ES2834737T3 - Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos - Google Patents

Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos Download PDF

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Abstract

Una microesfera que es adecuada para la embolización, comprendiendo la microesfera un polímero, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno, en donde el polímero además comprende al menos uno de una N-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada, una N,N'-Metilenbis(acrilamida) polimerizada, una dietilaminoetilacrilamida polimerizada, o una trietilaminoetilacrilamida polimerizada.

Description

d es c r ip c ió n
Monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos
Campo técnico
La presente descripción se refiere generalmente a dispositivos médicos y métodos de tratamiento. Más específicamente, la presente descripción se refiere a monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos. La invención se refiere a una microesfera que es adecuada para la embolización, comprendiendo la microesfera un polímero, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de fórmula I como se define en la reivindicación 1 y dicha microesfera para usar en un método de embolización, comprendiendo el método inyectar la microesfera en un vaso sanguíneo de un paciente.
El documento WO9221327A1 describe microesferas de poliacrilato para oclusiones vasculares. El documento EP-0436316A1 describe un compuesto y copolímeros radiopacos del mismo para radiografía. El documento de Brown, Eric y col. “ Syntheses and copolymerizations of new water-soluble polyiodinated acrylic monomers” , Makromolekulare Chemie. Rapid Communicat, vol. 6, n°. 7, 503-507, 1 de enero de 1985, describe copolimerizaciones de monómeros acrílicos poliyodados solubles en agua.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones descritas en la presente memoria se harán aún más evidentes a partir de la siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas, tomadas junto con los dibujos que se acompañan. Los dibujos representan principalmente realizaciones generalizadas, cuyas realizaciones se describirán de manera más específica y con mayor detalle en relación con los dibujos, en los que:
La Figura 1 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 1, según una realización.
La Figura 2 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 2, según una realización.
La Figura 3 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 3, según una realización.
La Figura 4 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 4, según una realización.
La Figura 5 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 5, según una realización.
La Figura 6 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 6, según una realización.
La Figura 7 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 7, según una realización.
La Figura 8 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 8, según una realización.
La Figura 9 es un gráfico que representa el porcentaje de extracto seco de las microesferas ilustradas en las Figuras 1 -8. La Figura 10 es un gráfico que representa los diámetros medios de las microesferas del Ejemplo 4 (200-400 pm) en función de la concentración de cloruro de sodio.
La Figura 11 es un gráfico que representa la carga de Doxorrubicina a lo largo del tiempo con microesferas del Ejemplo 7 (100-300 pm).
La Figura 12 es una micrografía de microesferas de 100-300 micrómetros de diámetro del Ejemplo 7 cargadas con Doxorrubicina.
La Figura 13 muestra una foto de microesferas del Ejemplo 8 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina. La Figura 14 muestra una imagen de rayos x del vial fotografiado en la Figura 13.
La Figura 15 muestra una imagen de rayos x de una placa de Petri con microesferas del Ejemplo 7.
La Figura 16 muestra una imagen de rayos x de una placa de Petri con microesferas del Ejemplo 8.
La Figura 17 muestra fotografías de las placas de Petri de las Figuras 17 y 18 en la misma orientación que se muestran en las imágenes de rayos X.
La Figura 18 muestra una imagen de rayos x de placas de Petri con microesferas según determinadas realizaciones en comparación con stents metálicos.
La Figura 19 muestra una fotografía de un hígado de cerdo con un catéter insertado en la vasculatura del hígado para suministrar microesferas a la vasculatura.
La Figura 20 muestra una tomografía de microesferas del Ejemplo 8 en la vasculatura del hígado de cerdo de la Figura 19.
La Figura 21 muestra una imagen de rayos x de la misma vasculatura y las microesferas mostradas en la Figura 20.
La Figura 22 muestra una reconstitución tridimensional de la vasculatura y las microesferas mostradas en la Figura 20.
La Figura 23 es una micrografía de microesferas de 300-500 micrómetros de diámetro producidas en el Ejemplo 17, según una realización.
Las Figuras 24-25 muestran imágenes de microesferas del Ejemplo 17 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina.
Descripción detallada
En la presente descripción se describen monómeros, polímeros y microesferas radiopacas y métodos relacionados con los mismos. Se entenderá fácilmente que las realizaciones como se describen generalmente a continuación y se ilustra en los ejemplos y Figuras pueden modificarse de muchos modos diferentes. Por lo tanto, mediante la siguiente descripción más detallada de diversas realizaciones, como se describen a continuación y se representan en los ejemplos y Figuras, no se pretende limitar el alcance de la descripción, sino que es meramente representativa de las diferentes realizaciones.
Las frases “conectado funcionalmente a” , “conectado a” y “ acoplado a” se refieren a cualquier forma de interacción entre dos o más entidades, incluida la interacción mecánica, eléctrica, magnética, electromagnética, fluídica y térmica. Dos entidades pueden interaccionar entre sí, aunque no estén en contacto directo entre sí. Por ejemplo, dos entidades pueden interactuar entre sí a través de una entidad intermedia.
