ES2852623T3 - Formulaciones que contienen domperidona deuterada - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende: (i) d4-domperidona deuterada de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un estearato de glicerilo y un triglicérido de cadena media; o (ii) d4-domperidona deuterada de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un glicérido de estearoil polioxilo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un triglicérido de cadena media; o (iii) d4-domperidona deuterada de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un polietilenglicol.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones que contienen domperidona deuterada
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional U.S. N.° 62/750.491, presentada el 25 de octubre de 2018.
CAMPO TÉCNICO
[0002] Esta descripción se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen d4-domperidona.
ANTECEDENTES
[0003] La gastroparesia es una afección en la que la motilidad del estómago no funciona o no funciona correctamente, lo que evita que el estómago se vacíe e interfiere con la digestión. El tratamiento de la gastroparesia requiere medicamentos, por ejemplo, metoclopramida, eritromicina o cisaprida, para estimular los músculos del estómago. La metoclopramida presenta efectos secundarios graves, como el desarrollo de trastornos del movimiento o interacciones adversas con otros medicamentos; la eritromicina es susceptible de perder eficacia a medida que aumenta la tolerancia al fármaco por parte del paciente; y la cisaprida tiene accesibilidad limitada.
[0004] Los medicamentos para controlar las náuseas y los vómitos, por ejemplo, la proclorperazina, tietilperazina, difenhidramina u ondansetrón, también pueden administrarse para tratar la gastroparesia. Los síntomas de la gastroparesia también pueden tratarse quirúrgicamente, como la instalación de tubos de yeyunostomía, tubos de ventilación gástrica o tubos de alimentación.
[0005] La domperidona, tanto en forma deuterada como no deuterada, es un antagonista de dopamina eficaz que no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y puede usarse para tratar la gastroparesia ( documento US 2017/298046 A1). Se necesitan formulaciones seguras y eficaces de domperidona.
RESUMEN
[0006] En algunas realizaciones, la descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende d4-
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un estearato de glicerilo y un triglicérido de cadena media.
[0007] En algunas realizaciones, la descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden d4-
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un glicérido de estearoil polioxilo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un triglicérido de cadena media.
[0008] En realizaciones adicionales, la descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden d4-domperidona de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un polietilenglicol.
[0009] En aun otras realizaciones, la descripción proporciona formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de un trastorno que es gastroparesia, náuseas además de gastroparesia, vómitos además de gastroparesia, náuseas asociadas con gastroparesia, vómitos asociados con gastroparesia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, lactancia insuficiente, o una combinación de las mismas en un paciente, que comprende administrar al paciente una formulación descrita en esta invención. En algunos aspectos, el trastorno es gastroparesia. En otros aspectos, el trastorno es la enfermedad por reflujo gastroesofágico. En otros aspectos, el trastorno es la lactancia insuficiente.
[0010] Otros aspectos y realizaciones de la invención resultarán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0011] La presente solicitud se entiende mejor cuando se lee junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la materia, se muestran en los dibujos realizaciones ejemplares de la materia; sin embargo, la materia objeto de la presente descripción no se limita a las composiciones, procedimientos, dispositivos y sistemas específicos descritos. Además, los dibujos no están necesariamente dibujados a escala.
La Fig. 1 es un gráfico de líneas que muestra los niveles plasmáticos resultantes de d4-domperidona después de la administración de las Formulaciones AF.
La Fig. 2 es una sección ampliada de la Fig. 1.
La Fig. 3 es un gráfico lineal que muestra la concentración media de domperidona o d4-domperidona después de 1 mg/kg perro como se describe en el Ejemplo 3.
La Fig. 4 es una extensión de la Figura 3 que ilustra además la Cmáx y el AUC de domperidona y d4-domperidona en un formato de gráfico de barras.
La Fig. 5 es un gráfico de líneas que compara los niveles plasmáticos de d4-domperidona después de la administración de la Formulación A, B o F a un perro como se describe en el Ejemplo 4.
La Fig. 6 es un gráfico de líneas que muestra un perfil farmacocinético de la domperidona y d4-domperidona administrada a perros a 1 mg/kg por dosis.
La Fig. 7 es un diagrama de flujo para la composición de relleno del placebo d4-domperidona y las muestras de domperidona de 5 mg y 10 mg.
La Fig. 8 es un gráfico de líneas que muestra la Cmáx y el AUC para las formulaciones en suspensión que contienen d4-domperidona y domperidona.
La Fig. 9 es un gráfico de líneas que muestra los valores absolutos de QTc corregidos para las muestras de d4-domperidona del Ejemplo 3.
La Fig. 10 es un gráfico de líneas que muestra los valores absolutos de QTc corregidos para las muestras de domperidona no deuterada del Ejemplo 3.
La Fig. 11 es un gráfico de barras que muestra el cambio porcentual de Cmáx del vehículo para las muestras de d4-domperidona y domperidona no deuterada del Ejemplo 3.
La Fig. 12 es un gráfico de barras que muestra el cambio porcentual de Cmáx del vehículo para las muestras de d4-domperidona y domperidona no deuterada del Ejemplo 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
[0012] En la descripción, las formas singulares «un», «una» y «el» incluyen la referencia en plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye al menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente de otra manera. Así, por ejemplo, una referencia a «un material» es una referencia a al menos uno de tales materiales y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0013] Cuando un valor se expresa como una aproximación mediante el uso del descriptor «aproximadamente», se entenderá que el valor particular constituye otra realización. En general, el uso del término «aproximadamente» indica aproximaciones que pueden variar en función de las propiedades deseadas que pretenden ser obtenidas por la materia descrita y debe interpretarse en el contexto específico en el que se usa, basado en su función. El experto en la materia podrá interpretar esto como una cuestión de rutina. En algunos casos, el número de cifras significativas utilizadas para
un valor particular puede ser un procedimiento no taxativo para determinar el alcance de la palabra "aproximadamente". En otros casos, las gradaciones utilizadas en una serie de valores se pueden utilizar para determinar el intervalo previsto disponible para el término «aproximadamente» para cada valor. Todos los intervalos son inclusivos y combinables. Esto es, las referencias a los valores establecidos en los intervalos incluyen todos y cada uno de los valores dentro de ese intervalo.
