ES2852002T3 - Factor estimulante de colonias para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas o de colon - Google Patents
Factor estimulante de colonias para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas o de colon Download PDFInfo
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Abstract
Un factor estimulante de colonias (CSF) como ingrediente activo para su uso en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas a través de un aumento de la neutrofilia, en donde el factor estimulante de colonias se selecciona del grupo que consiste en factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); y en donde el CSF es una proteína CSF soluble aislada administrada como único ingrediente activo.
Description
DESCRIPCIÓN
Factor estimulante de colonias para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas o de colon
La presente invención proporciona factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para su uso en la terapia de dos de las formas más extendidas de neoplasias malignas, a saber, cáncer de páncreas y colon. El uso de estas dos proteínas recombinantes representa una nueva opción terapéutica para tratar estas dos enfermedades en la clínica.
Antecedentes de la técnica
El cáncer es una de las principales causas de muerte en el primer mundo. Al contrario de lo que se percibía en el pasado, el cáncer ahora se toma como un término general que abarca una gran diversidad de afecciones causadas por una miríada de variables, entre las que destacan los factores genéticos, infecciosos y asociados al estilo de vida. Dado que existe una gran cantidad y diversidad de procesos patológicos que pueden conducir al desarrollo de una neoplasia, en la actualidad se reconoce ampliamente que cada tipo de cáncer responde favorablemente a ciertos tratamientos terapéuticos pero no a otros. Notablemente, incluso el mismo tipo de cáncer puede tener diferentes respuestas terapéuticas en diferentes pacientes, dependiendo del patrón detallado de mutaciones causantes de cáncer que se presenten. Aún más notable, las células del mismo tumor que provienen del mismo paciente también pueden responder de manera diferente a los tratamientos modificadores de la enfermedad según su origen clonal.
A pesar de todos los avances biomédicos y los esfuerzos realizados por la sociedad, las instituciones públicas y las industrias farmacéutica y biotecnológica para hacer frente a esta enfermedad, muchas neoplasias todavía tienen una enorme tasa de mortalidad. La guerra contra el cáncer está lejos de estar ganada. El carácter heterogéneo de esta enfermedad dificulta el desarrollo de tratamientos universales, por lo que se deben idear y desarrollar tratamientos específicos para las diferentes formas. En la actualidad, se estima que el coste total involucrado en el desarrollo de una nueva terapia biológica contra el cáncer es del orden de 1.200 millones de dólares (DiMasi JA, Grabowski HG. "Economics of new oncology drug development" J. Clin. Oncol. 2007, vol. 25, págs. 209-216). Sin embargo, a pesar de los grandes avances logrados en las últimas décadas, la mayoría de los tratamientos en uso conllevan una gran carga, ya que las moléculas terapéuticas en la mayoría de los casos no son selectivas para la célula cancerosa, por lo que siempre se producen una serie de efectos secundarios tóxicos.
La neutropenia, que es un recuento de neutrófilos anormalmente bajo, es uno de los efectos secundarios más graves y frecuentes relacionados con la quimioterapia. La mayoría de las terapias contra el cáncer son citotóxicas, alterando la división de las células cancerosas mediante una serie de mecanismos moleculares. Esto hace que las células cancerosas no puedan dividirse tan rápidamente, lo que revierte en un beneficio terapéutico. Sin embargo, la tasa de división de muchas líneas celulares normales que se dividen con alta frecuencia en el cuerpo (tales como las células epiteliales o los glóbulos blancos) también se ve afectada por los tratamientos no selectivos, lo que lleva a efectos secundarios graves. Los neutrófilos generalmente representan el mayor porcentaje de glóbulos blancos en circulación y sirven como la principal defensa contra las infecciones al destruir las bacterias que se encuentran en la sangre. Por lo tanto, los pacientes con cáncer con neutropenia relacionada con la quimioterapia son más susceptibles a las infecciones bacterianas y, sin atención médica inmediata, estas afecciones pueden poner en peligro la vida y ser mortales.
Para compensar el agotamiento de neutrófilos debido a la quimioterapia citotóxica, los pacientes con cáncer que siguen un régimen de quimioterapia son tratados concomitantemente con una variedad de terapias potenciadoras de neutrófilos. El tratamiento estándar actual para la neutropenia causada por quimioterapia se basa en el uso de dos proteínas recombinantes, a saber, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Ambos estimulan la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros, compensando así las propiedades de agotamiento de neutrófilos de la terapia antitumoral y evitando infecciones no deseadas. Se ha aprobado una gama de análogos de G-CSF y GM-CSF para el tratamiento de la neutropenia relacionada con la quimioterapia, tal como Filgrastim, Pegfilgrastim, Lenograstim, Sargramostim y Molgramostim.
