ES2848071T3 - Compuestos hidrófilos para dispositivos ópticamente activos - Google Patents
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Abstract
Compuestos de formula (I) **(Ver fórmula)** ç en la que X es O, S o NR0, Y es, independientemente entre si, O, S o un enlace, n es 0 o 1, m es 0 o 1, n+m es 1 o 2, -[B]- se selecciona del grupo que consiste en de la formula (1) a la formula (4), **(Ver fórmula)** X1, X2, X3, X4 son cada uno independientemente entre si CR' o N, X5 es cada uno independientemente O, S, C=O o NR0, X6, X7 son cada uno independientemente CR' o N, R se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de C, R' se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 atomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 atomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 atomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 atomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 atomos de C, R0 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de C o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de C, R1 es un grupo polimerizable seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquenilo de formula (5), **(Ver fórmula)** en la que el asterisco "*" indica la union al grupo de union [-R2-Y]n y/o [Y-R2-]m, X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O, R8, R9, R10 se seleccionan independientemente entre si en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 atomos de C o arilo con de 6 a 14 atomos de C, c es 0 o 1 ; trimetoxisililo, trietoxisililo y dietoximetilsililo, -R2- es -(C(R)2)o- o -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r-, en los que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de C, o se selecciona del grupo que consiste en de 1 a 20, X8, X9 son en cada caso independientemente O, S o NR0, s es 0 o 1, p, q se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 1 a 10, r se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 0 a 10, en el que el numero global de atomos para -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r- es de hasta 20 atomos, R3, R4, R5, R6 son en cada caso independientemente R', R7 es R' en caso de que m sea 0 y R7 es R1 en caso de que m sea 1.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos hidrófilos para dispositivos ópticamente activos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, en particular a compuestos que comprenden una unidad fotoactiva, siendo dichos compuestos novedosos particularmente adecuados para composiciones y dispositivos oftálmicos, así como para composiciones y dispositivos oftálmicos que comprenden tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Catarata es un término general para una afección del ojo que conduce a la pérdida de visión y en el caso extremo a ceguera por enturbiamiento del cristalino normalmente transparente del ojo. Es la principal causa de ceguera en el mundo, afectando a más de 100 millones de personas. Debido al hecho de que su principal causa es la edad y que la edad promedio de la población está aumentando, se espera que el número de cataratas continúe aumentando sustancialmente en el futuro.
El tratamiento eficaz de la catarata solo es posible mediante intervención quirúrgica, mediante la cual el cristalino natural del ojo se extrae a través de una incisión en la córnea y se reemplaza por una lente artificial, también denominada a menudo “lente intraocular”. En la preparación de la cirugía, los métodos quirúrgicos del estado de la técnica actual emplean el mapeo del ojo para estimar el poder de refracción más adecuado para el paciente respectivo.
Aunque la cirugía de cataratas es una de las intervenciones quirúrgicas usadas más ampliamente y más seguras, no está exenta de problemas específicos tras la cirugía. Con frecuencia ocurre que el poder de refracción de la lente intraocular (LIO) implantada es insuficiente para restablecer una buena visión. Tales problemas pueden producirse, por ejemplo, por cambios en la geometría del ojo como consecuencia de la cirugía, así como por errores de colocación y curación irregular de la herida, que dan como resultado que la lente artificial no tenga las propiedades ópticas óptimas. Como resultado, el paciente requerirá todavía ayudas visuales correctivas, por ejemplo gafas, para poder ver correctamente. En algunos casos, el poder de refracción resultante de la lente artificial implantada está tan alejada del poder de refracción requerido que se requerirá cirugía adicional. En particular para los ancianos, esto no es deseable porque la capacidad de curación del cuerpo se reduce al aumentar la edad. Además, existe el riesgo de que se produzca endoftalmitis, una inflamación del ojo que puede conducir incluso a una pérdida total de la visión, o peor, a la pérdida del ojo.
Por tanto, existe la necesidad en el sector sanitario de dispositivos ópticamente activos, y en particular de lentes intraoculares artificiales, que permitan un ajuste no invasivo del poder de refracción tras la implantación de la lente, reduciendo así preferiblemente aún más la necesidad de ayudas visuales tras la cirugía.
Ya se han realizado algunos desarrollos en este sentido, como lo demuestran, por ejemplo, los documentos WO 2007/033831 A1, WO 2009/074520 A2 o US 2010/0324165 A1.
El documento US 2011/0092612 A describe acrilatos y metacrilatos de 3- o 4-(2-benzotiofenil)-1-fenilo como compuestos fotorreactivos.
El documento CN 105753837 A describe composiciones de cristal líquido que comprenden dimetacrilatos de benzotiofeno.
El documento WO 2016/200401 A1 describe materiales de cristal líquido que tienen propiedades de fotoalineación, tal como el metacrilato de 6-(4-(benzofuran-2-il)fenoxi)hexilo.
M. Schraub et al, European Polymer Journal 51 (2014) 21-27 describen la fotoquímica de polimetacrilatos que contienen 3-fenil-cumarina.
C.H. Krauch et al, Chemische Berichte Jahrg. 99, 1966, 1723 describen las reacciones fotoquímicas en cumarina.
A. Bouquet et al, Tetrahedron, 1981, vol. 37, 75 a 81 describen el comportamiento fotoquímico de varios benzo[b]tiofenos en disoluciones neutras o en presencia de aminas primarias o terciarias.
David L. Oldroyd et al, Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, n.° 7, 1087-1090 describen reacciones de dimerización fotoquímica de N-acil-indoles.
Mi Sun Lee y Jin-Chul Kim, Journal of Applied Polymer Science, 2012, vol. 124, 4339 a 4345 describen poli(alcohol vinílico) (PVA) que tiene grupos colgantes de cumarina haciendo reaccionar el polímero con epoxipropoxi-cumarina (EPC) en condiciones alcalinas fuertes con una razón molar de EPC/PVA de 200/1 y una disolución acuosa de PVA-EPC (el 5%, p/v) que se convierte en un hidrogel semisólido por la irradiación de una luz durante 1 hora. Se considera que tales hidrogeles de PVA reticulados químicamente se vuelven relevantes como vehículo que libera un fármaco en respuesta a una irradiación de luz UV. Puede usarse en la fototerapia contra el cáncer.
Sin embargo, los compuestos dados a conocer hasta ahora adolecen de ser demasiado rígidos y demasiado frágiles, por lo que no pueden enrollarse o plegarse y por tanto, no son aptos para implantarse mediante los métodos quirúrgicos de
cataratas del estado de la técnica, en particular mediante los métodos quirúrgicos de cataratas por microincisión del estado de la técnica.
Por consiguiente, un objetivo de la presente solicitud es proporcionar compuestos novedosos adecuados para dispositivos oftálmicos.
También es un objetivo de la presente solicitud proporcionar compuestos, cuyas propiedades ópticas puedan cambiarse, preferiblemente mediante técnicas no invasivas.
Un objetivo adicional de la presente solicitud es proporcionar compuestos novedosos que tengan ventajas sobre los compuestos conocidos actualmente, preferiblemente en combinación con que sean adecuados para dispositivos oftálmicos.
Las ventajas tales como mejor flexibilidad y los objetivos de los compuestos de la presente solicitud resultarán evidentes para el experto a partir de la siguiente descripción detallada, así como a partir de los ejemplos.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto ahora que los objetos anteriores pueden lograrse o bien individualmente o bien en cualquier combinación mediante los compuestos y dispositivos oftálmicos de la presente solicitud.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que
X es O, S o NRo ,
Y es, independientemente entre sí, O, S o un enlace,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
n+m es 1 o 2,
-[Bl se selecciona del grupo que consiste en de la fórmula (1) a la fórmula (4),
X i , X2 , X3 , X4 son cada uno independientemente entre sí CR' o N,
X5 es cada uno independientemente O, S, C=O o NR0 ,
X6 , X7 son cada uno independientemente CR' o N,
R se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C,
R' se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C,
R0 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de C, R1 es un grupo polimerizable seleccionado del grupo que consiste en
un grupo alquenilo de fórmula (5),
en la que el asterisco “*” indica la unión al grupo de unión [-R2-Y]n y/o [Y-R2-]m ,
X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O,
R8 , R9 , R10 se seleccionan independientemente entre sí en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 átomos de C o arilo con de 6 a 14 átomos de C,
c es 0 o 1; trimetoxisililo, trietoxisililo y dietoximetilsililo,
-R2- es -(C(R)2)o- o -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9 )s-(C(R)2 )r-, en los que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C,
o se selecciona del grupo que consiste en de 1 a 20,
X8 , X9 son en cada caso independientemente O, S o NR0 ,
s es 0 o 1,
p, q se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 1 a 10,
r se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 0 a 10, en el que el número global de átomos para -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r- es de hasta 20 átomos,
R3 , R4 , R5 , R6 son en cada caso independientemente R',
R7 es R' en caso de que m sea 0 y
R7 es R1 en caso de que m sea 1.
La invención se refiere además a composiciones que comprenden al menos uno de dichos compuestos de fórmula (I) y/o sus formas polimerizadas, así como a artículos que comprenden al menos un compuesto polimerizado de fórmula (I). Además, la invención se refiere a un procedimiento para formar tal artículo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de
- proporcionar una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y/o un oligómero o polímero tal como se describió anteriormente;
- formar posteriormente el artículo de dicha composición.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para cambiar las propiedades ópticas de un artículo según la invención, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de
- proporcionar un artículo que comprende al menos un compuesto polimerizado de fórmula (I), y
- exponer posteriormente dicho artículo a irradiación que tiene una longitud de onda de al menos 200 nm y como máximo 1500 nm.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) y todas las realizaciones preferidas de compuestos de fórmula (I) según la presente invención incluyen todos los estereoisómeros o mezclas racémicas.
Los compuestos de fórmula (I) proporcionan varias ventajas con respecto a los materiales de la técnica anterior - mediante la adición de un grupo de unión -[B]- al sistema de anillos de benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno o benzo[b]pirrol, su punto de fusión o temperatura de transición vítrea disminuirá y se alterará el apilamiento %, pudiendo por tanto plegarse o doblarse mejor,
- mediante la incorporación de grupos OH o hidroxialquilo pueden hacerse hidrófilos, permitiendo una captación de agua que disminuye el brillo del material.
En comparación con los cromóforos fotoactivos de tipo cumarina conocidos, los compuestos según la invención son más estables frente a la radiación UV debido a un intervalo de absorción más bajo. Además, la estabilidad química e hidrolítica es mayor y se debe a su naturaleza química intrínseca, debido por ejemplo a la falta de posiciones propensas a ataques nucleofílicos, como centros sp2 y a la ausencia de motivos de estructura de lactona cíclica, en comparación con los cromóforos fotoactivos de tipo cumarina.
Los polímeros que pueden plegarse a temperatura ambiente generalmente muestran temperaturas de transición vítrea (Tg) inferiores a la temperatura ambiente (aproximadamente 21°C). Pueden deformarse fácilmente a esta temperatura sin provocar un cambio físico al polímero, por ejemplo induciendo fluencia, tensión o fisuras. Para los polímeros en las lentes intraoculares, se prefieren Tg menores de o iguales a 15°C.
