ES2834003T3 - Capas funcionales comestibles y recubrimientos a base de polímeros híbridos para productos farmacéuticos y alimentos - Google Patents

Abstract

Uso de una composicion, que contiene (hetero)policondensado de acido silicico modificado con grupos organicos, como revestimiento aplicado sobre la superficie de un sustrato seleccionado de entre un medicamento y un alimento, o como componente de un revestimiento de este tipo, siendo los grupos organicos, polimeros.

Description

DESCRIPCIÓN

Capas funcionales comestibles y recubrimientos a base de polímeros híbridos para productos farmacéuticos y alimentos

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una composición quecontiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos, polímeros, como revestimiento de medicamentos y alimentos. La presente invención se refiere además de ello a un procedimiento para la preparación de un producto de revestimiento, así como a un producto de revestimiento.

Antecedentes de la invención

1. Medicamentos

Para envasar medicamentos se han usado hasta el momento por ejemplo PVDC (cloruro de polivinilideno) y láminas compuestas de aluminio, para que las substancias activas puedan protegerse lo suficiente de humedad, oxígeno, radiación UV y daño mecánico.

Para evitar que para envases farmacéuticos se usen láminas con contenido de cloro y envases de aluminio, se han buscado materiales alternativos, los cuales manteniendo las mismas propiedades de barrera, a menudo tienen que tener también capacidad de embutición profunda.

Para cumplir con los muy altos requisitos en lo que a barrera de envases farmacéuticos se refiere, se usa habitualmente PVDC o PVC como lámina compuesta. Su permeabilidad al agua se encuentra por norma general para láminas planas entre 0,09 g/m2d (por ejemplo, para PCTFE (policlorotrifluoroetileno) de 51 |jm) sobre PVC y 4 g/m2d (por ejemplo para PVC con grosor de 250 jm). Tras termoformado aumenta hasta aproximadamente 2,5-3,5 veces.

De modo complementario a las propiedades de barrera del envase, los medicamentos o pastillas se revisten además de ello, también ellos mismos. Estos revestimientos cumplen además de efecto de barrera adicional, otras funcionales (véase abajo). Sin embargo, el efecto de barrera del recubrimiento de pastilla no es por sí mismo lo suficientemente efectivo.

Los recubrimientos para pastillas y medicamentos han de cumplir en general muy diversas tareas. Sirven por ejemplo:

- para la protección de las sustancias activas contra luz, oxígeno del aire y humedad y previenen de este modo un envejecimiento

- para la estabilización mecánica durante la preparación, el envasado y el envío

- para la protección de la sustancia activa contra la influencia de los jugos digestivos (solubilidad dependiente del pH)

- para la liberación controlada en el cuerpo humano; solubilidad adaptada al uso previsto

- para evitar efectos secundarios de la sustancia activa

- para la identificación de diferentes medicamentos a través de diferenciación del color de las pastillas

- mejora de las propiedades de tragado

- cuando el medicamento ha de tomarse como suspensión (disuelto habitualmente en agua), es importante una buena solubilidad o capacidad de dispersión

- posibilidad de formación de una superficie estética/bonita

- ausencia de olor, sabor y color, así como seguridad sanitaria,

- compatibilidad con las sustancias auxiliares y activas en el núcleo

- compatibilidad con los aditivos de película habituales, como plastificantes, agentes colorantes y de carga - no rellenado del grabado.

La selección de la película de polímero usada para el revestimiento de productos farmacéuticos depende entre otros, de en qué lugar y en qué periodo de tiempo ha de liberarse la sustancia activa. En caso de desearse una rápida liberación (fast release), los núcleos pueden revestirse de polímeros que se disuelven en el jugo gástrico, que se disuelven en un medio de pH de 1 - 3,5. Las sustancias activas, las cuales se liberan de modo retardado (sustained release) o que presentan una sensibilidad con respecto al ácido del jugo gástrico, se revisten por el contrario de capas de polímero, las cuales se disuelven o se hinchan en caso de un valor de pH de 6,5 - 8,0, para que la sustancia activa pueda difundirse a través de la película hinchada.

Ninguno de los polímeros conocidos hasta hoy cumple todos los criterios deseados para materiales de recubrimiento al mismo tiempo. Por esta razón los polímeros se seleccionan a menudo respectivamente para los tres principales usos del correspondiente medicamento y se intenta con otras sustancias auxiliares realizar combinaciones de propiedades adecuadas.