A la luz de los altos costes de desarrollo citados anteriormente, la industria farmacéutica está buscando fórmulas innovadoras para reducir el desperdicio general de recursos debido al desgaste. En este sentido, una de las tendencias actuales para descubrir nuevas terapias con coste contenido es lo que se ha denominado reutilización o remodelado de fármacos. Esta estrategia se basa en descubrir nuevas indicaciones para fármacos ya desarrollados. Debido a que los medicamentos aprobados se han tomado durante las fases preclínica y clínica, se sabe que sus propiedades ADMe , las biodisponibilidades y las toxicidades son aceptables y, por lo tanto, la mayoría de las barreras asociadas a estos obstáculos, en principio, no son un problema. Por lo tanto, si se descubre una segunda indicación en un fármaco seguro conocido, diferente de aquella para la que fue desarrollado, se deduce que su desarrollo debería ser mucho más fácil que el de una molécula recién descubierta para la que no se dispone de pruebas experimentales in vivo o en humanos. La estrategia de modificación del perfil se puede utilizar para cualquier fármaco dado, ya sea una pequeña molécula
orgánica o una proteína recombinante. Entre las proteínas probadas para su reutilización en el campo del cáncer, GM-CSF y G-CSF merecen una mención especial. Se han probado como quimioterapias en una variedad de cánceres con grados de éxito variables. Se ha demostrado que GM-CSF tiene un efecto terapéutico cuando se administra por vía subcutánea como terapia a largo plazo en pacientes con melanoma después de la extirpación quirúrgica (Spitler LE., et al. "Adjuvant therapy of stage III and IV malignant melanoma using granylocyte-macrophage colony-simulating factor" J. Clin. Oncol. 2000, vol. 18, págs. 1614-1621). También, se ha demostrado que tiene un beneficio terapéutico en pacientes con cáncer de próstata (Rini BI, et.al. "Clinical and immunological characteristics of patients with serologic progression of prostate cancer achieving long-term disease control with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor" J. Urol. 2006, vol. 175, págs. 2087-2091). Sin embargo, en otros tipos de neoplasias, los resultados han sido decepcionantes. Por ejemplo, el uso de GM-CSF como monoterapia en el tratamiento del sarcoma no reveló un beneficio terapéutico (Carson EJ., et al. "Phase II trial of sargramostim (yeast-derived recombinant human GM-CSF) as monotherapy for advanced sarcomas" Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000, vol 18, Resumen 2219).
En el caso del cáncer de colon, el papel de GM-CSF y G-CSF parece ser perjudicial tal como se descubrió en numerosas referencias de la técnica anterior. Por lo tanto, el g M-CSF se ha relacionado con la progresión de la enfermedad en el cáncer colorrectal humano (Demirci, U., et.al. "Serum granulocyte macrophage-colony stimulating factor: a tumor marker in colorectal carcinoma?", Asian Pac. J. Cancer Prev. 2009, vol. 10, págs. 1021-1024; Mroczko B. "Serum macrophagecolony stimulating factor levels in colorectal cancer patients correlate with lymph node metastasis and poor prognosis" Clin. Chim. Acta. 2007, vol.380, pp. 208-12. Asimismo, el G-CSF también se ha relacionado con la invasividad y la malignidad en el cáncer de colon (Fujiwara Y. et.al. "Granulocyte colony-stimulating factor-producing ascending colon cancer as indicated by histopathological findings: report of a case". Osaka City Med. J. 2011, vol. 57, págs. 79-84; Kim JS. et.al. "Administration of granulocyte colony-stimulating factor with radiotherapy promotes tumor growth by stimulating vascularization in tumor-bearing mice". Oncol Rep. 2015 vol. 34, págs. 147-54; Morris KT. et.al. "G-CSF and G-CSFR are highly expressed in human gastric and colon cancers and promote carcinoma cell proliferation and migration" Br. J. Cancer 2014, vol.110, pp.1211 -20. En cuanto al cáncer de páncreas, el posible papel de GM-CSF y G-CSF en la clínica aún está por determinar (Groblewska M. "Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and macrophage colonystimulating factor (M-CSF) in pancreatic cancer patients" Clin. Chem. Lab. Med. 2007, vol.45, págs. 30-4; Joshita S. "Granulocyte-colony stimulating factor-producing pancreatic adenosquamous carcinoma showing aggressive clinical course" Intern. Med. 2009, vol. 48, pp. 687-91.
Debido a que los cánceres de colon y páncreas se encuentran entre los 10 primeros en términos de incidencia, contabilizando un total de 694.000 y 330.000 muertes en 2012 respectivamente, y debido a que aún tienen asociado un mal pronóstico en un porcentaje significativo de casos, se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para combatirlos. Sería muy deseable descubrir nuevos tratamientos para estas dos afecciones entre la farmacopea actual.
Sumario de la invención
Los inventores han encontrado sorprendentemente que el G-CSF o GM-CSF exógeno, administrados por inyección como ingredientes farmacéuticos activos solubles, tienen un fuerte efecto quimioterapéutico en el cáncer de colon y páncreas, es decir, estos dos fármacos de proteínas recombinantes aprobados son capaces de ralentizar la progresión de las células cancerosas en el cáncer de colon y páncreas. Notablemente, la potencia es comparable a los tratamientos quimioterapéuticos actualmente en uso, tales como la gemcitabina.
La marcada actividad antitumoral de G-CSF y GM-CSF para el cáncer de colon y páncreas, causada por el aumento del número de neutrófilos, abre el camino para reutilizar estos dos fármacos recombinantes (actualmente en uso para el tratamiento de la neutropenia) como dos nuevas opciones terapéuticas antineoplásicas para estas dos formas de cáncer. Se encuentra que la administración de G-CSF o GM-CSF para inducir neutrofilia en un paciente, tiene un efecto terapéutico marcado para los dos tipos de cáncer reivindicados en el presente documento. Cabe destacar que, este efecto terapéutico es independiente de si el sujeto tiene una neutropenia inducida farmacológicamente. La invención se basa en inducir neutrofilia en los pacientes con cáncer independientemente del hecho de que puedan tener o no neutropenia provocada por el tratamiento de su enfermedad con otros fármacos.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es un factor estimulante de colonias (CSF) como ingrediente activo para su uso en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas mediante un aumento de la neutrofilia, en donde el factor estimulante de colonias se selecciona del grupo que consiste en factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); y en donde el CSF es una proteína CSF soluble aislada administrada como único ingrediente activo.