[0014] Cuando se presenta una lista, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que cada elemento individual de esa lista y cada combinación de esa lista debe interpretarse como una realización separada. Por ejemplo, una lista de realizaciones presentadas como «A, B o C» debe interpretarse como que incluye las realizaciones, «A», «B», «C», «A o B», «A o C», «B o C» o «A, B o C».
[0015] Se aprecia que ciertas características de la invención que , para claridad, se describen en esta invención en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Es decir, a menos que sea obviamente incompatible o se excluya, se considera que cada realización individual puede combinarse con cualquier otra realización y tal combinación se considera otra realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en una subcombinación. Se observa además que las reivindicaciones pueden ser redactadas de forma que excluyan un elemento opcional. Como tal, esta declaración tiene la intención de servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como «únicamente», «solo» y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación «negativa». Finalmente, si bien una realización puede describirse como parte de una serie de pasos o parte de una estructura más general, cada uno de dichos pasos también puede considerarse una realización independiente en sí misma.
[0016] Los términos «sujeto» y «paciente» se usan indistintamente y normalmente se refieren a mamíferos. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un ser humano. En otras realizaciones, el paciente o sujeto es un animal de granja o veterinario, un animal doméstico o mascota, o un animal utilizado para realizar investigación clínica.
[0017] «Tratar» o variaciones del mismo se refiere a eliminar o reducir al menos un parámetro físico de la enfermedad o trastorno.
[0018] «Domperidona» como se hace referencia en esta invención se refiere a 5-cloro-1-(1-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l prop¡l]p¡per¡din-4-¡l -1H-benzo[d]¡m¡dazol-2(3H)-ona, que tiene la siguiente estructura:
[0019] «D4-domperidona» como se hace referencia en esta invención se refiere a 1-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-1-il)piperidin-1il]propil}-2,3-dihidro(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-benzodiazol-2-ona, que tiene la siguiente estructura:
[0020] Cualquier referencia a d4-domperidona también puede incluir, cuando así se indique, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, solvatos, formas de profármacos y derivados de los mismos, a los que se define ampliamente como compuestos de d4-domperidona que están modificados o parcialmente sustituidos, cuyos ejemplos incluyen, de modo no taxativo, la adición de un solo átomo, la adición de un grupo reactivo, la adición de un grupo funcional, la formación de un dímero o un multímero, la conjugación con otra molécula, tal como un anticuerpo, etc.
[0021] «Farmacéuticamente aceptable» se refiere a propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente a partir de una ventaja farmacológica/toxicológica, y para el químico farmacéutico fabricante a partir de una ventaja física/química en relación con la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.
[0022] Una sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen metales alcalinos, por ejemplo, sodio o potasio, y metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o magnesio, hidróxidos y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
[0023] La abreviatura "D", según se usa en esta invención, se refiere a un isótopo de hidrógeno estable que es deuterio (hidrógeno pesado o 2H). Tales casos de "D" incluyen una cantidad de deuterio que está por encima de la distribución natural de deuterio. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 1%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 5%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 10%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 20%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 30%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 40%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 50%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 60%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 70%. En algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 80%. En aun algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 90%. En aun algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 98% de deuterio. En aun algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de no menos de aproximadamente 99% de deuterio. En aun algunas realizaciones, D tiene un enriquecimiento de deuterio de al menos 99% de deuterio.
[0024] Se ha descubierto ahora que las formulaciones de domperidona no deuterada exhibieron una prolongación de QT corregido (QTc), que puede tener efectos potencialmente mortales. Sin desear estar sujeto a ninguna teoría en particular, se especula que la prolongación del QT podría estar asociada con la Cmáx relativamente alta que también se observó con las formulaciones de domperidona no deuterada.
[0025] Las formulaciones farmacéuticas que contienen d4-domperidona descritas en esta invención exhiben una variedad de efectos inesperados al administrarse in vivo.En algunas realizaciones, estas formulaciones farmacéuticas dan como resultado una Cmáx reducida en comparación con las formulaciones que contienen domperidona. En otras realizaciones, estas formulaciones farmacéuticas dan como resultado un AUC reducida en comparación con las formulaciones que contienen domperidona. En realizaciones adicionales, estas formulaciones farmacéuticas dan como resultado una Cmáx reducida y un AUC comparable. Además, como la divulgación en esta invención, los formulaciones de d4-domperidona descritas tienen mucho mayor biodisponibilidad en comparación con la domperidona no deuterada.
[0026] Las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4-domperidona. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 19% (p/p), aproximadamente 3 a aproximadamente 18% (p/p), aproximadamente 4 a aproximadamente 17% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 16% (p/p), aproximadamente 6 a aproximadamente 15% (p/p), aproximadamente 7 a aproximadamente 15% (p/p), aproximadamente 8 a aproximadamente 14% (p/p), aproximadamente 9 a aproximadamente 13% (p/p), aproximadamente 10 í aproximadamente 12% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 14% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 13% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 12% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 11% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 9% (p/p), aproximadamente 1 a aproximadamente 15% (p/p), o aproximadamente 1 a aproximadamente 10% (p/p) de d4-domperidona. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 12% (p/p) de d4-domperidona. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, o aproximadamente 20% (p/p) de d4-domperidona. En otras realizaciones las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 10% (p/p) de d4-domperidona.
[0027] La cantidad de d4-domperidona en las formulaciones farmacéuticas también puede expresarse a modo de cantidad. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg de d4-domperidona. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente1 a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mg de d4-domperidona. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31 , aproximadamente 32, aproximadamente 33, aproximadamente 34, aproximadamente 35, aproximadamente 36, aproximadamente 37, aproximadamente 38, aproximadamente 39, aproximadamente 40, aproximadamente 41, aproximadamente 42, aproximadamente 43, aproximadamente 44, aproximadamente 45, aproximadamente 46, aproximadamente 47, aproximadamente 48, aproximadamente 49, o aproximadamente 50 mg de d4-domperidona. Formulaciones de domperidona D4 que contienen estearato de g licerilo y trig licérido de cadena media
[0028] En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden domperidona d4 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un estearato de glicerilo y un triglicérido de cadena media.
