ES2873089T3 - Sistema de administración de óxido nítrico - Google Patents

Abstract

Sistema para administrar una cantidad terapéutica de óxido nítrico en un paciente, que comprende: un ventilador (106) para administrar una mezcla gaseosa de oxígeno y aire, un depósito de líquido (101) que contiene tetraóxido de dinitrógeno (102), un tubo (103) del depósito (101) configurado para conectar el suministro de gas que se administra en el paciente, en el que el tubo (103) presenta un tamaño de orificio de aproximadamente 25 micras o inferior, un primer receptáculo (108) acoplado con el tubo (103), en el que el primer receptáculo (108) comprende un material activado en superficie saturado con una solución acuosa de un antioxidante para la conversión de dióxido de nitrógeno en óxido nítrico, y una interfaz de paciente (111) acoplada con el primer receptáculo (108), en el que el primer receptáculo (108) está configurado para convertir el dióxido de nitrógeno en óxido nítrico antes de alcanzar la interfaz del paciente (111); el sistema comprende además un mezclador de gases (107) en comunicación con el depósito (101) y la mezcla de gases para garantizar una mezcla apropiada.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de administración de óxido nítrico

Campo técnico

La presente descripción se refiere a métodos y sistemas ambulatorios y estacionarios de utilización de dióxido de nitrógeno (N2O4) líquido con un ventilador para generar y administrar óxido nítrico en un paciente.

Antecedentes

El óxido nítrico (NO), también conocido como radical nitrosilo, es un radical libre que puede ser una importante molécula de señalización. Por ejemplo, el NO causa que los músculos lisos en los vasos sanguíneos se relajen, resultando de esta manera en vasodilatación y un flujo sanguíneo incrementado por el vaso sanguíneo. Estos efectos se limitan a regiones biológicas pequeñas, ya que el NO es altamente reactivo, con un tiempo de vida de unos pocos segundos, y resulta rápidamente metabolizado en el cuerpo. Típicamente, el gas NO puede suministrarse en una forma gaseosa embotellada, diluido en gas nitrógeno (N2). Al administrarlo de esta manera, debe tenerse gran cuidado en evitar la presencia de cantidades incluso residuales de oxígeno (O2) en el tanque de gas NO debido a que el NO en presencia de O2 se oxida en dióxido de nitrógeno (NO2). Al contrario que el NO, los niveles de partes de millón de gas NO2 son altamente tóxicas si se inhalan y pueden formar ácido nítrico y nitroso en los pulmones.

El documento n° EP 2.501.427 A1, citable bajo el artículo 54(3) EPC, da a conocer un dispositivo para la administración de una cantidad terapéutica de óxido nítrico en los pulmones de un individuo.

El documento n° US 2008/317874 A1 da a conocer un sistema de administración de óxido nítrico que incluye una botella de gas que presenta dióxido de nitrógeno en aire, convierte el dióxido de nitrógeno en óxido nítrico y utiliza un material activo en superficie recubierto con una solución acuosa de antioxidante.

Descripción resumida

La presente invención proporciona un sistema para la administración de una cantidad terapéutica de óxido nítrico en un paciente según se define en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización, un sistema de administración de una cantidad terapéutica de óxido nítrico incluye: un ventilador para

administrar una mezcla de gases de oxígeno y aire, un depósito de líquido que contiene tetraóxido de dinitrógeno, un tubo del depósito configurado para conectarse con el gas que se suministra en el paciente, el tubo con un tamaño de orificio de aproximadamente 25 micras o menos, un primer recipiente acoplado con el tubo, en el que el primer receptáculo incluye un material activado en superficie saturado con una solución acuosa de un antioxidante para convertir dióxido de nitrógeno en óxido nítrico, y una interfaz de paciente acoplada con el primer receptáculo, en el que el primer receptáculo está configurado para convertir el dióxido de nitrógeno en óxido nítrico antes de alcanzar la interfaz del paciente; el sistema comprende además un mezclador de gases en comunicación con el depósito y la mezcla de gases para garantizar la mezcla apropiada.

El depósito puede contener dióxido de nitrógeno comprimido con o sin un gas diluyente. El receptáculo puede incluir un cartucho. El material activado en superficie puede ser un gel de sílice, carbón vegetal activado, carbón activado, alúmina activada o sulfato de calcio. El antioxidante puede ser un agente reductor, tal como ácido ascórbico, alfatocoferol o gamma-tocoferol. La interfaz del paciente puede ser una pieza bucal, máscara facial o máscara facial totalmente sellada o mediante intubación traqueal.