Notablemente, los inventores han demostrado con los datos experimentales que se encuentran en el presente documento que G-CSF y GM-CSF son eficaces en una variedad de modelos in vivo de cánceres de colon y páncreas, lo que subraya su versatilidad como fármacos terapéuticos para estas dos neoplasias.
Breve descripción de los dibujos
FIG. 1. Eficacia antitumoral de G-CSF en el modelo Panc-1. Se describe la eficacia antitumoral de G-CSF en tumores SC pancreáticos humanos. Se trataron diariamente ratones atímicos nu/nu que portaban tumores Panc-1 SC con inyección subcutánea de G-CSF a una dosis de 10 pg/kg, mientras que GE se inyectó por vía intraperitoneal a una dosis de 80 mg/kg dos veces por semana durante todo el experimento. Se representa el volumen total del tumor (mm3 ± EE) en los grupos de solución salina (líneas continuas), 10 pg/kg de G-CSF (líneas discontinuas) y 80 mg/kg de GE (puntos), durante 48 días de tratamiento.
FIG. 2. Eficacia antitumoral de G-CSF en el modelo MiaPaca.
Se describe la eficacia antitumoral de G-CSF en tumores SC pancreáticos humanos. Se trataron diariamente ratones atímicos nu/nu que portaban tumores MiaPaca SC con inyección subcutánea de G-CSF a una dosis de 10 pg/kg, mientras que g E se inyectó por vía intraperitoneal a una dosis de 80 mg/kg dos veces por semana durante todo el experimento. Se representa el volumen total del tumor (mm3 ± EE) en los grupos de solución salina (líneas continuas), 10 pg/kg de G-CSF (líneas discontinuas) y 80 mg/kg de GE (puntos), durante 37 días de tratamiento.
FIG. 3. Eficacia antitumoral de G-CSF en el modelo Panc02. Se describe la eficacia antitumoral de G-CSF en tumores SC pancreáticos murinos. Se trataron diariamente ratones C57BJL6 que portaban tumores Panc02 SC con inyección subcutánea de G-CSF a una dosis de 100 pg/kg. Se representa el volumen total del tumor (mm3 ± EE) en los grupos de solución salina (líneas continuas), 100 pg/kg de G-CSF (líneas discontinuas), durante 22 días de tratamiento. FIG. 4. Eficacia antitumoral de G-CSF en el modelo de Colon-26.
Se describe la eficacia antitumoral de G-CSF en tumores SC colorrectales de ratón. Se trataron diariamente ratones BalbC que portaban tumores colorrectales SC con inyección subcutánea de G-CSF a una dosis de 10 pg/kg. Se representa el volumen total del tumor (mm3 ± EE) en los grupos de solución salina (líneas continuas) y 10 pg/kg de G-CSF (líneas discontinuas), durante 18 días de tratamiento.
FIG. 5. Granulocitos tumorales en el modelo de Colon-26. Representación de los niveles de granulocitos tumorales, definidos como una población triple positiva CD45+CD11b+Ly6G+, analizados por citometría de flujo de tumores de Colon-26 tratados con 10 pg/kg de G-CSF durante 5 días. Las células de granulocitos del tumor se representan como un % de células positivas ± EE.
FIG. 6. Efecto de Sephadex sobre la eficacia antitumoral de G-CSF en el modelo de Colon-26. Representación de la eficacia antitumoral de G-CSF en tumores colorrectales SC. Los ratones BalbC portadores de tumores Colon-26 SC, con y sin pápula Sephadex, fueron tratados diariamente con inyección subcutánea de G-CSF a una dosis de 50 ug/kg. Se representa el volumen total del tumor (mm3 ± EE) de los grupos de solución salina (círculo), 50 pg/kg de G-CSF (cuadrado, abreviado IT50), Sephadex-Solución salina (triángulo) y 50 pg/kg de Sephadex+G-CSF (cruz, abreviado IT-Sephadex), durante 19 días de tratamiento.
FIG. 7. Efecto de G-CSF sobre los niveles de granulocitos en sangre periférica en ratones inmunocompetentes e inmunodeficientes sanos.
Representación de los niveles de granulocitos en sangre periférica en ratones C57BJL6 y nu/nu atímicos sanos después de la inyección subcutánea de una dosis única de G-CSF (10 pg/kg) en C57BJL6 y 10, 25, 50 y 100 pg/kg de G-CSF en ratones nu/nu atímicos. Se tomaron muestras de sangre en diferentes momentos y los niveles de granulocitos en sangre periférica se representan como un número total de granulocitos (GRA x10A9/l).
FIG. 8. Efecto de G-CSF sobre los niveles de granulocitos en sangre periférica en el modelo MiaPaca.
Representación de los niveles de granulocitos en sangre periférica en ratones nu/nu atímicos portadores de tumores MiaPaca SC después de la inyección subcutánea de 10, 25, 50 y 100 pg/kg de G-CSF. Se tomaron muestras de sangre a las 1,5 horas y los niveles de granulocitos en sangre periférica se representan como un número total de granulocitos (GRA 10A9/l).
Descripción detallada de la invención
Por el bien de la comprensión, las siguientes definiciones están incluidas y se espera que se apliquen a lo largo de la descripción, las reivindicaciones y los dibujos.