[0029] Como un componente, las formulaciones farmacéuticas contienen un estearato de glicerilo. El término «estearato de glicerilo» como se usa en esta invención se refiere a un compuesto que tiene componentes de glicerilo y estearato como se muestra a continuación, donde los componentes se unen entre sí para formar una molécula
[0030] En algunas realizaciones, el estearato de glicerilo es un palmitoestearato de glicerilo. En algunas realizaciones el estearato de glicerilo es un diestearato de glicerol. En algunas realizaciones, el estearato de glicerilo es un diestearato de glicerilo. En aun otras realizaciones, la formulación farmacéutica puede contener combinaciones de estearatos de glicerilo. Por tanto, la formulación farmacéutica puede contener 1, 2, 3, 4 o más estearatos de glicerilo. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen palmitoestearato de glicerilo y diestearato de glicerol. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen palmitoestearato de glicerilo y diestearato de glicerol. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen diestearato de glicerol y diestearato de glicerilo. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen palmitoestearato de glicerilo, diestearato de glicerol y diestearato de glicerilo. En aun otras realizaciones, el estearato de glicerilo es Precirol® ATO 5.
[0031] Las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, del estearato de glicerilo. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/p) del estearato de glicerilo. En realizaciones adicionales, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 6 a aproximadamente 14% (p/p), aproximadamente 7 a aproximadamente 13% (p/p), aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/p), aproximadamente 9 a aproximadamente 11% (p/p), o 5 a aproximadamente 15% (p/p) de estearato de glicerilo. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14 o aproximadamente 15% (p/p) de estearato de glicerilo. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 9% (p/p) del estearato de glicerilo. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 10% (p/p) del estearato de glicerilo.
[0032] El término «triglicérido de cadena media» como se usa en esta invención se refiere a triglicéridos en los que la entidad de ácido graso tiene una cola alifática de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En algunas realizaciones, la entidad de ácido graso tiene una cola alifática de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, las colas alifáticas de ácidos grasos son las mismas. En otras realizaciones, las colas alifáticas de ácidos grasos son diferentes. En aun otras realizaciones, el ácido graso tiene una cola alifática de 6 átomos de carbono,es decir, el triglicérido de cadena media es ácido caproico. En otras realizaciones, el ácido graso tiene una cola alifática de aproximadamente 8 átomos de carbono,es decir, el triglicérido de cadena media es ácido caprílico. En otras realizaciones, el ácido graso tiene una cola alifática de 10 átomos de carbono,es decir, el triglicérido de cadena media es ácido cáprico. En realizaciones adicionales, el ácido graso tiene una cola alifática de aproximadamente 12 átomos de carbono, es decir, el triglicérido de cadena media es ácido láurico.
[0033] El triglicérido de cadena media está presente en la formulación farmacéutica en aproximadamente 70 a aproximadamente 90% (p/p), basado en el peso de la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 72 a aproximadamente 88% (p/p), aproximadamente 74 a aproximadamente 86 % (p/p), aproximadamente 76 a aproximadamente 84 % (p/p), aproximadamente 78 a aproximadamente 82% (p/p), aproximadamente de 70 a aproximadamente 85% (p/p), aproximadamente del 70 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 75 a aproximadamente 90% (p/p), aproximadamente 75 a aproximadamente 85% (p/p), aproximadamente 75 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 80 a aproximadamente 90% (p/p), aproximadamente 80 a aproximadamente 85% (p/p), o aproximadamente 80 a aproximadamente 90% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 80 a aproximadamente 85% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 70, aproximadamente 71, aproximadamente 72, aproximadamente 73, aproximadamente 74, aproximadamente 75, aproximadamente 76, aproximadamente 77, aproximadamente 78, aproximadamente 79, aproximadamente 80, aproximadamente 81, aproximadamente 82, aproximadamente 83, aproximadamente 84, aproximadamente 85, aproximadamente 86, aproximadamente 87, aproximadamente 88, aproximadamente 89 o aproximadamente 90% (p/p) del triglicérido de cadena media. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 90% (p/p) del triglicérido de cadena media. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 91% (p/p) del triglicérido de cadena media.
[0034] En algunos aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/p), de d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 2 a aproximadamente 20% (p/p) del estearato de glicerilo y aproximadamente 70 a aproximadamente 90% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otros aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen entre 5 y 15% (p/p) de d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 5 a 15% (p/p) del estearato de glicerilo, y aproximadamente 80 a 85% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otros aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 10% (p/p) del estearato de glicerilo y aproximadamente 90% (p/p) del triglicérido de cadena media.
Formulación de Ü4-domperidona que contiene un glicérido de estearoil polioxilo, polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y trig licérido de cadena media
[0035] La presente descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un glicérido de estearoil polioxilo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un triglicérido de cadena media.
[0036] Como primer componente, las formulaciones farmacéuticas contienen un glicérido de estearoil polioxilo. El término "glicérido de estearoil polioxilo" como se usa en esta invención se refiere a una mezcla de ésteres de glicerol y polietilenglicol. Típicamente, el polietilenglicol tiene un peso molecular medio (Mn) de aproximadamente 350 a aproximadamente 1700. En algunas realizaciones, el polietilengicol tiene un Mn de aproximadamente 400 a aproximadamente 1500, aproximadamente 500 aproximadamente 1400, aproximadamente 600 a aproximadamente 1300, aproximadamente 700 a aproximadamente 1200, aproximadamente 800 a aproximadamente 1100, aproximadamente 400 a aproximadamente 1300, aproximadamente 400 a aproximadamente 1100, aproximadamente 400 a aproximadamente 900, aproximadamente 400 a aproximadamente 700, aproximadamente 500 a aproximadamente 1500, aproximadamente 700 a aproximadamente 1500, aproximadamente 900 a aproximadamente 1500, aproximadamente 1100 a aproximadamente 1500, o aproximadamente 1300 a aproximadamente 1500. En otras realizaciones, el polietilenglicol tiene un Mn de aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, aproximadamente 1000, aproximadamente 1050, aproximadamente 1100, aproximadamente 1150, aproximadamente 1200, aproximadamente 1250, aproximadamente 1300, aproximadamente 1350, aproximadamente 1400, aproximadamente 1450, aproximadamente 1500, aproximadamente 1550, aproximadamente 1600, aproximadamente 1650 o aproximadamente 1700. En realizaciones adicionales, el polietilenglicol tiene un Mn de aproximadamente 1450 a
aproximadamente 1550. En aun otras modalidades, la mezcla de polietilenglicol y ésteres de glicerol es un producto Gelucire® (disponible de Gattefosse) tal como Gelucire® 44/14 (que contiene mono, di y triglicéridos y PEG-32 (peso molecular de aproximadamente 1450 a aproximadamente 1550) mono y diésteres de ácido láurico (C12) que tienen un intervalo de fusión de aproximadamente 42,5 a aproximadamente 47,5°C, o una concentración de micela crítica (CMC) de 72 ± 53g/mL a aproximadamente 25°C), Gelucire® 50/13 (que contiene mono, di y triglicéridos y PEG-32 (Mn de aproximadamente 1450 a aproximadamente 1550), mono y diésteres de ácidos palmítico (C16) y esteárico (C18), un intervalo de fusión de aproximadamente 46 a aproximadamente 51°C, equilibrio hidrófilo-lipofílico (HLB) de aproximadamente 13, CMC de aproximadamente 100 mg/L a aproximadamente 25°C), Gelucire® 43/01 (que contiene ésteres mono, di y triglicéridos de ácidos grasos (C8-18), un intervalo de fusión de aproximadamente 42 a aproximadamente 46°C, y/o HLB de aproximadamente 1), o Gelucire® 48/16 (que contiene PEG-32 (peso molecular de aproximadamente 1450 a aproximadamente 1550), ésteres de ácidos grasos, un intervalo de fusión de aproximadamente 46 a aproximadamente 50°C, HLB de aproximadamente 16, y/o CMC de 153 ± 31 mg/L a aproximadamente 25°C). En algunas realizaciones, un glicérido de estearoil polioxilo contiene monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol. En otras realizaciones, un glicérido de estearoil polioxilo contiene monoésteres y diésteres de polietilenglicoles. En realizaciones adicionales, el glicérido de estearoil polioxilo contiene (i) monoésteres, diésteres, y/o triésteres de glicerol y (ii) monoésteres y/o diésteres de polietilenglicoles. En aun otras realizaciones, el glicérido de estearoil polioxilo es un glicérido de estearoil polioxilo-32 (que contiene 32 unidades repetidas de oxietileno). En otras realizaciones más, el glicérido de estearoil polioxilo es Gelucire® 50/13.