El sistema puede incluir además un segundo receptáculo en el que el segundo receptáculo incluye un material activado en superficie saturado con una solución acuosa de un antioxidante. El sistema puede incluir además un elemento calefactor asociado al depósito. El sistema puede incluir además una válvula acoplada con el depósito y el tubo. El tubo puede presentar un tamaño de orificio de 10 micras o menos.

Otras características resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, posteriormente, junto con los dibujos adjuntos, que ilustran a título de ejemplo, las características de las diversas realizaciones.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un diagrama de un sistema de administración de NO.

La FIG. 2 es un gráfico que muestra la señal de NO frente al tiempo durante el curso de una sola inspiración en dos casos.

Descripción detallada

El óxido nítrico (NO), también conocido como radical nitrosilo, es un radical libre que puede ser una importante molécula de señalización en vasos pulmonares. El óxido nítrico (NO) puede moderar la hipertensión pulmonar causada por la elevación de la presión arterial pulmonar. La inhalación de concentraciones bajas de óxido nítrico (NO), por ejemplo, en el intervalo de 1 a 100 ppm, puede reducir rápida y seguramente la hipertensión pulmonar en un mamífero mediante vasodilatación de vasos pulmonares.

Algunos trastornos o condiciones fisiológicas pueden estar mediadas por la inhalación de óxido nítrico (NO). La utilización de concentraciones bajas de óxido nítrico (NO) inhalado puede evitar, revertir o limitar la progresión de trastornos, entre los que se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, vasoconstricción pulmonar aguda, lesión traumática, lesión por aspiración o inhalación, embolismo graso en el pulmón, acidosis, inflamación pulmonar, síndrome del distrés respiratorio en el adulto, edema pulmonar agudo, mal agudo de montaña, hipertensión pulmonar aguda posterior a cirugía cardiaca, hipertensión pulmonar persistente del neonato, síndrome de aspiración perinatal, enfermedad de la membrana hialina, tromboembolismo pulmonar agudo, reacciones de heparina-protamina, sepsis, asma y estado asmático o hipoxia. El óxido nítrico (NO) también puede utilizarse para tratar la hipertensión pulmonar crónica, la displasia broncopulmonar, el tromboembolismo pulmonar crónico y la hipertensión pulmonar idiopática o primaria o la hipoxia crónica. El NO también puede utilizarse para tratar la gripe. El NO puede utilizarse además para inhibir la replicación del virus influenza en los pulmones.

Generalmente, el óxido nítrico (NO) se inhala o se administra de otro modo en los pulmones del individuo. La provisión de una dosis terapéutica de NO trataría un paciente que sufra de un trastorno o condición patológica que puede estar mediada por la inhalación de NO, o complementar o minimizar la necesidad de tratamientos tradicionales en dichos trastornos o condiciones fisiológicas.

Actualmente, las referencias a la inhalación del óxido nítrico (NO) describe dos soluciones para resolver el problema de las concentraciones fluctuantes de NO2 durante la administración de NO al suministrar NO mediante un ventilador. En primer lugar, el NO se diluye y se mezcla con oxígeno corriente arriba del ventilador mediante una válvula de mezcla convencional. Ver, por ejemplo, la figura 1 de Kirmse et al., Chest, vol. 113, páginas 1650 a 1657 (1998). A continuación, el ventilador empuja dicho gas premezclado hacia el interior de los pulmones. El resultado es que el NO se mezcla perfectamente y no se producen fluctuaciones de concentración durante el tiempo de una inspiración típica, que puede variar entre aproximadamente 1 y 4 segundos. La desventaja es que, en el tiempo que se requiere para que la mezcla de gases pase por el ventilador y por las líneas de gas hasta el paciente, puede formarse una cantidad considerable de NO2 (la tasa de formación de NO2 es de aproximadamente 0,14 por segundo en 80 ppm de NO y 90% de oxígeno). Debido a que el NO2 es altamente tóxico, este enfoque generalmente conduce a niveles inaceptablemente elevados de NO2. Sin embargo, el NO está bien mezclado y no hay gradientes de concentración dentro del marco temporal (1 a 4 segundos) de una sola inspiración (ver, por ejemplo, Kirmse et al., Chest, vol. 113, páginas 1650 a 1657 (1998), Schedin et al., British Journal of Anaesthesia, vol. 82(2), páginas 182 a 92 (1999), Imanaka et al., Anesthesiology, vol. 86(3), páginas 676-88 (1997), Nishimura et al., Anesthesiology, vol. 82(5), páginas 1246-54 (1995), Foubert et al., Anaesthesia, vol. 54(3), páginas 220 a 225 (1999)).