La expresión "terapia antineoplásica" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un tratamiento que se basa en la administración de un ingrediente farmacéutico activo contra el cáncer (API, por sus siglas en inglés), es decir, un tratamiento donde el API se da con el propósito de detener directa o indirectamente, retrasar o ralentizar el crecimiento celular descontrolado y la división de células cancerosas.
La expresión "aumento de la neutrofilia" en relación con el uso en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas, se refiere a una terapia antineoplásica cuyos efectos son promovidos básicamente por el aumento de la cantidad de neutrófilos.
El término "neutrófilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a los neutrófilos granulocitos que son el tipo de glóbulos blancos más abundante (hasta un 75 %) en los mamíferos y son una parte central del sistema inmunológico innato. Provienen de las células madre de la médula ósea. Junto con basófilos y eosinófilos, forman parte de la familia de células polimorfonucleares (PMN).
La expresión "factor estimulante de colonias" (CSF) tal como se usa en el presente documento, se refiere a una serie de glucoproteínas que se unen a receptores de proteínas en las células hematopoyéticas, desencadenando una variedad de eventos de señalización intracelular que finalmente llevan a la proliferación y diferenciación de los diferentes linajes de células hematopoyéticas. La familia está compuesta por el Factor Estimulante de Colonias de Macrófagos (M-CSF), GM-CSF y G-CSF. Cuando en la presente invención se usa CSF (siendo cualquiera de G-CSF, M-CSF o GM-CSF), se relaciona con cualquiera de las glucoproteínas de tipo silvestre de mamíferos, particularmente humanas, así como con los ingredientes activos farmacéuticos que provienen de estas proteínas y que incluyan modificaciones de aminoácidos. Estas modificaciones de aminoácidos comprenden adiciones de aminoácidos debido al proceso de producción de proteínas basado en tecnología recombinante, pegilaciones y glucosilaciones.
El término "proteína soluble del factor estimulante de colonias (CSF)" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un CSF que se administra por vía parenteral en forma de una proteína soluble aislada. Esta proteína, cuando se administra directamente al paciente, no está conjugada covalentemente a ninguna otra macromolécula, tal como un anticuerpo o cualquier otra proteína terapéutica, ni se administra en forma de ácido nucleico, vector o de otro modo, que codifique la proteína CSF soluble.
La proteína factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), también conocida como factor estimulante de colonias 3 (CSF3) o C17orf33, es una glucoproteína estructurada en haz de cuatro hélices que estimula la producción de granulocitos por la médula ósea. Es un miembro de la familia de las citocinas producidas por células endoteliales y macrófagos y controla la producción, diferenciación y función de dos poblaciones de glóbulos blancos relacionados, los granulocitos y los monocitos-macrófagos. La proteína G-CSF humana se puede encontrar en la base de datos de Uniprot con la entrada P09919 (versión 169, última actualización 29.04.2015). Actualmente existen varios ingredientes farmacéuticos activos que son muy similares al G-CSF humano, a saber, Filgrastim, Lenograstim, Lipegfilgrastim y Pegfilgrastim. Filgrastim se diferencia de la proteína natural en que se ha añadido un resto de metionina en N-terminal para permitir su expresión en bacterias, ya que este producto se produce en E. coli (y por lo tanto no está glucosilado como lo está cuando se expresa en una célula eucariota). Pegfilgrastim es la versión pegilada de Filgrastim con una vida media aumentada debido a una menor eliminación. Ambos API se utilizan actualmente de forma estándar en las clínicas para el tratamiento de la neutropenia relacionada con la quimioterapia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia. La proteína Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), también conocida como Factor estimulante de colonias 2 (CSF2), es una glucoproteína estructurada en haz de cuatro hélices que estimula la producción de granulocitos y macrófagos por la médula ósea. Es un miembro de la familia de las citocinas y controla la producción, diferenciación y función de dos poblaciones de glóbulos blancos relacionados, los granulocitos y los monocitosmacrófagos. La proteína GM-CSF humana se puede encontrar en la base de datos de Uniprot con la entrada P04141 (versión 160, última actualización 27.05.2015). Actualmente existen dos ingredientes farmacéuticos activos basados en GM-CSF humano, a saber, Sargramostim y Molgramostim. Ambos se recetan para el tratamiento de la neutropenia relacionada con la quimioterapia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia.
La expresión "cáncer de páncreas", tal como se usa en el presente documento, se refiere tanto a tumores exocrinos como endocrinos.
La expresión "cáncer de colon", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier cáncer que se origine en el colon o el recto, especialmente adenocarcinoma, sino también tumor del estroma gastrointestinal (punto esencial), carcinoma de células escamosas, neuroendocrino y sarcoma de colon.
El término "terapia antineoplásica que aumenta los neutrófilos" tal como se usa en el presente documento, se refiere a una terapia antineoplásica cuyos efectos son promovidos básicamente por el aumento de la cantidad de neutrófilos. La expresión "inducir neutrofilia" tal como se usa en el presente documento se refiere a un tratamiento que se administra a un sujeto o paciente con el objetivo de aumentar su recuento de neutrófilos por encima de los niveles estándar y mantenerlo en el tiempo, independientemente del hecho de que pueda tener neutropenia inducida por cualquier tratamiento previo o concomitante. El tratamiento en un sujeto humano conduciría a recuentos de neutrófilos que podrían incrementarse en un porcentaje del 600 % al 1000 %. Cabe mencionar que el recuento de neutrófilos en un ser humano adulto se considera normal cuando se encuentra aproximadamente entre 2.000 u/microlitro y 7.500 u/microlitro. La "neutrofilia inducida" podría dar como resultado recuentos de neutrófilos entre 20.000 u/microlitro y 45.000 u/microlitro, y por lo tanto, los recuentos que aumentan claramente en comparación con sus valores estándar.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de CSF que, cuando se administra, es suficiente para tener un efecto terapéutico. La dosis particular administrada de acuerdo con la
presente invención, por supuesto, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluido el CSF administrado, la vía exacta de administración, el cáncer en particular que se está tratando, el sujeto receptor y consideraciones similares.
