CN113164463B - 含有氘化多潘立酮的制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了包含式(I)的d4‑多潘立酮或其药学上可接受的盐的药物制剂。该制剂还含有(i)硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯；或(ii)硬脂酸聚烃氧甘油酯、非离子型聚环氧乙烷聚合物和中链甘油三酯；或(iii)非离子型聚环氧乙烷聚合物和聚乙二醇。本公开还提供了治疗患者病症的方法，病症是胃轻瘫、与胃轻瘫无关的恶心、与胃轻瘫无关的呕吐、与胃轻瘫有关的恶心、与胃轻瘫有关的呕吐、胃食管反流病、泌乳不足或其组合，该方法包括给患者施用本文所述的制剂。在一些方面，病症是胃轻瘫。在其它方面，病症是胃食管反流病。在另外的方面，病症是泌乳不足。

Description

含有氘化多潘立酮的制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2018年10月25日提交的美国临时专利申请号62/750,491的优先权，所述临时专利申请通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及含d4-多潘立酮的药物制剂。
背景技术
胃轻瘫是一种胃动力无法运作或无法正常运作的状况，它阻止胃排空并干扰消化。胃轻瘫的治疗需要药物例如甲氧氯普胺、红霉素或西沙必利来刺激胃部肌肉。甲氧氯普胺造成严重的副作用，例如发生运动障碍或与其它药物的不良相互作用；红霉素随着患者耐药性增加容易失去药效；而西沙必利的可及性有限。
也可施用控制恶心和呕吐的药物，例如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、苯海拉明或昂丹司琼，以治疗胃轻瘫。胃轻瘫的症状也可以通过手术治疗，例如安装空肠造口管、胃排气管或进食管。
氘化和非氘化这两种形式的多潘立酮都是有效的多巴胺拮抗剂，其不易穿越血脑屏障并可用于治疗胃轻瘫。安全有效的多潘立酮制剂是有需求的。
发明内容
在一些实施方式中，本公开提供了药物制剂，所述药物制剂包含式(I)的d4-多潘立酮：
Figure BDA0003028831340000021
或其药学上可接受的盐；硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯。
在其它实施方式中，本公开提供了药物制剂，所述药物制剂包含式(I)的d4-多潘立酮：
Figure BDA0003028831340000022
或其药学上可接受的盐；硬脂酸聚烃氧甘油酯、非离子型聚环氧乙烷聚合物和中链甘油三酯。
在另外的实施方式中，本公开提供了药物制剂，所述药物制剂包含式(I)的d4-多潘立酮：
Figure BDA0003028831340000023
或其药学上可接受的盐；非离子型聚环氧乙烷聚合物和聚乙二醇。
在还有的其它实施方式中，本公开提供了治疗患者病症的方法，所述病症是胃轻瘫、与胃轻瘫无关的恶心、与胃轻瘫无关的呕吐、与胃轻瘫有关的恶心、与胃轻瘫有关的呕吐、胃食管反流病、泌乳不足或其组合，所述方法包括给所述患者施用本文所述的制剂。在一些方面，所述病症是胃轻瘫。在其它方面，所述病症是胃食管反流病。在另外的方面，所述病症是泌乳不足。
本发明的其它方面和实施方式将从以下本发明的详细描述中显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，将进一步理解本申请。为了说明本主题的目的，在附图中显示了本主题的示例性实施方式；然而，当前公开的主题不限于所公开的具体的组成、方法、装置和系统。另外，附图不一定按比例绘制。
图1是显示在施用制剂A-F后所得的d4-多潘立酮血浆水平的线图。
图2是图1的扩大部分。
图3是显示如实施例3中所述在1毫克/千克犬后多潘立酮或d4-多潘立酮的平均浓度的线图。
图4是图3的扩展，其进一步以条形图形式示出了多潘立酮和d4-多潘立酮的Cmax和AUC。
图5是如实施例4中所述对犬施用制剂A、B或F后比较d4-多潘立酮血浆水平的线图。
图6是显示在犬中以1mg/kg剂量给予多潘立酮和d4-多潘立酮的药代动力学曲线的线图。
图7是d4-多潘立酮安慰剂以及5mg和10mg多潘立酮样品的填充剂配料流程图。
图8是显示含有d4-多潘立酮和多潘立酮的混悬剂的Cmax和AUC的线图。
图9是显示实施例3的d4-多潘立酮样品的校正的QTc-绝对值的线图。
图10是显示实施例3的非氘化多潘立酮样品的校正的QTc-绝对值的线图。
图11是显示实施例3的d4-多潘立酮和非氘化多潘立酮样品与介质相比的Cmax％变化的条形图。
图12是显示实施例3的d4-多潘立酮和非氘化多潘立酮样品，相对于剂量与介质相比的Cmax％变化的条形图。
具体实施方式
在本公开中，不带数量指示的单数形式包括复数指称，并且对特定数值的引用至少包括该特定值，除非上下文另有明确指示。因此，例如，对“材料”的指称是对本领域技术人员已知的此类材料及其等同物中的至少一种的指称，以此类推。
当通过使用描述词“约”将值表示为近似值时，应理解的是，该特定值形成另一个实施方式。通常，术语“约”的使用指示近似值，该近似值可以根据试图通过所公开的主题获得的期望性质而变化并且应在使用它的特定上下文中基于其功能进行解读。本领域技术人员将能够将其按常规进行解读。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数量可以是确定单词“约”的程度的一种非限制性方法。在其它情况下，在一系列值中所用的梯度可以用来确定术语“约”针对每个值可用的预定范围。在存在的情况下，所有范围都是包括性的和可组合的。即，对以范围陈述的值的引用包括该范围内的所有值。
当给出清单时，除非另有说明，否则应当理解，该清单的各个单个元素以及该清单的每个组合都应被解释为单独的实施方式。例如，以“A、B或C”给出的实施方式的清单应被解释为包括实施方式“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。
应当领会，本文中为清楚起见在分开的实施方式的情形下描述的本发明的某些特征也可以组合提供在单个实施方式中。也就是说，除非明显不相容或排斥，否则每个单独的实施方式都被认为可与任何其它实施方式组合，并且这样的组合被认为是另一个实施方式。相反，为简洁起见在单个实施方式的情形下描述的本发明的各种特征也可分开或以任何子组合提供。还应注意，权利要求可被起草为排除任选的元素。因此，该陈述旨在作为使用诸如“唯一”、“仅有”这样的排他性术语与权利要求元素的叙述相结合或使用“否定”限制的先行基础。最后，虽然一个实施方式可以被描述为一系列步骤的一部分或更通用结构的一部分，但每个所述步骤本身也可以被认为是一个独立的实施方式。
术语“对象”和“患者”可互换使用，并且通常是指哺乳动物。在一些实施方式中，患者或对象是人类。在其它实施方式中，患者或对象是兽医动物或农场动物、家畜或宠物、或用于进行临床研究的动物。
“治疗”或其变体是指消除或减轻疾病或病症的至少一个生理参数。