El segundo enfoque es uno que se utiliza actualmente, que es la inyección del gas NO después del ventilador mediante la utilización de control computerizado (ver, por ejemplo, las patentes US n° 5.373.693, n° 5.558.083, n° 5.732.694, n° 5.752.504, n° 6.089.229, n° 6.109.260, n° 6.125.846, n° 6.164.276 y n° 6.581.592). Las referencias describen la medición del caudal de aire instantáneo con un anemómetro de alambre caliente u otro dispositivo de medición de flujo de aire muy rápido, y el envío de dicha señal al ordenador. A continuación, el ordenador calcula la temporización de una válvula que inyecta gas NO a partir de una botella de gases que contiene NO en nitrógeno (típicamente a una concentración de 800 ppm) en la corriente gaseosa de aire/oxígeno que va al paciente. Al exhalar el paciente, la válvula se cierra y al inhalar el paciente, puede entrar una cantidad creciente de No en el circuito, de manera que se intenta alcanzar una concentración estable de gas NO en la administración en el paciente durante el ciclo respiratorio.

De esta manera, los dispositivos y métodos de administración de gas NO inhalado actualmente autorizados requieren equipos complejos y una operación cuidadosa. El sistema de administración de NO debe purgarse para garantizar que no hay NO2 presente en el mecanismo de administración. El gas NO se almacena en pesadas botellas de gas con nitrógeno y sin trazas de oxígeno. Aún de esta manera, la impureza de NO2 puede ser de hasta 1% de la concentración de NO y no hay manera de eliminar esta impureza e impedir que alcance el paciente junto con el NO (a una concentración de 80 ppm una impureza de 1% podría representar 0,8 ppm de NO2 de esta fuente). El gas NO se mezcla con la mezcla gaseosa de aire/oxígeno que se administra en el paciente, mediante un inyector especializado cuyas secuencias de temporización están controladas por un microprocesador y que requiere la medición instantánea del caudal de aire/oxígeno que se está administrando en el paciente. La totalidad de dichos equipos resulta necesaria para minimizar la oxidación del NO en dióxido de nitrógeno (NO2) durante el procedimiento de mezcla y administración, ya que el NO2 es altamente tóxico. También existe una necesidad de monitorizar NO2 de manera que se garantice que los sensores y electrónica están funcionando correctamente. Se requiere un analizador de oxígeno para garantizar que el gas que se administra en el paciente siempre presenta más de 21% de oxígeno. También se utiliza un detector de NO para monitorizar la concentración de NO. Los equipos también se requieren para hacer llegar la mezcla de NO hasta los pulmones tan pronto como resulte posible a fin de minimizar la formación de NO2 en el circuito de administración. Aún de esta manera, se producen aproximadamente 2 a 3 ppm (o más) de NO2 con una concentración de 80 ppm de NO y un contenido elevado de oxígeno. Típicamente, el punto de inyección es donde se forma la mayor parte del NO2, con NO a una concentración elevada, típicamente 80 ppm, en una corriente de aire/oxígeno. Las micelas ricas en NO se mezclan con el aire/oxígeno y se forma la mayor parte del NO2 en los límites de las micelas. El motivo de esta muy rápida formación de NO2 es que la velocidad de reacción de NO con el oxígeno es proporcional a la segunda potencia de NO y a la primera potencia del oxígeno.

Debido a que el NO presenta un tiempo insuficiente para la mezcla apropiada de manera que se minimice la formación de NO2, resultan gradientes de concentración de NO durante el curso de una inspiración y se cree que son inevitables. Por ejemplo, durante el curso de un solo pulso, a un flujo de 20 litros por minuto (de media), el caudal a los pulmones puede variar entre, por ejemplo, 60 litros por minuto y cero. En algunos casos, la variación podría ser de 120 litros por minuto y cero. Si se introdujese un flujo constante de NO en esta corriente, en lugar de controlar la introducción mediante ordenador basándose en el flujo instantáneo de oxígeno/aire, se esperaría que la concentración de NO fluctuase ampliamente durante el curso de una sola inspiración, entre muchos cientos de ppm de NO y cero, lo que claramente resultaría inaceptable.