Como se ha mencionado anteriormente, un primer aspecto de la presente invención es un factor estimulante de colonias (CSF) como ingrediente activo para su uso en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas mediante un aumento de la neutrofilia, en donde el factor estimulante de colonias se selecciona del grupo que consiste en factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); y en donde el CSF es una proteína CSF soluble aislada administrada como único ingrediente activo.
El factor estimulante de colonias (CSF) para su uso como terapia antineoplásica que aumenta los neutrófilos en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas, en donde el factor estimulante de colonias se selecciona del grupo que consiste en factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) también se considera parte de la invención.
En una realización particular del primer aspecto de la invención, la administración del factor estimulante de colonias (CSF) es por inyección.
También forma parte de la invención, un factor estimulante de colonias (CSF) para su uso como terapia antineoplásica en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas.
Además, también forma parte de la invención un factor estimulante de colonias (CSF) para su uso como terapia antineoplásica que aumenta los neutrófilos en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas.
En una realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia se mantiene durante un período de tiempo de 4 a 20 semanas.
En una realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia se mantiene durante un período de tiempo de 8 a 16 semanas.
En una realización particular del primer aspecto de la invención, el cáncer de colon es el adenocarcinoma de colon. En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el cáncer de páncreas es cáncer de páncreas exocrino. En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es sargramostim o molgramostim.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el GM-CSF es un GM-CSF recombinante de mamífero y particularmente humano.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias es el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es Filgrastim, Pegfilgrastim, Lenograstim y Lipegfilgrastim.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el G-CSF es un G-CSF recombinante de mamífero y particularmente humano.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra a una dosis de entre 100 y 1000 pg/día
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra en una dosis de entre 100 y 500 pg/día para G-CSF y en una dosis de entre 200-800 pg/día para GM-CSF.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra a una dosis de entre 290 y 310 pg/día.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra a una dosis de 300 pg/día.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el CSF se administra a una dosis de 1-50 pg/kg/día.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el CSF se administra a una dosis de 5 pg/kg/día, 10 |jg/kg/día, 15pg/kg/día, 20 pg/kg/día, 25 pg/kg/día, 30 pg/kg/día, 35 pg/kg/día, 40 pg/kg/día, 45 pg/kg/día o 50 pg/kg/día.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra durante un período de entre 6 y 16 semanas.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra de forma intermitente en una serie de ciclos, en donde los ciclos pueden ser de 1 a 5, estando cada ciclo de administración intercalado con períodos de descanso, en donde cada período de reposo es de 1 a 12 semanas, y cada ciclo de administración es de 4 a 16 semanas.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra durante un período de 2,5 a 3,5 meses.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra durante un período de 3 meses.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Esto significa que la vía de administración se selecciona de la administración subcutánea, administración intramuscular y administración intravenosa.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra en una dosis de entre 100 y 500 pg/día para G-CSF y en una dosis de entre 200-800 pg/día para GM-CSF durante un período de entre 4 y 16 semanas, por vía subcutánea.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra a una dosis de entre 1 y 50 pg/kg/día durante un período de entre 4 y 16 semanas, por vía subcutánea.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, El factor estimulante de colonias se administra a una dosis de 300 pg/día durante un período de 3 meses por vía subcutánea.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 15.000 a 60.000 unidades/microlitro.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 15.000 a 50.000 unidades/microlitro.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 15.000 a 45.000 unidades/microlitro.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 20.000 a 40.000 unidades/microlitro.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 25.000 a 35.000 unidades/microlitro.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra como única terapia antineoplásica química, opcionalmente en combinación con radioterapia.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra como una combinación de terapia antineoplásica de compuestos químicos.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el factor estimulante de colonias se administra de forma simultánea o secuencial con radioterapia.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el G-CSF o GM-CSF se administra por separado o secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, paclitaxel, 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, erlotinib, everolimus, mitomicina C, sunitinib o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de páncreas.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el G-CSF o GM-CSF se administra por separado o secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, paclitaxel, 5-fluorouracilo,
leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, erlotinib, everolimus, mitomicina C, sunitinib o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de páncreas, y la administración de dichos compuestos se combina opcionalmente con radioterapia.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el G-CSF o GM-CSF se administra por separado o secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, cetuximab, bevacizumab, panitumumab, zivaflibercept, regorafenib, ramucirumab o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de colon.
En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el G-CSF o GM-CSF se administra por separado o secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, cetuximab, bevacizumab, panitumumab, zivaflibercept, regorafenib, ramucirumab o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de colon, y la administración de dichos compuestos se combina opcionalmente con radioterapia.
En toda la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra, no tienen por objeto excluir otras características técnicas, los aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprende" y sus variaciones engloban la expresión "que consiste en". Objetos adicionales, ventajas y características de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no tienen por objeto ser limitantes de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.