[0037] Las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 3 a 15% (p/p), basado en el peso de la formulación, del glicérido de estearoil polioxilo. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 14% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 13% (p/p), aproximadamente 6 a aproximadamente 12% (p/p), aproximadamente 7 a aproximadamente 11% (p/p), aproximadamente 8 a aproximadamente 10% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 12% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), o aproximadamente 6 a aproximadamente 8% (p/p) del glicérido de estearoil polioxilo. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14 o aproximadamente 15% (p/p) del glicérido de estearoil polioxilo. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 7% (p/p) del glicérido de estearoil polioxilo.
[0038] La formulación farmacéutica también contiene un polímero poli(óxido de etileno) no iónico. El término «poli(óxido de etileno) no iónico», como se usa aquí, se refiere a un polímero que tiene la siguiente estructura que es un líquido a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, n es aproximadamente 2000 a aproximadamente 100.000. En otras realizaciones, n es aproximadamente 2000 a aproximadamente 90.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 80.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 60.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 40.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 20.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 10.000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 8000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 6000; aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000; aproximadamente 4000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 8000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 10.000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 20.000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 40.000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 60.000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 80.000 a aproximadamente 100.000; aproximadamente 4000 a aproximadamente 80.000; aproximadamente 6000 a aproximadamente 60.000; aproximadamente 8000 a aproximadamente 40.000; aproximadamente 10.000 a aproximadamente 20.000. En realizaciones adicionales, n es aproximadamente 2000; 3000; 4000; 5000; 6000; 7000; 8000; 9000; 10.000; 15.000; 20.000; 25.000; 30.000; 35.000; 40.000; 45.000; 50.000; 55.000; 60.000; 65.000; 70.000; 75.000; 80.000; 85.000; 90.000, 95.000; o 100,000.
[0039] En algunas realizaciones, el polímero poli(óxido de etileno) no iónico tiene un peso molecular (Mw) de aproximadamente 400.000 a aproximadamente 8.000.000. En otras realizaciones, el poli(óxido de etileno) no iónico tiene un Mwde aproximadamente 500.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 600.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 700.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 800.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 900.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 8,000,000, aproximadamente 2.000.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 3.000.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 4.000.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 8.000.000, aproximadamente 6.000.000 a aproximadamente 8.000.000. En realizaciones adicionales, el polímero de poli(óxido de etileno) no iónico tiene un Mw de aproximadamente 500.000, aproximadamente 600.000, aproximadamente 700.000, aproximadamente 800.000, aproximadamente 900.000, aproximadamente 1.000.000, aproximadamente 2.000.000, aproximadamente 3.000.000,
aproximadamente 4.000.000, aproximadamente 5.000.000, aproximadamente 6.000.000, aproximadamente 7.000.000, o aproximadamente 8.000.000. En aun otras realizaciones, el poli(óxido de etileno) no iónico tiene un Mw de aproximadamente 7.000.000. En aun otras realizaciones, el poli(óxido de etileno) no iónico es óxido de polietileno 303. En aun otras realizaciones, el poli(óxido de etileno) no iónico es POLYOX™ WSR 303.
[0040] El polímero de poli (óxido de etileno) no iónico está presente en las formulaciones farmacéuticas en aproximadamente 5 a aproximadamente 40% (p/p), basado en el peso de la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 10 a aproximadamente 35% (p/p), aproximadamente 15 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 20 a aproximadamente 25% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 35% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 25% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 40% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 25% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 35 % (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 25% (p/p), o aproximadamente 5 a aproximadamente 20% (p/p) del polímero de poli (óxido de etileno) no iónico. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 12 a aproximadamente 25% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25. , 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 19% (p/p) del polímero de poli (óxido de etileno) no iónico.
[0041] Las formulaciones farmacéuticas contienen además un triglicérido de cadena media como se definió anteriormente. En algunas realizaciones, la entidad de ácido graso tiene una cola alifática de aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el triglicérido de cadena media es ácido caproico. En otras realizaciones, el triglicérido de cadena media es ácido caprílico. En aun otras realizaciones, el triglicérido de cadena media es ácido cáprico. En aun otras realizaciones, el triglicérido de cadena media es ácido láurico.
