye con otros (p. ej., se entromete en las conversaciones o juegos de otros);
(c) con frecuencia suelta respuestas a las preguntas antes de que se hayan completado.
G2. Anomalía demostrable de atención y actividad en la escuela o guardería (si se aplica), para la edad y el nivel de desarrollo del niño, como se pone de manifiesto tanto por (1) como por (2):
(1) al menos dos de los siguientes problemas de atención:
(a) falta indebida de perseverancia en las tareas;
(b) capacidad de distracción excesivamente alta, es decir, a menudo se orienta hacia estímulos extrínsecos; (c) cambios demasiado frecuentes entre actividades cuando es posible la elección;
(d) duración excesivamente corta de las actividades de juego;
(2) y por al menos tres de los siguientes problemas de actividad:
(a) intranquilidad motora continua (o casi continua) y excesiva (correr, saltar, etc.) en situaciones que permiten la actividad libre;
(b) se mueve nerviosamente y se retuerce de forma notablemente excesiva en situaciones estructuradas; (c) niveles excesivos de actividad fuera de la tarea durante las tareas;
(d) demasiado a menudo fuera del asiento cuando se requiere estar sentado;
(e) con frecuencia tiene dificultad para jugar en silencio.
G3. Anomalía de atención o actividad observada directamente. Esta debe ser excesiva para la edad y el nivel de desarrollo del niño. La evidencia puede ser cualquiera de las siguientes:
(1) observación directa de los criterios en G1 o G2 anteriores, es decir, no solo el informe del padre o maestro; (2) observación de niveles anómalos de actividad motora, o comportamiento fuera de la tarea, o falta de perseverancia en las actividades, en un entorno fuera del hogar o la escuela (p. ej., clínica o laboratorio);
(3) deterioro significativo del desempeño en pruebas psicométricas de atención.
G4. No cumple los criterios de trastorno generalizado del desarrollo (F84), manía (F30), trastorno depresivo (F32) o trastorno de ansiedad (F41).
G5. Inicio antes de los siete años de edad.
G6. Duración de al menos seis meses.
G7. CI por encima de 50.
El individuo según la descripción es preferiblemente un ser humano, más preferiblemente un niño, en particular menor de 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 o 4 años de edad. Además, en una realización de la descripción, el individuo según la descripción no padece epilepsia, trastorno del espectro autista (TEA), en particular autismo, o enfermedad de Alzheimer.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar en una dosis unitaria de 100 mg a 1000 mg o de 5 mg/kg a 100 mg/kg. También preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administrará con una pauta posológica de 10 mg/kg/d a 200 mg/kg/d.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición farmacéutica para usar como se ha definido antes, la composición farmacéutica como se ha definido antes o el medicamento como se ha definido antes, está en una forma adecuada para la administración por la vía oral o rectal. Preferiblemente también, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición farmacéutica como se ha definido antes o el medicamento como se ha definido antes, está en forma de un polvo, sobres, comprimidos, cápsulas o supositorios.
Como se pretende en el presente documento, la expresión "compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el déficit de atención y/o hiperactividad y/o impulsividad" se refiere a cualquier compuesto destinado a aliviar uno o más de los síntomas o tratar o prevenir el déficit de atención y/o hiperactividad y/o impulsividad, en particular el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y/o trastorno hipercinético. Preferiblemente, el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el déficit de atención y/o hiperactividad y/o impulsividad, en particular el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, se selecciona del grupo constituido por un estimulante tal como metilfenidato, dextroanfetamina (también llamada dexanfetamina o d-anfetamina), dextroanfetamina-anfetamina (es decir, una preparación combinada de dextranfetamina y anfetamina (también llamada amfetamina)) o lisdexanfetamina, atomoxetina y un antidepresivo tal como bupropión, desipramina, clonidina, guanfacina.