Como se usa en la presente descripción, el término “ alquilo” como se emplea en la presente descripción en sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada hidrocarburo alifático saturado que tiene, salvo que se indique lo contrario, de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico tal como “de 1 a 20” se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej., “de 1 a 20 átomos de carbono” significa que el grupo alquilo puede consistir en 1, 2 o 3 átomos de carbono, o más átomos de carbono, hasta un total de 20). Un grupo alquilo puede estar en una forma no sustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes (generalmente puede haber presentes de uno a tres sustituyentes, salvo en el caso de los sustituyentes halógenos, p. ej., percloro). Por ejemplo, un grupo alquilo C1 - 6 se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (incluidos, p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, hexilo, etc.), que puede estar opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente descripción, “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente descripción, el término “cicloalquilo” en sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 miembros completamente saturado (es decir, una forma cíclica de un alquilo) solo (“cicloalquilo monocíclico” ) o fusionado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, compartiendo un par adyacente de átomos de carbono con dichos otros anillos) (“cicloalquilo policíclico” ). Por lo tanto, un cicloalquilo puede existir como un anillo monocíclico, anillo bicíclico, o una anillo en espiral. Cuando un cicloalquilo se refiere a un cicloalquilo Cx, esto significa un cicloalquilo en el cual el anillo de hidrocarburo cíclico totalmente saturado (que puede estar o puede no estar fusionado a otro anillo) tiene un número x de átomos de carbono. Cuando un cicloalquilo se menciona como un sustituyente en un resto químico, quiere decirse que el resto cicloalquilo está unido a la entidad a través de un solo átomo de carbono dentro del anillo de hidrocarburo cíclico totalmente saturado del cicloalquilo. En cambio, un sustituyente en un cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono del cicloalquilo. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, siempre y cuando el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para usar. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término “ heterociclo” (o “ heterociclilo” o “ heterocíclico” o “ heterociclo” ) como se usa en la presente descripción en sí mismo o como parte de otro grupo significa un anillo cíclico no aromático de 37 miembros saturado o parcialmente saturado formado con átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado (“ heterociclo monocíclico” ). El término “ heterociclo” también abarca un grupo que tiene el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático anterior fusionado a otro anillo cicloalquilo monocíclico, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, compartiendo un par adyacente de átomos con dichos otros anillos) (“ heterociclo policíclico” ). Por lo tanto, un heterociclo puede existir como un anillo monocíclico, un anillo bicíclico, policíclico o un anillo en espiral. Cuando un heterociclo se menciona como un sustituyente en un resto químico, quiere decirse que el resto heterociclo está unido a la entidad a través de un átomo dentro del anillo saturado o parcialmente saturado del heterociclo. En cambio, un sustituyente en un heterociclo puede estar unido a cualquier átomo adecuado del heterociclo. En un “ heterociclo saturado” el anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático arriba descrito está totalmente saturado, mientras que un “ heterociclo parcialmente saturado” contiene uno o más enlaces dobles o triples dentro del anillo cíclico que contiene heteroátomo no aromático independientemente del otro anillo al que está fusionado. Un heterociclo puede estar en una forma no sustituida o una forma sustituida con uno o más sustituyentes siempre y cuando el compuesto resultante sea lo suficientemente estable y adecuado para usar.
Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoílo y tetramoílo.
Como se usa en la presente descripción, “arilo” , en sí mismo o como parte de otro grupo, significa un anillo aromático cuyos átomos son todos de carbono con hasta 7 átomos de carbono en el anillo (“arilo monocíclico” ). Además de los anillos aromáticos monocíclicos, el término “arilo” también abarca un grupo que tiene el anillo aromático cuyos átomos son todos de carbono anterior fusionado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, compartiendo un par adyacente de átomos de carbono con dichos otros anillos) (“arilo policíclico” ). Cuando un arilo se menciona como arilo Cx, significa un arilo en el que el anillo aromático cuyos átomos son todos de carbono (que puede estar o puede no estar fusionado a otro anillo) tiene un número x de átomos de carbono. Cuando un arilo se menciona como un sustituyente en un resto químico, quiere decirse que el resto arilo está unido a la entidad a través de un átomo dentro del anillo aromático cuyos átomos son todos de carbono del arilo. En cambio, un sustituyente en un arilo puede estar unido a cualquier átomo adecuado del arilo. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. Un arilo puede estar en una forma no sustituida o una forma sustituida con uno o más sustituyentes siempre y cuando el compuesto resultante sea lo suficientemente estable y adecuado para usar.