如本文提及的“多潘立酮”是指5-氯-1-(1-[3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，其具有以下结构：
Figure BDA0003028831340000051
如本文提及的“D4-多潘立酮”是指l-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-l,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-2,3-二氢(4,5,6,7-D4)-1H-l,3-苯并二唑-2-酮，其具有以下结构：
Figure BDA0003028831340000052
对d4-多潘立酮的任何提及，在注明的情况下，也可包括药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、前药形式以及这些的衍生物，它们被广泛地定义为经过修饰或部分取代的d4-多潘立酮化合物，实例包括但不限于添加单个原子、添加反应性基团、添加官能团、形成二聚体或多聚体、与另一种分子例如抗体缀合等。
“药学上可接受的”是指性质和/或物质从药理/毒理学角度对患者可接受，以及关于组成、配制、稳定性、患者接受度和生物利用度方面从物理/化学角度对制造药物的化学工作者可接受。
药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸或碱的盐，所述酸或碱例如无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸(环拉酸)或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属例如钠或钾，以及碱土金属例如钙或镁，氢氧化物，和有机碱例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
如本文所用的缩写“D”是指氢的稳定同位素氘(重氢或2H)。“D”的这类情况包括氘量高于氘的天然存在的分布。在一些实施方式中，D的氘富集度不小于约1％。在其它实施方式中，D的氘富集度不小于约5％。在另外的实施方式中，D的氘富集度不小于约10％。在还有的其它实施方式中，D的氘富集度不小于约20％。在还有的其它实施方式中，D的氘富集度不小于约30％。在还有的其它实施方式中，D的氘富集度不小于约40％。在还有的另外的实施方式中，D的氘富集度不小于约50％。在还有的其它实施方式中，D的氘富集度不小于约60％。在其它实施方式中，D的氘富集度不小于约70％。在另外的实施方式中，D的氘富集度不小于约80％。在还有的其它实施方式中，D的氘富集度不小于约90％。在还有的另外的实施方式中，D的氘富集度不小于约98％的氘。在还有的另外的实施方式中，D的氘富集度不小于约99％的氘。在还有的另外的实施方式中，D的氘富集度为至少99％的氘。
现已发现，非氘化多潘立酮的制剂表现出校正QT(QTc)延长，这可能潜在具有致死效应。不希望受到任何特定理论的束缚，推测该QT延长可能与用那些非氘化多潘立酮制剂时也观察到的相对高的Cmax有关。
当在体内施用时，本文所述的含d4-多潘立酮的药物制剂表现出多种出乎意料的效应。在一些实施方式中，与含多潘立酮的制剂相比，这些药物制剂导致Cmax降低。在其它实施方式中，与含多潘立酮的制剂相比，这些药物制剂导致AUC降低。在另外的实施方式中，这些药物制剂导致Cmax降低而AUC相当。另外，如本文公开的，与非氘化多潘立酮相比，所述d4-多潘立酮制剂的生物利用度高得多。
基于制剂的重量，所述药物制剂含有约1至约20％(w/w)的d4-多潘立酮。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约2至约19％(w/w)、约3至约18％(w/w)、约4至约17％(w/w)、约5至约16％(w/w)、约6至约15％(w/w)、约7至约15％(w/w)、约8至约14％(w/w)、约9至约13％(w/w)、约10至约12％(w/w)、约5至约15％(w/w)、约5至约14％(w/w)、约5至约13％(w/w)、约5至约12％(w/w)、约5至约11％(w/w)、约5至约10％(w/w)、约5至约9％(w/w)、约1至约15％(w/w)、或约1至约10％(w/w)的d4-多潘立酮。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约5至约12％(w/w)的d4-多潘立酮。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20％(w/w)的d4-多潘立酮。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约10％(w/w)的d4-多潘立酮。
所述药物制剂中d4-多潘立酮的量也可以以量的方式来表示。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约1至约50mg的d4-多潘立酮。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约5至约45mg、约10至约40mg、约15至约35mg、约20至约30mg、约1至约45mg、约1至约40mg、约1至约35mg、约1至约30mg、约1至约25mg、约1至约20mg、约1至约15mg、约5至约50mg、约5至约40mg、约5至约35mg、约5至约30mg、约5至约25mg、约5至约20mg、约5至约15mg、约10至约50mg、约20至约50mg、约30至约50mg、或约40至约50mg的d4-多潘立酮。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49或约50mg的d4-多潘立酮。
含有硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯的d4-多潘立酮制剂
在一些实施方式中，本公开提供了包含d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯的药物制剂。
作为一种组分，所述药物制剂含有硬脂酸甘油酯。如本文所用的术语“硬脂酸甘油酯”是指具有如下所示的甘油基组分和硬脂酸组分的化合物，其中所述组分结合在一起形成化学稳定的分子。
Figure BDA0003028831340000081
在一些实施方式中，所述硬脂酸甘油酯是棕榈酸硬脂酸甘油酯。在其它实施方式中，所述硬脂酸甘油酯是甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)。在另外的实施方式中，所述硬脂酸甘油酯是二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂可含有硬脂酸甘油酯的组合。因此，所述药物制剂可含有1、2、3、4或更多种硬脂酸甘油酯。在一些实施方式中，所述药物制剂含有棕榈酸硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯。在其它实施方式中，所述药物制剂含有棕榈酸硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有甘油二硬脂酸酯和二硬脂酸甘油酯。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯和二硬脂酸甘油酯。在还有的其它实施方式中，所述硬脂酸甘油酯是