Los polímeros usados en la fabricación de lentes intraoculares tienen preferiblemente índices de refracción relativamente altos, lo que permite la fabricación de lentes intraoculares más finas. Preferiblemente, el polímero usado en una lente intraocular tendrá un índice de refracción mayor de aproximadamente 1,5 y en la actualidad lo más preferiblemente mayor de aproximadamente 1,55.
En caso de que se use un asterisco
dentro de la descripción de la presente invención, indica una unión a una unidad o grupo adyacente o, en el caso de un polímero, a una unidad de repetición o cualquier otro grupo adyacente.
Un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C indica un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, por ejemplo metilo, etilo, /so-propilo, n-propilo, /so-butilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, etilhexilo, n-nonilo o n-decilo. Un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C incluye todos los ejemplos para un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C, incluyendo cualquier grupo alquilo que tenga 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 átomos de C, tales como n- undecilo, n- dodecilo, n- tridecilo, n- tetradecilo, n- pentadecilo, n- hexadecilo, n- heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y n-eicosilo.
El término grupo alquilo parcialmente halogenado indica que al menos un átomo de H del grupo alquilo está reemplazado por F, Cl, Br o I. Preferiblemente, el grupo alquilo está parcialmente fluorado, lo que significa que al menos un átomo de H del grupo alquilo está reemplazado por F.
El término grupo alquilo completamente halogenado indica que todos los átomos de H del grupo alquilo están reemplazados por F, Cl, Br y/o I. Preferiblemente, el grupo alquilo está completamente fluorado, lo que significa que todos los átomos de H del grupo alquilo están reemplazados por F. Un grupo alquilo completamente fluorado preferido es trifluorometilo.
El término halogenado o preferiblemente fluorado corresponde adicionalmente a otros grupos tales como un grupo cicloalquilo halogenado, un grupo alcoxilo halogenado o un grupo tioalquilo halogenado.
Un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C indica un grupo alquilo que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C, en el que al menos un átomo de H está reemplazado por un grupo hidroxilo (-OH). El grupo hidroxilo está reemplazado preferiblemente en el último átomo de C del grupo alquilo, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxi-butilo, 5-hidroxi-pentilo, 4-hidroxi-1-, -2- o -3-metilbutilo, 3-hidroxi-1,1-, -1,2- o -2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1 -etilpropilo, 6-hidroxi-hexilo, 7-hidroxi-heptilo, 8-hidroxioctilo, 6-hidroxi-1 -etilhexilo, 9-hidroxi-nonilo, 10-hidroxi-decilo, 11-hidroxi-undecilo, 12-hidroxi-dodecilo, 13-hidroxitridecilo, 14-hidroxi-tetradecilo, 15-hidroxi-pentadecilo, 16-hidroxi-hexadecilo, 17-hidroxi-heptadecilo, 18-hidroxioctadecilo, 19-hidroxi-nonadecilo y 20-hidroxi-eicosilo. Los grupos hidroxialquilo preferidos son hidroximetilo y 3-hidroxipropilo.
Un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de C incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo que pueden estar parcial o completamente halogenados o fluorados, tal como se explicó anteriormente.
Un grupo alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C indica un grupo O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C, por ejemplo metoxilo, etoxilo, /so-propoxilo, n-propoxilo, /so-butoxilo, n-butoxilo, ferc-butoxilo, n-pentiloxilo, 1-, 2- o 3-metilbutiloxilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropoxilo, 1-etilpropoxilo, n-hexiloxilo, n-heptiloxilo, n-octiloxilo, etilhexiloxilo, n-noniloxilo, n-deciloxilo, n-undeciloxilo, n-dodeciloxilo, n-trideciloxilo, n-tetradeciloxilo, n-pentadeciloxilo, n-hexadeciloxilo, n-heptadeciloxilo, n-octadeciloxilo, n-nonadeciloxilo y n-eicosiloxilo que pueden estar parcial o completamente halogenados o preferiblemente que pueden estar parcial o completamente fluorados. Un grupo alcoxilo completamente fluorado preferido es trifluorometoxilo.
Un grupo tioalquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C indica un grupo S-alquilo que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C, por ejemplo tiometilo, 1 -tioetilo, 1-tio-/so-propilo, 1-tio-npropoilo, 1-tio-/so-butilo, 1 -tio-n-butilo, 1-tio-ferc-butilo, 1 -tio-n-pentilo, 1 -tio-1-, -2- o -3-metilbutilo, 1-tio-1,1-, -1,2- o -2,2-dimetilpropilo, 1 -tio-1-etilpropilo, 1-tio-n-hexilo, 1 -tio-n-heptilo, 1 -tio-n-octilo, 1 -tio-etilhexilo, 1-tio-n-nonilo, 1-tio-n-decilo, 1-tio-n-undecilo, 1-tio-n-dodecilo, 1 -tio-n-tridecilo, 1-tio-n-tetradecilo, 1-tio-n-pentadecilo, 1-tio-n-hexadecilo, 1-tio-nheptadecilo, 1-tio-n-octadecilo, 1-tio-n-nonadecilo y 1-tio-n-eicosilo que pueden estar parcial o completamente halogenados o preferiblemente que pueden estar parcial o completamente fluorados. Un grupo tioéter completamente fluorado preferido es trifluorometil tioéter.
Los radicales alquilo y alcoxilo preferidos tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C.
Un grupo polimerizable es un grupo que puede someterse o que puede experimentar polimerización, formando de ese modo un oligómero o un polímero.
La polimerización es el procedimiento de tomar monómeros individuales y encadenarlos para formar unidades más largas. Estas unidades más largas se denominan polímeros. Los compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente y se describen preferiblemente a continuación son monómeros adecuados.
Dentro de la esencia de la invención, el grupo polimerizable R1 una vez oligomerizado o polimerizado forma de ese modo o es parte de la estructura principal del oligómero o polímero que comprende compuestos polimerizados de fórmula (I). Los grupos polimerizables adecuados contienen al menos un doble enlace o al menos un triple enlace, formando de ese modo polímeros en los que la unión se forma a través de enlaces carbono-carbono. Alternativamente, un grupo polimerizable adecuado puede contener silicio, formando de ese modo polisiloxanos o polisilazanos.
Los grupos polimerizables adecuados se seleccionan del grupo que consiste en
un grupo alquenilo de fórmula (5),
en la que el asterisco '*” indica l
X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O,
R8, R9, R10 se seleccionan independientemente entre sí en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 átomos de C o arilo con de 6 a 14 átomos de C,
c es 0 o 1; trimetoxisililo, trietoxisililo y dietoximetilsililo.
Arilo con de 6 a 14 átomos de C es un grupo arilo seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo o antrilo, de manera particularmente preferida fenilo.
El grupo de unión -[B]- se selecciona del grupo de fórmulas (1) a (4), en las que X1, X2 , X3 , X4 son cada uno independientemente entre sí CR' o N, X5 es cada uno independientemente O, S, C=O o NR0 y X6 y X7 son cada uno independientemente CR' o N, en los que R' y R0 tienen un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación.
Los ejemplos preferidos para el grupo de unión -[B]- se seleccionan por tanto del grupo de fórmulas (B-1) a (B-34),
en las que R' y Ro tienen un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que el grupo de unión -[B]-corresponde a la fórmula (1) o (2) y X1, X2 , X3 y X4 tienen un significado tal como se describió anteriormente. Por tanto, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo de unión -[B]- corresponde a las fórmulas (B-1) a (B-19).
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]- corresponde a las fórmulas (1) y (2) y X1, X2 , X3 y X4 tienen un significado tal como se describió anteriormente.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que el grupo de unión -[B]- corresponde a la fórmula (1) o (2) y X1, X3 y X4 son CR' y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación. Por tanto, se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo de unión -[B]- corresponde a las fórmulas (B-1), (B-3), (B-8) o (B-9).
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]- corresponde a las fórmulas (1) y (2) y X1, X3 y X4 son CR' y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente en los que el grupo de unión -[B]- corresponde a la fórmula (1) o (2) y X2 es CR' y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación. Por tanto, se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo de unión -[B]- corresponde a las fórmulas (B-1), (B-2), (B-6), (B-7), (B-8), (B-10) o (B-11). Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo de unión -[B]- que corresponde a la fórmula (B-1) o (B-8) son particularmente muy preferidos y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación. Dentro de estos compuestos particularmente muy preferidos de fórmula (I), se prefiere seleccionar el grupo de unión de fórmula (B-1) y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación.
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente en los que -[B]- corresponde a las fórmulas (1) y (2) y X2 es CR' y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible tal como se describe a continuación.
R' se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C. Se prefiere que al menos un R' en -[B] tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente sea diferente de H y se seleccione del grupo que consiste en F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C. Se prefiere particularmente que al menos dos sustituyentes R' sean diferentes de H y se seleccionen independientemente del grupo que consiste en F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial 0 completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C.
Con respecto a dicho sustituyente R', R' se selecciona independientemente en cada caso de manera preferible del grupo que consiste en H, F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C. Se prefiere que al menos un R' en -[B] tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente sea diferente de H y se seleccione del grupo que consiste en F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C. Se prefiere particularmente que al menos dos sustituyentes R' sean diferentes de H y se seleccionen independientemente del grupo que consiste en F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 10 átomos de C.
R' se selecciona independientemente en cada caso de manera particular preferiblemente del grupo que consiste en H, F, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, trifluorometilo, pentafluoretilo, heptafluoropropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, pentafluoretoxilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxi-butilo y 5-hidroxipentilo.
R' se selecciona independientemente en cada caso de manera muy particular preferiblemente del grupo que consiste en H, F, etilo, n-pentilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y 3-hidroxi-propilo.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de fórmula (I) con grupos de unión -[B]- tal como se definió anteriormente o se definió de manera preferible anteriormente a través de su patrón de sustitución en el grupo de unión -[B]-preferiblemente a través del sustituyente R' que es independiente en cada caso.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (1) a (4) y en los que al menos un R' dentro de X1, X2 , X3 , X4 , X6 o X7 no es H.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (B-1) a (B-29) o (B-31) a (B-34) o a grupos de unión preferidos tal como se describió anteriormente, en los que al menos un R' no es H, teniendo el resto de R' y R0 un significado tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación.
Se prefiere particularmente que el sustituyente R' dentro de X1 o X3 en la fórmula (1) no sea H y que tenga un significado tal como se describió anteriormente.
Se prefiere particularmente que el sustituyente R' dentro de X7 en la fórmula (3) no sea H y que tenga un significado tal como se describió anteriormente.
Tal como se describió anteriormente, los sustituyentes R3 , R4 , R5 y R6 son en cada caso independientemente R' en los que R' tiene un significado o un significado preferido o particularmente preferido tal como se describió anteriormente.
R5 es preferiblemente H o F. R5 es de manera particularmente preferida H.
Tal como se describió anteriormente, el sustituyente R7 corresponde a R' en caso de que m sea 0, en el que R' tiene un significado o un significado preferido o particularmente preferido tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, en caso de que m sea 0, R7 corresponde a R' que no es H y tiene un significado tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación.