El término “ heteroarilo” como se emplea en la presente descripción se refiere a un anillo aromático estable que tiene hasta 7 átomos de anillo con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que son oxígeno, nitrógeno o azufre o una combinación de los mismos (“ heteroarilo monocíclico” ). Además de los anillos heteroaromáticos monocíclicos, el término “ heteroarilo” también abarca un grupo que tiene el anillo heteroaromático monocíclico arriba mencionado fusionado a otro anillo cicloalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo (es decir, compartiendo un par adyacente de átomos con dichos otros anillos) (“ heterociclo policíclico” ). Cuando un heteroarilo se menciona como un sustituyente en un resto químico, quiere decirse que el resto heteroarilo está unido a la entidad a través de un átomo dentro del anillo heteroaromático del heteroarilo. En cambio, un sustituyente en un heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo adecuado del heteroarilo. Un heteroarilo puede estar en una forma no sustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes, siempre y cuando el compuesto resultante sea suficientemente estable y adecuado para usar.
Los grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo (tiofenilo), benzo[¿>]tienilo, nafto[2,3-¿>]tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo), isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, pirrolilo, incluyendo sin limitación 2H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo), incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalin 2,3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido[1,2-a]pirimidin4-ona, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, incluyendo sin limitación pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobenzimidazolilo. Donde el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, p. ej., un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo y N-óxido de pirimidinilo.
Como se usa en la presente descripción, “amino” se refiere a un grupo -NRxRy, con Rx y Ry según se define en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término “éster” es un grupo -C(=O)ORx, donde Rx es según se define en la presente descripción, salvo que no es hidro (p. ej., es metilo, etilo o alquilo inferior).
Como se usa en la presente descripción, el término “ hidro” se refiere a un átomo de hidrógeno unido (grupo -H).
Como se usa en la presente descripción, el término “ hidroxilo” se refiere a un grupo -OH.
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidro, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo, estando cada uno opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un monómero, el monómero tiene una estructura según la Fórmula I:
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en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno.
En algunas realizaciones del monómero de Fórmula I, cuando R es un resto que contiene oxígeno, un oxígeno del resto que contiene oxígeno puede estar unido al carbonilo adyacente al R. A modo de ejemplo no limitativo, R puede ser hidroxilo o una sal del mismo o R puede formar un éster con el carbonilo adyacente al R. Igualmente, cuando R es un resto que contiene nitrógeno, un nitrógeno del resto que contiene nitrógeno puede estar unido al carbonilo adyacente al R. A modo de ejemplo no limitativo, R puede ser un grupo amino, tal como una amina secundaria o terciaria. Los ejemplos no limitativos de sustituyentes en el grupo amino incluyen hidroxialquilo y/o dihidroxialquilo. En algunas realizaciones del monómero de Fórmula I, n es 0-8. Alternativamente, n puede ser 0-6, 1 -4, 1-3, 2, o 1. En algunas realizaciones del monómero de Fórmula I, el monómero tiene una estructura según la Fórmula la, Fórmula Ib, o una sal de la misma.
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En algunas realizaciones de un polímero, el polímero comprende monómeros polimerizados de Fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno. Debe entenderse que el grupo etenilo de un monómero de Fórmula I durante la polimerización forma parte de la cadena principal de la cadena polimérica y pasa a ser de un enlace doble carbono-carbono a un enlace simple carbono-carbono. El polímero puede comprender al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 % o al menos aproximadamente 75 % de monómeros polimerizados de Fórmula I. Todas las realizaciones del monómero de Fórmula I son también de aplicación a realizaciones de los monómeros polimerizados de Fórmula I.
El polímero además comprende al menos uno de una N-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada, una N,N'-metilenbis(acrilamida) polimerizada, una dietilaminoetilacrilamida polimerizada, o una trietilaminoetilacrilamida polimerizada.
El polímero puede también comprender un monómero de acrílico, acrilato y/o metacrilato polimerizado, tal como, a modo de ejemplo no limitativo, ácido acrílico, metacrilato e hidroxietilmetacrilato.
El polímero puede también comprender un reticulante, tal como, a modo de ejemplo no limitativo, glutaraldehído. El polímero puede también comprender una gelatina. El polímero puede también comprender un agente colorante, tal como, a modo de ejemplo no limitativo, N-acriloil hexametileno polimerizado Procion Red HE-3B y/o una fluorona (p. ej., rodamina).
El polímero puede también comprender un agente radiopaco adicional, tal como, a modo de ejemplo no limitativo, ácido (acrilamido-3-propionamido)-3-triyodo-2,4,6-benzoico polimerizado y/o sulfato de bario.
El polímero puede también comprender un agente magnético (o agente de contraste magnético), tal como una partícula de óxido de hierro superparamagnética o un agente de contraste. Los ejemplos no limitativos de agentes de contraste de óxido de hierro superparamagnéticos incluyen Ferucarbotran. Pueden utilizarse agentes magnéticos con imágenes por resonancia magnética (IRM). En algunas realizaciones, el agente magnético (p. ej., agente de contraste de óxido de hierro superparamagnético) puede incorporarse al polímero. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el agente magnético puede añadirse a los monómeros antes de la polimerización. En dichas realizaciones, el agente magnético se puede incorporar (p. ej., gelificado) en y/o por toda la red polimérica. En algunas realizaciones de una microesfera, la microesfera comprende polímeros que comprenden monómeros polimerizados de Fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno. Todas las realizaciones de polímeros que comprenden monómeros polimerizados de Fórmula I son también de aplicación a dichas realizaciones de microesferas.