Figure BDA0003028831340000091
ATO 5。
基于制剂的重量，所述药物制剂含有约2至约20％(w/w)的硬脂酸甘油酯。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约5至约15％(w/w)的硬脂酸甘油酯。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约6至约14％(w/w)、约7至约13％(w/w)、约8至约12％(w/w)、约9至约11％(w/w)、或5至约15％(w/w)的硬脂酸甘油酯。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、或约15％(w/w)的硬脂酸甘油酯。在还有的另外的实施方式中，所述药物制剂含有约9％(w/w)的硬脂酸甘油酯。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约10％(w/w)的硬脂酸甘油酯。
如本文所用的术语“中链甘油三酯”是指其中脂肪酸部分具有约6至约12个碳原子的脂族尾部的甘油三酯。在一些实施方式中，所述脂肪酸部分具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的脂族尾部。在另外的实施方式中，所述脂肪酸脂族尾部相同。在其它实施方式中，所述脂肪酸脂族尾部不同。在还有的另外的实施方式中，所述脂肪酸具有6个碳原子的脂族尾部，即所述中链甘油三酯是己酸酯。在还有的其它实施方式中，所述脂肪酸具有约8个碳原子的脂族尾部，即所述中链甘油三酯是辛酸酯。在其它实施方式中，所述脂肪酸具有约10个碳原子的脂族尾部，即所述中链甘油三酯是癸酸酯。在另外的实施方式中，所述脂肪酸具有约12个碳原子的脂族尾部，即所述中链甘油三酯是月桂酸酯。
基于制剂的重量，所述中链甘油三酯以约70至约90％(w/w)存在于所述药物制剂中。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约72至约88％(w/w)、约74至约86％(w/w)、约76至约84％(w/w)、约78至约82％(w/w)、约70至约85％(w/w)、约70至约80％(w/w)、约75至约90％(w/w)、约75至约85％(w/w)、约75至约80％(w/w)、约80至约90％(w/w)、约80至约85％(w/w)、或约80至约90％(w/w)的中链甘油三酯。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约80至约85％(w/w)的中链甘油三酯。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90％(w/w)的中链甘油三酯。在还有的另外的实施方式中，所述药物制剂含有约90％(w/w)的中链甘油三酯。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约91％(w/w)的中链甘油三酯。
在一些方面，所述药物制剂含有约1至约20％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约2至约20％(w/w)的硬脂酸甘油酯和约70至约90％(w/w)的中链甘油三酯。在其它方面，所述药物制剂含有约5至约15％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约5至约15％(w/w)的硬脂酸甘油酯和约80至约85％(w/w)的中链甘油三酯。在另外的方面，所述药物制剂含有约10％(w/w)的硬脂酸甘油酯和约90％(w/w)的中链甘油三酯。
含有硬脂酸聚烃氧甘油酯、非离子型聚环氧乙烷聚合物和中链甘油三酯的d4-多潘立酮制剂
本公开还提供了包含d4-多潘立酮或其可药用盐、硬脂酸聚烃氧甘油酯、非离子型聚环氧乙烷聚合物和中链甘油三酯的药物制剂。
作为第一组分，所述药物制剂含有硬脂酸聚烃氧甘油酯。如本文所用的术语“硬脂酸聚烃氧甘油酯”是指甘油酯和聚乙二醇的混合物。典型地，所述聚乙二醇的平均分子量(Mn)为约350至约1700。在一些实施方式中，所述聚乙二醇的Mn为约400至约1500、约500至约1400、约600至约1300、约700至约1200、约800至约1100、约400至约1300、约400至约1100、约400至约900、约400至约700、约500至约1500、约700至约1500、约900至约1500、约1100至约1500、或约1300至约1500。在其它实施方式中，所述聚乙二醇的Mn为约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1050、约1100、约1150、约1200、约1250、约1300、约1350、约1400、约1450、约1500、约1550、约1600、约1650、或约1700。在另外的实施方式中，所述聚乙二醇的Mn为约1450至约1550。在还有的其它实施方式中，所述聚乙二醇和甘油酯的混合物是
Figure BDA0003028831340000111
产品(可得自Gattefosse)，例如
Figure BDA0003028831340000112
44/14(含有甘油单、二和三酯和PEG-32(分子量为约1450至约1550)月桂酸(C12)单酯和二酯，熔点范围为约42.5至约47.5℃，或临界胶束浓度(CMC)在约25℃下为72±53g/mL)，
Figure BDA0003028831340000113
50/13(含有甘油单、二和三酯和PEG-32(Mn为约1450至约1550)棕榈酸(C16)和硬脂酸(C18)单酯和二酯，熔点范围为约46至约51℃，亲水亲脂平衡(HLB)为约13，CMC在约25℃下为约100mg/L)，
Figure BDA0003028831340000114
43/01(含有脂肪酸(C8-18)的甘油单、二和三酯，熔点范围为约42至约46℃，和/或HLB为约1)，或
Figure BDA0003028831340000115
48/16(含有PEG-32(分子量为约1450至约1550)脂肪酸酯，熔点范围为约46至约50℃，HLB为约16，和/或CMC在约25℃下为153±31mg/L)。在一些实施方式中，硬脂酸聚烃氧甘油酯含有甘油的单酯、二酯和三酯。在其它实施方式中，硬脂酸聚烃氧甘油酯含有聚乙二醇的单酯和二酯。在另外的实施方式中，所述硬脂酸聚烃氧甘油酯含有(i)甘油的单酯、二酯和/或三酯和(ii)聚乙二醇的单酯和/或二酯。在还有的其它实施方式中，所述硬脂酸聚烃氧甘油酯是硬脂酰聚氧-32甘油酯(含有32个重复环氧乙烷单元)。在还有的另外的实施方式中，所述硬脂酸聚烃氧甘油酯是