En lo sucesivo se discuten las soluciones del estado de la técnica para en primer lugar recubrimientos resistentes y no resistentes al jugo gástrico, seguido de revestimientos para una liberación controlada y recubrimientos estéticos. Las grageas, pastillas, cápsulas, pellets y granulados revestidos de forma resistente al jugo gástrico tienen desde hace mucho un papel importante en el grupo de las formas de medicamento orales sólidas. Los revestimientos de película convencionales se basan por ejemplo en metilcelulosa u otros derivados de celulosa con diferentes capacidades de disolución en jugo gástrico.

Para poder controlar la liberación de las sustancias activas encerradas en el núcleo del medicamento, durante un periodo de tiempo definido, se usan también derivados de celulosa. Estos recubrimientos permiten mediante una degradación controlada, una liberación de sustancia activa controlada.

En el revestimiento estético se usan casi exclusivamente polímeros, los cuales pueden disolverse en agua bien y rápido. Aproximadamente el 60 - 70 % de los recubrimientos contienen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Ha podido verse que con recubrimientos de pastilla del estado de la técnica, además de las propiedades de las que ya se ha hablado, como la resistencia al jugo gástrico, la liberación de sustancia activa controlada o la estética, puede mejorarse ya la barrera al vapor de agua [Shen, Elizabeth. "Cover Up." Innovations in Pharm Tech 52 (2015): 44-47]. Ésta no es sin embargo de lejos suficiente para poder ahorrar en el futuro material de embalaje, tal como ya se ha tratado arriba.

El PVA modificado tiene una muy buena barrera al vapor de agua inicial. El material tiene a pesar de ello una capacidad de absorción de agua, debido a lo cual el revestimiento se hincha y pierde barrera cuando está expuesto durante un largo tiempo a medio húmedo. De ello resulta no obstante, que no puede ahorrarse material de embalaje de alto valor con excelente efecto de barrera.

Además de las soluciones de revestimiento existentes ya en uso descritas anteriormente, existen en la bibliografía de patentes y de los artículos especializados numerosos trabajos para la optimización de las propiedades de barrera mediante revestimiento de las pastillas con nuevos (conceptos de) materiales. Éstos se resumen a continuación. El documento EP 1112738 A2 divulga simeticona como componente en un revestimiento para medicamentos.

El documento EP 0 839 008 B1 describe un revestimiento inorgánico comestible sobre alimentos y productos farmacéuticos, así como la preparación de éste. El revestimiento inorgánico (componentes SiO² , SiO, CaO, ZnO, TiO², MnO) sirve como capa de barrera contra vapor de agua y oxígeno. Ha de mejorar la resistencia al almacenamiento, el sabor y la textura del producto propiamente dicho, pero no influir en éste. Son desventajas de este revestimiento de deposición en vacío, que por una parte ha de ser muy delgado (de modo ideal de entre 0,0005 - 0,02 |jm) para evitar la formación de grietas o el desprendimiento y por otra parte el proceso de revestimiento a través de pulverización o CPD es muy caro, complejo y requiere mucho tiempo.

Los documentos US 3471 304 A, US 4661 359 A y US 4710228 A divulgan revestimientos de barrera contra la humedad comestibles a partir de goma laca, así como éter de celulosa, monoglicerina, sales de metal y ácidos grasos como agentes de recubrimiento para productos de alimentación y como agente de recubrimiento resistente a los jugos gástricos para medicamentos para la liberación retardada o para la liberación en el intestino. Éstos no cumplen con los requisitos de barrera necesarios para la industria farmacéutica.

En muchas patentes (por ejemplo, WO 2015/031663 A1) se indican como aditivo de barrera contra la humedad lípidos, grasas, aceites y ácidos grasos. Éstos tienen ya un efecto hidrófobo natural. El efecto de barrera no puede compararse sin embargo ni de lejos con las lacas de barrera ORMOCER® y por lo tanto no son suficientes por sí mismos. La absorción de agua indicada es por ejemplo como máximo de 1 % cuando a 40 °C y 75 % de humedad relativa se desalmacena durante 30 minutos.

Abbaspour MR, Sharif Makhmalzadeh B, Jalali S; Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products 2010; 5(1): 6- 17 divulga que las capas de barrera contra la humedad deberían tener una permeabilidad reducida con respecto a vapor de agua, pero deberían disolverse también rápido en el cuerpo y por lo tanto deben tener una buena capacidad de disolución en agua. Hasta el momento no se conoce ningún material, el cual cumpla con ambos aspectos, por lo tanto el principio industrial es habitualmente un compromiso entre una buena barrera contra el vapor de agua y una buena solubilidad en agua. Esto se logra habitualmente mediante películas poliméricas solubles en agua como formadores de película y la incorporación de partículas con propiedades hidrófobas o de eliminación. Este puede ser por ejemplo ácido esteárico (obtenido por saponificación a partir de aceites y grasas vegetales y animales), o actuar como eliminador de humedad, tal como celulosa microcristalina, que actúa como una esponja molecular en contacto con agua. Las desventajas de este desarrollo son por una parte, que mediante la incorporación de celulosa microcristalina el revestimiento se vuelve opaco o blanco. El grosor de capa con 100 - 200 jm es además de ello desde el punto de vista económico, muy interesante. La barrera contra vapor de agua mejoró solo mínimamente.