[0042] El triglicérido de cadena media está presente en la formulación farmacéutica en aproximadamente 40 a aproximadamente 80% (p/p), basado en el peso de la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 45 a aproximadamente 75% (p/p), aproximadamente 50 a aproximadamente 70% (p/p), aproximadamente 55 a aproximadamente 65% (p/p), aproximadamente 50 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 60 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 70 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 40 a aproximadamente 70% (p/p), aproximadamente 40 a aproximadamente 60% (p/p), o aproximadamente 50 a aproximadamente 70% (p/p) del triglicérido de cadena media. En realizaciones adicionales, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 50 a aproximadamente 68% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 40, aproximadamente 41, aproximadamente 42, aproximadamente 43, aproximadamente 44, aproximadamente 45, aproximadamente 46, aproximadamente 47, aproximadamente 48, aproximadamente 49, aproximadamente 50, aproximadamente 51, aproximadamente 52, aproximadamente 53, aproximadamente 54, aproximadamente 55, aproximadamente 56, aproximadamente 57, aproximadamente 58, aproximadamente 59, aproximadamente 60, aproximadamente 61, aproximadamente 62, aproximadamente 63, aproximadamente 64, aproximadamente 65, aproximadamente 66, aproximadamente 67, aproximadamente 68, aproximadamente 69, aproximadamente 70 , aproximadamente 71, aproximadamente 72, aproximadamente 73, aproximadamente 74, aproximadamente 75, aproximadamente 76, aproximadamente 77, aproximadamente 78, aproximadamente 79, o aproximadamente 80% (p/p) del triglicérido de cadena media. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 64% (p/p) del triglicérido de cadena media.
[0043] En algunos aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) de glicérido de estearoil polioxilo, aproximadamente 5 a aproximadamente 40% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico, y aproximadamente 40 a aproximadamente 80% (p/p) del triglicérido de cadena media. En otros aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4.domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p) de glicérido de estearoil polioxilo, aproximadamente 12 a aproximadamente 25% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico, y de aproximadamente 50 a aproximadamente 68% (p/p) del triglicérido de cadena media.
Formulación de domperidona D4 que contiene un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y polietilenglicol
[0044] En realizaciones adicionales, la presente descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un polietilenglicol.
[0045] Como un componente, las formulaciones farmacéuticas contienen un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico como se definió anteriormente. En algunas realizaciones, el poli(óxido de etileno) no iónico es óxido de polietileno 303. En realizaciones adicionales, el poli(óxido de etileno) no iónico es POLYOX™ WSR 303.
[0046] El polímero de poli (óxido de etileno) no iónico está presente en las formulaciones farmacéuticas en aproximadamente 5 a aproximadamente 30% (p/p), basado en el peso de la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente un 10 a aproximadamente un 30% (p/p), aproximadamente 15 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 20 a aproximadamente 25% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 30% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 25% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/p), aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 10 a aproximadamente 25% (p/p), o aproximadamente 5 a aproximadamente 20% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 10 a aproximadamente 20% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, o aproximadamente 30% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 15% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico.
[0047] Las formulaciones farmacéuticas también contienen polietilenglicol. El término «polietilenglicol» como se usa en esta invención se refiere a un compuesto químico que tiene la siguiente estructura que es un líquido a temperatura ambiente, en donde m es de aproximadamente 7 a aproximadamente 20.
En algunas realizaciones, m es aproximadamente 7 a aproximadamente 15, aproximadamente 7 a aproximadamente 10, aproximadamente 8 a aproximadamente 15, aproximadamente 8 a aproximadamente 10, aproximadamente 9 a aproximadamente 15 o aproximadamente 9 a aproximadamente 13. En otras realizaciones, m es aproximadamente m es aproximadamente 8 a 9. En otras realizaciones, m es aproximadamente 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o aproximadamente 20 . En aun otras realizaciones, m es aproximadamente 8. En aun otras realizaciones, m es aproximadamente 9. El polietilenglicol también tiene un peso molecular (Mw) de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000. En algunas realizaciones, el polietilenglicol tiene un Mwde aproximadamente 400 a aproximadamente 900, aproximadamente 500 a aproximadamente 800, aproximadamente 600 a aproximadamente 700, aproximadamente 300 a aproximadamente 900, aproximadamente 300 a aproximadamente 800, aproximadamente 300 a aproximadamente 700, aproximadamente 300 a aproximadamente 600, aproximadamente 300 a aproximadamente 500, aproximadamente 400 a aproximadamente 1000, aproximadamente 500 a aproximadamente 1000, aproximadamente 600 a aproximadamente 1000, aproximadamente 700 a aproximadamente 1000, aproximadamente 800 a aproximadamente 1000, o aproximadamente 900 a aproximadamente 1000. En realizaciones adicionales, el polietilenglicol tiene un Mwde aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, 6 aproximadamente 00, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950 o aproximadamente. aproximadamente 1000. En aun otras realizaciones, el polietilenglicol tiene un Mw de aproximadamente 400. En aun otras realizaciones, el polietilenglicol es polietilenglicol 400.
[0048] Las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 70 a aproximadamente 90% (p/p), basado en el peso de la formulación, del polietilenglicol. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 70 a aproximadamente 85% (p/p), aproximadamente 70 a aproximadamente 80% (p/p), aproximadamente 70 a aproximadamente 75% (p/p), aproximadamente 75 a aproximadamente 90% (p/p), aproximadamente 80 a aproximadamente 90% (p/p), o aproximadamente 85 a aproximadamente 90% (p/p) del polietilenglicol. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 70, aproximadamente 71, aproximadamente 72, aproximadamente 73, aproximadamente 74, aproximadamente 75, aproximadamente 76, aproximadamente 77, aproximadamente 78, aproximadamente 79, aproximadamente 80, aproximadamente 81, aproximadamente 82, aproximadamente 83, aproximadamente 84, aproximadamente 85, aproximadamente 86, aproximadamente 87, aproximadamente 88, aproximadamente 89 o aproximadamente el 90% (p/p). En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 75% (p/p) del polietilenglicol.
[0049] En algunos aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 5 a aproximadamente 30% (p/p) del polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y aproximadamente 70 a aproximadamente 90% (p/p) del polietilenglicol. En otros aspectos, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 10% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4-domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 10 a aproximadamente 20% (p/p) del polímero de poli (óxido de etileno) no iónico y de aproximadamente 70 a aproximadamente 80% (p/p) del polietilenglicol.
[0050] Las formulaciones farmacéuticas descritas en esta invención también pueden contener uno o más antioxidantes. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen un antioxidante. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen dos antioxidantes. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen tres antioxidantes. El antioxidante puede ser seleccionado por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, el antioxidante es ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, metabisulfito de potasio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio o vitamina E. En otras realizaciones, el antioxidante es BHA. En algunas realizaciones, el antioxidante es BHT. En aun otras realizaciones, el antioxidante es BHA y BHT.