Como se pretende en el presente documento, "combinado" o "en combinación" significa que el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular el estiripentol, se administra al mismo tiempo que el compuesto adicional, ya sea juntos, es decir, en el mismo sitio de administración, o por separado, o en momentos diferentes, siempre que el periodo de tiempo durante el cual el compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo ejerce sus efectos farmacológicos en el individuo y el periodo de tiempo durante el cual el compuesto adicional ejerce sus efectos farmacológicos en el individuo, se cruzan al menos parcialmente.
Descripción de las figuras
Figura 1
La figura 1 representa el efecto del tratamiento con vehículo (veh, barras blancas, barras negras) o estiripentol en 200 mg/kg (STP 200, barras grises) en el número de sucesos (media ± EEM) relacionados con los levantamientos (izquierda) o cambios de zona (derecha) de ratas jóvenes WKY (control) o SHR (25-26 días de edad) en campo abierto durante los primeros 10 minutos (0-10) de la introducción de las ratas en la arena y los siguientes 10 minutos (10- 20).
#: p <0,001, ratas SHR en comparación con WKY, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
*: p <0,001, tratadas con STP en comparación con ratas tratadas con vehículo, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
Figura 2
La figura 2 representa el efecto del tratamiento de (veh, barras blancas, barras negras) o estiripentol en 200 mg/kg (STP 200, barras grises) en la actividad ambulatoria (o locomotora) (media ± EEM unidades arbitrarias) de ratas juveniles WKY (control) o SHR (27-28 días de edad) medidas por actimetría durante la primera sesión de registro de 10 minutos (0-10) de la introducción de las ratas en el sistema opto-varimex y las siguientes sesiones de registro de 10 minutos (10-20, 20-30, 30-40, 40-50 y 50-60).
#: p <0,001, ratas SHR en comparación con WKY, análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
*: p <0,001, ratas tratadas con STP en comparación con ratas con vehículo, análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
Figura 3
La figura 3 representa el efecto del tratamiento de (veh, barras blancas, barras negras) o estiripentol en 200 mg/kg (STP 200, barras grises) en el número de levantamientos (actividad de levantamiento) (media ± EEM unidades arbitrarias) de ratas juveniles WKY (control) o SHR (27-28 días de edad) medidos por actimetría durante la primera sesión de registro de 10 minutos (0-10) de la introducción de las ratas en el sistema opto-varimex y las siguientes sesiones de registro de 10 minutos (10-20, 20-30, 30-40, 40-50 y 50-60).
#: p <0,001, ratas SHR en comparación con WKY, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
*: p <0,001, ratas tratadas con STP en comparación con ratas con veh, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
Figura 4
La figura 4 representa el efecto del tratamiento con vehículo (barras blancas, barras negras) o estiripentol en 200 mg/kg (STP 200, barras grises) en el número de sucesos (media ± EEM) relacionados con levantamientos (izquierda) 0 cambios de zona (derecha) de ratas adolescentes WKY (control) o SHR (47-51 días de edad) en campo abierto durante los primeros 10 minutos (0-10) de la introducción de las ratas en la arena y los siguientes 10 minutos (10-20) #: p <0,001, ratas SHR en comparación con WKY, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
*: p <0,05, **: P <0,01 ratas tratadas con STP en comparación con ratas con vehículo, análisis de varianza de dos vías, seguido de un procedimiento de Holm-Sidak a posteriori.
Figura 5
La figura 5 representa el efecto del tratamiento con vehículo (barras blancas, barras negras) o estiripentol en 200 mg/kg (STP, barras grises) en la fuerza (en g, media ± EEM) de ratas adolescentes WKY (control) o SHR (40-45 días de edad).
#: P <0,001, ratas SHR en comparación con WKY, análisis de varianza de dos vías, seguido de un Holm-Sidak a posteriori.