Las microesferas pueden tener diversos diámetros, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 2000 micrómetros, de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 1500 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 1200 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 900 micrómetros, de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 600 micrómetros y de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 400 micrómetros.
La microesfera puede ser no resorbible o resorbible dentro del cuerpo de un paciente, dependiendo de cómo se sintetiza. Por ejemplo, una microesfera resorbible se puede sintetizar usando un monómero reticulante resorbible, en contraposición a un monómero reticulante no resorbible, con una o más realizaciones de monómeros descritas en la presente descripción.
La microesfera puede comprender un agente colorante seleccionado según un tamaño de la microesfera.
La microesfera puede ser capaz de encogerse o de hincharse. En la presente memoria, microesferas “hinchables” alude a microesferas que son capaces de aumentar de tamaño, reteniendo no obstante prácticamente la misma forma, bajo determinadas condiciones como, por ejemplo, líquidos acuosos o fluidos fisiológicos en contacto. En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables se pueden alargar hasta aproximadamente 15 veces con respecto a su diámetro original o hasta aproximadamente 3375 veces con respecto a su volumen original. En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables aumentan hasta al menos 4 veces su diámetro original o 64 veces en volumen al entrar en contacto con solución salina (solución de cloruro de sodio al 0,9 %). En determinadas realizaciones, las microesferas hinchables se agrandan hasta al menos aproximadamente 110 %, al menos aproximadamente 115 %, al menos aproximadamente 120 %, al menos aproximadamente 125 %, al menos aproximadamente 130 %, al menos aproximadamente 135 %, al menos aproximadamente 140 %, al menos aproximadamente 14 5 %, y/o al menos aproximadamente 150 % de su diámetro original al entrar en contacto con el agua. En algunas realizaciones microesferas “hinchables” alude a microesferas que tienen la capacidad de absorber agua. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la velocidad de absorción de agua de una microesfera hinchable es de al menos aproximadamente 750 g/g. El grado de hinchamiento se puede controlar controlando factores como, por ejemplo, los disolventes en los que se suspenden y los polímeros específicos utilizados para preparar las microesferas. En determinadas realizaciones, el grado de reticulación se ajusta, y en otras realizaciones, la reticulación no se ajusta o no está presente. Esta propiedad permite inyectar las microesferas a través de agujas de, por ejemplo, 1,02 mm a 0,25 mm (un calibre de 18 a 30), o menos, y que no obstante se expandan y queden fijadas al sitio de inyección y con suficiente tamaño para evitar o reducir el riesgo de ser eliminadas por el sistema linfático o inmunológico del mamífero.
Como se usa en la presente descripción, microesferas “encogibles” se refiere a microesferas que pueden disminuir su tamaño, reteniendo no obstante prácticamente la misma forma, bajo determinadas condiciones tal como, líquidos acuosos o fluidos fisiológicos en contacto. En algunas realizaciones, las microesferas que se pueden encoger pueden encoger a aproximadamente 95 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 55 %, y/o de aproximadamente 50 % de su diámetro original al entrar en contacto con solución salina.
La microesfera puede comprender un agente terapéutico. Por ejemplo, la microesfera puede cargarse con el agente terapéutico. El agente terapéutico puede adsorberse, absorberse o asociarse de cualquier otra manera con la microesfera. La microesfera puede configurarse para interactuar iónicamente con el agente terapéutico. Por ejemplo, en realizaciones en las que se utilizan acrilamidas, los grupos funcionales amino se pueden protonar para crear grupos cargados positivamente. Asimismo, en realizaciones en las que se utilizan ácidos acrílicos, se pueden crear grupos con cargas negativas deprotonando el grupo funcional ácido. En otro ejemplo, en realizaciones en las que se utilizan ésteres acrílicos, se pueden generar grupos iónicos hidrolizando los grupos éster. Los grupos iónicos también se pueden generar utilizando reticulantes adecuados, en cuyo caso el polímero o copolímero resultante es reticulado.
El agente terapéutico puede comprender un fármaco, tal como, a modo de ejemplo no limitativo, un fármaco antineoplásico. Los ejemplos de fármacos incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina, irinotecán, paclitaxel, vinblastina, cisplatina, y metotrexato.
En algunas realizaciones, las microesferas se usan en métodos de embolización, los métodos comprenden inyectar a un vaso sanguíneo de un paciente una microesfera que comprende polímeros que comprenden monómeros polimerizados de Fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno. La embolización puede ser para tratar un tumor, tratar un varicocele, ablar un órgano, evitar hemorragias u ocluir una anomalía vascular.