[0051] La cantidad total de antioxidante en la formulación farmacéutica es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5% (p/p), del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más antioxidantes en la formulación farmacéutica es aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1% (p/p). En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,02, aproximadamente 0,03, aproximadamente 0,04, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,06, aproximadamente 0,07, aproximadamente 0,08, aproximadamente 0,09, aproximadamente 0,10, aproximadamente 0,11, aproximadamente 0,12, aproximadamente 0,013, aproximadamente 0,014, aproximadamente 0,015, aproximadamente 0,016, aproximadamente 0,017, aproximadamente 0,018, aproximadamente 0,019, aproximadamente 0,20, aproximadamente 0,21, aproximadamente 0,22, aproximadamente 0,23, aproximadamente 0,24, aproximadamente 0,25, aproximadamente 0,26, aproximadamente 0,27, aproximadamente 0,28, aproximadamente 0,29, aproximadamente 0,30, aproximadamente 0,31, aproximadamente 0,32, aproximadamente 0,33, aproximadamente 0,34, aproximadamente 0,35, aproximadamente 0,36, aproximadamente 0,37, aproximadamente 0,38, aproximadamente 0,39, aproximadamente 0,40, aproximadamente 0,41, aproximadamente 0,42, aproximadamente 0,43, aproximadamente 0,44, aproximadamente 0,45, aproximadamente 0,46, aproximadamente 0,47, aproximadamente 0,48, aproximadamente 0,49, o aproximadamente 0,50% (p/p). En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,1% (p/p) del antioxidante. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,05% (p/p) del antioxidante. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,15% (p/p) del antioxidante. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,1% (p/p) de BHA. En realizaciones adicionales, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,05% (p/p) de BHT. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas contienen aproximadamente 0,1% (p/p) de BHA y 0,05% (p/p) de BHT.
[0052] Las formulaciones de d4-domperidona descritas en el presente documento son útiles en una variedad de procedimientos de tratamiento que incluyen, de modo no taxativo, procedimientos para tratar un trastorno que es gastroparesia, náuseas además de gastroparesia, vómitos además de gastroparesia, náuseas asociadas con gastroparesia, vómitos asociados con gastroparesia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, lactancia insuficiente, náuseas y/o vómitos asociados con la quimioterapia o una combinación de los mismos Los procedimientos incluyen administrar al paciente una formulación farmacéutica descrita en esta invención En algunas realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar la gastroparesia. En otras realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar las náuseas además de la gastroparesia. En realizaciones adicionales, los procedimientos son útiles para tratar los vómitos además de la gastroparesia. En aun otras realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar las náuseas asociadas con la gastroparesia. En aun otras realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar los vómitos asociados con la gastroparesia. En otras realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico. En realizaciones adicionales, los procedimientos son útiles para tratar la lactancia insuficiente. En aun otras realizaciones, los procedimientos son útiles para tratar las náuseas y/o vómitos asociados con la quimioterapia.
[0053] Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier vía que sea aceptable para la administración de domperidona no deuterada. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas la administración es oral, transdérmica, parenteral o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la administración es oral.
[0054] Las formulaciones farmacéuticas se pueden formular para su administración en forma sólida o líquida. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de comprimido, comprimido oblongo, cápsula, polvo, cápsula blanda, suspensión o líquido, o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de comprimido. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de comprimido oblongo. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de cápsula. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de polvo. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de cápsula blanda. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de suspensión. En aun otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se formulan en forma de un líquido.
[0055] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar algunos de los conceptos descritos en esta descripción. Si bien se considera que cada Ejemplo proporciona realizaciones individuales específicas de formulaciones, procedimientos de preparación y uso, no se debe considerar que ninguno de los Ejemplos limita las realizaciones más generales descritas en esta invención.
[0056] En los siguientes ejemplos, se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, la temperatura está en grados C; Cmáx. = concentración plasmática máxima; tmáx = tiempo de máxima concentración plasmática; MRTúltimo= tiempo medio de residencia, calculado hasta el último punto de tiempo observable; AUCúltima = área bajo la curva, calculada hasta el último punto de tiempo observable.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de la formulación
[0057] Se prepararon cinco formulaciones, es decir, A-E, que contienen d4-domperidona al combinar los componentes identificados en la Tabla 1.
[0058] Las formulaciones A-C y E se formularon como líquidas o semisólidas y se introdujeron en cápsulas y la formulación D se comprimió para formar una comprimido usando una prensa trituradora de estación única.
Ejemplo 2: Estudio de PK en perros con formulaciones de d4-domperidona
[0059] En este estudio, la exposición oral de domperidona y d4-domperidona se evaluó en perros Beagle después de la administración oral de varias formulaciones de cápsulas o comprimidos de d4-domperidona como se muestra en el Ejemplo 1 y una formulación de suspensión de domperidona preparada al combinar 0,5% de éter de celulosa Methocel™, 0,2% de polisorbato 80 (Tween® 80), y 0,72% de ácido láctico.
[0060] Cada formulación de d4-domperidona se administró oralmente (PO) a 10 mg/perro, y la formulación de domperidona so administró oralmente a razón de 1 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre hasta 24 horas
después de la dosis y se determinaron las concentraciones plasmáticas de domperidona o domperidona-d4 mediante LCMs /MS. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando el software Phoenix WinNonlin (v8.0). Las concentraciones plasmáticas medias los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 2.
[0061] La Tabla 2 proporciona Cmáx, tmáx, MRTúltimo, y AUCúltima medidos e ilustran que las formulaciones A-C muestran una reducción significativa en Cmáx, un MRT más largo y un AUC comparable en comparación con la Formulación F. La Formulación D mostró una Cmáx y un AUC mucho más bajos y un MRT más alto comparado con la Formulación F. Sin embargo, la Formulación E mostró una Cmáx y AUC mucho más altas en comparación con la Formulación F. Véase las Figs. 1-2.
Ejemplo 3: Estudio cardiovascular en perros que muestra la minimización de Qtc con d4-domperidona
[0062] Los efectos cardiovasculares potenciales de domperidona no deuterada y d4-domperidona se evaluaron en perros beagle. Las suspensiones orales se administraron mediante alimentación forzada para fines de comparación.