Ejemplo
Los autores de la invención han examinado la nueva aplicación terapéutica potencial del estiripentol (STP, Diacomit®) en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Para ello, se estudió el efecto de una administración aguda de estiripentol en la hiperactividad en ratas. El modelo elegido para este estudio es la rata espontáneamente hipertensa (SHR), un modelo de rata que se ha descrito como modelo de hiperactividad (Sagvolden et al. (1992) Behav. Neural. Biol. 58:103-112; Sagvolden et al. (2009) Neuropharmacology 57: 619-626; Davids et al. (2003) Brain Res. Brain Res. Rev. 42:1-21) y se realizaron tres ensayos de comportamiento: un ensayo de campo abierto, un ensayo de actimetría y un ensayo de agarre.
1 Materiales y métodos
1.1 Animales
En este estudio se usaron ratas macho Wistar SHR juveniles (25-30 días de edad, 80-120 g) o adolescentes (40-45 días de edad, 140-160 g) o la cepa de control Wistar kyoto (WKY), de River Germany. Se alojaron 2 por jaula (Techniplast ref. 1291) y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luz encendida a las 7 am). Se proporcionaron alimentos y agua a voluntad. Las ratas se aclimataron a las instalaciones de los animales al menos 5 días antes de que comenzaran los ensayos. Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las Recomendaciones Europeas (directiva 86/609/EEC) para el uso y cuidado de animales de laboratorio.
1.2 Ensayo de comportamiento
Ensayo de campo abierto:
Las ratas se ponen en medio de un campo abierto (una arena cerrada de 1 m x 1 m) y se graban con un sistema de seguimiento de video (Videotrack, Viewpoint S.A., Lyon Francia). La arena está separada en 9 zonas equivalentes en el software de análisis. La intensidad de la iluminación se ajusta a aproximadamente 30 lux. El número de levantamientos y cambios de zona se registra durante 2 periodos consecutivos de 10 minutos. El ensayo se inicia cuarenta y cinco minutos después de la inyección de vehículo o STP. Para las ratas juveniles (aproximadamente 25 días de edad, n = 30 ratas SHR, n = 30 ratas WKY), cada rata se asignó aleatoriamente a un grupo de ensayo y se analizó una vez. Para los estudios con ratas adolescentes (45 días de edad, n = 10 ratas SHR y n = 10 ratas WKY), se usó un diseño equilibrado, con un retraso de 48 horas entre las dos inyecciones.
Actimetría:
Los animales se ponen en el sistema opto-varimex (arena de plexiglás, 42 x 42 cm, Columbus Instruments, Columbus, Ohio), un sistema automatizado para cuantificar su actividad como movimientos horizontales o verticales. Los animales se habitúan a la sala de comportamiento durante una hora antes del comienzo del ensayo, la intensidad de la iluminación es de aproximadamente 400 lux.
La actividad se registra inmediatamente después de poner al animal en el sistema, cuarenta y cinco minutos después de la inyección, durante un periodo de una hora. Los animales se asignan a un grupo de ensayo y se analizan solo una vez.
Ensayo de agarre:
El ensayo de agarre mide la fuerza muscular del animal. Este ensayo se usa para identificar las propiedades miorrelajantes de los compuestos. Se usa un sistema electrónico (Bioseb) para medir la fuerza desarrollada por una rata que agarra una barra en forma de T con su pata delantera. Se toman cinco medidas consecutivas, los datos se expresan como media ± error estándar de la media. Las ratas (45-50 días de edad, n = 10 ratas SHR y n = 10 ratas WKY) se analizan siguiendo un diseño equilibrado, con un retraso de 48 horas entre las dos inyecciones (vehículo o STP 200 mg/kg). Las medidas se toman 60 minutos después de la inyección intraperitoneal (i.p.).
1.3 Tratamiento farmacológico
Se administró estiripentol (lote 176, disuelto en Tween 80 al 5% en NaCl al 0,9%) i.p. en la dosis de 200 mg/kg con un volumen de inyección de 10 ml/kg.
1.4 Análisis de datos
Los datos se representan como la media ± error estándar de la media (E.E.M.).