Figure BDA0003028831340000116
50/13。
基于制剂的重量，所述药物制剂含有约3至约15％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约4至约14％(w/w)、约5至约13％(w/w)、约6至约12％(w/w)、约7至约11％(w/w)、约8至约10％(w/w)、约5至约12％(w/w)、约5至约10％(w/w)、或约6至约8％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约7％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯。
所述药物制剂还含有非离子型聚环氧乙烷聚合物。如本文所用的术语“非离子型聚环氧乙烷”是指具有以下结构的聚合物，其在室温下为液体。
Figure BDA0003028831340000121
在一些实施方式中，n为约2,000至约100,000。在其它实施方式中，n为约2,000至约90,000；约2,000至约80,000；约2,000至约60,000；约2,000至约40,000；约2,000至约20,000；约2,000至约10,000；约2,000至约8,000；约2,000至约6,000；约2,000至约4,000；约4,000至约100,000；约8,000至约100,000；约10,000至约100,000；约20,000至约100,000；约40,000至约100,000；约60,000至约100,000；约80,000至约100,000；约4,000至约80,000；约6,000至约60,000；约8,000至约40,000；约10,000至约20,000。在另外的实施方式中，n为约2,000；3,000；4,000；5,000；6,000；7,000；8,000；9,000；10,000；15,000；20,000；25,000；30,000；35,000；40,000；45,000；50,000；55,000；60,000；65,000；70,000；75,000；80,000；85,000；90,000，95,000；或100,000。
在一些实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷聚合物的分子量(Mw)为约400,000至约8,000,000。在其它实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷聚合物的Mw为约500,000至约8,000,000、约600,000至约8,000,000、约700,000至约8,000,000、约800,000至约8,000,000、约900,000至约8,000,000、约1,000,000至约8,000,000、约2,000,000至约8,000,000、约3,000,000至约8,000,000、约4,000,000至约8,000,000、约5,000,000至约8,000,000、约6,000,000至约8,000,000。在另外的实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷聚合物的Mw为约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000、约2,000,000、约3,000,000、约4,000,000、约5,000,000、约6,000,000、约7,000,000、或约8,000,000。在还有的其它实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷的Mw为约7,000,000。在还有的其它实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷是聚环氧乙烷303。在还有的另外的实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷是POLYOXTM WSR 303。
基于制剂的重量，所述非离子型聚环氧乙烷聚合物以约5至约40％(w/w)存在于所述药物制剂中。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约10至约35％(w/w)、约15至约30％(w/w)、约20至约25％(w/w)、约5至约35％(w/w)、约5至约30％(w/w)、约5至约25％(w/w)、约5至约20％(w/w)、约5至约15％(w/w)、约5至约10％(w/w)、约10至约40％(w/w)、约10至约30％(w/w)、约10至约20％(w/w)、约10至约25％(w/w)、约5至约35％(w/w)、约5至约30％(w/w)、约5至约25％(w/w)或约5至约20％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约12至约25％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约19％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。
所述药物制剂还含有如上定义的中链甘油三酯。在一些实施方式中，所述脂肪酸部分具有约6、7、8、9、10、11或12个碳原子的脂族尾部。在另外的实施方式中，所述中链甘油三酯是己酸酯。在其它实施方式中，所述中链甘油三酯是辛酸酯。在还有的另外的实施方式中，所述中链甘油三酯是癸酸酯。在还有的其它实施方式中，所述中链甘油三酯是月桂酸酯。
基于制剂的重量，所述中链甘油三酯以约40至约80％(w/w)存在于所述药物制剂中。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约45至约75％(w/w)、约50至约70％(w/w)、约55至约65％(w/w)、约50至约80％(w/w)、约60至约80％(w/w)、约70至约80％(w/w)、约40至约70％(w/w)、约40至约60％(w/w)或约50至约70％(w/w)的中链甘油三酯。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约50至约68％(w/w)的中链甘油三酯。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79或约80％(w/w)的中链甘油三酯。在还有的另外的实施方式中，所述药物制剂含有约64％(w/w)的中链甘油三酯。