En todos los casos, cuando R' preferiblemente no es H, se selecciona del grupo preferido que consiste en F, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, trifluorometilo, pentafluoretilo, heptafluoropropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, pentafluoretoxilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxi-butilo y 5-hidroxi-pentilo o del grupo preferido particular que consiste en F, etilo, n-pentilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y 3-hidroxipropilo.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (1) a (4) y en los que al menos un R' dentro de X1, X2 , X3 , X4 , X6 o X7 no es H y R7 no es H en caso de que m sea 0.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (B-1) a (B-29) o (B-31) a (B-34) o a grupos de unión preferidos tal como se describió anteriormente, en los que al menos un R' no es H y R7 no es H en caso de que m sea 0 y R0 tiene un significado tal como se describió anteriormente o tal como se describe preferiblemente a continuación.
Tal como se describió anteriormente, el sustituyente R7 corresponde a R1 en caso de que m sea 1, en el que R1 tiene un significado o un significado preferido tal como se describió anteriormente o adicionalmente a continuación. Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que m es 1 que tienen un grupo de unión -[B]- seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (1) a (4) en los que al menos un sustituyente R' dentro de X1, X2 , X3 , X4 , X6 o X7 no es H y en los que al menos un sustituyente R3 , R4 o R6 no es H.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (1) a (4) y en los que al menos un R' dentro de X1, X2 , X3 , X4 , X6 o X7 no es H, en los que al menos un sustituyente R3 , R4 o R6 no es H y R7 corresponde a R1 en caso de que m sea 1.
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en los que -[B]-corresponde a las fórmulas (B-1) a (B-29) o (B-31) a (B-34) o a grupos de unión preferidos tal como se describió anteriormente, en los que al menos un R' no es H, en los que al menos un sustituyente R3 , R4 o R6 no es H y R7 corresponde a R1 en caso de que m sea 1 en los que R0 y R1 tiene un significado tal como se describió anteriormente o adicionalmente a continuación.
Compuestos de fórmula (I) con grupos de unión -[B]- tal como se definió anteriormente o se definió de manera preferible anteriormente con el patrón de sustitución descrito o preferido en el grupo de unión -[B]- y sus sustituyentes R3 , R4 , R5 y
Ra , tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente, se basan en un sistema de anillos de benzo[b]furano en caso de que X sea O.
Los compuestos de fórmula (I) con grupos de unión -[B]- tal como se definió anteriormente o se definió de manera preferible anteriormente con el patrón de sustitución descrito o preferido en el grupo de unión -[B]- y sus sustituyentes R3 ,
R4 , R5 y Ra , tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente, se basan en un sistema de anillos de benzo[b]tiofeno en caso de que X sea S.
Los compuestos de fórmula (I) con grupos de unión -[B]- tal como se definió anteriormente o se definió de manera preferible anteriormente con el patrón de sustitución descrito o preferido en el grupo de unión -[B]- y sus sustituyentes R3 , R4 , R5 y R6 , tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente, se basan en un sistema de anillos de benzo[b]pirrol en caso de que X sea NR0 y R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de C.
R0 es en cada caso independientemente de manera preferible metilo, etilo, /so-propilo, 2-metil-propilo, n-butilo, n-pentilo, 4-metil-pentilo o ciclopropilo.
En caso de que X sea NR0 , R0 es de manera particularmente preferida etilo, /so-propilo, 2-metil-propilo, n-pentilo o 4-metilpentilo.
En caso de que X5 sea NR0 , R0 es de manera particularmente preferida metilo o n-butilo. En caso de que X8 o X9 sea NR0 ,R0 es de manera particularmente preferida metilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) con grupos de unión y sustituyentes tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación cuando X es O o S.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) con grupos de unión y sustituyentes tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación cuando X es O.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente contienen un grupo polimerizable R1. Este es el caso para los compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 o m es 1 y la suma de n y m es 1. Tales compuestos pueden usarse preferiblemente como monómeros para la preparación de una pieza en bruto que puede transformarse en un dispositivo oftálmico tal como un implante ocular o específicamente una lente intraocular o el dispositivo oftálmico como tal, como se describió anteriormente.
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 y m es 0 que pueden describirse preferiblemente según la fórmula (I'),
en la que R1, -R2-, Y, R3 , R4 , R5 , R6 , X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación.
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) en los que n es 0 y m es 1 que pueden describirse preferiblemente según la fórmula (I”),
en la que R1, -R2-, Y, R3 , R4 , R5 , R6 , X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente contienen dos grupos polimerizables R1. Este es el caso para los
compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 y m es 1 y la suma de n y m es 2. Tales compuestos pueden usarse preferiblemente como agentes de reticulación para la preparación de una pieza en bruto que puede transformarse en un dispositivo oftálmico tal como un implante ocular o específicamente una lente intraocular o el dispositivo oftálmico como tal, como se describió anteriormente.
Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 y m es 1 que pueden describirse preferiblemente según la fórmula (I'”),
en la que R1, -R2-, Y, R3 , R4 , R5 , Ra , X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación.
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I”) y (I'”) con grupos de unión -[B]- y sustituyentes tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente tienen un grupo polimerizable tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación y tienen al menos un elemento de unión Y-R2-.
Y es en cada caso independientemente O, S o un enlace.
El elemento de unión -R2- se selecciona del grupo que consiste en -(C(R)2)o- y -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(Xg)s-(C(R)2)r-, en los que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C y/o se selecciona del grupo que consiste en de 1 a 20, X8 y X9 son en cada caso O, S o NRo , s es 0 o 1, p y q se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 1 a 10 y r se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 0 a 10, en el que el número global de átomos para -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r-es de hasta 20 átomos de C.
R se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C.
R se selecciona independientemente en cada caso de manera preferible del grupo que consiste en H, OH, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxipropilo y 4-hidroxibutilo. R es de manera particularmente preferida en cada caso independientemente H, Oh o hidroximetilo.
Preferiblemente, o se selecciona del grupo que consiste en 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. De manera particularmente preferida, o se selecciona del grupo que consiste en de 6 a 10.
Preferiblemente, s es 1.
Preferiblemente, X8 y X9 son O.
Preferiblemente, p y r son 3, 4, 5 o 6, de manera particularmente preferida 3.
Preferiblemente, q es 2, 3, 4, 5 o 6.
Ejemplos adecuados para -R2- son -(CHOHMCH2)-, -(CH2MCHOH)-, -(CH2MCHOHMCH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)8-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2M CHOHM CH 2)-, -(CH2M CHOHM CH 2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2M CHOHM CH 2)-, -(CH2M CHOHM CH 2)-, -(CH2M CHOHM CH 2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)5-, -[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2) -[CH(CH2OH)]-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)-[CH(CH2OH]-(CH2)6-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)7-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)8-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)6-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)7-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)8-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2 M CHOHM CH2 M CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-[CH(CH2OH)]-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOHHCH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CH0H)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)5-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3- -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4- , -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)7-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)7-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5-, -(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)6-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)5(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)6-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)5- y -(CH2)5-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-.
Los ejemplos preferidos para -R2- son -(CH2MCHOHMCH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)- y -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)a-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I), (I'), (I”) y (I'”) con grupos de unión -[B]- y sustituyentes tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente que tienen un grupo polimerizable tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o a continuación, en caso de que el sustituyente -R2-dentro del al menos un elemento de unión Y-R2- corresponda a -(C(R)2)o-, en los que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, y el resto de R y o tienen un significado tal como se describió anteriormente.
Por tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), (I'), (I”) y (I'”) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente en los que -R2- es en cada caso independientemente -(C(R)2)o-, en el que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C y R y/o tiene un significado tal como se describió anteriormente.
El elemento de unión -(C(R)2)o- como -R2- se selecciona particularmente de manera preferible del grupo que consiste en -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3- y -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3.
El sustituyente Y-R2-R1 se selecciona particularmente de manera preferible del grupo que consiste en O-R2-R1, -R2-R1, y S-R2-R1, en los que -R2- tiene un significado tal como se describió anteriormente o de manera preferible o se describió de manera particularmente preferida antes y en los que R1 es un grupo polimerizable seleccionado del grupo que consiste en trimetoxisililo, trietoxisililo, dietoximetilsililo o un grupo alquenilo de fórmula (5),
en la que el asterisco “*” indica la unión al grupo de unión [-R2-Y]n y/o [Y-R2-]m,
X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O,
R8 , R9 , R10 se seleccionan independientemente entre sí en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 átomos de C o arilo con de 6 a 14 átomos de C,
C es 0 o 1.
El sustituyente Y-R2-R1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en O-R2-R1, y -R2-R1, en los que -R2- se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)- y -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)a-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)- y en los que R1 es un grupo polimerizable seleccionado del grupo que consiste en trimetoxisililo, trietoxisililo, dietoximetilsililo o un grupo alquenilo de fórmula (5),
en la que el asterisco “*” indica la unión al grupo de unión [-R2-Y]n y/o [Y-R2-]m ,
X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O,
R8 , R9 , R10 se seleccionan independientemente entre sí en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 átomos de C o arilo con de 6 a 14 átomos de C,
c es 0 o 1.
Preferiblemente, R9 y R10 son H.
Preferiblemente, R8 es H, metilo, etilo o fenilo.
Preferiblemente, X10 es C(=O) o C(=O)O.
Por tanto, los grupos alquenilo preferidos de fórmula (5) están representados por uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (5-1), (5-2), (5-3), (5-4), (5-5), (5-6), (5-7), (5-8) y (5-9):
El grupo alquenilo representado por la fórmula (5-1) se denomina metacrilato. El grupo alquenilo representado por la fórmula (5-2) se denomina acrilato.
Los grupos R1 preferidos se combinan preferiblemente con grupos preferidos del elemento de unión -R2- y/o el elemento de unión Y-R2-. Se excluyen las combinaciones en las que dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S se unen directamente entre sí tal como conoce un experto en la técnica en el campo de la química orgánica.
Por tanto, el sustituyente Y-R2-R1 se selecciona preferiblemente de manera particular del grupo que consiste en O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1, O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-R1, O-(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-R1, O-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, O-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-R1, O-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, O-(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, O-(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-R1, O-(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-R1, O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-R1, o -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-R1, O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, O-(CH2)-(CHOH)
(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R i , O-(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R i , O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R i y O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R i en los que Ri se selecciona del grupo que consiste en un alquenilo de fórmula (5-1), (5-2), (5-3), (5-4), (5-5), (5-6), (5-7), (5-8) o (5-9);
-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-R1, -(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-R1, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-R1, -(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, -(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-R1, -(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, -(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1 y -(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1 en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquenilo de fórmula (5-1), (5-2), (5-3), (5-4), (5-5), (5-6), (5-7), (5-8) o (5-9);
S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)4-R1, S-(CH2)4-(CHOH)-(CH2)-R1, S-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, s -(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)4-R1, S-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, S-(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, S-(CH2)3-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)4-R1, S-(CH2)3-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CH2)3-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-(CHOH)-(CH2)-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-[CH(CH2OH)]-(CH2)3-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)2-[CH(CH2OH)]-(CH2)-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, S-(CH2)2-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)-(CHOH)-(CHOH)-(CH2)3-R1, S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)2-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1 y S-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-O-(CH2)6-O-(CH2)-(CHOH)-(CH2)-R1 en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquenilo de fórmula (5-1), (5-2), (5-3), (5-4), (5-5), (5-6), (5-7), (5-8) o (5-9).