En algunas realizaciones, las microesferas pueden ser para usar en los métodos de seguimiento de una microesfera; los métodos comprenden introducir una microesfera que comprende polímeros que comprenden monómeros polimerizados de Fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno, en un tejido o vaso sanguíneo de un paciente, realizar la toma de imágenes de al menos una parte del paciente y determinar una ubicación de la microesfera. Un agente de contraste puede no estar sustancialmente presente (p. ej., estar mayoritariamente disipado o no llegar nunca a inyectarse) en la localización de la microesfera en el momento de la toma de imágenes.
En algunas realizaciones la microesfera puede ser para usar en métodos de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una necesidad cosmética de un paciente, los métodos comprenden inyectar una microesfera que comprende polímeros que comprenden monómeros polimerizados de Fórmula I, en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno, en un tejido o vaso sanguíneo del paciente. La enfermedad o el trastorno puede comprender incontinencia urinaria, reflujo vesicoureteral, aumento de las cuerdas vocales, cáncer o fibroides uterinos. La necesidad cosmética puede comprender arrugas en la piel, lipoatrofia, cicatrices de acné, o una pérdida de grasa de los labios o de otra área del cuerpo.
Todas las realizaciones de microesferas descritas anteriormente pueden usarse en los métodos de embolización, métodos de seguimiento de una microesfera y métodos de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una necesidad cosmética de un paciente.
Las microesferas para usar en dichos métodos de seguimiento pueden comprender cada una además detectar una ubicación de la microesfera sin usar un agente de contraste aparte.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una cargar la microesfera con un agente terapéutico antes de inyectar la microesfera.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente 24 horas después de la inyección de la microesfera.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente 48 horas después de la inyección de la microesfera.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente una semana después de la inyección de la microesfera.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una detectar una ubicación de la microesfera más de aproximadamente un mes después de la inyección de la microesfera.
El vaso sanguíneo para cada una de las microesferas para usar en dichos métodos descritos en la presente descripción puede comprender una arteria hepática, arteria prostática o arteria uterina.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden también comprender cada una inyectar un agente de contraste antes de inyectar la microesfera para determinar una estructura arterial del paciente y, a continuación, después de inyectar la microesfera, detectar una ubicación de la microesfera una vez se ha disipado el agente de contraste.
Las microesferas para usar en dichos métodos pueden utilizarse cada una cuando el paciente es alérgico a los agentes de contraste convencionales.
En algunas realizaciones de métodos de elaboración de un monómero de Fórmula I, los métodos comprenden: hacer reaccionar un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula A con un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula B,
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en donde R y n son como se ha definido para la Fórmula I,
desproteger el nitrógeno del grupo ftalamida del compuesto que tiene una estructura según la Fórmula C para formar una amina primaria;
hacer reaccionar la amina primaria con un compuesto que tiene una estructura según la fórmula D,
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Fórmula D
para formar un monómero que tiene una estructura según la Fórmula I. Con la ventaja de la presente descripción, el experto en la técnica también sería capaz de preparar un monómero que tuviera una estructura según la Fórmula I mediante otros métodos.
En algunas realizaciones de métodos de elaboración de un polímero, los métodos comprenden polimerizar un monómero que tiene una estructura según la Fórmula I.
En algunas realizaciones de métodos de elaboración de una microesfera, los métodos comprenden polimerizar un monómero que tiene una estructura según la Fórmula I de modo suficiente para formar microesferas poliméricas, tal como en una suspensión de aceite.
Ejemplos
En todos los siguientes ejemplos se utilizó una suspensión de aceite de parafina para la síntesis de las microesferas. En los ejemplos se usó 5-(4-acrilamidobutanamido)-2,4,6-triyodoisoftalato disódico (“ Monómero la” ) en los ejemplos (es decir, la sal sódica del monómero que tiene una estructura según la Fórmula la). El monómero la tenía una pureza de 85-87 %. Todos los monómeros se solubilizaron en agua o acetato (pH 6). La solución de 5-(4-acrilamidobutanamido)-2,4,6-triyodoisoftalato disódico se preparó a temperatura ambiente. Se utilizó MBA (W,W'-Metilenbis(acrilamida), CAS 110269) como reticulante soluble en agua a 10 o 20 % (relación molar). Se utilizó persulfato de amonio como iniciador soluble en agua. Se utilizó TEMED (W,W,W',W'-Tetrametiletilendiamina) como activador en la fase continua. Se utilizó Arlacel 83/Span 83 (sesquioleato de sorbitán, CAS 8007-43-0) como tensioactivo en la fase continua.
Después de todos los lavados (agua y solución salina), las microesferas en solución salina se tamizaron sobre tamices de acero inoxidable con los siguientes tamaños de malla: 500, 400, 300, 250, 106 y 25 micrómetros. Se obtuvieron microesferas con diámetros de 100 a 300 micrómetros sobre el tamiz de 106 micrómetros y se obtuvieron microesferas con diámetros de 300 a 500 micrómetros en el tamiz de 300 micrómetros.