La diferencia entre las ratas tratadas con estiripentol y con vehículo se evaluó con un ANOVA o ANOVA de medidas repetidas (un factor con repetición). La significación se fijó en p <0,05 (Sigma Stat, v3.5, SPSS, Chicago, EE.UU.).
2 Resultados
2.1 Efecto de la administración de estiripentol (STP) en el campo abierto - ratas juveniles (25 días de edad) En el ensayo de campo abierto se encuentra una diferencia estadísticamente significativa entre ratas WKY y SHR (#, p <0,001, ANOVA), para ambas variables estudiadas (levantamientos y número de cambios de zona) (Figura 1). Debe indicarse que las ratas WKY de control presentan un nivel alto de actividad durante el primer periodo de 10 minutos debido a su exploración de una arena previamente desconocida antes de acostumbrarse a ella durante el segundo periodo de 10 minutos. Por lo tanto, solo el segundo periodo de ensayo refleja verdaderamente el comportamiento hiperactivo de las ratas.
Durante este segundo periodo de ensayo, el tratamiento con estiripentol disminuye significativamente la actividad de levantamiento en las ratas SHR con la dosis de 200 mg/kg (p <0,001, ANOVA, ensayo de Holm-Sidak a posteriori), pero no tiene ningún efecto en las ratas WKY de control.
De manera similar, el número de cambios de zona disminuyó después del tratamiento con STP en ratas SHR solamente (p <0,001, ANOVA, ensayo de Holm-Sidak a posteriori).
2.2 Efecto del estiripentol (STP) en la actividad de las ratas - ratas juveniles
En el ensayo de actimetría se estudiaron dos variables: número de movimientos horizontales y número de levantamientos. Los ANOVA de medidas repetidas de dos vías mostraron una interacción significativa entre cepa y tiempo (p = 0,009) y entre cepa y tratamiento (p = 0,002) para el análisis de la variable "actividad ambulatoria" (Figura 2). La interacción significativa entre la cepa y el tratamiento era p <0,001 para la variable "levantamiento" (Figura 3). La diferencia entre las dos cepas WKY y SHR era estadísticamente significativa para ambas variables estudiadas (movimientos horizontales y levantamientos), para todas las sesiones de registro estudiadas, excepto para el primer periodo de tiempo de 0-10 minutos para ambas variables, y 30-40 minutos para la variable "actividad ambulatoria" (ANOVA de medidas repetidas de dos vías, Holm-Sidak a posteriori).
En el grupo de WKY de control, no hubo efecto del tratamiento con STP sobre la actividad locomotora de las ratas. Mientras que, en el grupo de SHR, hay una diferencia estadísticamente significativa en la actividad ambulatoria entre ratas tratadas con estiripentol y ratas tratadas con vehículo (ANOVA de medidas repetidas, Holm-Sidak a posteriori). Asimismo, el estiripentol no tiene ningún efecto en el número de levantamientos en el grupo WKY, mientras que el tratamiento con estiripentol disminuye estadísticamente el comportamiento de levantamiento en el grupo SHR (ANOVA de medidas repetidas, Holm-Sidak a posteriori) (Figura 3).
2.3 Efecto del estiripentol (STP) o vehículo en campo abierto - ratas adolescentes (47-51 días de edad)
Para el análisis de la variable dependiente "levantamiento" en el campo abierto, el análisis de varianza de dos vías mostraba una diferencia estadísticamente significativa entre las dos cepas, WKY y SHR, y entre tratamientos: vehículo o STP en la segunda sesión de registro de 10 minutos (Figura 4).
Para el análisis de la otra variable "número de cambios de zona", el análisis de varianza de dos vías mostró una diferencia estadísticamente significativa entre las dos cepas, WKY y SHR.
2.4 Efecto del estiripentol o vehículo en el ensayo de agarre (ratas de 40-45 días)
La fuerza desarrollada en el ensayo de agarre se midió 1 hora después de la administración del vehículo o STP 200 mg/kg (Figura 5).