De manera muy particularmente preferida, los compuestos de fórmula (I),
comprenden un grupo polimerizable R1 que es un grupo metacrilo o acrilo representado por la fórmula (5-1) y - .
Por tanto, la invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), (I’), (I”) y/o (I’”) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente en los que R1 es en cada caso independientemente un grupo acrilo o metacrilo.
Ejemplos para los compuestos de fórmula (I son los siguientes compuestos O-01 a O-104 y N-01 a N-51:
Los compuestos de la presente solicitud pueden sintetizarse mediante métodos bien conocidos por el experto. Preferiblemente, todas las síntesis se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte usando disolventes secos.
En el esquema 1 se muestra una secuencia de reacciones a modo de ejemplo para el compuesto O-10.
El primer tipo de reacción es un cierre de anillo clásico por medio de sustitución nucleofílica, adición de aldol seguido por descarboxilación. En la segunda etapa, se introduce un sustituyente de pentilo por medio de una reacción de Suzuki catalizada por paladio. El tercer tipo de reacción es una escisión de éter en presencia de tribromuro de boro. El cuarto
tipo de reacción es una reacción de Mitsunobu, que introduce un grupo de unión de alquilo insaturado. En la siguiente etapa, la hidroboración de Brown produce el grupo hidroxilo terminal. Se introduce un grupo TMDMS como grupo protector. El alqueno restante se transforma en el 1,2-diol correspondiente en una dihidroxilación de Upjohn. Se introduce acetónido como grupo de protección y, en la misma etapa, se retira el grupo TBDMS. Entonces el compuesto con función hidroxilo con el grupo protector de acetónido se hace reaccionar con cloruro de metacriloílo para producir un monómero de metacrilato insaturado. En la última etapa, se retira el grupo protector de acetónido agitando el metanol acidificado produciendo un monómero hidrófilo.
Un experto conoce bien todos estos tipos de reacción y sus condiciones de reacción y pueden optimizarse fácilmente para los materiales de partida específicos que forman los compuestos de fórmula (I). Pueden encontrarse más detalles en la sección experimental.
En el esquema 2 se muestra una secuencia de reacciones a modo de ejemplo para el compuesto O-58.
El primer tipo de reacción es un cierre de anillo clásico por medio de sustitución nucleofílica, adición de aldol seguido por descarboxilación. En la segunda etapa, se introduce un sustituyente de etilo por medio de una reacción de Suzuki catalizada por paladio. El tercer tipo de reacción es una escisión de éter en presencia de tribromuro de boro. El cuarto tipo de reacción es una apertura de epóxido básica que produce el grupo hidroxilo libre en posición beta.
Un experto conoce bien todos estos tipos de reacción y sus condiciones de reacción y pueden optimizarse fácilmente para los materiales de partida específicos que forman los compuestos de fórmula (I). Pueden encontrarse más detalles en la sección experimental.
En el esquema 3 se muestra una secuencia de reacciones a modo de ejemplo para el compuesto N-21.
El primer tipo de reacción es una reacción de Sonogashira. La segunda etapa es una reacción de cierre de anillo mediada por cinc. El tercer tipo de reacción es una reacción de alquilación mediada por base. El cuarto tipo de reacción es una escisión de éter en presencia de tribromuro de boro. El quinto tipo de reacción es una apertura de epóxido básica que produce el grupo hidroxilo libre en posición beta.
Un experto conoce bien todos estos tipos de reacción y sus condiciones de reacción y pueden optimizarse fácilmente para los materiales de partida específicos que forman los compuestos de fórmula (I). Pueden encontrarse más detalles en la sección experimental.
En el esquema 4 Se muestra una secuencia de reacciones a modo de ejemplo para acrilato/metacrilato de 2-hidroxi-3-(4-(1-alquil-1 H-indol-2-il)fenoxi)propilo:
Me en el esquema 4 significa metilo.
Tal como se describió anteriormente, los compuestos de fórmula (I), (I'),
y/o (I'”) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente contienen un grupo polimerizable y están predestinados como monómeros para una oligomerización o una polimerización.
Por tanto, la invención se refiere además a un oligómero o polímero que comprende compuestos polimerizados de fórmula (I), (I), (I”) y/o (I'”) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente.
El término “polímero” generalmente significa una molécula de masa molecular relativa alta, cuya estructura comprende esencialmente la repetición múltiple de unidades derivadas, real o conceptualmente, de moléculas de masa molecular relativa baja (PAC, 1996, 68, 2291). El término “polímero” incluye homopolímeros y copolímeros. El término “oligómero” generalmente significa una molécula de masa molecular relativa intermedia, cuya estructura comprende esencialmente una pequeña pluralidad de unidades derivadas, real o conceptualmente, de moléculas de masa molecular relativa más baja (PAC, 1996, 68, 2291). En un sentido preferido según la presente invención, un polímero significa un compuesto que tiene > 30 unidades de repetición, y un oligómero significa un compuesto con > 1 y < 30 unidades de repetición.
Anteriormente y a continuación, en las fórmulas que muestran un polímero, un oligómero, un compuesto de fórmula (I) o una unidad monomérica formada a partir de un compuesto de fórmula (I), un asterisco (“*”) indica una unión a la unidad de repetición adyacente en la cadena polimérica o la cadena oligomérica o a un grupo de extremo terminal.
El experto en la técnica conoce grupos de extremo terminales adecuados y dependen del método de polimerización usado.
Los términos “unidad de repetición” y “unidad monomérica” significan la unidad de repetición constitucional (CRU), que es la unidad constitucional más pequeña cuya repetición constituye una macromolécula regular, una molécula de oligómero regular, un bloque regular o una cadena regular (PAC, 1996, 68, 2291).
A menos que se indique lo contrario, el peso molecular se facilita como el peso molecular promedio en número Mn o el peso molecular promedio en peso Mw, que se determina mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) frente a patrones de poliestireno en disolventes eluyentes tales como tetrahidrofurano, triclorometano (TCM, cloroformo), clorobenceno o 1,2,4-triclorobenceno. A menos que se indique lo contrario, el tetrahidrofurano se usa como disolvente. El grado de polimerización (n) significa el grado de polimerización promedio en número facilitado como n = Mn/MU, en el que Mu es el peso molecular de la unidad de repetición individual tal como se describe en J. M. G. Cowie, Polymers: Chemistry & Physics of Modern Materials, Blackie, Glasgow, 1991. La polidispersidad (PDI) significa la razón del peso molecular promedio en peso Mw, dividido entre el peso molecular promedio en número Mn y se describe con la letra D. El valor de D es adimensional y describe la amplitud de la distribución del peso molecular. El valor de D puede calcularse a partir de los valores obtenidos (Mw, Mn) del análisis de GPC.
En los polímeros según la presente invención, el número total de unidades de repetición n es preferiblemente > 30, muy preferiblemente > 100, lo más preferiblemente > 200, y preferiblemente hasta 5000, muy preferiblemente hasta 3000, lo más preferiblemente hasta 2000, incluyendo cualquier combinación de los límites superior e inferior mencionados anteriormente de n.
Los polímeros de la presente invención incluyen homopolímeros, copolímeros estadísticos, copolímeros al azar, copolímeros alternos y copolímeros de bloque, y combinaciones de los mencionados anteriormente.
A lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras “comprender” y “contener” y variaciones de las palabras, por ejemplo “que comprende” y “comprende”, significan “incluyendo pero sin limitarse a”, y no se pretende (y no lo hacen) que excluyan otros componentes. Preferiblemente, el grupo polimerizable R1 forma la estructura principal del homopolímero o copolímero de región regular, alterno, de región al azar, estadístico, de bloque o al azar o forma parte de la estructura principal polimérica donde R1 tiene un significado tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente. De manera particularmente preferida, tal oligómero o polímero comprende una unidad constitucional M0 de fórmulas (5-p-1), (5-p-2), (5-p-3),
en las que -R2-, Y, R3, R4 , R5 , Ra, X, -[B]-, R7 , X10, R8, R9 , R10 y c tienen un significad se describió o se describió de manera preferible anteriormente. Se excluyen las combinaciones en las que dos átomos de
O o un átomo de O y un átomo de S se unen directamente entre sí tal como conoce un experto en la técnica en el campo de la química orgánica.
El copolímero puede ser un oligómero o polímero que comprende uno o más compuestos polimerizados de fórmula (I),
(I'), (I”) o (I”') o una unidad constitucional M0 de fórmulas (5-p-1), (5-p-2), (5-p-3), que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y una o más unidades constitucionales M2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicha una o más unidades constitucionales M2 son químicamente diferentes de las unidades M0. Preferiblemente, dicha o más unidades constitucionales M2 se derivan mediante polimerización de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en estireno, metacrilato de etoxietilo (EOEMA), metacrilato de metilo (MMA), acrilatos de n-alquilo (comprendiendo el grupo n-alquilo 2-20 átomos de C), metacrilatos de n-alquilo (comprendiendo el grupo n-alquilo 2-20 átomos de C), acrilato de etoxietoxiletilo (EEEA), metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), metacrilato de tetrahidrofurilo (THFMA), metacrilato de glicidilo (GMA), acrilato de 16-hidroxihexadecilo, metacrilato de 16-hidroxihexadecilo, acrilato de 18-hidroxioctadecilo, metacrilato de 18-hidroxioctadecilo, acrilato de 2-fenoxietilo (EGPEA), diacrilato-1 de bisfenol A EO/fenol (BPADA), metacrilato de 2-[3'-2'H-benzotriazol-2'-il)-4'-hidroxifenil]etilo (BTPEM), trialcoxialquenilsilano, dialcoxialquilalquenilsilano o un silano de fórmulas (9) y (10),
donde los grupos alquilo y/o alcoxilo son en cada caso independientemente entre sí lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de C, y donde el grupo alquenilo es en cada caso independientemente lineal que tiene de 2 a 4 átomos de C.
De manera particularmente preferida, dicha una o más unidades constitucionales M2 se derivan mediante polimerización de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en estireno, metacrilato de etoxietilo (EOEMA), metacrilato de metilo (MMA), acrilatos de n-alquilo (comprendiendo el grupo n- alquilo 2-20 átomos de C), metacrilatos de n-alquilo (comprendiendo el grupo n-alquilo 2-20 átomos de C), metacrilato de etoxietilo (EOEMA), metacrilato de metilo (MMA), etilacrilato de etoxietoxilo (EEeA), metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), metacrilato de tetrahidrofurilo (THFMA), metacrilato de glicidilo (GMA), acrilato de 16-hidroxihexadecilo, metacrilato de 16-hidroxihexadecilo, acrilato de 18-hidroxioctadecilo, metacrilato de 18-hidroxioctadecilo, acrilato de 2-fenoxietilo (EGPEA), diacrilato-1 de bisfenol A EO/Fenol (BPa Da ) y metacrilato de 2-[3’-2’H-benzotriazol-2’-il)-4’-hidroxifenil]etilo (Bt Pe M) en combinación con monómeros inventivos que contienen un grupo alquenilo de fórmula (5) tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente.