Unalan IU, Cerri G, Marcuzzo E, Cozzolinoa CA, Farris S; RSC Adv., 2014, 4, 29393 divulga que mediante la incorporación de nanopartículas en el revestimiento aumenta el recorrido de difusión y debido a ello mejora el efecto de barrera. Para productos farmacéuticos y alimentos el uso de nanopartículas ha de considerarse no obstante como crítico, y debería en caso de ser posible, excluirse, dado que una difusión de estas partículas en células no queda excluida por completo. En la bibliografía se describe este concepto para el envasado en sí.

El documento WO 12/116814 describe una deposición de capas inorgánicas, como óxidos metálicos, sobre productos farmacéuticos mediante ALD (atomic layer deposition, deposición de capas atómicas). Este proceso es no obstante, no solo muy caro y muy laborioso (proceso de vacío), sino que capas homogéneas sobre objetos en 3D pueden generarse solo con dificultad, en particular cuando se trata de producción en masa. Los revestimientos puramente inorgánicos son adicionalmente también muy frágiles y tienden a formación de grietas y a desprendimiento.

El documento US 2015/0250731 A1 describe un método para el revestimiento de pastillas y para una formulación farmacéutica. El revestimiento se aplica mediante ALD (Atomic Layer Deposition) sobre los sustratos farmacéuticos. Un procedimiento parecido - MLD (molecular layer deposition, deposición de capa molecular) se adecua de acuerdo con indicaciones en la patente para la deposición de capas híbridas orgánicas-inorgánicas, las cuales se combinan anteriormente mediante mezcla sencilla. Como precursores se usan óxidos inorgánicos. También pueden deponerse sobre ellos materiales biológicos como hidroxiapatita, polímeros, azúcar, nanolaminados y similares. En este sentido se mezclan los precursores deseados sencillamente solo en la proporción deseada.

A modo de resumen, la consideración anterior del estado de la técnica muestra que los revestimientos de pastilla conocidos de lejos no cumplen el alto perfil de requisitos en relación con el efecto de barrera. Existe por lo tanto una alta demanda de revestimientos de barrera mejorados.

2. Alimentos

En el caso de los alimentos existen en comparación con medicamentos diferentes conceptos de revestimientos, dado que los requisitos son a menudo múltiples y específicos. En general existe aquí no obstante también la demanda y el deseo de mejorar la durabilidad de los productos mediante capas de barrera adecuadas. Se produce por ejemplo en caso de entrada de oxígeno a través de la capa de barrera, una oxidación de grasas (“rancidez"), degradación de vitaminas y destrucción del aroma. En caso de entrada de vapor de agua puede producirse pérdida de la textura crujiente, un apelmazamiento de productos higroscópicos y un crecimiento de microorganismos.

A diferencia de los revestimientos de pastilla, es importante en el caso de los alimentos sin embargo, la apariencia óptica. En el caso ideal el cliente no ha de ser consciente de que el producto se optimizó por vía química. Por lo tanto son ventajosos también en este caso revestimientos funcionales con un alto efecto de barrera y posibilidades de funcionalización y de adaptación adicionales.

Para usos en alimentos, los revestimientos pueden aplicarse a través de diferentes métodos sobre el alimento, como por ejemplo mediante inmersión, pulverización, aplicación mediante pincel y agitación, seguido de un proceso de secado.

Los revestimientos comestibles se dividen hasta el momento en cuatro categorías; polisacáridos, lípidos, proteínas y compuestos.

Los compuestos son películas y revestimientos comestibles y consisten a menudo en una mezcla de polisacáridos, proteínas y/o lípidos.

El documento WO 2013/087757 A1 divulga un revestimiento comestible, consistiendo la primera capa en un aceite comestible y una segunda capa con partículas comestibles hidrófobas (diámetro 20 nm - 500 |jm). Las partículas consisten o bien en un material de núcleo inorgánico y una cubierta hidrófoba (grasas, aceites, etc.) o por completo en un material hidrófobo como cera. Los usos son para patatas fritas, galletas, copos de cereales, frutas, barquillos para helado, etc. De este modo los copos de cereales no absorben por ejemplo tan rápidamente leche y continúan teniendo un muy buen crujido.