在一些方面，基于制剂的重量，所述药物制剂含有约1至约20％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约3至约15％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯、约5至约40％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物和约40至约80％(w/w)的中链甘油三酯。在其它方面，基于制剂的重量，所述药物制剂含有约5至约10％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约5至约10％(w/w)的硬脂酸聚烃氧甘油酯、约12至约25％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物和约50至约68％(w/w)的中链甘油三酯。
含有非离子型聚环氧乙烷聚合物和聚乙二醇的d4-多潘立酮制剂
在另外的实施方式中，本公开提供了包含d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、非离子型聚环氧乙烷聚合物和聚乙二醇的药物制剂。
作为一种组分，所述药物制剂含有如上定义的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在一些实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷是聚环氧乙烷303。在另外的实施方式中，所述非离子型聚环氧乙烷是POLYOXTM WSR 303。
基于制剂的重量，所述非离子型聚环氧乙烷聚合物以约5至约30％(w/w)存在于所述药物制剂中。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约10至约30％(w/w)、约15至约30％(w/w)、约20至约25％(w/w)、约5至约30％(w/w)、约5至约25％(w/w)、约5至约20％(w/w)、约5至约15％(w/w)、约5至约10％(w/w)、约10至约20％(w/w)、约10至约25％(w/w)或约5至约20％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约10至约20％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约15％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物。
所述药物制剂还含有聚乙二醇。如本文所用的术语“聚乙二醇”是指具有以下结构的化合物，其在室温下为液体，其中m为约7至约20。
Figure BDA0003028831340000151
在一些实施方式中，m为约7至约15、约7至约10、约8至约15、约8至约10、约9至约15、或约9至约13。在其它实施方式中，m为约8至9。在另外的实施方式中，m为约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20。在还有的另外的实施方式中，m为约8。在还有的其它实施方式中，m为约9。所述聚乙二醇还具有约300至约1,000的分子量(Mw)。在一些实施方式中，所述聚乙二醇的Mw为约400至约900、约500至约800、约600至约700、约300至约900、约300至约800、约300至约700、约300至约600、约300至约500、约400至约1,000、约500至约1,000、约600至约1,000、约700至约1,000、约800至约1,000、或约900至约1,000。在另外的实施方式中，所述聚乙二醇的Mw为约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、或约1,000。在还有的其它实施方式中，所述聚乙二醇的Mw为约400。在还有的其它实施方式中，所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
基于制剂的重量，所述药物制剂含有约70至约90％(w/w)的聚乙二醇。在一些实施方式中，所述药物制剂含有约70至约85％(w/w)、约70至约80％(w/w)、约70至约75％(w/w)、约75至约90％(w/w)、约80至约90％(w/w)或约85至约90％(w/w)的聚乙二醇。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90％(w/w)的聚乙二醇。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约75％(w/w)的聚乙二醇。
在一些方面，基于制剂的重量，所述药物制剂含有约1至约20％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约5至约30％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物和约70至约90％(w/w)的聚乙二醇。在其它方面，基于制剂的重量，所述药物制剂含有约5至约10％(w/w)的d4-多潘立酮或其药学上可接受的盐、约10至约20％(w/w)的非离子型聚环氧乙烷聚合物和约70至约80％(w/w)的聚乙二醇。
本文所述的药物制剂还可含有一种或多种抗氧化剂。在一些实施方式中，所述药物制剂含有一种抗氧化剂。在其它实施方式中，所述药物制剂含有两种抗氧化剂。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有三种抗氧化剂。抗氧化剂可以由本领域技术人员选择。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是抗坏血酸、抗坏血酰棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素E。在其它实施方式中，所述抗氧化剂是BHA。在另外的实施方式中，所述抗氧化剂是BHT。在还有的其它实施方式中，所述抗氧化剂是BHA和BHT。
所述药物制剂中抗氧化剂的总量为制剂总重量的约0.01至约0.5％(w/w)。在一些实施方式中，所述药物制剂中一种或多种抗氧化剂的量为约0.01至约0.4、约0.01至约0.3、约0.01至约0.2、约0.01至约0.1、约0.01至约0.05、约0.05至约0.4、约0.05至约0.3、约0.05至约0.2、约0.05至约0.1％(w/w)。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.10、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.15、约0.16、约0.17、约0.18、约0.19、约0.20、约0.21、约0.22、约0.23、约0.24、约0.25、约0.26、约0.27、约0.28、约0.29、约0.30、约0.31、约0.32、约0.33、约0.34、约0.35、约0.36、约0.37、约0.38、约0.39、约0.40、约0.41、约0.42、约0.43、约0.44、约0.45、约0.46、约0.47、约0.48、约0.49或约0.50％(w/w)。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约0.1％(w/w)的抗氧化剂。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约0.05％(w/w)的抗氧化剂。在还有的另外的实施方式中，所述药物制剂含有约0.15％(w/w)的抗氧化剂。在其它实施方式中，所述药物制剂含有约0.1％(w/w)BHA。在另外的实施方式中，所述药物制剂含有约0.05％(w/w)BHT。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂含有约0.1％(w/w)BHA和0.05％(w/w)BHT。