De manera particularmente preferida, dicha una o más unidades constitucionales M2 se derivan mediante polimerización de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en trialcoxialquenilsilano, dialcoxialquilalquenilsilano o un silano de fórmulas (9) y (10),
donde los grupos alquilo y/o alcoxilo son en cada caso independientemente entre sí lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de C y donde el grupo alquenilo es en cada caso independientemente linear que tiene de 2 a 4 átomos de C, en combinación con monómeros inventivos que contienen un grupo polimerizable que contiene al menos un átomo de Si.
Alternativamente, el oligómero o polímero según la invención es un homopolímero, es decir un oligómero o polímero que comprende una o más unidades constitucionales M0 de fórmulas (5-p-1), (5-p-2), (5-p-3), en las que todas las unidades constitucionales M0 son iguales.
Los compuestos poliméricos a modo de ejemplo pueden seleccionarse de las siguientes fórmulas (P-01) a (P-156):
La letra n da el grado de polimerización tal como se explicó anteriormente.
Preferiblemente un copolímero según la invención tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente comprende la una o más unidades constitucionales M0 en una razón molar m1 y la una o más unidades constitucionales M2 en una razón molar m2, en la que la razón m1 : m2 es de al menos 0,01 y como máximo de 100.
Los oligómeros o polímeros según la invención tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible pueden estar reticulados.
Los oligómeros y polímeros de la presente invención pueden obtenerse mediante cualquier método adecuado. Sin embargo, se prefiere que los presentes oligómeros y polímeros se obtengan mediante polimerización por radicales, en la que la reacción de polimerización se inicia por medio de un iniciador de polimerización por radicales adecuado. Para los fines de la presente invención, el tipo de iniciador de polimerización por radicales no está limitado particularmente y puede ser cualquier compuesto de generación de radicales adecuado. Tales compuestos los conoce bien el experto. Los iniciadores de polimerización adecuados pueden seleccionarse de iniciadores o fotoiniciadores térmicos, es decir, compuestos que generan radicales mediante la exposición a calor o irradiación con luz de una longitud de onda adecuada. Pueden seleccionarse ejemplos de iniciadores de polimerización térmica adecuados de los grupos de compuestos que comprenden uno o más grupos peróxido, es decir, compuestos que comprenden un grupo -O-O-, y/o compuestos que comprenden uno o más grupos azo, es decir compuestos que comprende un grupo -NEN-.
Los iniciadores de polimerización adecuados que comprenden uno o más grupos peróxido pueden seleccionarse, por ejemplo, de los grupos que consisten en (peroxi-2-etil-hexanoate) de t-butilo, peroxidicarbonato de di-(terc-butilciclohexilo) y peróxido de benzoílo.
Los iniciadores de polimerización adecuados que comprenden uno o más grupos azo pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) y 2,2'azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (AIBN).
Un ejemplo adecuado de un fotoiniciador es dimetilaminobenzoato/alcanforquinona.
Si un fotoiniciador se usa como iniciador de polimerización, se prefiere que la longitud de onda requerida para descomponer dicho fotoiniciador sea diferente de la longitud de onda necesaria para irradiar el compuesto de la presente solicitud con el fin de cambiar sus propiedades ópticas.
Preferiblemente, los iniciadores de radicales se usan en una cantidad de al menos 0,0001 eq y de como máximo 0,1 eq del monómero principal. Tales iniciadores de radicales podrían ser iniciadores térmicos, por ejemplo azobisisobutironitrilo (AIBN) o iniciadores fotoquímicos como dimetilaminobenzoato/alcanforquinona.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (I'), (I”) o (I'”) tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente y/o un oligómero o polímero tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente.
Una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (I'),
o (I'”) tal como se describió o se describió de manera preferible anteriormente y un oligómero o polímero tal como se describió anteriormente se usa principalmente para la síntesis de copolímeros de bloque con la condición de que al oligómero o polímero le quede al menos un grupo reactivo que pueda reaccionar con los monómeros.
Dependiendo del uso deseado, tal composición puede comprender componentes diferentes adicionales. Tales componentes adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en absorbentes de UV, antioxidantes y agentes de reticulación.
Las composiciones pueden incluir o comprender, consistir esencialmente en o consistir en dichos constituyentes requeridos u opcionales. Todos los compuestos o componentes que pueden usarse en las composiciones o bien se conocen y están disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos.
El absorbente de UV que puede usarse en la presente composición no está limitado particularmente y puede seleccionarse fácilmente de los conocidos generalmente por el experto. Los absorbentes de UV adecuados en general se caracterizan por ser compuestos insaturados, preferiblemente compuestos que comprenden uno o más seleccionados del grupo que consiste en grupos olefínicos, grupos arilo y grupos heteroarilo; estos grupos pueden estar presentes en cualquier combinación.
Los absorbentes de UV adecuados para su uso en la presente composición pueden seleccionarse, por ejemplo, de aquellos que comprenden un grupo seleccionado de benzotriazol, benzofenona y triazina. Se dan a conocer absorbentes de UV adecuados, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 5.290.892; 5.331.073 y 5.693.095.
Pueden usarse agentes de reticulación adecuados para conferir propiedades elastoméricas a la presente composición y a los artículos producidos con ella. Normalmente puede usarse cualquier monómero di o trifuncional adecuado como agente de reticulación. El experto generalmente conoce bien tales monómeros incluyendo al menos un compuesto de fórmula (I'”) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente.
El agente de reticulación preferido puede seleccionarse del siguiente grupo de compuestos
Se prefiere particularmente dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA).
Los antioxidantes adecuados son derivados de acrilato de fenilo que portan un resto de fenol impedido. Un antioxidante preferido es
Los compuestos de fórmula (I) según la invención y sus oligómeros o polímeros tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente son particularmente muy adecuados para su uso en dispositivos ópticamente activos.
Por tanto, la presente invención también se refiere a artículos, por ejemplo piezas en bruto que pueden transformarse en dispositivos ópticamente activos que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente o al menos un oligómero o polímero tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente.
Los artículos preferidos son piezas en bruto que pueden transformarse en dispositivos ópticamente activos o los dispositivos ópticamente activos como tales. Los dispositivos ópticamente activos preferidos son dispositivos oftálmicos. Los ejemplos de tales dispositivos oftálmicos incluyen lentes, queratoprótesis y anillos o implantes corneales. Más preferiblemente, dicho artículo es una pieza en bruto que puede transformarse en un implante ocular o el implante ocular como tal. Más preferiblemente, dicho implante ocular es una lente. Lo más preferiblemente, tal artículo es una pieza en bruto que puede transformarse en una lente intraocular o la lente intraocular como tal, que puede ser, por ejemplo, una lente intraocular de cámara posterior o una lente intraocular de cámara anterior.
Una pieza en bruto de esta invención puede producirse como una etapa en el procedimiento de fabricación usado para crear una lente intraocular. Por ejemplo, sin limitación, un procedimiento de fabricación puede incluir las etapas de síntesis de polímero, fundición de lámina de polímero, corte de pieza en bruto, corte con torno de componentes ópticos, fresado de componentes ópticos, fresado o unión de componentes hápticos, pulido, extracción con disolvente, esterilización y envasado.
Los presentes artículos según la invención tal como se describió anteriormente o se describió de manera preferible anteriormente pueden formarse mediante un procedimiento que comprende las etapas de
- proporcionar una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define en el presente documento y/o un oligómero o polímero tal como se define en el presente documento; y
- formar posteriormente el artículo de dicha composición.
Se cree que las lentes intraoculares según la presente invención muestran propiedades particularmente ventajosas porque son lo suficientemente flexibles como para enrollarse o plegarse y, por consiguiente, requieren una incisión mucho más pequeña para insertarlas en el ojo. Se cree que esto permitirá la curación mejorada del ojo, en particular con respecto al tiempo que tarda el ojo en curarse.
El tipo de lente intraocular no está limitado en modo alguno. Por ejemplo, puede comprender uno o más componentes ópticos y uno o más componentes hápticos, en el que el uno o más componentes ópticos sirven como lente y el uno o más componentes hápticos se unen al uno o más componentes ópticos y mantienen el uno o más componentes ópticos en su lugar en el ojo. La presente lente intraocular puede ser un diseño de una pieza o un diseño de múltiples piezas, dependiendo de si el uno o más componentes ópticos y el uno o más componentes hápticos se forman a partir de una sola pieza de material (diseño de una pieza) o se fabrican por separado y luego se combinan (diseño de múltiples piezas). La presente lente intraocular también está diseñada de tal manera que permite, por ejemplo, que se enrolle o se pliegue
haciéndose lo suficientemente pequeña de modo que encaje a través de una incisión en el ojo, siendo dicha incisión lo más pequeña posible, por ejemplo, como máximo de 3 mm de longitud.
Adicionalmente, las lentes intraoculares según la presente invención permiten el ajuste no invasivo de las propiedades ópticas, particularmente el poder de refracción, tras la implantación de la lente en el ojo, reduciendo por tanto la necesidad de ayudas visuales tras la cirugía o reduciendo o evitando totalmente la cirugía de seguimiento.
Con el fin de cambiar las propiedades ópticas y en particular el poder de refracción de la lente intraocular, esta se expone a irradiación que tiene una longitud de onda de al menos 200 nm y de como máximo 1500 nm. Por tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de cambio de las propiedades ópticas de un artículo tal como se define o se define preferiblemente en el presente documento, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de
- proporcionar un artículo tal como se define en el presente documento; y
- exponer posteriormente dicho artículo a irradiación que tiene una longitud de onda de al menos 200 nm y como máximo 1500 nm.
Preferiblemente, dicha irradiación tiene una longitud de onda de al menos 250 nm o 300 nm, más preferiblemente de al menos 350 nm, incluso más preferiblemente de al menos 400 nm, todavía incluso más preferiblemente de al menos 450 nm, y lo más preferiblemente de al menos 500 nm. Preferiblemente, dicha irradiación tiene una longitud de onda de como máximo 1400 nm o 1300 nm o 1200 nm o 1100 nm o 1000 nm, más preferiblemente de como máximo 950 nm o 900 nm, incluso más preferiblemente de como máximo 850 nm, todavía incluso más preferiblemente de como máximo 800 nm y lo más preferiblemente de como máximo 750 nm.
Ejemplos
Se pretende que los siguientes ejemplos muestren las ventajas de los presentes compuestos de una manera no limitativa. A menos que se indique lo contrario, todas las síntesis se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte usando disolventes secos (es decir, libres de agua). Los disolventes y los reactivos se adquieren de proveedores comerciales.
DCM se usa para indicar diclorometano. DMF se usa para indicar dimetilformamida. EE se usa para indicar acetato de etilo. THF se usa para indicar tetrahidrofurano.