El documento US 5741 505 A divulga un revestimiento inorgánico sobre alimentos y productos farmacéuticos como barrera contra humedad/gas. Estos materiales inorgánicos para el revestimiento contienen SiO² , SiO, MgO, CaO, TiO², ZnO y MnO. Para evitar la formación de grietas, el revestimiento debería ser más delgado que 0,05 jm . Estas capas delgadas mejoran la problemática del tacto, que resulta de los revestimientos orgánicos gruesos hasta el momento. Como posible uso se mencionan copos de cereales, los cuales en la leche, debido al revestimiento, no se empapan tan rápidamente.

El documento WO 2003/007736 A1 divulga una capa de grasa continua con 1-15 % de partículas no solubles en agua y no solubles en grasa (diámetro 0,05 - 100 jm). Estas partículas son componentes inorgánicos SiO² , silicatos, talco, materiales de arcilla y fosfatos. Adicionalmente pueden usarse materiales orgánicos tales como celulosa microcristalina y derivados de celulosa no solubles.

El documento US 2010 062 116 divulga un revestimiento de comidas adecuadas para el microondas para una apariencia crujiente. Incorporación de un susceptor en el revestimiento, el cual transforma la radiación del microondas en calor. Debido a ello se transforma el mecanismo de calentamiento del microondas en aquel que es comparable con un proceso de calentamiento en horno convencional. La composición del revestimiento contiene al menos una prolamina y al menos un hidrocoloide o agente de gelificación.

Grageas, pastillas, cápsulas, pellets y granulados recubiertos resistentes al jugo gástrico tienen desde hace tiempo un papel muy importante en el grupo de las formas de medicamento orales sólidas. La resistencia al jugo gástrico se logra a día de hoy mediante cubierta de los medicamentos con polímeros ácidos, que se presentan protonizados en el estómago y en esta forma no son solubles. Solo en medio neutral hasta débilmente básico del intestino delgado o grueso, se disocian los grupos ácidos, debido a lo cual el polímero se lleva a su forma iónica y por lo tanto soluble. Los recubrimientos resistentes a los jugos gástricos sirven para proteger la mucosa del estómago contra medicamentos agresivos, para evitar la inactivación prematura de medicamentos inestables a los ácidos, liberar medicamentos de forma precisa en el intestino delgado o grueso o para tapar propiedades de sabor u olor desagradables de medicamentos.

Los recubrimientos sobre alimentos pueden evitar una entrega de sustancias olorosas de ellos y además de ello proteger los alimentos contra humedad y oxígeno que dé lugar a reacciones de oxidación indeseadas.

Objetivos a lograr mediante la invención

Del estado de la técnica descrito anteriormente resulta el objetivo de alcanzar valores de barrera excelentes, los cuales son necesarios para la protección de medicamentos o alimentos y hacer superfluos simultáneamente envases y revestimientos con contenido de cloro o de aluminio, así como la renuncia a otros procedimientos caros o dudosos.

Otro objetivo es la puesta a disposición de capas de barrera contra humedad, las cuales presentan un buen equilibrio entre una baja permeabilidad con respecto a vapor de agua y buena disolubilidad en el cuerpo y por lo tanto buena capacidad de disolución en agua.

Otra tarea de la presente invención se encuentra en preparar el medicamento y el alimento de tal modo que los materiales de envasado que pueden usarse para ellos no han de tener necesariamente propiedades de barrera particularmente buenas, pero los medicamentos o alimentos están protegidos aún así lo suficientemente contra humedad y gases, como oxígeno oxidante. Dado que los materiales de envasado se someten a menudo a un proceso de embutición profunda. Los materiales de envasado embutidos profundamente tienen no obstante propiedades de barrera menos buenas que aquellos no embutidos profundamente.

Otro objetivo de la presente invención es poner a disposición un material para la industria de la alimentación y farmacéutica, que represente un revestimiento funcional. El material o el compuesto de capas puede ser degradable biológicamente y desarrollar solo una vez entra en contacto con humedad, un efecto antimicrobiano, teniendo este revestimiento preferentemente buenas propiedades de barrera frente al paso de oxígeno y vapor de agua, para proteger el contenido por ejemplo de procesos oxidativos.

Solución del objetivo

El objetivo mencionado se logra si ya en un revestimiento del medicamento o del alimento se realizan las propiedades ventajosas y deseadas.

De acuerdo con la invención se pone a disposición el uso de una composición, la cual contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos, polímeros, como revestimiento de un sustrato seleccionado de entre un medicamento y alimento, o como componente de un revestimiento de este tipo, siendo los grupos orgánicos del (hetero)policondensado de ácido silícico al menos parcialmente degradables biológicamente.