Los resultados muestran una diferencia estadísticamente significativa entre las cepas WKY y SHR (p <0,001, ANOVA). No hay una interacción estadísticamente significativa entre las cepas y el tratamiento (P = 0,544) y ningún efecto significativo del tratamiento (p = 0,058).
3 Discusión y conclusión
Los presentes resultados han mostrado diferencias en las cepas entre ratas WKY y SHR en los diferentes ensayos de comportamiento, y por lo tanto validaban este modelo de hiperactividad.
Además, el tratamiento con estiripentol generalmente inducía una disminución de la actividad específicamente en la rata hiperactiva (SHR) con respecto a las ratas de control no hiperactivas (WKY).
El ensayo de agarre indicaba que había una diferencia entre las ratas SHR y las de control en la fuerza desarrollada por las extremidades anteriores. Se ha descrito una diferencia en los tipos de fibras musculares entre las ratas SHR y WKY de control (Nagatomo et al. (2009) J. Atheroscler. Thromb. 16:576-585). Sin embargo, no había efecto del STp en ninguna de las cepas, lo que demuestra que el efecto del STP no está relacionado con un efecto miorrelajante.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
en donde:
- n representa 1 o 2,
- A1, A2 y A3 , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, e
- Y representa -OH, =O o -SH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usar en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético, en un individuo.
2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000012_0002
en donde n, A1, A2 , A3 y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000012_0003
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis unitaria de 5 mg/kg a 100 mg/kg o de 100 mg a 1000 mg.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con una pauta posológica de 10 mg/kg/d a 200 mg/kg/d.
6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una forma adecuada para la administración por vía oral o rectal.
7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de un polvo, sobres, comprimidos, cápsulas o supositorios.
8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno hipercinético.
9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 8, en donde el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad o trastorno hipercinético se selecciona del grupo constituido por metilfenidato, dextroanfetamina, dextroanfetaminaanfetamina, lisdexanfetamina, atomoxetina, bupropión, desipramina, clonidina y guanfacina.
10. Una composición farmacéutica, que comprende como sustancias activas al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético en un individuo.
11. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 10, que comprende además al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno hipercinético.
12. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 11, en donde el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético se selecciona del grupo constituido por metilfenidato, dextroanfetamina, dextroanfetamina-anfetamina, lisdexanfetamina, atomoxetina, bupropión, desipramina, clonidina y guanfacina.
13. Una composición farmacéutica que comprende como sustancias activas, al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético seleccionado del grupo constituido por metilfenidato, dextroanfetamina, dextroanfetaminaanfetamina, lisdexanfetamina, atomoxetina, bupropión y guanfacina, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Productos que contienen:
- al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercinético como se define en la reivindicación 8 o 9,
como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad o trastorno hipercinético en un individuo.
ES14828152T 2013-12-18 2014-12-17 Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad Active ES2879951T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13306768.6A EP2886116A1 (en) 2013-12-18 2013-12-18 Benzodioxol derivatives for use in the treatment of attention deficit and/or hyperactivity
PCT/EP2014/078345 WO2015091718A1 (en) 2013-12-18 2014-12-17 Benzodioxol derivatives for use in the treatment of attention deficit and/or hyperactivity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2879951T3 true ES2879951T3 (es) 2021-11-23

Family

ID=49883008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14828152T Active ES2879951T3 (es) 2013-12-18 2014-12-17 Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20160331723A1 (es)
EP (2) EP2886116A1 (es)
JP (1) JP6585598B2 (es)
CA (1) CA2933730C (es)