Los dispositivos de administración dados a conocer en la presente memoria utilizan dos fuentes de NO2, una botella de gas que contiene NO2 diluido en oxígeno o aire a una concentración de aproximadamente 800 ppm a 2000 ppm, o una fuente líquida que contiene N2O4 puro en el que el N2O4 se vaporiza para producir NO2. En cualquier caso, se introduce gas NO2 en la corriente gaseosa de aire/oxígeno. Debido a que se introduce NO2, no hay problema con la formación de NO2. En una realización, la corriente gaseosa de aire/oxígeno que contiene NO2 a la concentración media apropiada seguidamente se mezcla y se pasa por un cartucho para generar NO mediante la conversión de NO2 en NO para generar gas NO. La corriente de aire que contiene NO a continuación se pasa por un segundo cartucho inmediatamente antes de la inhalación por el paciente, con el propósito principal de que el segundo cartucho elimine cualquier NO2 que pueda haberse formado en las líneas de gas posteriores al primer cartucho. Un uso secundario del segundo cartucho es proporcionar una redundancia de 100% del primer cartucho en el caso de fallo operativo del primer cartucho. Ambas plataformas, de botella de gas y de fuente de líquido, no requieren una electrónica sofisticada, ordenadores, la medición del flujo instantáneo de aire/oxígeno que entra en el paciente, una válvula de inyección de acción rápida y equipos de monitorización de NO2 y oxígeno. Adicionalmente, los dispositivos de administración resultan fáciles de utilizar y no requieren ninguna formación especializada. Según una realización, el dispositivo de administración de NO utiliza una fuente líquida de N2O4 que es del tamaño de una botella de Coca-cola de un solo uso o tratamientos a corto plazo que típicamente duran 1 a 24 horas o más tiempo. La utilización típica implica reducir la concentración de NO durante el tiempo hasta cero a medida que se desteta el paciente del gas NO. En una realización, el dispositivo de administración de NO puede administrar NO durante 24 horas a una concentración de 80 ppm de NO a un caudal medio de, por ejemplo, 15 l/min a partir de una fuente de solo 4 gramos de N2O4 líquido (o menos de 2,5 ml). En otra realización, el dispositivo de administración de NO es una botella de gas que contiene 1000 ppm de NO2 en oxígeno o aire.

Se describe un sistema que incluye la utilización de dióxido de nitrógeno (NO2) líquido, también denominado tetraóxido de dinitrógeno (N2O4), como una fuente de NO2. En una realización, el sistema funciona mediante almacenamiento de N2O4 líquido en un depósito que se somete a calentamiento. N2O4 hierve a aproximadamente 21°C. Al calentar el depósito de líquido, se eleva la presión. A 31°C, la presión en el depósito es aproximadamente 1 atmósfera superior a la presión ambiente. El calentamiento a 51°C eleva la presión en el depósito a aproximadamente 4 atmósferas. Lo anterior resulta suficiente para impulsar el vapor de NO2 al exterior del depósito y por una restricción (orificio) y hacia el interior de una corriente de aire u oxígeno. La concentración en la corriente gaseosa de aire u oxígeno es dependiente del caudal de la corriente de aire u oxígeno, así como de la temperatura del depósito y el tamaño del orificio en el depósito de N2O4. En otra realización, se describe un sistema en la presente memoria que puede incluir una botella de gas que contiene NO2 diluido en oxígeno o aire hasta una concentración de aproximadamente 800 ppm a 2000 ppm como fuente de NO2.

Dicho dispositivo resulta ideal para generar un flujo constante de NO2 hacia el interior de la corriente de aire, aunque anteriormente no se ha considerado útil en la conexión a un ventilador que proporciona pulsos de aire a los pulmones a una frecuencia típica de 10 a 30 pulsos (respiraciones) por minuto.