本文所述的d4-多潘立酮制剂可用于多种治疗方法，包括但不限于治疗下述病症的方法，所述病症是胃轻瘫、与胃轻瘫无关的恶心、与胃轻瘫无关的呕吐、与胃轻瘫有关的恶心、与胃轻瘫有关的呕吐、胃食管反流病、泌乳不足、与化疗有关的恶心和/或呕吐、或其组合。所述方法包括向患者施用本文所述的药物制剂。在一些实施方式中，所述方法可用于治疗胃轻瘫。在其它实施方式中，所述方法可用于治疗与胃轻瘫无关的恶心。在另外的实施方式中，所述方法可用于治疗与胃轻瘫无关的呕吐。在还有的其它实施方式中，所述方法可用于治疗与胃轻瘫有关的恶心。在还有的另外的实施方式中，所述方法可用于治疗与胃轻瘫有关的呕吐。在其它实施方式中，所述方法可用于治疗胃食管反流病。在另外的实施方式中，所述方法可用于治疗泌乳不足。在还有的其它实施方式中，所述方法可用于治疗与化疗有关的恶心和/或呕吐。
所述药物制剂可通过对于非氘化多潘立酮施用可接受的任何途径施用。在一些实施方式中，所述药物制剂的施用是口服、透皮、肠胃外或其组合。在另外的实施方式中，施用是口服。
所述药物制剂可以配制为以固体或液体形式施用。在一些实施方式中，所述药物制剂配制成片剂、囊片剂、胶囊、粉剂、软凝胶剂、混悬剂或液剂、或其组合的形式。在其它实施方式中，所述药物制剂配制成片剂的形式。在另外的实施方式中，所述药物制剂配制成囊片剂的形式。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂配制成胶囊的形式。在还有的另外的实施方式中，所述药物制剂配制成粉剂的形式。在其它实施方式中，所述药物制剂配制成软凝胶剂的形式。在另外的实施方式中，所述药物制剂配制成混悬剂的形式。在还有的其它实施方式中，所述药物制剂配制成液剂的形式。
提供以下实施例以说明在本公开内描述的一些概念。尽管每个实施例都被认为提供了制剂以及制备和使用方法的特定的单独实施方式，但是这些实施例均不应被认为是对本文所述的更一般性实施方式的限制。
在以下实施例中，已努力确保关于所用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有指示，否则温度为摄氏度；Cmax＝最大血浆浓度；tmax＝最大血浆浓度的时间；MRTlast＝平均停留时间，计算到最后一个可观察到的时间点；AUClast＝曲线下的面积，计算到最后一个可观察到的时间点。
实施例
实施例1：制剂制备
通过合并表1中标明的组分，制备五种含d4-多潘立酮的制剂，即A-E。
Figure BDA0003028831340000191
将制剂A-C和E配制为液体或半固体并填充到胶囊中，制剂D使用单冲Carver压片机(single station carver press)压制以形成片剂。
实施例2：用d4-多潘立酮制剂的犬PK研究
在本研究中，评价了雄性比格犬口服施用如实施例1所示的各种d4-多潘立酮胶囊或片剂制剂以及通过合并0.5％MethocelTM纤维素醚、0.2％聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003028831340000192
80)和0.72％乳酸制备的多潘立酮混悬剂之后的多潘立酮和d4-多潘立酮口服暴露量。
各d4-多潘立酮制剂以10毫克/犬口服(PO)给药，而所述多潘立酮制剂以1mg/kg口服给药。收集给药后直至24小时的血样，并通过LCMS/MS确定多潘立酮或多潘立酮-d4的血浆浓度。使用Phoenix WinNonlin(v8.0)软件确定药代动力学参数。表2总结了平均血浆浓度和药代动力学参数。
Figure BDA0003028831340000201
表2提供了测量的Cmax、tmax、MRTlast和AUClast并且说明与制剂F相比，制剂A-C显示出Cmax显著降低、MRT更长并且AUC相当。与制剂F相比，制剂D的Cmax和AUC低得多，而MRT高得多。然而，与制剂F相比，制剂E显示出Cmax和AUC高得多。参见图1-2。
实施例3：犬心血管研究显示使用d4-多潘立酮使QTc最小化
在比格犬中评价了非氘化多潘立酮和d4-多潘立酮的潜在心血管效应。为了比较的目的，通过管饲法施用口服混悬剂。
在一项研究中，使用0.5％MethocelTM(羟丙基甲基纤维素)、0.2％聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003028831340000202
80)和0.72％乳酸在USP无菌注射用水中的制剂评价了非氘化多潘立酮。d4-多潘立酮制剂是实施例1的制剂A。对于非氘化多潘立酮，通过将适量的介质与适量的非氘化多潘立酮混合以达到0.2、1和4mg/mL的额定浓度来制备制剂。比格犬通过管饲法以5mL/kg的体积给药，以提供1、5和20mg/kg的剂量以及介质对照。参见表3。每周给药一种动物/处理，在施用之间有至少2天的洗脱期，直到每只动物接受所有处理。相同的4只动物根据拉丁方设计接受处理。连续记录收缩压、舒张压、心率和II导联心电图。在剂量施用之前1.5小时开始测量，并且所有参数在最后一只动物给药结束后连续记录24小时。
Figure BDA0003028831340000211
使用Van de Water公式计算动物个体校正(QTcVdW)。当用Van de Water公式校正时，在用非氘化多潘立酮给药后，QTcVdW在5和20mg/kg的剂量下分别增加至23和21毫秒。
表4指示了各非氘化多潘立酮处理后与适当的时间匹配对照相比的变化(％和ms)。
Figure BDA0003028831340000212
对于所述氘化多潘立酮，给雄性犬独立地口服施用介质(0mg；胶囊)和含d4-多潘立酮的胶囊，后者的剂量水平为20、110或385mg。每周给药一种动物/处理，在施用之间有至少3天的洗脱期，直到每只动物接受所有处理。参见表5。相同的5只动物根据拉丁方设计接受所有处理，在处理之间有至少3天洗脱期。连续监测给药前至少2小时和给药后至少24小时的体温、血压、心率和心电图(ECG)。
Figure BDA0003028831340000221