Ejemplos
A) Material y métodos
Líneas celulares
Las líneas celulares de adenocarcinoma de páncreas humano, las células Panc-1 y MiaPaca y las células de adenocarcinoma de páncreas de ratón Panc02 se utilizaron para los estudios de eficacia del cáncer de páncreas. La línea celular de carcinoma colorrectal murino, las células Colon-26, se utilizó para los estudios de eficacia del cáncer de colon. Todas las líneas celulares se cultivaron de forma rutinaria en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Lonza, Verviers, Bélgica) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 %, 100 unidades de penicilina/ml, 100 |jg de estreptomicina/ml y una glutamina 2 mM adicional (Lonza), y se mantuvieron en una incubadora humidificada a 37 °C, CO2 al 5 % y se pasó cada 3-4 días.
Modelos de ratón y estudios de crecimiento tumoral
Los procedimientos con animales cumplieron con las directrices de la Directiva de la Comunidad Europea 86/609/CEE y fueron aprobados por el Comité de Ética Local. Se utilizaron ratones hembras atímicos nu/nu (6 semanas de vida, Harlan Ibérica) para generar tumores pancreáticos subcutáneos (SC) a partir de las líneas celulares Panc-1 y MiaPaca. Se utilizaron modelos inmunocompetentes, ratones hembra C57BJL6 (6 semanas de vida, Harlan Ibérica) y Balb/C (6 semanas de edad, Harlan Ibérica) para generar tumores SC a partir de las líneas celulares Panc01 y Colon-26, respectivamente. Todas las líneas celulares se inyectaron en el flanco derecho de los ratones a 6x106/célula/ratones. Se pesaron todos los animales y se midieron los tumores usando un calibre manual tres veces por semana. Los volúmenes tumorales SC se calcularon según la fórmula descrita por Attia y Weiss (Attia MA, et.al. "Immunology of spontaneous mammary carcinomas in mice. V. Acquired tumor resistance and enhancement in strain A mice infected with mammary tumor virus" Cancer Res. 1966, vol. 26, págs, 1787-1800), V (mm3) = 0,4 x (diámetro mayor x diámetro menor2).
Estudios de eficacia antitumoral en modelos de cáncer de páncreas
Para evaluar la capacidad antitumoral del G-CSF en diferentes modelos de cáncer de páncreas en ratones inmunodeficientes e inmunocompetentes, los tratamientos se iniciaron cuando los tumores SC alcanzaron un volumen tumoral que oscilaba entre 90 y 110 mm.3. Para la terapia con G-CSF, los ratones atímicos nu/nu con Panc-1 (Figura 1) y MiaPaca (Figura 2) y ratones C57BJL6 con Panc02 (Figura 3) se dividieron aleatoriamente en los grupos de solución salina, G-CSF (Filgrastim - Amgen) y Gemcitabina (GE). El tratamiento con G-CSF se aplicó por vía subcutánea todos los días durante todo el experimento, mientras que el tratamiento con GE se aplicó por vía intraperitoneal dos veces por semana durante todo el experimento. Los detalles sobre cada tratamiento se describen en la presente tabla:
Panc02 100 
Estudios de eficacia antitumoral en modelo de cáncer de colon
Para evaluar la capacidad antitumoral del G-CSF en el carcinoma colorrectal murino, se trataron ratones Balb/C inmunocompetentes con tumores de Colon-26 cuando los tumores SC alcanzaron un volumen tumoral que variaba de 90 a 110 mm3 Para la terapia con G-CSF, los ratones Balb/C se dividieron aleatoriamente en grupos de solución salina y G-CSF. El tratamiento con G-CSF (Filgrastim - Amgen) se aplicó por vía subcutánea todos los días durante todo el experimento (Figura 4). En el día 5 de los experimentos, se sacrificaron 4 animales de cada tratamiento y se recogieron los tumores. Las células de granulocitos (GRA) fueron detectadas por FACS, analizando los marcadores de estas células: CD45+CD11b+Ly6G (Figura 5). Los detalles sobre cada tratamiento se describen en la presente tabla:
Los estudios antitumorales se realizaron tal como se describe y los animales se sacrificaron de acuerdo con el análisis de los signos y síntomas del bienestar animal dictados por las directrices éticas locales para los estudios de experimentación oncológica.
Efectos de Sephadex en el modelo de Colon-26
Se llevaron a cabo experimentos antitumorales en ratones Balb/C inmunocompetentes portadores de tumores tratados con Sephadex. Los tratamientos con Sephadex se iniciaron cuando los tumores SC de Colon-26 alcanzaron un volumen tumoral de entre 90 y 110 mm3 y 0,5 ml de Sephadex al 16 % (Sephadex G-150, Pharmacia Fine Chemicals, Suecia) se inyectaron por vía subcutánea en el flanco izquierdo de los ratones. Los animales de control incluidos fueron los grupos de solución salina y Sephadex. En este experimento, el grupo de G-CSF se trató a una dosis de 50 pg/kg (Filgrastim -Amgen). Había 4 animales por grupo y su supervivencia se controló diariamente (Figura 6). En este modelo, Sephadex distrae los granulocitos funcionales de la sangre hacia la pápula de Sephadex, aboliendo así la actividad antitumoral del G-CSF.