Tal como se muestra en la FIG. 1, el sistema de administración de NO de almacenamiento líquido incluye un depósito calefactado 101. Generalmente, el depósito 101 suministra NO que dura unas cuantas horas a uno o más días de uso continuo, según la cantidad de líquido en el depósito y las necesidades específicas del paciente. En una realización, el depósito 101 almacena una cantidad terapéutica de NO2 que es convertida en NO por el cartucho 108. La cantidad terapéutica de NO se diluye hasta la concentración necesaria. En diversas realizaciones, el depósito 101 se dimensiona para contener decenas de miligramos a decenas de gramos de N2O4 líquido. Para los tratamientos a corto plazo, el depósito 101 puede dimensionarse para contener unos cuantos miligramos de N2O4. Por ejemplo, el depósito 101 puede dimensionarse para contener aproximadamente 30 mg de N2O4 (101), que proporcionarían 20 ppm de NO a un caudal de 15 l/min durante 60 minutos. Para las aplicaciones a largo plazo, el depósito 101 puede dimensionarse para contener 10 o más g de N2O4 para la utilización a largo plazo, tal como días a una semana. Por ejemplo, un depósito que contenga aproximadamente 7 g de N2O4 puede proporcionar 20 ppm de NO a un caudal de 20 l/min durante 7 días. En otros ejemplos, el depósito 101 se dimensiona para contener menos de 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml o 10 ml de N2O4 líquido. En otra realización, el depósito de líquido y sus componentes calefactados 101-104 y 112 se sustituyen por una botella de gas presurizado que contiene NO2 en aire u oxígeno. El flujo de salida de la botella de gas puede controlarse con un regulador de la presión que se conecta a la botella de gas, y/o mediante una válvula de control fino. La concentración de NO2 en la botella de gas típicamente se encuentra comprendida en el intervalo de entre 800 y 2000 ppm.

En una realización, el depósito 101 puede contener 1 g (aproximadamente 0,7 ml) de N2O4 (102). El depósito 101 puede unirse a un orificio o tubo minúsculo con un orificio muy estrecho, 103. El depósito 101 y el tubo 103 puede recubrirse con aislante. Debido a que el N2O4 hierve a aproximadamente 21°C, la presión dentro del depósito será de aproximadamente 15 psi a 30°C, 30 psi a 40°C y 60 psi a 50°C, por ejemplo. En lugar de un regulador de gas para controlar la presión del gas dentro del dispositivo, que es el mecanismo convencional de utilización con una botella de gas, la temperatura puede controlarse de manera que la presión interior del dispositivo se controle con precisión. En una realización, un elemento de calentamiento 112 puede estar asociado al depósito y utilizarse para controlar la temperatura. En otra realización, puede utilizarse un microprocesador pequeño para seleccionar la temperatura correcta de manera que la presión dentro del dispositivo y la liberación de NO2 se controlen con precisión. En una realización, todo el sistema de líquidos que incluye los elementos 101-104 y 112 debe presentar una temperatura controlada de manera que sólo se introduzca vapor de NO2 en el flujo de aire/oxígeno.

A medida que se vaporiza el gas, una molécula de N2O4 forma dos moléculas de NO2. Alternativamente, mediante la utilización de las propiedades físicas conocidas del gas NO2, un orificio crítico de aproximadamente 3 a 4 micras dejaría salir NO2 a un caudal aproximado de 0,16 ml por minuto. En el caso de que dichos 0,16 ml de NO2 se diluyesen en una corriente de gas de 2 litros por minuto, la concentración resultante sería de 80 ppm (partes por millón). Puede conseguirse el mismo resultado mediante la utilización de, por ejemplo, un tubo de cuarzo 103 con un tamaño del orificio de 25 micras de diámetro y aproximadamente 20 pulgadas de longitud.

La presión interior del depósito 101 puede controlarse con mucha precisión mediante el control de la temperatura. El caudal Q de salida del depósito es proporcional al diferencial de presión, la cuarta potencia del diámetro del tubo e inversamente proporcional a la longitud del tubo. Dicha ecuación se sometió a ensayo para dicha aplicación:

O =HAPD4

1 2 8 j n L

En una realización para la utilización ambulatoria, puede insertarse una pequeña válvula ON/OFF 104 entre el depósito y la válvula de control fino. En otra realización, puede utilizarse una válvula de retención de manera que la presión en el muelle de la válvula de retención garantiza que se mantiene fuertemente sellado a temperatura ambiente. La válvula puede actuar como un orificio de tamaño variable o una simple válvula de aguja. En una realización, puede utilizarse un microprocesador pequeño para seleccionar los ajustes de la válvula. En otra realización, puede utilizarse un tubo de cuarzo para controlar el flujo y todas las variaciones se controlan mediante modificación de únicamente la temperatura. Dicho sistema no presentaría ninguna válvula, resultando en un dispositivo extremadamente simple con únicamente un depósito que se somete a calentamiento hasta una temperatura conocida y un tubo fino. El dispositivo puede activarse mediante calentamiento del depósito y corte del tubo a una longitud deseada.