Las propiedades de los copolímeros pueden investigarse en piezas en bruto, preparadas mediante polimerización en masa de los monómeros. Por tanto, los comonómeros, los agentes de reticulación y los iniciadores pueden adquirirse de fuentes comerciales. Todos los productos químicos son de la más alta pureza disponible y pueden usarse tal como se reciben.
Síntesis de materiales precursores:
Ejemplo 1 - Éster metílico del ácido bromo-(5-bromo-tiofen-2-il)-acético
A una disolución agitada de 2-clorofenilacetato de metilo (0,86 ml; 5,31 mmol) en diclorometano (10,2 ml; 159 mmol) se le añaden N-bromosuccinimida (1,04 g; 5,84 mmol) y azobisisobutironitrilo (43,6 mg; 0,27 mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla a 100°C durante 16 h bajo atmósfera de argón. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con dietil éter y se filtra. Se evapora el filtrado hasta la sequedad. Se diluye el residuo aceitoso que contiene succinimida sólida con heptano y se filtra de nuevo. Se retira el disolvente para dar éster metílico del ácido bromo-(2-cloro-fenil)-acético (1,38 g; 4,56 mmol; 86% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,69 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera:
Ejemplo 2 - 6-Metoxi-2-fenil-benzofurano
Se disuelven 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (1,52 g; 9,99 mmol) y éster metílico del ácido a -bromofenilacetático (1,72 ml; 11,0 mmol) en dimetilformamida (50,5 ml; 649 mmol). Se le añade a la disolución carbonato de potasio (6,90 g; 49,9 mmol). Se agita la mezcla a 100°C durante 2 h. Se enfría la mezcla hasta 25°C y se reparte en acetato de etilo y HCl (1 N, ac.). Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se seca sobre MgSÜ4. La evaporación del disolvente dio un residuo parduzco. Se disuelve el residuo en etanol (40,9 ml; 699 mmol). A la disolución se le añade hidróxido de potasio (5,04 g; 89,9 mmol). Se pone la mezcla a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se acidifica con HCl (conc.). Se separa por filtración el sólido que precipita se recristaliza en tolueno para dar 6-metoxi-2-fenilbenzofurano (1,07 g; 4,78 mmol; 48% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
2-(2-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzofurano
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58,04 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
2-(4-Bromo-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 4H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 3 - 6-Metoxi-2-(4-pentil-fenil)-benzofurano
Se disuelven 2-(4-bromo-fenil)-6-metoxi-benzofurano (550 mg; 1,81 mmol), ácido pentilborónico (463 mg; 3,99 mmol) y fosfato de tripotasio monohidratado (1,75 g; 7,62 mmol) en tolueno (19,2 ml; 181 mmol). Entonces, se añaden 2-dicidohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo [SPhos] (149 mg; 359 ^mol) y acetato de paladio (II) (40,7 mg; 180 ^mol) y se calienta la mezcla de reacción hasta 120°C durante 1 d. La mezcla de reacción enfriada se diluye con acetato de etilo y disolución de HCl (2 M). Se transfiere la disolución a un embudo de decantación. Se extrae la fase orgánica con disolución de HCl (2 M) y agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 5/1) para producir 6-metoxi-2-(4-pentil-fenil)-benzofurano (512 mg; 1,7 mmol; 96% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 1,58 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 4H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
-(2-Etil-fenil)-6-metoxi-benzofurano
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,32 (dq, J = 8,7, 3,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
2-(4-Etil-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 4 - 2-Fenil-benzofuran-6-ol
Se disuelve 6-metoxi-2-fenil-benzofurano (1,07 g; 4,8 mmol) en diclorometano (15 ml) y se enfría hasta 5°C. Se añade gota a gota tribromuro de boro (454 pl; 4,8 mmol) a esta disolución, y se continúa agitando durante la noche. Después se añade agua lentamente a la mezcla, y se diluye la fase orgánica con acetato de etilo, se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO4, se evapora a presión reducida y se filtra a través de un lecho de gel de sílice con diclorometano para producir 2-fenil-benzofuran-6-ol (600 mg; 2,9 mmol; 60% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,59 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera:
Ejemplo 5 - 6-[((E)-Octa-4,7-dienil)oxi]-2-fenil-benzofurano
A una disolución enfriada en hielo de 2-fenil-benzofuran-6-ol (7,70 g; 36,6 mmol), (4E)-octa-4,7-dien-1-ol (4,85 g; 38,5 mmol), trifenilfosfina (12,6 g; 47,6 mmol) en tetrahidrofurano (61,4 ml; 758 mmol), se le añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (9,57 ml; 47,6 mmol) bajo atmósfera de argón. Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añade una porción adicional de reactivos. Después de 2 h más, se evapora la mezcla de reacción para poner el producto en bruto sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano, 1/5) dio 6-[((E)-octa-4,7-dienil)oxi]-2-fenil-benzofurano (8,30 g; 26,1 mmol; 71% del teórico). Para la purificación adicional, se recristaliza el producto en etanol.
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2 y [P] significa producto
Ejemplo 6 -(E)-8-(2-Fenil-benzofuran-6-il)-oct-4-en-1-ol
Se trata gota a gota una disolución de (E)-octa-4,7-dien-1-ol (2,77 ml; 18,3 mmol) en tetrahidrofurano (34,1 ml; 421 mmol) bajo argón a temperatura ambiente con 9-borabicido[3.3.1]nonano (0,5 M en THF) (43,9 ml; 22,0 mmol). Entonces se calienta la reacción 30 min a 90°C. Entonces se transfiere la disolución resultante a una mezcla con agitación de 6-bromo-2-fenil-benzofurano (5,00 g; 18,3 mmol) y fosfato de tripotasio monohidratado (4,64 g; 20,1 mmol) en dimetilformamida (34,2 ml; 439 mmol) y agua (6,93 ml; 384 mmol) bajo argón. Se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,06 g; 915 ^mol) y se calienta la mezcla de reacción hasta 80°C durante 12 h. Se concentra a vacío la mezcla de reacción enfriada, se diluye con diclorometano y una disolución acuosa de amoniaco. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 5/1) produce (E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-il)-oct-4-en-1-ol (3,34 g; 10,4 mmol; 57% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2 y [P] significa producto
Se carga un matraz Schlenk con tetrahidrofurano (60,1 ml; 741 mmol) y 6-[((E)-octa-4,7-dienil)oxi]-2-fenil-benzofurano (10,0 g; 31,4 mmol) y se enfría la disolución hasta 0°C. Después de 10 min, se añade gota a gota 9 borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF) (62,8 ml; 31,4 mmol) por medio de una jeringa durante 30 min. Se agita la reacción durante 1 h a 0°C y luego 1 h a 25°C. Se añade disolución de hidróxido de sodio (2 M) (45,1 ml; 90,1 mmol), se enfría la reacción hasta 0°C. Luego se añade gota a gota peróxido de hidrógeno (30%) (26,3 ml; 258 mmol) durante el transcurso de 10 min. Entonces se agita la reacción durante 30 min, se diluye con dietil éter (10 ml) y se filtra a través de Celite. Se neutraliza el filtrado, se extrae con dietil éter, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EE, gradiente) produce (E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-oct-4-en-1 -ol (4,12 g; 12,2 mmol; 39% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1 y [P] significa producto
Ejemplo 8 - Terc-butil-dimetil-[(E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-oct-4-eniloxi]-silano
Se combinan (E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-oct-4-en-1-ol (3,00 g; 8,9 mmol), imidazol (1,21 g; 17,8 mmol) y diclorometano (57,0 ml; 892 mmol) bajo una atmósfera de argón. Se disuelve cloruro de terc-butildimetilsililo (1,48 g; 9,8 mmol) en diclorometano (28,5 ml; 446 mmol) y entonces se añade gota a gota durante 5 min a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por filtración el sólido precipitado y se lava el filtrado con agua y salmuera. Se separa la fase orgánica y se seca con Na2SO4. Se retira el disolvente a presión reducida que produce terc-butildimetil-[(E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-oct-4-eniloxi]-silano (2,97 g; 6,6 mmol; 74% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante y [P] significa producto
Ejemplo 9 - 1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octano-4,5-diol
Se disuelve terc-butil-dimetil-[(E)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-oct-4-eniloxi]-silano (2,91 g; 6,5 mmol) en una mezcla de acetona (54,6 ml; 743 mmol) y agua (5,82 ml; 323 mmol). Se enfría la mezcla hasta 0°C. A la disolución incolora se le añade tetróxido de osmio [ac., 4% en peso] (205 pl; 32,3 pmol), seguido por N-óxido de N-metilmorfolina [ac., 50%] (1,39 ml; 6,8 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se añade disolución de Na2SO3 y se agita la mezcla durante 10 min para reducir las especies de osmio. Se extrae la disolución acuosa resultante con acetato de etilo y n-butanol. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra para producir 1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octano-4,5-diol (3,04 g; 6,3 mmol; 97% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante y [P] significa producto
Ejemplo 10 - 3-{2,2-Dimetil-5-[3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propil]-[1,3]dioxolan-4-il}-propan-1-ol
A una disolución de 1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octano-4,5-diol (3,02 g; 6,2 mmol) en acetona (22,9 ml; 312 mmol) a temperatura ambiente se le añade 2,2-dimetoxipropano (850 pl; 6,9 mmol) y ácido ptoluenosulfónico monohidratado (4,79 mg; 24,9 pmol) y se agita la mezcla resultante durante 3 d. entonces se añade carbonato de potasio (60,3 mg; 436 pmol) y se continúa agitando durante 30 min adicionales. Entonces se concentra la mezcla y se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3, y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra a vacío. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5/1), para producir 3-{2,2-dimetil-5-[3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propil]-[1,3]dioxolan-4-il}-propan-1-ol (1,23 g; 3,0 mmol; 48% del teórico)
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Preparación de compuestos según la invención en los que algunos grupos hidroxilo todavía pueden protegerse mediante grupos de protección.
Una vez que se retiran los grupos de protección, los compuestos descritos a continuación son compuestos según la invención.