La presente invención pone a disposición además de ello un procedimiento para la preparación de un producto de revestimiento, el cual comprende los siguientes pasos:

(i) la aplicación de una composición, la cual se presenta opcionalmente en un agente diluyente y/o disolvente y contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos, polímeros, sobre un sustrato seleccionado de entre un medicamento y alimento;

(ii) el secado y/o el endurecimiento de la composición.

La composición usada en la preparación del producto de revestimiento es preferentemente la composición, la cual se usa en relación con el uso de acuerdo con la invención.

La presente invención pone a disposición además de ello un producto de revestimiento obtenido a través del procedimiento mencionado anteriormente, así como un producto de revestimiento, el cual presenta un sustrato seleccionado de entre un medicamento y alimentos y un revestimiento de una composición aplicado sobre el sustrato, que contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos, polímeros.

La expresión “sustrato" aquí usada no está particularmente limitada y significa cualquier medicamento o alimento, que pueda revestirse. Condición previa para la capacidad de revestimiento es un estado sólido o un estado, en cuyo caso exista al menos una superficie definida y estable.

La expresión “medicamento" o “alimento" aquí usada se refiere a cualquier medicamento o fármaco para humanos y animales, que cumpla con los requisitos mencionados para un sustrato. A este respecto un medicamento comprende tanto medicamentos sujetos a prescripción, como también medios de venta libre, como pastillas para la tos. La absorción en el cuerpo humano o animal comprende no solo la toma oral y posterior tragado, sino también la toma a través de la nariz u otras aberturas corporales, así como la toma a través de la boca y el posterior chupado o dejar disolver en la boca o masticación sin tragado. La toma a través de otra abertura corporal es por ejemplo la absorción rectal de supositorios. Son ejemplos típicos de medicamentos, formas de medicamento orales sólidas, como grageas, pastillas, cápsulas, pellets y granulados revestidos de forma resistente al jugo gástrico.

La expresión aquí usada “alimento" se refiere a cualquier alimento o producto alimenticio para humanos o animales u otros medios para la absorción por parte del cuerpo humano o animal, que cumpla con los requisitos mencionados para un sustrato. Otro medio es por ejemplo un suplemento nutricional u otro suplemento, como vitaminas o minerales. La absorción en el cuerpo humano o animal comprende no solo la toma oral y el posterior tragado, sino también la toma a través de la boca y el posterior chupado o dejar disolver en la boca o masticación sin tragado. Las expresiones aquí usadas “revestimiento" o “recubrimiento" o “revestir" o “recubrir" se refieren a la aplicación de una sustancia sobre la superficie de un sustrato, pudiendo cubrirse total o parcialmente la superficie del sustrato. El grosor del revestimiento o del recubrimiento no está limitado y varía en dependencia del tamaño del sustrato, de la naturaleza de la superficie del sustrato y del uso del revestimiento. Un intervalo típico del grosor es 1 |jm a 1 mm. Los materiales de revestimiento de acuerdo con la invención son, tal como se ha mencionado, degradables biológicamente; se comportan en el cuerpo de manera inocua y son metabolizados sin problemas. Con los materiales de acuerdo con la invención resulta por lo tanto posible por vez primera, poner a disposición también capas en el ámbito de los recubrimientos de pastillas y recubrimientos de alimentos.

Simultáneamente pueden ajustarse propiedades deseadas de las capas, por ejemplo propiedades de barrera. Esto se logra entre otras cosas, mediante una combinación de una o de varias capas del material de acuerdo con la invención con una o varias capas puramente inorgánicas muy delgadas, las cuales por ejemplo se pulverizan.

Puede ajustarse también la solubilidad de las capas en el estómago o en el intestino delgado. Los enlaces Si-O-Si de los condensados de acuerdo con la invención son por regla general en primer lugar estables a los ácidos, pero no estables a las bases, de modo que el producto revestido de ellos atraviesa entonces, cuando el revestimiento está completo, el estómago sin ser digerido, pero se degrada en el intestino delgado. Esto es importante para una serie de aplicaciones de pastillas. No obstante, este tipo de condensados pueden modificarse también para que no sean estables a los ácidos. Esto se logra mediante la modificación con grupos adecuados, ligados a través de carbono a silicio, tal como es conocido por el experto en la materia. También a través de la reducción de los grados de reticulación, especialmente del grado de reticulación inorgánico (es decir, de los enlaces Si-O-Si o Si-O-metal), puede ajustarse la inestabilidad a los ácidos.