Ejemplo 1: 7 % en moles de monómero Ia /10 % en moles de MBA/250 ml de fase de monómero
Se disolvieron 8,08 g de monómero la en 75 ml de solución tamponadora de acetato a 25-30 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 22,58 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880052) y 2,61 g de MBA en 100 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40 °C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,43 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 0,75 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 50 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 1 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 1 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 2: 14 % en moles de monómero Ia /10 % en moles de MBA/250 ml de fase de monómero
Se disolvieron 13,82 g de monómero la en 75 ml de solución tamponadora de acetato a 25-30 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 17,86 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880052) y 2,05 g de MBA en 95 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40 0C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,37 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 0,86 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 55 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 2 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 2 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 3: 21 % en moles de monómero la /10 % en moles de MBA/250 ml de fase de monómero
Se disolvieron 17,95 g de monómero la en 75 ml de solución tamponadora de acetato a 25-30 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihid ratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 14,07 g de Trisacril (A/-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 1,83 g de MBA en 95 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40 0C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,37 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 0,86 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 50 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 3 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 3 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 4: 41 % en moles de monómero la /10 % en moles de MBA/275 ml de fase de monómero
Se disolvieron 25,55 g de monómero la en 125 ml de solución tamponadora de acetato a 24 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 200 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 7,09 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 1,30 g de MBA en 50 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40 0C, y el volumen se ajustó a 75 ml con agua y se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 0,93 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 51 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 4 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 4 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 5: 21 % en moles de monómero Ia /20 % en moles de MBA/250 ml de fase de monómeros
Se disolvieron 18,06 g de monómero la en 75 ml de solución tamponadora de acetato a 25 °C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 100 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 12,12 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 3,61 g de MBA en 95 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40-50 0C, y el volumen se ajustó a 150 ml con agua y se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,36 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 1,01 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 45 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 5 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 5 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 6: 41 % en moles de monómero la /20 % en moles de MBA/255 ml de fase de monómeros
Se disolvieron 25,62 g de monómero la en 125 ml de solución tamponadora de acetato a 25 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M, agua/glicerina 3/4 v/v, pH ajustado a 6 con ácido acético). El volumen total se ajustó a 180 ml con agua y se filtró.
Se disolvieron 5,61 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,57 g de MBA en 50 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 40-60 0C, y el volumen se ajustó a 75 ml con agua y se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,36 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 0,99 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 45 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 6 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 6 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 7: 42 % en moles de monómero la /20 % en moles de MBA/140 ml de fase de monómeros
Se disolvieron 25,97 g de monómero la en 100 ml de solución tamponadora de acetato a 21 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 5,57 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,54 g de MBA en 25 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 60 0C, y el volumen se ajustó a 40 ml con agua y se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 1,01 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 180 rpm.
Después de 50 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 7 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 7 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 8: 79 % en moles de monómero la /21 % en moles de MBA /120 ml de fase de monómeros
Se disolvieron 31,36 g de monómero la en 75 ml de solución tamponadora de acetato a 21 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 1,74 g de MBA en 45 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 30 0C y la solución se filtró. Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadió el iniciador (0,39 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 1,00 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 210 rpm.
Después de 60 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 8 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 8 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 9
El contenido seco en porcentaje se calculó para las microesferas de los Ejemplos 1-8. Los resultados se muestran en la Tabla 1. El extracto seco representa el porcentaje restante en masa cuando las microesferas se secan. Las microesferas se lavaron con agua, a continuación se congelaron y secaron en un liofilizador (liofilización). La Figura 9 muestra el extracto seco en función del porcentaje molar de monómero la y reticulante (MBA).
Tabla 1
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 10
El contenido de yodo se determinó mediante cálculos (teóricos) y mediante análisis químico (en microesferas secas de 300-500 micrómetros). El método para determinar el porcentaje de yodo en una muestra seca fue: combustión de la muestra en un matraz de Schoninger y dosificación de iones de yoduro por cromatografía iónica con detección de U.V. Tabla 2
Figure imgf000012_0002
Conclusiones: El yodo estaba presente en las microesferas. Hay menos yodo en microesferas que el máximo teórico. La relación entre el porcentaje analítico y el teórico de yodo es de aproximadamente 65-70 % para los tres ejemplos probados.
Ejemplo 11
Se estudió el comportamiento de encogimiento o hinchamiento de algunas de las microesferas.
Se usó la acidificación de grupos carboxilato de monómero la para hacer que las microesferas se encogieran para aumentar el contenido seco (y la concentración de yodo en las microesferas secas).
Se añadió ácido clorhídrico (2N) a unos pocos mililitros de microesferas del Ejemplo 7 (300-500 pm) en solución salina (pH 5,65) para obtener un pH de 2,80. Se realizó un análisis de granulometría para comprobar el tamaño de las microesferas. Se añadió de nuevo ácido clorhídrico para alcanzar un pH de 1,4. Se realizó un análisis de granulometría para comprobar el tamaño de las microesferas. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000013_0001
Las microesferas a pH 1,4 se lavaron a continuación con agua, se congelaron y se secaron. El extracto seco era de 17,65 % (frente a 8,7 % antes de la acidificación). Se lavaron aproximadamente 10 ml de microesferas del Ejemplo 4 (200-400 pm) en solución salina en soluciones de cloruro de sodio a diferentes concentraciones y a continuación se midieron mediante análisis de granulometría. La Figura 10 muestra los diámetros medios de las microesferas del Ejemplo 4 (200-400 pm) en función de la concentración de cloruro de sodio.