Ejemplo 11 - Éster 3-{2,2-dimetil-5-[3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propil]-[1,3]dioxolan-4-il}-propMico del ácido 2-metil-acrílico
Se añade lentamente cloruro de metacriloílo (486 pl; 4,8 mmol) a una disolución enfriada en hielo de 3-{2,2-dimetil-5-[3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propil]-[1,3]dioxolan-4-il}-propan-1-ol (1,14 g; 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (22,4 ml; 277 mmol) y trietilamina (2,32 ml; 16,6 mmol). Entonces se deja que la reacción se agite durante 1 d a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora hasta la sequedad. Se filtra el residuo a través de una columna corta (SiO2 , heptano/acetato de etilo, 2/1). Se evapora la fracción de producto hasta la sequedad produciendo éster 4,5-dihidroxi-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octílico del ácido acrílico (1,05 g; 2,2 mmol; 79% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Ejemplo 12 - Éster 4,5-dihidroxi-8-(2-fenM-benzofuran-6-Moxi)-octíMco del ácido acrílico
Se disuelven éster 3-{2,2-dimetil-5-[3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propil]-[1,3]dioxolan-4-il}-propílico del ácido 2-metilacrílico (200 mg; 406 ^mol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (54,6 mg; 284 ^mol) en metanol (5,43 ml; 134 mmol), y se agita la disolución durante 18 h a temperatura ambiente. T ras el consumo del sustrato, se diluye la mezcla de reacción con dietil éter. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con MgSO4. Tras la filtración, se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo [1/2]) produciendo éster 4,5-dihidroxi-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octílico del ácido acrílico (69% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplos para materiales precursores:
Ejemplo 13 - 4-Oxiranil-2-(2-fenil-benzofuran-6-iloximetil)-butan-1-ol
Se añade 2-(2-fenil-benzofuran-6-iloximetil)-hex-5-en-1-ol (3,22 g; 10,0 mmol) en pequeñas porciones a una disolución agitada vigorosamente de ácido meta-cloroperoxibenzoico (2,47 g; 11,0 mmol) en dietil éter (15,6 ml; 150 mmol) a 0°C. Se continúa agitando durante 24 h. Entonces se extrae la disolución con disolución de hidróxido de sodio [2 M] y agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5/1) para producir 4-oxiranil-2-(2-fenil-benzofuran-6-iloximetil)-butan-1-ol (2,37 g; 7,0 mmol; 70% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera:
Preparación de compuestos según la invención en los que algunos grupos hidroxilo todavía pueden protegerse mediante grupos de protección.
Una vez que se retiran los grupos de protección, los compuestos descritos a continuación son compuestos según la invención.
Ejemplo 14 - Éster 2-hidroxi-3-(2-feml-benzofuran-6-Moxi)-propíMco del ácido 2-metil-acrílico
Se disuelve 2-fenil-benzofuran-6-ol (12,6 g; 60,0 mmol) en acetona (300 ml; 4,1 mol). A esta disolución se añade hidróxido de potasio (3,37 g; 60,0 mmol) disuelto en agua (15,0 ml; 832 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a 40°C. Se añade gota a gota metacrilato de glicidilo (9,30 ml; 70,0 mmol) por medio de una jeringa. Entonces se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h. Se retira el disolvente a presión reducida y se disuelve el sólido restante en acetato de etilo y se extrae con agua dos veces. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol; 30/1), produciendo éster 2-hidroxi-3-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-propílico del ácido 2-metil-acrílico (8,88 g; 25,2 mmol; 42% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Ejemplo 15 - Procedimiento de polimerización general
Se disuelve éster 4,5-dihidroxi-8-[2-(4-pentil-fenil)-benzofuran-6-ilsulfanil]-octílico del ácido 2-metil-acrílico (1,00 g; 1,9 mmol) en dimetilformamida (11,9 ml; 153 mmol). Se desgasifica la disolución mediante tres ciclos de congelaciónevacuación-descongelación. Se añade azobisisobutironitrilo (12,5 mg; 76,2 ^mol) a la disolución y entonces se coloca el recipiente de reacción en un baño de aceite precalentado a 65°C durante 3 d. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en metanol frío (773 ml; 19,1 mol). Se recoge el polímero precipitado (740 mg; 1,4 mmol; 74% del teórico) mediante filtración.
De modo análogo, se preparan otros polímeros de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplo 16 - 5-Metoxi-2-(feniletinil)anilina
Se someten a reflujo cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (32,1 mg; 45,8 |jmol), yoduro de cobre (I) (17,8 mg; 91,5 ^mol), 2-yodo-5-metoxianilina (1,2 g; 4,6 mmol), fenilacetileno (573 ml; 5,5 mmol) y dietilamina (10 ml) durante 2 h. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (heptano/EE, 10/1) para dar 5-metoxi-2-(feniletinil)anilina (818 mg; 3,7 mmol; 80% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,54 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,36 (q, J = 8,9, 7,7 Hz, 2H), 7,32 (q, J = 8,9, 8,5 Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera:
Ejemplo 17 - 6-Metoxi-2-fenilindol
A una disolución a reflujo de 5-metoxi-2-(feniletinil)anilina (826 mg; 3,7 mmol) en tolueno (40 ml) se le añade bromuro de cinc (420,8 mg; 1,8 mmol) en una porción. Tras someter a reflujo durante 3 d, se lava la mezcla de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se secan los extractos combinados sobre MgSO4, se filtran y se retira el disolvente a presión reducida. Se hace pasar el sólido a través de un lecho de gel de sílice (heptano/diclorometano; 5/1) para dar 6-metoxi-2-fenilindol (585 mg; 2,6 mmol; 71% del teórico) y se usa en la siguiente etapa sin análisis adicionales.
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplo 18 - 6-Metoxi-1-metil-2-fenilindol
A una disolución de 6-metoxi-2-fenilindol (488 mg; 2,2 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se le añade yoduro de metilo (304 pl; 4,8 mmol) seguido por hidruro de sodio (182 mg; 4,6 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se vierte la mezcla sobre una mezcla de hielo/NaOH (2 M) y se extrae la emulsión resultante con diclorometano. Tras secar sobre MgSO4, se evapora la disolución hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para producir 198 mg (826 pmol; 38% del teórico) de 6-metoxi-1-metil-2-fenil-1H-indol.
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Ejemplo 19 - 6-Hidroxi-1-metil-2-fenilindol
Se disuelve 6-metoxi-1-metil-2-fenilindol (184 mg; 775 pmol) en diclorometano (10 ml) y se enfría hasta 5°C. Se añade gota a gota tribromuro de boro (96,6 pl; 1,0 mmol) a esta disolución y se continúa agitando durante la noche. Se añade lentamente agua a la mezcla, y se diluye la fase orgánica con acetato de etilo, se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO4, se evapora a presión reducida y se filtra a través de un lecho de gel de sílice con diclorometano para producir 6-hidroxi-1 -metil-2-fenilindol (117 mg; 524 pmol; 68% del teórico).
1H-RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,54 - 7,46 (m, 5H), 7,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,70 (s, 3H).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera:
Ejemplo 20 - 12-(1-Metil-2-fenilindol-6-iloxi)-dodecan-1-ol
A una disolución enfriada en hielo de 1 -metil-2-fenil-1 H-indol-6-ol (7,70 g; 34,5 mmol), (4E)-octa-4,7-dien-1 -ol (4,57 g; 36,2 mmol), trifenilfosfina (11,9 g; 44,8 mmol) en tetrahidrofurano (57,8 ml; 714 mmol), se le añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (9,01 ml; 44,8 mmol) bajo atmósfera de argón. Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora la mezcla de reacción para poner el producto en bruto sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano, 1/5) dio 1 -metil-6-[((E)-octa-4,7-dienil)oxi]-2-fenil-1 H-indol (6,97 g; 21,0 mmol; 61% del teórico). De modo
análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: Ri significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Ejemplo 21 -(E)-8-(1-Metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-oct-4-en-1-ol
Se carga un matraz Schlenk con tetrahidrofurano (40,4 ml; 498 mmol) y 1-metil-6-[((E)-octa-4,7-dienil)oxi]-2-fenil-1 H-indol (7,00 g; 21,1 mmol) y se enfría la disolución hasta 0°C. Después de 10 min, se añade gota a gota 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF) (42,2 ml; 21,1 mmol) por medio de una jeringa durante 30 min. Se agita la reacción durante 1 h a 0°C y luego 1 h a 25°C. Se añade disolución de hidróxido de sodio (2 M) (30,3 ml; 60,6 mmol), se enfría la reacción hasta 0°C. Luego se añade gota a gota peróxido de hidrógeno (30%) (17,7 ml; 173 mmol) durante el transcurso de 10 min. Entonces se agita la reacción durante 30 min, se diluye con dietil éter (10 ml) y se filtra a través de Celite. Se neutraliza el filtrado, se extrae con dietil éter, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EE, gradiente) produce (E)-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-oct-4-en-1-ol (3,47 g; 9,9 mmol; 47% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
jemplo 22 - Éster (E)-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-oct-4-enílico del ácido acrílico
Se añadió lentamente cloruro de acriloílo (858 pl; 10,3 mmol) a una disolución enfriada en hielo de (E)-8-(1-metil-2-fenil-1 H-indol-6-iloxi)-oct-4-en-1-ol (3,00 g; 8,6 mmol) en tetrahidrofurano (125 ml; 1,54 mol) y trietilamina (4,76 ml; 34,3 mmol). Entonces se deja que la reacción se agite durante 1 d a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora hasta la sequedad. Se filtra el residuo a través de una columna corta (SiO2 , heptano/acetato de etilo, 2/1). Se evapora la fracción de producto hasta la sequedad produciendo éster (E)-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-oct-4-enílcio del ácido acrílico (2,70 g; 6,7 mmol; 78% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Preparación de compuestos según la invención en los que algunos grupos hidroxilo todavía pueden protegerse mediante grupos de protección.
Una vez que se retiran los grupos de protección, los compuestos descritos a continuación son compuestos según la invención.
Ejemplo 23 - Éster 4,5-dihidroxi-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-octílico del ácido acético
Se disuelve éster (E)-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-oct-4-enílico del ácido acrílico (1,00 g; 2,5 mmol) en una mezcla de acetona (21,0 ml; 285 mmol) y agua (2,23 ml; 124 mmol). Se enfría la mezcla hasta 0°C. A la disolución incolora se le añade tetróxido de osmio [ac., 4% en peso] (315 pl; 49,6 pmol), seguido por N-óxido de N-metilmorfolina [ac., 50%] (535 pl; 2,6 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se añade disolución de
Na2SO3 y se agita la mezcla durante 10 min para reducir las especies de osmio. Se extrae la disolución acuosa resultante con acetato de etilo y n-butanol. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra para producir éster 4,5-dihidroxi-8-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-octílico del ácido acrílico (358 mg; 818 ^mol; 33% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplo 24 - Éster 2-hidroxi-3-(1-metil-2-fenilindol-6-iloxi)-propílico del ácido metacrílico
Se disuelve 1-metil-2-fenil-1 H-indol-6-ol (6,70 g; 30,0 mmol) en acetona (154 ml; 2,1 mol). A esta disolución se le añade hidróxido de potasio (1,68 g; 30,0 mmol), disuelto en agua (7,57 ml; 420 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a 40°C. Se añade gota a gota metacrilato de glicidilo (4,78 ml; 36,0 mmol) por medio de una jeringa. Entonces se hace reaccionar la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h. Se retira el disolvente a presión reducida y se disuelve el sólido restante en acetato de etilo y se extrae con agua dos veces. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol; 30/1), produciendo éster 2-hidroxi-3-(1-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)-propílico del ácido 2-metil-acrílico (5,59 g; 15,3 mmol; 51% del teórico).
De modo análogo, se preparan otros derivados de la misma manera: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Ejemplo 25 - Síntesis general de homopolímeros
Se disuelve éster 2-hidroxi-3-(1-metil-2-fenilindol-6-iloxi)-propílico del ácido metacrílico (1,00 g; 2,7 mmol) en dimetilformamida (17,0 ml; 219 mmol). Se desgasifica la disolución mediante tres ciclos de congelación-evacuacióndescongelación. Se añade azobisisobutironitrilo (18,0 mg; 110 ^mol) a la disolución y entonces se coloca el recipiente de reacción en un baño de aceite precalentado a 65°C durante 3 d. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en metanol frío (1,11 l; 27,4 mol). Se recoge el polímero precipitado (680mg; 1,9 mmol; 68%) mediante filtración.