Los materiales de revestimiento de acuerdo con la invención pueden aplicarse como lacas. Son en particular ventajosas, dado que con ellas pueden lograrse propiedades de barrera con respecto a vapor de agua y oxígeno. Para la degradación biológica del revestimiento es necesario que una proporción lo más grande posible de los grupos orgánicos, que están incorporados en la red inorgánica del material híbrido, sea degradable biológicamente. Tras ingreso del producto en el cuerpo puede transformarse el revestimiento mediante procesos de metabolización en productos de metabolización naturales, como CO² o H²O. Pueden infiltrarse también productos de degradación en el metabolismo humano. Como residuo quedan únicamente los componentes inorgánicos del material híbrido anterior (por ejemplo, SiO²), que se presentan en forma de minerales naturales ya en la naturaleza y son evacuados por el organismo.

Con la ayuda del revestimiento que puede usarse de acuerdo con la invención pueden lograrse valores de barrera excelentes para vapor de agua y oxígeno, que son necesarios para la protección de los productos farmacéuticos, en particular pastillas, núcleos de medicamento y similares, o alimentos. La protección de productos farmacéuticos y alimentos puede realizarse de este modo parcialmente o por completo a través de un revestimiento de este tipo, lo cual a menudo hace superfluo un envase con contenido de cloro o con contenido de aluminio o permite una renuncia a otros procedimientos caros y dudosos.

El revestimiento de acuerdo con la invención se genera en cuanto que se aplica una correspondiente laca de revestimiento sobre el fármaco deseado, en particular una pastilla, o el alimento deseado. En caso de contener agentes disolventes, éstos pueden en caso de necesidad, eliminarse. De manera alternativa o acumulativa es posible un tratamiento posterior térmico o una radiación con luz.

El componente inorgánico de la laca de revestimiento de acuerdo con la invención consiste en cationes de silicio, dado el caso en combinación con otros cationes como aluminio, circonio, titanio o boro, así como combinaciones de ellos, que están enlazados entre sí a través de puentes de oxígeno y forman a este respecto una red. De este modo se trata de un policondensado de ácido silícico modificado orgánicamente o, en el caso de la presencia de otros iones de metal, de un heteropolicondensado de ácido silícico modificado orgánicamente. Un ejemplo de un heteropolicondensado de este tipo es un condensado, el cual contiene cationes de silicio y aluminio, así como opcionalmente también otros. En lo sucesivo de usa como término común para los policondensados de ácido silícico puros y los policondensados que contienen heteroátomos, el término (hetero)policondensado de ácido silícico. El (hetero)policondensado de ácido silícico modificado orgánicamente se genera por regla general mediante condensación hidrolítica de silanos, dado el caso en combinación con compuestos co-condensados de otros iones metálicos. Estos silanos pueden portar además de los grupos hidrolizables como alcóxidos o grupos hidróxido, grupos orgánicos ligados a través de carbono. Estos grupos se mantienen en caso de condensación hidrolítica ligados a los correspondientes átomos de silicio; con ellos se modifica de modo adecuado el policondensado. Por este motivo los grupos orgánicos degradables biológicamente se presentan preferentemente al menos parcialmente incorporados en el condensado a través de enlaces Si-C. Esto no excluye sin embargo en ningún caso la posibilidad de usar policondensados con grupos orgánicos ligados a través de oxígeno, degradables biológicamente. Este tipo de policondensados son conocidos por el experto en la materia.

En el (hetero)policondensado de ácido silícico de la presente invención están integrados, tal como se ha mencionado, grupos orgánicos degradables biológicamente. En lo que se refiere a estos grupos, el experto en la materia puede hacer uso de materiales, los cuales son conocidos del estado de la técnica.

En lo sucesivo se mencionan los más diversos tipos de sustancias, entre ellas, oligo- y polímeros, que pueden usarse en la presente invención. Las reivindicaciones divulgan polímeros como grupos orgánicos.

Del estado de la técnica se conocen muchos polímeros, los cuales se disuelven bien y rápido en agua. A menudo se trata de derivados de sacáridos. Son ejemplos hidroxipropilmetilcelulosas (Hp MC), metilcelulosas (MC), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) y alcohol polivinílico (PVA). La HPMC forma bien películas solubles en agua, las cuales tienden algo a fragilidad. La MC es un polímero soluble en agua. La alta viscosidad de la solución dificulta no obstante el procesamiento. Se observó también una tendencia al retardo. La NaCMC es un polímero muy extendido y de muy buena solubilidad en agua con un efecto fuertemente espesante. Una clara desventaja son las propiedades mecánicas parcialmente insuficientes de las películas de NaCMC. La HEC se usa debido a la alta pegajosidad raramente como recubrimiento de película, sino que se añade más habitualmente como agente de adhesión. La HPC es un polímero extremadamente pegajoso que forma películas estables mecánicamente. La HPC sola apenas se usa, como copolímero tiene no obstante claramente una mejor capacidad de procesamiento. La PVP sola forma una solución pegajosa y una película frágil, aumenta no obstante el brillo y la homogeneidad de color junto con HPMC. El PVA como polímero único es fuertemente pegajoso. Como copolímero (Kollicoat/BASF) mejora las propiedades mecánicas.