[0063] En un estudio, la domperidona no deuterada se evaluó mediante el uso de una formulación de 0,5% de Methocel™ (hidroxipropilmetilcelulosa), 0,2% de polisorbato 80 (Tween® 80), y 0,72% de ácido láctico en agua estéril para inyección. USP. La formulación de d4-domperidona fue la Formulación A, Ejemplo 1. Para la domperidona no deuterada, las formulaciones se prepararon mezclando la cantidad apropiada de vehículo con la cantidad apropiada de domperidona no deuterada para lograr una concentración nominal de 0,2, 1 y 4 mg/mL. Los perros Beagle fueron tratados con un volumen de 5 mL/kg por alimentación forzada para proporcionar dosis de 1, 5 y 20 mg/kg y un control de vehículo. Véase la Tabla 3. Un animal/tratamiento se trató cada semana con al menos un período de lavado de 2 días entre administraciones hasta que cada animal recibió todos los tratamientos. Los mismos 4 animales recibieron tratamientos según un diseño de cuadrado latino. Se registró continuamente la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la frecuencia cardíaca y el electrocardiograma de derivación II. Las mediciones comenzaron 1,5 horas antes de la administración de dosis y todos los parámetros se registraron continuamente 24 h después de la finalización de la administración al último animal.
[0064] La corrección animal individual (QT c VdW) se calculó usando la fórmula de Van de Water. Cuando se corrigió con la fórmula de Van de Water, QTcVdW aumentó hasta 23 y 21 mseg en dosis de 5 y 20 mg/kg, respectivamente después de la dosificación con la domperidona no deuterada.
[0065] La Tabla 4 indica el cambio (% y ms) del control sincronizado apropiado para cada de tratamiento de domperidona no deuterado.
[0066] Para la domperidona deuterada, a los perros macho se les administró independiente y oralmente el vehículo (0 mg; cápsula) y cápsulas que contenían d4-domperidona a niveles de dosis de 20, 110 o 385 mg. Un animal/tratamiento se trató cada semana con al menos un período de lavado de 3 días entre administraciones hasta que cada animal recibió todos los tratamientos. Véase la Tabla 5. Los mismos 5 animales recibieron todos los tratamientos de acuerdo con un diseño de cuadrado latino con al menos un período de lavado de 3 días entre tratamientos. La temperatura corporal, la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el electrocardiograma (ECG) se controlaron continuamente durante al menos 2 horas antes de la administración de la dosis durante al menos 24 horas después de la dosis.
[0067] Tres días antes del estudio, los animales fueron supervisados continuamente durante al menos 24 horas para determinar la temperatura corporal y los criterios de valoración cardiovasculares mientras estaban en la colonia del bioterio (10 días antes de la primera administración). Estos datos se recopilaron en intervalos de 1 minuto. Las primeras 24 horas de los datos se utilizaron en el cálculo del intervalo QTc. La temperatura corporal, la presión arterial, la frecuencia cardíaca (derivada de la presión arterial y el ECG) y el ECG se controlaron continuamente desde al menos 2 horas antes de la dosis hasta al menos 24 horas después de la dosis. Los datos se recopilaron y analizaron en intervalos de 1 minuto y se informan en intervalos de 15 minutos. El intervalo de QTc se calculó con un procedimiento basado en el método descrito por Spence ("The heart rate corrected QT interval of conscious beagle dogs: a formula based on analysis of covariance," Toxicol Sci, 1998; 45:247258) y modificado por Miyazaki y Tagawa ("Rate-correction technique for Qt interval in long term telemetry ECG recording in beagle dogs," Exp. 2002; 51:465475). Se recolectaron muestras de sangre (aproximadamente 1 ml) a través de la vena yugular y 8 y 24 horas después de la dosis para confirmar la exposición.
[0068] Hubo un aumento dependiente de dosis en el intervalo QTc después de los tratamientos con 110 mg y 385 mg, que fueron de una magnitud similar entre tratamientos. Los intervalos de tiempo individuales de 9 a 20 horas después de los tratamientos de 110 mg y 385 mg alcanzaron significación estadística con un aumento máximo de hasta 13% (30 ms) en comparación con el tratamiento con vehículo sincronizado. La Tabla 6 indica el cambio (% y ms) del control sincronizado apropiado para cada tratamiento con d4-domperidona.
[0069] Las Figs. 9 y 10 ilustran el efecto de dosis diferentes de d4-domperidona y domperidona no deuterada en el cambio de QTc. Los gráficos demuestran que a dosis más bajas de la formulación no deuterada hay un mayor efecto sobre el cambio de QTcen comparación con las dosis más altas de la formulación deuterada. Esto también se representa gráficamente en las Figs. 11 y 12 que muestran el efecto del cambio de QTc a la concentración plasmática máxima.
Ejemplo 4: Comparación de los parámetros PK para las formulaciones en suspensión de d4-domperidona y domperidona
[0070] Se compararon los valores de Cmáx y AUC de domperidona y d4-domperidona administrados a diferentes dosis en perros. Los datos de domperidona no deuterada se obtuvieron como se describe en Heykants, "On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man I. Plasma levels of domperidone in rats and dogs. Age related absorption and passage through the blood brain barrier in rats," European J. of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,1981, 6(1):27-36, que se incorpora aquí como referencia, donde a los perros se les administraron cápsulas que contenían diferentes cantidades de domperidona.
[0071] Se preparó la formulación de suspensión de d4-domperidona y contenía 0,5% de Methocel, 0,1% de polisorbato 80 y 0,72% de ácido láctico. La suspensión de d4-domperidona se administró a continuación a perros como se describe en el Ejemplo 2 o 3 a las diferentes dosis mostradas en la Tabla 7.
[0072] Los datos mostrados en la Tabla 7 y la Fig. 8 muestran que la d4-domperidona proporciona una biodisponibilidad significativamente mayor, incluida una Cmáx mayor (4 a 5 veces) y un AUC (2 a 4 veces) en comparación con la domperidona.
Ejemplo 5: Estudio de PK en perros para d ism inu ir la Cmáx
[0073] En este estudio, se evaluó la exposición oral de domperidona y d4-domperidona en perros Beagle después de la administración oral de cápsulas que contenían independientemente formulaciones A y B de d4-domperidona como se muestra en el Ejemplo 1 y una formulación de suspensión de domperidona preparada al combinar 0,5% de éter de celulosa Methocel™, 0,2% de polisorbato 80 (Tween® 80), y 0,72% de ácido láctico. Las composiciones de las formulaciones de d4-domperidona A B se repiten en la Tabla 8.