Evaluación del hemograma de sangre periférica
Como la sangre periférica es el único tejido disponible de forma rutinaria en ratones, también se evaluó el hemograma de sangre periférica para proporcionar información sobre el comportamiento de las poblaciones de glóbulos después de la inyección subcutánea de diferentes dosis de G-CSF (Filgrastim - Amgen). La sangre periférica extraída de la arteria femoral derecha con una jeringa heparinizada en tubos de extracción de sangre Vacutainer que contienen EDTA (Microvette SarstedtR CB 300) se sometió inmediatamente a recuentos diferenciales de células sanguíneas (glóbulos rojos (GR), glóbulos blancos (GB) y plaquetas sanguíneas (PLT)) y medición de la concentración de hemoglobina en sangre utilizando un analizador automático diferencial de glóbulos (ABACUS JUNIOR VET). Los datos de cada grupo experimental se obtuvieron a partir de tres a cinco ratones. Los inventores centraron especialmente su atención en la distribución de granulocitos en la sangre periférica que se determinó 1,5 o 2, 6, 10 y 24 horas después de una dosis inicial de G-CSF por vía subcutánea. Se analizaron los niveles de granulocitos en sangre periférica en ratones sanos (Figura 7) y con tumores (Figura 8). Se inyectaron 10 pg/kg de G-CSF a ratones sanos C57BJL6 y a ratones nu/nu atímicos sanos se les inyectaron diferentes dosis de G-CSF: 0, 10, 25, 50 y 100 pg/kg (Figura 7). Se inyectaron ratones atímicos nu/nu que portaban tumor MiaPaca subcutáneo con G-CSF 10, 25, 50 y 100 pg/kg y se extrajo sangre a las 1,5 h (Figura 8). B) Resultados
Los efectos antitumorales para el cáncer de colon y páncreas de los factores estimulantes de colonias humanas se verificaron experimentalmente en una serie de pruebas in vivo (G-CSF).
Antes de evaluar el efecto antitumoral del G-CSF, los inventores analizaron el efecto del G-CSF sobre los niveles de granulocitos en sangre periférica en ratones inmunocompetentes e inmunodeficientes sanos. Después de una única inyección de dosis variables de G-CSF (10, 25, 50 y 100 pg/kg) en animales sanos, los inventores observaron un aumento significativo de granulocitos de sangre periférica en ambos modelos animales, alcanzando niveles máximos a las 6 horas de la inyección de G-CSF. El aumento de los niveles de granulocitos a la dosis de 10 pg/kg en ratones C57BJL6 fue 2,5 veces en comparación con los animales no tratados. Por otro lado, el aumento de los niveles de granulocitos en ratones nu/nu atímicos fue similar al de los ratones C57BJL6. A una dosis de 10 pg/kg de G-CSF, el aumento de los niveles de granulocitos fue de 2,5 veces en comparación con los animales no tratados, mientras que los incrementos para dosis de 25, 50 y 100 pg/kg fueron de 3,5, 3,7 y 3,5 veces, respectivamente (Figura 7), lo que confirma que los niveles biológicos saturados se alcanzaron con dosis superiores a 25 pg/kg.
Para evaluar la actividad antitumoral de G-CSF (Filgrastim - Amgen), los inventores utilizaron tres estudios de modelos
de tumores pancreáticos: xenoinjertos de células Panc-1, MiaPaca y Panc02 para las que se analizó la progresión del tumor midiendo el volumen del tumor. Los animales del modelo Panc-1 se inyectaron por vía subcutánea con dosis diarias de 10 |jg/kg de G-CSF y dos veces por semana con 80 mg/kg de gemcitabina (GE) como tratamiento estándar de oro, durante 48 días de tratamiento. El tratamiento con G-CSF produjo una fuerte inhibición del crecimiento tumoral, alcanzando hasta el 90 % de la inhibición tumoral en comparación con la solución salina, se obtuvieron resultados similares con gemcitabina (Figura 1). Además, los tumores de MiaPaca tratados en condiciones idénticas que el modelo Panc-1 mostraron una inhibición significativa en el crecimiento tumoral (Figura 2) 37 días después del tratamiento. En este modelo, la capacidad de inhibición tumoral alcanzó hasta el 55 % en comparación con la solución salina. En este modelo, los inventores observaron un aumento en una forma de respuesta a la dosis cuando se analizaron los niveles de granulocitos en sangre periférica después de la primera inyección subcutánea de G-CSF a 10, 25, 50 y 100 jg/kg (Figura 8) Los animales del modelo Panc02 se inyectaron por vía subcutánea con dosis diarias de 100 jg/kg de G-CSF durante 20 días de tratamiento. El tratamiento con G-CSF produjo menos actividad antitumoral en comparación con otros modelos de tumores pancreáticos humanos (como Panc-1 y MiaPaca) debido al perfil agresivo característico de este modelo de tumor murino. La capacidad de inhibición del tratamiento alcanzó alrededor del 50 % de inhibición tumoral en comparación con la solución salina (Figura 3).