Los polisacáridos, los cuales pueden usarse como los grupos orgánicos modificadores en la presente invención y que se usan ya en el estado de la técnica para revestimientos o recubrimientos comestibles, contienen celulosa, derivados de almidón, derivados de pectina, extractos de algas, goma arábiga y quitosano. Los polisacáridos son habitualmente muy hidrófilos y tienen una mala barrera contra vapor de agua y gas. Se usan sobre todo como capa de sacrificio para productos de alimentación.

La celulosa y los derivados de ella ofrecen buenas propiedades de formación de película, que están libres de olor, libres de sabor, son flexibles y transparentes. Tienen una solidez moderada y son resistentes contra aceites y grasas, tienen no obstante, una mala barrera contra vapor de agua.

El quitosano puede configurar revestimientos parcialmente permeables, de modo que puede modificarse la atmósfera interior. Debido a ello se demora el proceso de maduración y de degradado de fruta y verdura. Los recubrimientos de quitosano son transparentes, robustos, flexibles y tienen buena barrera contra oxígeno. La permeabilidad al CO² podría mejorarse a través de metilación de los polímeros. Son biodegradables, biocompatibles y químicamente inertes y además de ello también relativamente económicos.

El almidón se usa en alimentos producidos industrialmente, dado que es biodegradable y comestible, se produce en grandes cantidades, cuesta poco, no actúa como alérgeno y es fácil de procesar. Los revestimientos con alta proporción de amilosa tienen una buena barrera contra oxígeno, son flexibles, resistentes contra aceite. No tienen olor, no tienen sabor, son transparentes, pueden absorberse biológicamente, son semipermeables para CO².

El carragenano contiene un mecanismo de gelificación, el cual, en un proceso de secado moderado, configura una red tridimensional a partir de hélices dobles de polisacáridos. La película fija se usa para postres, helados, batidos, aliños para ensalada, leche condensada y salsas, para aumentar la viscosidad. Se usa también en cerveza, pasta de dientes, leche de soja y en otros diversos productos.

Pueden ser adecuados también otros materiales. Los monoestearatos de glicerina acetilados pueden extenderse a un 800 % de su longitud original. La barrera de humedad es claramente peor que en el caso de los polisacáridos. Uso para aves o productos cárnicos, para minimizar la pérdida de líquido durante el almacenamiento.

Los materiales mencionados anteriormente pueden usarse para ser ligados como tales a silanos adecuados o a homo- y/o heteropolicondensados de ácido silícico ya condensados hidrolíticamente y de este modo incorporar grupos degradables biológicamente en el condensado. Alternativamente pueden usarse componentes de ellos o productos de degradación de ellos como componentes de azúcar individuales para ello. Para poder ser ligados, los materiales o grupos requieren preferentemente al menos un grupo OH o de ácido carboxílico libre, que pueda incorporarse por ejemplo a través de un grupo que contenga isocianato o epóxido, ligado a silicio, tal como se menciona con mayor detalle más abajo.

Pueden usarse también compuestos. Las películas y los revestimientos comestibles consisten en una mezcla de polisacáridos, proteínas y/o lípidos. El objetivo es producir un tipo de películas compuestas, que tengan una barrera o propiedades mecánicas mejoradas en dependencia del uso.

Preferentemente se trata a este respecto de uno o de varios tipos de monómeros orgánicos, oligómeros o polímeros, como polímeros de caprolactona/caprolactama, por ejemplo, policaprolactona, policaprolactontriol o derivados de policaprolactontriol, ácido poliláctico, ceras biobasadas, como por ejemplo cutina, quitosano o también hemicelulosas o celulosas, entre ellas derivados de celulosa y/o bloques de celulosa. Con “bloques de celulosa" han de entenderse a este respecto todos los monómeros, oligómeros y polímeros, que disponen de al menos dos unidades de p-D-glucosa presentando un enlace p-1,4-glicosídico y de al menos un grupo OH. Son ventajosos grupos, cuyas cadenas de hidrocarburo están interrumpidas por uno o varios grupos éster y/o amida y/o éter y/o uretano, de tal modo que solo pocos átomos de carbono se suceden directamente.

De manera particularmente preferente se usan uno o varios tipos de polímeros orgánicos, y concretamente tanto sustancias naturales biobasadas degradables biológicamente derivadas de sustancias naturales, como quitosano, celulosa, derivados de celulosa y/o bloques de celulosa, como también reactivos degradables biológicamente, basados en petróleo, por ejemplo, policaprolactontriol (PCL-T).