[0074] Cada formulación de d4-domperidona se administró oralmente (PO) a razón de 10 mg/perro y la formulación de domperidona so administró oralmente a razón de 1 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre hasta 24 horas después de la dosis y se determinaron las concentraciones plasmáticas de domperidona o domperidona-d4 mediante LCMS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando el software Phoenix WinNonlin (v8.0). Las concentraciones plasmáticas medias los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 9.
[0075] Véase la Fig. 5. Estos datos ilustran que la Formulación A mostró una reducción significativa en Cmáx en comparación con la domperidona no deuterada y tanto la Formulación A como la B mostraron un aumento significativo en el tiempo de residencia medio del AUC en comparación con la domperidona no deuterada.
Ejemplo 6: Estudio de PK en perros con Formulación A
[0076] En este estudio, se evaluó la exposición oral de la domperidona y una formulación de d4-domperidona en perros Beagle macho. Se prepararon independientemente una formulación de cápsula de d4-domperidona ("Formulación A" del Ejemplo 1) como se repite en la Tabla 10 y una formulación de suspensión de domperidona preparada al combinar 0,5% de éter de celulosa Methocel™, 0,2% de polisorbato 80 (Tween® 80),y 0,72% de ácido láctico.
[0077] Cada formulación de d4-domperidona se administró oralmente (PO) a razón de 10 mg/perro y la formulación de domperidona se administró oralmente a razón de 1 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre hasta 36 horas después de la dosis y se determinaron las concentraciones plasmáticas de domperidona o domperidona d4 mediante
LCMS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando el software Phoenix WinNonlin (v8.0). Las concentraciones plasmáticas medias los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 11.
[0078] Véase la Fig. 6. Estos datos ilustran que la Formulación A muestra un AUC similar, una reducción significativa en Cmáx y un aumento en el tiempo de residencia medio en comparación con la domperidona no deuterada.
Ejemplo 7: Uso de antioxidantes
[0079] Se realizó un estudio para evaluar el efecto de antioxidantes en la degradación de la d4-domperidona. Las muestras se prepararon y analizaron inicialmente y se almacenaron a 60 ° C y se analizaron nuevamente después de 28 días. Se utilizó un procedimiento de HPLC de fase inversa para la determinación de impurezas de d4-domperidona. El análisis de HPLC en gradiente se realizó usando una columna Waters Atlantis dC-is (o equivalente), fase móvil de acetato de amonio que contenía metanol y detección UV. La formulación se muestra en la Tabla 12 y los resultados para las formulaciones con sin antioxidantes se proporcionan en la Tabla 13.
[0080] Estos datos ilustran que las formulaciones que contienen antioxidantes resistieron la oxidación bajo una condición de calor de 60 ° C. Sin embargo, las muestras que carecen de antioxidante, en las mismas condiciones de calentamiento, mostraron una cantidad significativa de oxidación.
Ejemplo 8
[0081] Las formulaciones farmacéuticas de d4-domperidona se prepararon y encapsularon en una máquina de encapsulación GMP con las cantidades que se indican en las Tablas 14-16. Específicamente, las actividades de formulación magistral se llevaron a cabo bajo una capa de nitrógeno y luz amarilla. Véase la Fig. 7. Los lotes se encapsularon a continuación con troquel 2C Oval y una cuña de orificios de acción única de fondo simple de 0,040" a una temperatura de aproximadamente 38,7 a 51,7°C. Las cápsulas se pulieron a mano con una mezcla de triglicéridos/lecitina de cadena media 97% de MCT/3% de lecitina .
[0082] Se entenderá que aunque la invención se ha descrito en conjunto con las realizaciones específicas preferidas de la misma, la descripción anterior y los ejemplos que siguen pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del alcance de la invención, y además que otros aspectos, ventajas y modificaciones serán evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Además de las realizaciones descritas en esta invención, la presente invención contempla y reivindica aquellas invenciones resultantes de la combinación de características de la invención citada aquí y las de las referencias de la técnica anterior citadas que complementan las características de la presente invención. De manera similar, se apreciará que cualquier material, característica o artículo descrito puede utilizarse en combinación con cualquier otro material, característica o artículo, y tales combinaciones se consideran dentro del alcance de esta invención.
Claims (17)
1. Una formulación farmacéutica que comprende:
(i) d4-domperidona deuterada de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un estearato de glicerilo y un triglicérido de cadena media; o
(ii) d4-domperidona deuterada de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un glicérido de estearoil polioxilo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un triglicérido de cadena media;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un polietilenglicol.
2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estearato de glicerilo y un triglicérido de cadena media.
3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, donde el estearato de glicerilo es un palmitoestearato de glicerilo, un diestearato de glicerol, un diestearato de glicerilo o una combinación de los mismos.
4. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, del estearato de glicerilo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/p), o más preferentemente aproximadamente 10% (p/p).
5. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente 70 a aproximadamente 90% (p/p), basado en el peso de la formulación, del triglicérido de cadena media, o preferentemente aproximadamente 80 a aproximadamente 85% (p/p).
6. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el estearato de glicerilo es Precirol® ATO 5.
7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un glicérido de estearoil polioxilo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico y un triglicérido de cadena media.
8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero de poli(óxido de etileno) no iónico, y un polietilenglicol.
9. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un antioxidante.
10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, donde el antioxidante es ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo, metabisulfito de potasio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, o vitamina E, o preferentemente hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.
11. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/p), basado en el peso de la formulación, de d4-domperidona, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 12% (p/p), o más preferentemente aproximadamente 10% (p/p).
12. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg de d4domperidona.
13. Una formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de un trastorno que es gastroparesia, náuseas además de gastroparesia, vómitos además de gastroparesia, náuseas asociadas con gastroparesia, vómitos asociados con gastroparesia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, lactancia insuficiente, o una combinación de los mismos en un paciente.
14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, donde la formulación está en forma de comprimido, cápsula, cápsula blanda, suspensión, líquido o una combinación de los mismos.
15. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13 o 14, donde el trastorno es gastroparesia.
16. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13 o 14, donde el trastorno es enfermedad por reflujo gastroesofágico.
17. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13 o 14, donde el trastorno es lactancia insuficiente.
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