De modo análogo, se preparan otros polímeros de la misma manera: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplo 26:
Procedimiento experimental general:
Los siguientes compuestos de se sintetizan según un procedimiento de la bibliografía recién publicado: “Room Temperature and Phosphine Free Palladium Catalyzed Direct C-2 Arylation de Indoles” by Larrosa et al, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (10), 2926-2927:
Se disuelven derivado de 1-alquil-1 H-indol, derivado de yodo-fenol (2,0 equiv.) y ácido 2-nitrobenzoico (1,5 equiv.) en dimetilformamida seca (15 equiv. en volumen). Entonces se añaden acetato de paladio (II) (el 5% en moles) y óxido de plata (I) (0,75 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente una vez comprobada la finalización por medio de CCF. Se añaden H2O y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se purifica el residuo en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (heptano / acetato de etilo; 30/1).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento general: R1 significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
4-(1-Metil-1 H-indol-2-il)-fenol:
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7.18 - 7,12 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 - 6,43 (m, 1H), 3,71 (s, 3H).
4-(1-Pentil-1H-indol-2-il)-fenol
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 1,55 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,13 (p, J = 7,3, 6,7 Hz, 2H), 1,06 (p, J = 13,9, 6,7 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3-(1-Metil-1H-indol-2-il)-fenol:
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
3-(1-Pentil-1H-indol-2-il)-fenol
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,64 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7.19 - 7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,25 -4,15 (m, 2H), 1,57 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 2H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Preparación de compuestos según la invención:
Ejemplo 27:
Se disuelve el derivado de (1 -alquil-1 H-indol-2-il)-fenol 3-sustituido o 4-sustituido en acetona (10 equiv. en volumen.) y se enfría la disolución con un baño de hielo. Entonces se añaden éster oxiranilmetílico del ácido 2-metil-acrílico o acrilato de oxiran-2-il-metilo (5,0 equiv.) y carbonato de potasio (1,1 equiv.). Se agita la disolución durante aproximadamente 10 minutos a baja temperatura y entonces se calienta hasta 55°C durante 1d. Se monitoriza la reacción por medio de CCF y, si es necesario, se añade acrilato o metacrilato adicional hasta la finalización de la reacción. Se añade agua a la mezcla de reacción, y se diluye la fase acuosa con disolución saturada de cloruro de sodio. Se extrae la mezcla dos veces con terc-butil metil éter, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se purifica el residuo en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (heptano / acetato de etilo; 20/1).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento general: Ri significa reactante 1, R2 significa reactante 2, [P] significa producto
Metacrilato de 2-hidroxi-3-(4-(1 -metil-1 H-indol-2-il)fenoxi)propilo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,75 - 5,66 (m, 1H), 5,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
p. f.: 103-106°C
p. f. (DSC): 102°C
Metacrilato de 2-hidroxi-3-(3-(1-metil-1 H-indol-2-il)fenoxi)propilo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,71 - 5,67 (m, 1H), 5,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 4,15 - 4,04 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Metacrilato de 2-hidroxi-3-(3-(1 -pentil-1 H-indol-2-il)fenoxi)propilo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 - 5,66 (m, 1H), 5,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 7H), 1,88 (s, 3H), 1,56 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 0,72 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Metacrilato de 2-hidroxi-3-(4-(1-pentil-1H-indol-2-il)fenoxi)propilo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,74 - 5,68 (m, 1H), 5,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,09 (m, 7H), 1,91 (s, 3H), 1,55 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (p, J = 7,2, 6,7 Hz, 2H), 1,05 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
p. f. (DSC): 90,5
Ejemplo 28 - Síntesis general de homopolímeros según el ejemplo 25:
De modo análogo se preparan: R significa reactante, [P] significa producto
Ejemplos de aplicación:
Ejemplo 29: Procedimiento de polimerización en masa general para producir una pieza en bruto
Se desgasifica una composición de éster 4,5-dihidroxi-8-(2-fenil-benzofuran-6-iloxi)-octilo del ácido acrílico tal como se describe en el ejemplo 12, el iniciador azobisisobutironitrilo (0,04 eq) y el agente de reticulación dimetacrilato de etilenglicol (0,1 - 0,4 eq) en diferentes razones, mediante tres ciclos de congelación-bombeo-descongelación.
Se recubren dos placas de vidrio con una lámina de polietileno y se crea una celda de 0,5 mm de grosor entre las láminas de polietileno usando una junta de estanqueidad de caucho de silicona. Las caras recubiertas de las láminas de vidrio se sujetan entre sí usando abrazaderas de resorte, colocándose una aguja de jeringa entre la junta de estanqueidad y las láminas de polietileno. Entonces se llena la cavidad con la formulación anterior a través de la aguja usando una jeringa
estanca a los gases. Una vez que se llena la cavidad, se retira la aguja de jeringa, se usa una abrazadera final para sellar el molde y se coloca el conjunto en una estufa a 60°C durante 24 horas antes de elevar la temperatura del horno hasta 90°C durante un periodo de 3 horas. Se permite que los moldes se enfríen hasta temperatura ambiente antes de que la película se retire del molde.
Ejemplos dirigidos a las propiedades de los compuestos
Ejemplo 30 - Cambio de índice de refracción fotoinducido y temperatura de transición vitrea
Se determinan las temperaturas de transición de fase con un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000 durante el calentamiento en la segunda serie de calentamiento con 20 K/min desde -100°C hasta 200°C en recipientes de aluminio herméticos.
Se realizan irradiaciones de las piezas en bruto con un láser UV Coherent Avia 355-7000.
Los polímeros fotoactivos comunes que experimentan un cambio de índice de refracción tras la irradiación con luz UV muestran temperaturas de transición vítrea de tan solo 34°C.
Las películas poliméricas para las mediciones del índice de refracción se preparan mediante recubrimiento por centrifugación o colada por goteo a partir de disoluciones al 1-8% en peso de los polímeros en cloroformo sobre obleas de silicio o placas de cuarzo. Para la producción de las piezas en bruto de polímero en masa, los monómeros se funden a vacío. Se mezclan cantidades apropiadas de un iniciador de radicales y un agente de reticulación y se cargan rápidamente en una cámara de polimerización calentada. Se obtienen placas de polímero reticulado.
Se induce el cambio en el índice de refracción mediante irradiación a 340 - 365 nm. Los índices de refracción (n) de las películas poliméricas y las piezas en bruto a 590 nm se miden en un dispositivo Schmidt+Haensch AR12 antes y después de la irradiación. La siguiente tabla muestra los índices de refracción antes y después de la irradiación así como el cambio en el índice de refracción (máx. An).
Claims (16)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la que
X es O, S o NR0 ,
Y es, independientemente entre sí, O, S o un enlace,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
n+m es 1 o 2,
-[B]- se selecciona del grupo que consiste en de la fórmula (1) a la fórmula (4),
X1, X2 , X3 , X4 son cada uno independientemente entre sí CR' o N,
X5 es cada uno independientemente O, S, C=O o NR0 ,
X6, X7 son cada uno independientemente CR' o N,
R se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C,
R' se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, F, un grupo alquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo cicloalquilo no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 3 a 6 átomos de C, un grupo alcoxilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado
que tiene de 1 a 20 átomos de C, un grupo tioalquilo lineal o ramificado, no halogenado, parcial o completamente halogenado que tiene de 1 a 20 átomos de C,
R0 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de C o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de C,
R1 es un grupo polimerizable seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquenilo de fórmula (5),
en la que el asterisco “*” indica la unión al grupo de unión [-R2-Y]n y/o [Y-R2-]m,
X10 se selecciona del grupo que consiste en O, S, C(=O), C(=O)O,
R8, R9 , R10 se seleccionan independientemente entre sí en cada caso del grupo que consiste en H, F, un alquilo lineal o ramificado, no fluorado, parcial o completamente fluorado que tiene de 1 a 20 átomos de C o arilo con de 6 a 14 átomos de C,
c es 0 o 1 ;
trimetoxisililo, trietoxisililo y dietoximetilsililo,
-R2- es -(C(R)2)o- o -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r-, en los que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C,
o se selecciona del grupo que consiste en de 1 a 20,
X8, X9 son en cada caso independientemente O, S o NR0 ,
s es 0 o 1,
p, q se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 1 a 10,
r se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste en de 0 a 10, en el que el número global de átomos para -(C(R)2)p-X8-(C(R)2)q-(X9)s-(C(R)2)r- es de hasta 20 átomos,
R3 , R4 , R5 , R6 son en cada caso independientemente R',
R7 es R' en caso de que m sea 0 y
R7 es R1 en caso de que m sea 1.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que -[B]- corresponde a la fórmula (1) o la fórmula (2).
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en los que X1, X3 y X4 en las fórmulas (1) o (2) son CR' y R' tiene independientemente en cada caso un significado tal como se indica en la reivindicación 1.
4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en los que X2 es CR' y R' tiene un significado tal como se indica en la reivindicación 1.
5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en los que al menos un R' dentro de X1, X2 , X3 , X4 , X6 o X7 en las fórmulas (1) a (4) no es H.
6. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en los que n es 1 y m es 0, siendo dichos compuestos de fórmula (I')
en la que Ri, -R2-, Y, R3 , R4, R5 , Ra, X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se indica en una de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en los que n es 0 y m es 1, siendo dichos compuestos de fórmula (I”)
en la que R1, -R2-, Y, R3 , R4, R5 , Ra, X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se indica en una de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en los que n es 1 y m es 1, siendo dichos compuestos de fórmula (I”')
en la que R1, -R2-, Y, R3 , R4, R5 , Ra, X, -[B]- y R7 tienen un significado tal como se indica en una de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en los que -R2- es en cada caso independientemente -(C(R)2)o-, en el que al menos un R es OH o un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de C, y R y o tienen un significado tal como se indica en la reivindicación 1.
10. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R1 es en cada caso independientemente un radical acrilo o metacrilo.
11. Oligómero o polímero que comprende compuestos polimerizados de fórmula (I) tal como se describe en una o más de las reivindicaciones 1 a 1o.
12. Composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 y/o un oligómero o polímero según la reivindicación 11.
13. Artículo que comprende al menos un compuesto polimerizado de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 o al menos un oligómero o polímero según la reivindicación 11.
14. Artículo según la reivindicación 13, en el que dicho artículo es una pieza en bruto que puede transformarse en un implante ocular o es un implante ocular, preferiblemente una lente intraocular.
15. Procedimiento de formación de un artículo según la reivindicación 13 o 14, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de
- proporcionar una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 y/o un oligómero o polímero según la reivindicación 11;
- formar posteriormente el artículo de dicha composición.
16. Procedimiento de cambio de las propiedades ópticas de un artículo según la reivindicación 13 o 14, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de
- proporcionar un artículo según la reivindicación 13 o 14, y
- exponer posteriormente dicho artículo a irradiación que tiene una longitud de onda de al menos 200 nm y como máximo 1500nm.
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