Dicho dispositivo está diseñado para funcionar con un ventilador con el que se introduce un pulso de una corriente gaseosa de aire/oxígeno en los pulmones de n paciente a una frecuencia típica de 15 a 30 pulsos (respiraciones) por minuto. La fuente de N2O4 calefactada puede dejar escapar una cantidad controlada con precisión de NO2 en la corriente de aire/oxígeno que sale del ventilador. En una realización, a continuación, los gases se hacen pasar por un mezclador de gases 107 para garantizar una mezcla apropiada. A continuación, los gases pasan por un receptáculo 108 que incluye un material activado en superficie saturado con una solución acuosa de un antioxidante. En una realización, el receptáculo puede ser un cartucho para generar NO mediante la conversión de NO2 en NO. El cartucho, que puede denominarse cartucho de generación de NO, incluye una entrada y una salida. Para la utilización con un ventilador, los cartuchos están diseñados para presentar una caída de presión muy pequeña, inferior a unas pocas pulgadas de agua. Los cartuchos con esta capacidad de rendimiento son fabricados por GeNO LLC. Dichos cartuchos contienen un material activo en superficie que se sumerge en una solución saturada de antioxidante en agua para recubrir el material activo en superficie. El antioxidante puede ser un agente reductor, tal como ácido ascórbico, alfatocoferol o gamma-tocoferol. El material activo en superficie puede ser gel de sílice.

En otra realización, el gas NO puede salir del primer receptáculo a un segundo receptáculo 109 que es típicamente idéntico al primero excepto por las conexiones de gases. El segundo receptáculo puede ser un dispositivo de seguridad opcional que se utiliza para garantizar que todo el NO2 se convierte en No antes de la administración en el paciente. La función del segundo receptáculo es la misma que la del primer receptáculo y sirve como reserva para el caso de que falle el primer receptáculo en la conversión de NO2 en NO. A continuación, la mezcla fluye directamente a una interfaz del paciente 111. La interfaz del paciente puede ser una pieza bucal, máscara facial o máscara facial totalmente sellada. La concentración de NO2 en la corriente de gas en el paciente siempre es de cero, aunque se retrase el flujo de gas, ya que el segundo receptáculo convertirá cualquier NO2 presente en las líneas de gas en NO.

En otra realización, el gas NO puede salir del receptáculo 107 hasta un sensor de NO. El sensor de NO puede ser un dispositivo de seguridad opcional utilizado para garantizar que fluye el gas NO. El sistema ilustrado en la FIG. 1 puede incluir opcionalmente un monitor de NO2, aunque ello no resulta necesario, ya que la concentración de NO2 del gas que se administra en el paciente es típicamente de cero.

En una realización adicional, el sistema de administración de gas NO puede utilizarse en un dispositivo ambulatorio portátil ligero para administrar NO con aire. El dispositivo puede administrarse mediante una bomba pequeña a batería o mediante inhalación por el paciente (de manera similar a fumar un cigarrillo) y pueden ser sistemas portátiles autónomos que no requieren pesadas botellas de gases, electrónica sofisticada o equipos de monitorización. Además, los dispositivos de administración pueden permitir al individuo la autoadministración de un tratamiento de NO. Los dispositivos de administración también son de peso ligero y portátiles. Alternativamente, el dispositivo de administración de NO puede ser un dispositivo de mayor tamaño, aunque portátil, que puede administrar NO durante periodos de tiempo más prolongados. Entre los sistemas ambulatorios pueden incluirse un volumen de mezcla inmediatamente posterior a la introducción de NO2 en la corriente de aire dentro del dispositivo ambulatorio mismo de manera que el NO2 puede mezclarse por completo.