DK (1) DK3082798T3 (es)
ES (1) ES2879951T3 (es)
HU (1) HUE054891T2 (es)
PL (1) PL3082798T3 (es)
PT (1) PT3082798T (es)
SI (1) SI3082798T1 (es)
WO (1) WO2015091718A1 (es)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795893A (fr) 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
FR2253505A2 (en) * 1973-12-10 1975-07-04 Unicler Alpha ethylenic alcohol and ketone derivs of pinacoline - modifiers of hexobarbital narcosis and anticonvulsants
FR2253503A2 (en) * 1973-12-10 1975-07-04 Unicler Ethylenic piperonal alcohols and ketones - anxiolytics, antidepressants, hypnotics and tranquillisers
WO2004074259A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Neurogen Corporation Aryl acid pyrimidinyl methyl amides, pyridazinyl methyl amides and related compounds
CA2555287A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-25 David Garrett Loughhead Heterocyclic gaba-a subtype selective receptor modulators
WO2008095221A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of adhd
AU2009279372A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Compositions and methods for treating psychiatric disorders
PL2201950T3 (pl) * 2008-12-08 2017-06-30 Biocodex Związki i sposoby leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu
WO2011008298A2 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
US20110262442A1 (en) * 2009-11-06 2011-10-27 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
CA2806664A1 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2933730A1 (en) 2015-06-25
WO2015091718A1 (en) 2015-06-25
EP3082798A1 (en) 2016-10-26
JP2016540815A (ja) 2016-12-28
SI3082798T1 (sl) 2021-09-30
US20160331723A1 (en) 2016-11-17
PL3082798T3 (pl) 2021-11-02
EP3082798B1 (en) 2021-05-05
DK3082798T3 (da) 2021-07-19
EP2886116A1 (en) 2015-06-24
HUE054891T2 (hu) 2021-10-28
JP6585598B2 (ja) 2019-10-02
PT3082798T (pt) 2021-07-16
CA2933730C (en) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2742728T3 (es) Composiciones para el tratamiento de trastornos mejorados por la activación del receptor muscarínico
Cummings et al. Physostigmine ameliorates the delusions of Alzheimer's disease
Ueno et al. Behavioural and pharmacological relevance of stroke-prone spontaneously hypertensive rats as an animal model of a developmental disorder
US5658590A (en) Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
ES2351528T3 (es) Agonistas de orl 1/mi mixtos para el tratamiento del dolor.
US6046193A (en) Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
AU2021204465B2 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN101374525A (zh) 美金刚治疗儿童行为障碍
ES2881081T3 (es) Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
Arnold et al. Placebo-controlled pilot trial of mecamylamine for treatment of autism spectrum disorders
Volgin et al. Understanding central nervous system effects of deliriant hallucinogenic drugs through experimental animal models
ES2709874T3 (es) Composiciones nootrópicas para mejorar el rendimiento de la memoria
Mattingly Lisdexamfetamine dimesylate: a prodrug stimulant for the treatment of ADHD in children and adults
EA000856B1 (ru) Способ лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности
ES2879951T3 (es) Derivados de benzodioxol para usar en el tratamiento del déficit de atención y/o hiperactividad
ES2963362T3 (es) Métodos de uso de derivados de amidas cíclicas para tratar la esquizofrenia y sus síntomas
US20220265582A1 (en) Effects of mescaline and of mescaline analogs (scalines) to assist psychotherapy
Johnson et al. Novel antimuscarinic antidepressant-like compounds with reduced effects on cognition
Cronenwett Schizophrenia Pharmacology: Past, Present, and Future Targets for Intervention
Shang α2/3 GABA A Receptor Positive Allosteric Modulators: Adverse Effects Analysis
Firoozkoohi et al. Efficacy of venlafaxine and methylphenidate in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder
Thernlund et al. Efficacy and safety of atomoxetine as add-on to psychoeducation in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder
Kane et al. T value of maintenance antipsychotic medication in reducing the risk of psychotic relapse and rehospitaliza-tion for patients with schizophrenia has been well estab-lished (1–3). However, antipsychotic drugs are associated with a variety of adverse effects that can produce subjec
JP2018508559A (ja) 神経系疾患の治療のためのフマル酸エステルの静脈内投与のための方法及び組成物
Faridi Amphetamine-induced dopamine release in treatment-naïve men with ADHD: a PET [¹¹C] raclopride study