在研究前三天，在群体聚居(stock colony)(在第一次施用前10天)的同时对动物连续监测至少24小时的体温和心血管终点。这些数据每隔1分钟收集一次。所述数据的前24小时用于计算QTc间期。连续监测给药前至少2小时直至给药后至少24小时的体温、血压、心率(由血压和ECG得出)和ECG。以1分钟的间隔收集和分析数据，并以15分钟的间隔报告。QTc间期使用基于由Spence描述(“清醒比格犬的心率校正的QT间期：基于协方差分析的公式(The heart rate corrected QT interval of conscious beagle dogs:a formulabased on analysis of covariance)”，Toxicol Sci，1998；45:247 258)并由Miyazaki和Tagawa改良(“对比格犬长期遥测ECG记录中QT间期的心率校正技术(Rate-correctiontechnique for QT interval in long term telemetry ECG recording in beagledogs)”，Exp.Anim.，2002；51:465 475)的方法的程序进行计算。在给药后8和24小时经由颈静脉收集血样(约1mL)以确认暴露量。
在110mg和385mg处理后，有时间依赖性的QTc间期增加，处理之间的增加幅度相似。110mg和385mg处理后9到20小时的各个时间间隔与时间匹配的介质处理相比达到了统计显著性，最大增加直至13％(30ms)。表6指示了各d4-多潘立酮处理后，与适当的时间匹配对照相比的变化(％和ms)。
Figure BDA0003028831340000231
图9和10说明了不同剂量的d4-多潘立酮和非氘化多潘立酮对QTc变化的效应。这些图表明，较低剂量的非氘化制剂与较高剂量的氘化制剂相比对QTc变化有更大的效应。这在图11和12中也以图形表示，显示了在最大血浆浓度下QTc变化的效应。
实施例4：d4-多潘立酮和多潘立酮混悬剂的PK参数比较
比较了不同剂量的多潘立酮和d4-多潘立酮在犬中的Cmax和AUC值。非氘化多潘立酮的数据如Heykants，“关于多潘立酮在动物和人类中的药代动力学I.大鼠和犬中多潘立酮的血浆水平。大鼠中年龄相关的吸收和通过血脑屏障(On the pharmacokinetics ofdomperidone in animals and man I.Plasma levels of domperidone in rats anddogs.Age related absorption and passage through the blood brain barrier inrats)”，European J.of Drug Metabolism and Pharmacokinetics，1981，6(l):27-36中所述获得，所述文献通过引用并入本文，其中对犬给予含有不同量多潘立酮的胶囊。
制备含有0.5％Methocel、0.1％聚山梨醇酯80和0.72％的乳酸的d4-多潘立酮混悬剂。然后以表7所示的不同剂量如实施例2或3所述给犬施用所述d4-多潘立酮混悬剂。
Figure BDA0003028831340000241
表7和图8所示的数据表明，与多潘立酮相比，d4-多潘立酮提供了显著更高的生物利用度，包括更高的Cmax(4至5倍)和AUC(2至4倍)。
实施例5：对削减Cmax的犬PK研究
在本研究中，评价了雄性比格犬口服施用实施例1的独立地含有制剂A和B的胶囊以及通过合并0.5％MethocelTM纤维素醚、0.2％聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003028831340000242
80)和0.72％乳酸制备的多潘立酮混悬剂之后的多潘立酮和d4-多潘立酮口服暴露量。表8中重复了d4-多潘立酮制剂(A和B)的组成。
Figure BDA0003028831340000243
所述d4-多潘立酮制剂以10毫克/犬口服(PO)给药，而所述多潘立酮制剂以1mg/kg口服给药。收集给药后直至24小时的血样，并通过LCMS/MS确定多潘立酮或d4-多潘立酮的血浆浓度。使用Phoenix WinNonlin(v8.0)软件确定药代动力学参数。表9总结了平均血浆浓度和药代动力学参数。
Figure BDA0003028831340000251
参见图5。这些数据说明，制剂A显示出与非氘化的多潘立酮相比Cmax显著降低，而制剂A和B均显示出与非氘化的多潘立酮相比AUC平均停留时间显著增加。
实施例6：用制剂A进行的犬PK研究
在本研究中，评价了多潘立酮和d4-多潘立酮制剂在雄性比格犬中的口服暴露量。独立地制备如表10中重复的d4-多潘立酮胶囊制剂(实施例1的“制剂A”)以及通过合并0.5％MethocelTM纤维素醚、0.2％聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003028831340000252
80)和0.72％乳酸制备的多潘立酮混悬剂。
Figure BDA0003028831340000253
所述d4-多潘立酮制剂以10毫克/犬口服(PO)给药，而所述多潘立酮制剂以1mg/kg口服给药。收集给药后直至36小时的血样，并通过LCMS/MS确定多潘立酮或d4-多潘立酮的血浆浓度。使用Phoenix WinNonlin(v8.0)软件确定药代动力学参数。表11总结了平均血浆浓度和药代动力学参数。
Figure BDA0003028831340000261
参见图6。这些数据说明，与非氘化的多潘立酮相比，制剂A显示出AUC相似、Cmax显著降低以及平均停留时间增加。
实施例7：抗氧化剂的使用
进行研究来评价抗氧化剂对d4-多潘立酮降解的效应。制备和初步分析样品，然后将其保存在60℃下，并在28天后再次分析。使用反相HPLC法测定d4-多潘立酮的杂质。使用Waters Atlantis dC18(或等效的)柱、含甲醇的乙酸铵流动相和UV检测进行梯度HPLC分析。制剂示于表12，表13提供了有和没有抗氧化剂的制剂的结果。
Figure BDA0003028831340000262
Figure BDA0003028831340000263
这些数据说明，所述含有抗氧化剂的制剂在60℃的加热条件下抵抗氧化。然而，在相同的加热条件下，缺乏抗氧化剂的样品显示出可观的氧化量。
实施例8
制备d4-多潘立酮药物制剂，并使用表14-16中注明的量在GMP囊封机上进行囊封。具体而言，在氮气层和黄光下进行配料活动。参见图7。然后使用2C椭圆形模具和0.040"孔单底压射楔(single bottom shot wedge)在约38.7至51.7℃的温度下将所述批料囊封。胶囊用中链甘油三酯/卵磷脂混合物(97％MCT/3％卵磷脂)手工抛光。
Figure BDA0003028831340000271
Figure BDA0003028831340000272
Figure BDA0003028831340000273
应理解，虽然已经结合本发明的优选具体实施方式对本发明进行了描述，但是上述描述和实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以做出各种改变并且可以等效替换，另外，对于本发明所属领域的技术人员而言，其它的方面、优点和修改将是显而易见的。除了本文所述的实施方式之外，本发明还考虑并要求保护由本文引用的本发明特征与所引用的现有技术参考文献中补充本发明特征的特征相结合而产生的那些发明。类似地，应领会，任何所描述的材料、特征或物品可以与任何其它材料、特征或物品组合使用，并且这样的组合被认为在本发明的范围内。