Entre dichos sistemas ambulatorios pueden incluirse además un conservante para extender la vida útil del dispositivo portátil. Un conservador puede detectar el ciclo de inhalación y proporcionar un flujo de gas NO2, aunque detener el flujo durante el proceso de exhalación. Dichos conservadores pueden duplicar el tiempo de vida de una botella portátil de gas NO y proporcionar una concentración estable de NO durante el marco temporal de cada respiración. Los conservadores para los sistemas portátiles se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, de Pulmolab Medical Supplies y se conocen bajo nombres comerciales tales como Bonsai OxyPneumatic Conserver, EasyPulse5 O2 Conserving Regulator by Precision Medical, Lotus Electronic Oxygen Conserver con alamra y sin alarma, Oxymatic Electronic Every Breath 400 Series Conserver, Oxymatic Electronic Every Breath 400 Series Conserver Adjustable, Sage S.M.A.R.T. Therapy, Salter O2 Express Pneumatic Conserver, Salter O2 Express Pneumatic Conserver with Safe-T Bag, Sequoia Electronic Alternate Breath Conserver, o Sequoia Electronic Every Breath Conserver. Entre otros conservadores se incluyen sistemas de administración de dosis pulsada a demanda electrónicos, configurados para administrar NO2 en el paciente mediante la detección del esfuerzo inspiratorio del paciente y que proporcionan un flujo de gas durante la parte inicial de la inspiración. Al iniciar la respiración el paciente, la punta de cánula detecta el flujo, se abre una válvula solenoide y se administra rápidamente una carga de oxígeno en el paciente. El tamaño de la carga o flujo puede variar en diferentes fabricantes. El sistema de dosis pulsada puede ocupar el lugar de un caudalímetro durante la terapia de NO y puede conectarse a una fuente de gases. En la mayoría de dispositivos, el operador puede seleccionar el flujo de gases y el modo de funcionamiento (flujo pulsado o continuo). Puede conectarse una válvula de fluidos a batería a un suministro de NO2 gaseoso o líquido para operar el sistema.

EJEMPLO: Se inyectó NO2 directamente en la corriente de aire/oxígeno que sale del ventilador (Biomed (Crossvent 4+). Se fijó el volumen de ventilación en 1000 ml con 20 respiraciones por minuto en una proporción I:E de 1:2 para conseguir un flujo de 20 l/min con un flujo máximo de 60 l/min. La cantidad de gas NO2 administrada se controló mediante el control de la temperatura del depósito de N2O4 y mediante una simple válvula de aguja. Los dos cartuchos GENO presentan un volumen considerable y también actúan mezclando la corriente de gases. Se utilizó un detector rápido de quimioluminiscencia para monitorizar la respuesta de NO. El detector de NO presentaba un diseño de los presentes solicitantes. El detector de quimioluminiscencia de NO se construyó a partir de las piezas de un analizador TEA de nitrosamina. Consistía en un reactor de muestras de ozono que opera a 10 mm de presión de Hg mediante una bomba de vacío. El ozono y la muestra se mezclaron en el reactor de ozono frente a un tubo fotomultiplicador enfriado. La respuesta del tubo fotomultiplicador era una medida de la concentración de NO. La clave de la elevada velocidad era operar bajo vacío y disponer de un amplificador rápido que se obtuvo del analizador TEA. El tiempo de respuesta del instrumento se determinó que era de 10 milisegundos.

La perturbación en la señal de NO frente al tiempo durante el curso de una sola respiración se comparó en dos casos (ver la figura 2). La temporización de los pulsos de presión se muestra en la línea del fondo, medida mediante un transductor de presión. En primer lugar, la respuesta del analizar de quimioluminiscencia de NO para la condición premezclada de NO2 en oxígeno se muestra como la segunda línea desde la parte superior (azul). Los pulsos que se muestran representan el efecto de los pulsos de presión del ventilador sobre el detector de quimioluminiscencia y no reflejan los gradientes de concentración reales, ya que los gases se premezclan. En segundo lugar, la respuesta del analizador de quimioluminiscencia a la introducción de NO2 a un caudal constante corriente abajo del ventilador y después de los dos cartuchos de ácido ascórbico se muestra en la línea en la parte superior de la página (roja). Se restan los datos en bruto de las dos líneas una respecto a la otra, y se muestra la diferencia como la tercera línea desde la parte superior (negra). Todos los datos se recogieron a 80 ppm; las gráficas desplazadas se muestran en la figura únicamente en aras de la claridad. La línea restada presenta un ruido pico a pico de 10 ppm de NO. La diferencia respecto de la media es de 7 ppm (+8,8%) y de -3 ppm (-3,8%), que implica que a 80 ppm el pico era de 87 y el mínimo era de 77 ppm. Lo anterior es muy superior a lo que el documento de guía de la FDA considera aceptable, que es una fluctuación de 150% respecto al nivel medio de NO y bajando hasta cero. Al retrasar electrónicamente el tiempo de resulta del instrumento a 170 milisegundos, las líneas premezclada y posterior al ventilador no mostraron perturbaciones. Durante la utilización de un detector electroquímico, PrinterNOx, con una constante de tiempo de aproximadamente 30 segundos, no se observaron diferencias.