Para determinar el potencial terapéutico del G-CSF en el cáncer de colon, los inventores también evaluaron la actividad antitumoral en un modelo de cáncer de colon murino. Se inyectaron por vía subcutánea a animales inmunocompetentes que portaban tumores de Colon-26 dosis diarias de 10 jg/kg de G-CSF durante 18 días de tratamiento. El tratamiento con G-CSF alcanzó hasta un 60 % de inhibición tumoral (Figura 4) y hasta un 70 % de inhibición tumoral cuando se inyectaron por vía subcutánea a animales inmunocompetentes que tenían tumores de Colon-26 dosis diarias de 50 jg/kg de G-CSF durante 19 días (Figura 6). Para estudiar las células inmunes infiltrantes, principalmente neutrófilos, en los tumores de Colon-26 después de G-CSF, los inventores realizaron estudios de citometría de flujo en donde se analizó la expresión de tres antígenos CD45, Ly6G y CD11b. De acuerdo con el efecto antitumoral observado en los tumores de Colon-26, la inyección subcutánea de G-CSF a 10 jg/kg mostró un aumento significativo de granulocitos infiltrantes del tumor, definidos como una población triple positiva CD45+CD11b+Ly6G+, en este modelo (Figura 5). Se observó cualquier evidencia de toxicidad mediada por el uso diario de G-CSF durante mucho tiempo representado como una pérdida de peso en todos los modelos tumorales estudiados.
Para demostrar que el efecto del G-CSF fue mediado por una reacción proinflamatoria inducida por neutrófilos, los inventores desafiaron la capacidad antitumoral de G-CSF en el modelo de Colon-26 inyectando una solución de Sephadex al 15 % simultáneamente. El modelo de Sephadex se ha descrito ampliamente en la bibliografía como una técnica para verificar la implicación del sistema inmunológico en una respuesta terapéutica (Jaganjac M., et. Al. "The involvement of granulocytes in spontaneous regression of Walker 256 carcinoma" Cancer Lett. 2008, vol. 260, pp.180-186), estimulando principalmente a los neutrófilos. El fin de este estudio fue demostrar, de manera indirecta, que el efecto antitumoral del G-CSF se rige principalmente por la estimulación del sistema inmunológico. De hecho, los inventores administraron una única inyección subcutánea de dosis alta de Sephadex, provocando un foco constante de inflamación (atrayendo así células inmunitarias, incluidas aquellas que fueron estimuladas después de las inyecciones diarias de G-CSF). En teoría, si el efecto terapéutico del G-CSF contra el crecimiento tumoral se debiera en parte a la estimulación de las células inmunitarias, entonces el resultado sería una pérdida del efecto antitumoral para los animales tratados con G-CSF en presencia de Sephadex. Los resultados obtenidos están en concordancia con esta teoría, lo que demuestra que la estimulación del sistema inmunológico juega un papel clave cuando se administra G-CSF (Figura 6) en la terapia del cáncer. En los animales inmunocompetentes portadores de tumores de Colon-26 tratados con dosis diarias de 50 jg/kg de G-CSF durante 19 días, la inhibición tumoral alcanzó el 70 %, mientras que en los animales inmunocompetentes portadores de tumores de Colon-26 y Sephadex y tratados con dosis diarias de 50 jg/kg de G-CSF durante 19 días, la inhibición tumoral alcanzó el 50 %, Además, la inyección subcutánea de Sephadex indujo niveles más bajos de neutrófilos en sangre periférica, que se recuperan sin problemas después de la inyección de G-CSf .
En resumen, estos resultados indican que la administración subcutánea diaria de G-CSF induce fuertes efectos antitumorales en tumores pancreáticos y de colon mediados por el reclutamiento específico de granulocitos al tumor en estos modelos.
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Claims (15)
1. Un factor estimulante de colonias (CSF) como ingrediente activo para su uso en el tratamiento del cáncer de colon o páncreas a través de un aumento de la neutrofilia, en donde el factor estimulante de colonias se selecciona del grupo que consiste en factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); y en donde el CSF es una proteína CSF soluble aislada administrada como único ingrediente activo.
2. El factor estimulante de colonias (CSF) para su uso según la reivindicación 1, en donde la administración del CSF es por inyección.
3. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el cáncer de colon es adenocarcinoma de colon.
4. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el cáncer de páncreas es cáncer de páncreas exocrino.
5. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el factor estimulante de colonias es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
6. El factor estimulante de colonias para su uso según la reivindicación 5, en donde el GM-CSF es Sargramostim o Molgramostim.
7. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el factor estimulante de colonias es el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
8. El factor estimulante de colonias para su uso según la reivindicación 7, en donde el G-CSF es Filgrastim, Pegfilgrastim, Lenograstim o Lipegfilgrastim.
9. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la administración del CSF es a una dosis de entre 100 y 1000 pg/día.
10. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde las dosis administradas se administran durante un período de entre 4 y 16 semanas.
11. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la administración es subcutánea, intramuscular o intravenosa.
12. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración es a una dosis de entre 100 y 500 pg/día para G-CSF y en una dosis de entre 200-800 pg/día para GM-CSF durante un período de entre 4 y 16 semanas, por vía subcutánea.
13. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la neutrofilia inducida tiene un recuento de neutrófilos de 15.000 a 45.000 unidades/microlitro.
14. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el G-CSF o GM-CSF se administra como una combinación de terapia química antineoplásica, en donde G-CSF o GM-CSF se administra por separado, secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, paclitaxel, 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, erlotinib, everolimus, mitomicina C, sunitinib o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de páncreas, y la administración de dichos compuestos se combina opcionalmente con radioterapia; o, como alternativa, en donde G-CSF o GM-CSF se administra por separado, secuencialmente junto con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, capecitabina, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, cetuximab, bevacizumab, panitumumab, zivaflibercept, regorafenib, ramucirumab o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del cáncer de colon, y la administración de dichos compuestos se combina opcionalmente con radioterapia.
15. El factor estimulante de colonias para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el CSF se administra a una dosis de 1-50 pg/kg/día.
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