Tabla 4
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 12
Se analizó la capacidad de microesferas ilustrativas para cargar el fármaco contra el cáncer Doxorrubicina con microesferas del Ejemplo 7. A 2 ml de microesferas del Ejemplo 7 (100-300 m) se añadió una solución de Doxorrubicina (Actavis, 50 mg/20 ml). Se tomaron alícuotas del sobrenadante en momentos diferentes y a continuación se analizaron mediante HPLC para determinar la concentración de Doxorrubicina (y para determinar el porcentaje de carga). La Figura 11 ilustra la carga de Doxorrubicina a lo largo del tiempo con microesferas del Ejemplo 7 (100-300 pm). La Figura 12 muestra las microesferas cargadas. Se observó que después de la carga, las microesferas eran ligeramente más pequeñas (la relación de hinchamiento fue de aproximadamente 0,95, en comparación con el valor antes de la etapa de carga).
Ejemplo 13
Un vial se llenó parcialmente con solución salina y las microesferas del Ejemplo 8. La Figura 13 muestra una foto de microesferas 150 del Ejemplo 8 que se asienta en el fondo de un vial lleno de solución salina. La Figura 14 muestra una imagen de rayos x del vial mostrado en la Figura 13, que ilustra que bajo rayos x las microesferas 150 asentadas son más oscuras que la solución salina 160.
Ejemplo 14
Se analizaron muestras de microesferas ilustrativas en rayos x para determinar la radiopacidad de las microesferas. Se usaron microesferas de los Ejemplos 7 y 8 (100-300 pm y 300-500 pm de cada una). Se dispersaron algunas microesferas de cada tipo en gelosa (agar) en una placa de Petri o en un tubo de vidrio. Se hizo una referencia con Omnipaque 300 (Amersham) diluido en agar (representada por la placa 10 de Petri en las Figuras 15 y 16). Se realizó un blanco solo con agar (representado por la placa 20 de Petri en las Figuras 15 y 16). Se utilizó un escáner Siemens. La Figura 15 muestra la imagen de rayos x de la placa 200 de Petri con microesferas del Ejemplo 7 (microesferas de 100-300 pm representadas por el número de referencia 202 y microesferas de 300-500 pm representadas por el número de referencia 204). La Figura 16 muestra la imagen de rayos x de la placa 300 de Petri con microesferas del Ejemplo 8 (microesferas de 100-300 pm representadas por el número de referencia 302 y microesferas de 300-500 pm representadas por el número de referencia 304). La Figura 17 muestra fotografías de las placas 200 y 300 de Petri en la misma orientación que se muestran en las imágenes de rayos X de las Figuras 15 y 16. La placa 200 de Petri con microesferas del Ejemplo 7 está a la izquierda. La placa 300 de Petri con microesferas del Ejemplo 8 está a la derecha. Con referencia de nuevo a las Figuras 15 y 16, la Omnipaque (300 mg/ml) diluida en el agar (placa 10 de Petri) dio cierto contraste (grandes manchas en blanco). No había ningún área de contraste en la muestra en blanco (placa 20 de Petri). Para ambas microesferas ilustrativas, se detectaron por observación los dos tamaños de agrupaciones de microesferas.
Ejemplo 15
De manera similar al Ejemplo 14, se analizaron microesferas ilustrativas 450 mediante rayos x para comparar la radiopacidad de las microesferas 450 a los stents metálicos 30, 35. La Figura 18 muestra una imagen de rayos x de dos placas 400, 402 de Petri con stents metálicos 30, 35 entre ellas. Se utilizaron microesferas 450 del Ejemplo 8 en las dos placas 400, 402 de Petri.
Ejemplo 16
Las muestras de microesferas ilustrativas se analizaron in vivo. Se embolizó un hígado de cerdo, parcialmente sumergido en solución salina, usando las microesferas del Ejemplo 8 con un intervalo de tamaños de 100­ 300 pm. Se colocó un microcatéter de cuatro French con un diámetro interno de 0,024" en la vasculatura del hígado. El microcatéter se lavó con solución salina (NaCl al 0,9 %) para eliminar todo el aire y, a continuación, las microesferas se inyectaron lentamente hasta que se observó reflujo. No se utilizó ningún agente de contraste.
La Figura 19 muestra una ilustración del hígado 80 de cerdo con el microcatéter 70 insertado en la vasculatura del hígado para suministrar microesferas a la vasculatura. Se realizó una tomografía (Figura 20) y se recogió la imagen de rayos x (Figura 21). La Figura 22 muestra una reconstitución tridimensional de la vasculatura y las microesferas. Las Figuras 20-22 ilustran que la vasculatura embolizada está llena de microesferas 650 y que las microesferas 650 son radiopacas sin la presencia de agente de contraste. Para generar las imágenes de las Figuras 20 y 21 se utilizó un Siemens Artis zee biplano VC14. Se usó una terminal Siemens X VB15 para generar la imagen mostrada en la Figura 22.