El sistema se utilizó en estudios animales preliminares con cerdos. El animal anestesiado se sometió a un ventilador Crossvent 4+ (Bio-Med Devices) conectado al sistema de administración de NO descrito en la presente memoria. Con dicho ventilador, se mezcló el aire y oxígeno antes del ventilador mediante un mezclador de gases médico de aireoxígeno. Se estabilizó el cerdo durante 30 minutos antes de la inducción de hipoexemia pulmonar que se indujo mediante la reducción de la concentración inspirada de oxígeno a 15% respecto a un nivel normóxido de 30%. Se mantuvo la hipoxia durante aproximadamente 10 a 15 minutos antes del tratamiento con dosis específicas de terapia de NO inhalada. El NO se administró mediante el sistema GeNO descrito en la presente memoria a 1, 5, 20 o 80 ppm durante 10 a 15 minutos. La dosis de NO deseada se administró mediante activación del flujo de NO2 y mediante ajuste del mezclador de aire/oxígeno de manera que el ventilador administrarse la concentración de NO2 precisa en el cartucho de ácido ascórbico para la generación de NO inmediatamente antes de la inhalación. La concentración inspirada de NO y NO2 se monitorizó continuamente mediante eliminación de 250 ml/min en una corriente lateral a un analizador de gases electroquímico (PrinterNox, Micro Medical Limited, Kent, Reino Unido). Después de cada tratamiento con NO, el FIO2 volvió a 30% durante por lo menos 30 minutos.

Los efectos de NO inhalado producido por el cartucho de ácido ascórbico GeNO sobre la presión arterial pulmonar media (mPAP) inducida mediante hipoxemia en cerdos mostró que una reducción del oxígeno inspirado de 30% a 15% incrementó mPAP en aproximadamente 40%, mientras que el NO inhalado del sistema GeNO redujo significativamente el mPAP elevado inducido por hipoxia. La reducción del oxígeno inspirado de 30% a 15% incrementó la resistencia vascular pulmonar (RVP) en aproximadamente 30%, mientras que la administración de NO inhalado mediante el sistema GeNO redujo dicha elevación de la RVP inducida por hipoxemia a condiciones de prácticamente línea base. La resistencia vascular sistémica (RVS) y la presión arterial media (PAM) no resultaron significativamente incrementadas por la inducción de hipoxemia ni la administración de NO por inhalación. Durante la totalidad de dichos experimentos in vivo, no se produjo una administración significativa de NO2. Ni siquiera a 80 ppm, el nivel de NO2 era <0,05 ppm, que es el límite de detección del instrumento.

Las diversas realizaciones indicadas anteriormente se proporcionan a título ilustrativo únicamente y no deben interpretarse como limitativas de la invención reivindicada. El experto en la materia reconocerá fácilmente diversas modificaciones y cambios que pueden llevarse a cabo en la invención reivindicada sin seguir las realizaciones y aplicaciones ejemplares ilustradas e indicadas en la presente memoria, y sin apartarse del alcance según la invención reivindicada, que se proporciona en las reivindicaciones a continuación.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   i. Sistema para administrar una cantidad terapéutica de óxido nítrico en un paciente, que comprende:

   un ventilador (106) para administrar una mezcla gaseosa de oxígeno y aire,

   un depósito de líquido (101) que contiene tetraóxido de dinitrógeno (102),

   un tubo (103) del depósito (101) configurado para conectar el suministro de gas que se administra en el paciente, en el que el tubo (103) presenta un tamaño de orificio de aproximadamente 25 micras o inferior, un primer receptáculo (108) acoplado con el tubo (103), en el que el primer receptáculo (108) comprende un material activado en superficie saturado con una solución acuosa de un antioxidante para la conversión de dióxido de nitrógeno en óxido nítrico, y

   una interfaz de paciente (111) acoplada con el primer receptáculo (108), en el que el primer receptáculo (108) está configurado para convertir el dióxido de nitrógeno en óxido nítrico antes de alcanzar la interfaz del paciente (111); el sistema comprende además un mezclador de gases (107) en comunicación con el depósito (101) y la mezcla de gases para garantizar una mezcla apropiada.
2. 2. Sistema según la reivindicación 1, en el que el depósito (101) contiene dióxido de nitrógeno comprimido con o sin un gas diluyente.
3. 3. Sistema según la reivindicación 1 o 2, que comprende además un elemento calefactor (112) asociado al depósito (101).
4. 4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además una válvula (104) acoplada con el depósito (101) y el tubo (103).
5. 5. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el tubo (103) presenta un tamaño de orificio de 10 micras o inferior.