本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的公开内容，在此为了所有目的通过引用各自以其整体并入本文。

Claims (31)

1.一种药物制剂，其包含：
(i)基于药物制剂的重量，1重量％至20重量％的式(I)的氘化d4-多潘立酮：
Figure FDA0003712096320000011
或其药学上可接受的盐；
基于药物制剂的重量，2重量％至20重量％的硬脂酸甘油酯和70重量％至90重量％的中链甘油三酯；
或
(ii)基于药物制剂的重量，1重量％至20重量％的式(I)的氘化d4-多潘立酮：
Figure FDA0003712096320000012
或其药学上可接受的盐；
基于药物制剂的重量，3重量％至15重量％的硬脂酸聚烃氧甘油酯、5重量％至40重量％的非离子型聚环氧乙烷聚合物和70重量％至90重量％的中链甘油三酯；
或
(iii)基于药物制剂的重量，1重量％至20重量％的式(I)的氘化d4-多潘立酮：
Figure FDA0003712096320000013
或其药学上可接受的盐；
基于药物制剂的重量，5重量％至30重量％的非离子型聚环氧乙烷聚合物和70重量％至90重量％的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述硬脂酸甘油酯是棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯、二硬脂酸甘油酯或其组合。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含5重量％至15重量％的硬脂酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含80重量％至85重量％的中链甘油三酯。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述硬脂酸甘油酯是
Figure FDA0003712096320000021
ATO 5。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、硬脂酸聚烃氧甘油酯、非离子型聚环氧乙烷聚合物和中链甘油三酯。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含5重量％至10重量％的硬脂酸聚烃氧甘油酯。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含12重量％至约25重量％的非离子型聚环氧乙烷聚合物。
10.根据权利要求7所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含50重量％至68重量％的中链甘油三酯。
11.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述硬脂酸聚烃氧甘油酯是
Figure FDA0003712096320000022
50/13。
12.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述非离子型聚环氧乙烷聚合物是聚环氧乙烷303。
13.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、非离子型聚环氧乙烷聚合物和聚乙二醇。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含10重量％至20重量％的非离子型聚环氧乙烷聚合物。
15.根据权利要求13所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含70重量％至80重量％的聚乙二醇。
16.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述非离子型聚环氧乙烷聚合物具有400,000至8,000,000的Mw。
17.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述非离子型聚环氧乙烷聚合物具有7,000,000的Mw。
18.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有300至1000的Mw。
19.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有400的Mw。
20.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包含抗氧化剂。
21.根据权利要求20所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸、抗坏血酰棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素E或其组合。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，所述抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯或其组合。
23.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂基于其重量包含5重量％至12重量％的d4-多潘立酮。
24.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含1mg至50mg的d4-多潘立酮。
25.权利要求1-24中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗患者病症的药物中的用途，所述病症是胃轻瘫、与胃轻瘫无关的恶心、与胃轻瘫无关的呕吐、与胃轻瘫有关的恶心、与胃轻瘫有关的呕吐、胃食管反流病、泌乳不足或其组合。
26.根据权利要求25所述的用途，其中药物经口服、透皮、肠胃外或其组合施用。
27.根据权利要求25所述的用途，其中药物经口服施用。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述制剂是片剂、胶囊、软凝胶剂、混悬剂、液剂或其组合的形式。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述病症是胃轻瘫。
30.根据权利要求25所述的用途，其中所述病症是胃食管反流病。
31.根据权利要求25所述的用途，其中所述病症是泌乳不足。
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