Ejemplo 17: 42 % en moles de monómero la/20 % en moles de MBA/140 ml de fase de monómeros/agente de IRM
Se disolvieron 25,94 g de monómero la en 80 ml de solución tamponadora de acetato a 24 0C (NaCl 1,4 M, acetato de sodio trihidratado 0,3 M en agua, pH ajustado a 6 con ácido acético). La solución total se filtró.
Se disolvieron 5,57 g de Trisacril (W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida, CAS 13880-05-2) y 2,48 g de MBA en 60 ml de la misma solución tamponadora de acetato a 60 0C, y la solución se filtró.
Las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante algunos minutos.
Se añadieron 3,48 g de solución de Ferucarbotran, un agente de contraste de óxido de hierro superparamagnético, (correspondiente a 174 mg de Fe (hierro)) a temperatura ambiente a la mezcla de monómeros y se agitó durante algunos minutos para obtener una mezcla homogénea.
Se añadió el iniciador (0,34 g de persulfato de amonio) y la solución monomérica se vertió rápidamente a 1 l de aceite de parafina que contenía 1,0 g de Arlacel 83 y 1 ml de TEMED a 60 0C bajo agitación mecánica a 200 rpm.
Después de 55 minutos se interrumpió la reacción de polimerización y las microesferas se lavaron exhaustivamente con agua y solución salina (NaCl al 0,9 %). La Figura 1 ilustra las microesferas producidas en el Ejemplo 17 con diámetros de aproximadamente 300-500 micrómetros.
Ejemplo 18
Un vial se llenó parcialmente con solución salina 760 y las microesferas 750 del Ejemplo 17. Las Figuras 24 y 25 representan imágenes de microesferas 750 del Ejemplo 17 sedimentadas en el fondo de un vial lleno de solución salina 760, que ilustran que las microesferas sedimentadas 750 han incorporado la solución de Ferucarbotran.
Sin entrar en otros detalles, se cree que el experto en la técnica puede usar la descripción anterior para utilizar la presente descripción en toda su extensión. Los ejemplos y realizaciones descritos en la presente memoria deben interpretarse como meramente ilustrativos y ejemplares y en ningún modo como una limitación del alcance de la presente descripción. Será evidente para el experto en la materia y contando con la ventaja de esta descripción, que se pueden realizar cambios en los detalles de las realizaciones anteriormente descritas sin alejarse de los principios subyacentes de la descripción en la presente memoria.

Claims (15)

  1. r e iv in d ic a c io n e s
    i. Una microesfera que es adecuada para la embolización, comprendiendo la microesfera un polímero, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de la Fórmula I:
    Figure imgf000015_0001
    Fórmula I
    en donde n es 0-12 y en donde R es un resto que contiene oxígeno o un resto que contiene nitrógeno, en donde el polímero además comprende al menos uno de una W-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada, una W,W-Metilenbis(acrilamida) polimerizada, una dietilaminoetilacrilamida polimerizada, o una trietilaminoetilacrilamida polimerizada.
  2. 2. La microesfera de la reivindicación 1, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de la Fórmula la o la Fórmula Ib
    Figure imgf000015_0002
    Figure imgf000016_0001
    Fórmula Ib
    o una sal del mismo.
  3. 3. La microesfera de la reivindicación 2, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de la Fórmula la
    Figure imgf000016_0002
    o una sal del mismo.
  4. 4. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el polímero comprende una N-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada.
  5. 5. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el polímero comprende una N-[Tris(hidroximetil)metil]acrilamida polimerizada y una N,N'-Metilenbis(acrilamida) polimerizada.
  6. 6. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el polímero además comprende al menos uno de un reticulante, una gelatina, o un agente colorante.
  7. 7. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el polímero además comprende un agente radiopaco adicional.
  8. 8. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el polímero además comprende un agente magnético.
  9. 9. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la microesfera se hincha al quedar expuesta a condiciones fisiológicas.
  10. 10. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la microesfera tiene un diámetro de 10 micrómetros a 2000 micrómetros.
  11. 11. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la microesfera no es resorbible dentro de un cuerpo de un paciente.
  12. 12. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la microesfera comprende un agente terapéutico.
  13. 13. La microesfera de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usar en un método de embolización, comprendiendo el método inyectar la microesfera en un vaso sanguíneo de un paciente.
  14. 14. La microesfera para el uso de la reivindicación 13, en donde el método además comprende detectar una ubicación de la microesfera más de 24 horas, más de 48 horas, más de una semana, o más de un mes después de la introducción de la microesfera.
  15. 15. La microesfera de la reivindicación 2, en donde el polímero comprende un monómero polimerizado de la Fórmula Ib
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