Un ejemplo de un material plástico degradable biológicamente es policaprolactona (PCL) basada en petróleo. El poliéster se representa a partir de la £-caprolactona cíclica a través de una reacción de polimerización de apertura de anillo. El termoplástico tiene una temperatura de transición vítrea baja de - 60 °C, lo que le confiere una consistencia tipo cera. La buena resistencia al agua, aceite y agente disolvente hace la PCL interesante para usos de todo tipo, como por ejemplo para envases o como material de soporte para células en el cultivo de tejido. La PCL puede biodegradarse a través de la encima lipasa. La temperatura de degradación óptima de PCL se encuentra en 50 °C (RUDNIK, E.: Compostable Polymer Materials. Amsterdam: Elsevier, 2008). Las cadenas de polímero de la PCL comprenden como máximo 5 átomos de carbono, los cuales se encuentran respectivamente entre un grupo carboxilo y un grupo éter (o un grupo OH final) y quedan por lo tanto dentro de la definición anterior de grupos con cadenas de carbono, las cuales están interrumpidas por uno o varios grupos éster y/o amida y/o éter y/o uretano. En el caso de la hidrólisis de PCL se escinde de tal modo la molécula, que resulta ácido 6-hidroxicaprónico, el cual se metaboliza por completo en el ciclo de ácido cítrico.

Preferentemente al menos una parte de los grupos orgánicos degradables biológicamente, del material de revestimiento que puede usarse de acuerdo con la invención, está ligada respectivamente a través de un átomo de carbono a un átomo de silicio. Dado que las moléculas orgánicas de base presentan por regla general grupos hidroxi y/o de ácido carboxílico libres, se logra la unión de modo sencillo por ejemplo mediante una reacción con silanos, que portan un grupo ligado a silicio a través de un átomo de carbono, el cual está sustituido con un grupo isocianato. Los grupos isocianato pueden reaccionar tanto con grupos hidroxi (formándose un grupo uretano), como también con grupos de ácido carboxílico (formándose un grupo amido y CO² libre). Son ejemplos de silanos de isocianato adecuados, alcoxisilanos de la fórmula R^aSiX^4-a, siendo X un grupo sensible a la hidrólisis o un grupo hidroxi, en particular un grupo alcoxi, de manera particularmente preferente metoxi o etoxi. R representa un grupo isocianatoalquilo, y a es 1 o 2, siendo preferente 1. En el caso del grupo isocianato alquilo puede tratarse del grupo isocianatopropilo. El isocianatopropiltrietoxisilano habitual es por ejemplo un silano adecuado para los fines de la invención. En lugar del grupo isocianato el experto en la materia conoce no obstante naturalmente otros grupos, los cuales, habitualmente mediante reacciones de condensación, reaccionan con grupos de ácido carboxílico o hidroxi, como grupos amino o dado el caso de ácido carboxílico adecuado. Los silanos, los cuales contienen este tipo de grupos ligados a silicio a través de carbono, se conocen en gran cantidad y se adecuan en igual medida para el ligado de las moléculas orgánicas mencionadas.

En una forma de realización preferente se generan a través de la reacción de acoplamiento con el grupo isocianato, silanos, los cuales presentan derivados de caprolactona.

En una forma de realización también preferente, la cual puede combinarse con todas las otras formas de realización de la invención, se selecciona como grupo orgánico degradable biológicamente, uno tal, en el cual se presentan al menos dos cadenas de carbono cortas tal como se ha definido arriba, en posición ramificada entre sí. Para esta forma de realización ha resultado adecuado en particular policaprolactontriol (PCL-T). Se trata a este respecto de un derivado de PCL, el cual se basa en tres cadenas de PCL, las cuales se presentan enlazadas a través de una unidad de 1,1,1-trimetilolpropano:

El líquido altamente viscoso (masa molecular -300 g/mol) a temperatura ambiente es degradable biológicamente. Todos los grupos hidroxi presentes del PCL-T son igual de reactivos con respecto al reactivo usado, el isocianatosilano. La cantidad de los silanos, que puede ligarse a una molécula de PLC-T, se controla por lo tanto a través de la estequiometría. De acuerdo con la invención ha resultado como ventajosa la funcionalización de uno o de dos grupos hidroxi. Resulta un mono- o disilano, cuyos átomos de silano portan en dependencia de la selección del índice a en el compuesto RaSiX4-a, dos o tres grupos sensibles a la hidrólisis. En el siguiente esquema de fórmula se usó un trietoxisilano, es decir, un silano de la fórmula RaSiX4-a, en la cual R significa etoxi y a es 1. Debería estar no obstante claro, que R y a pueden tener otros significados, tal como se ha explicado arriba.

Cada uno de los grupos hidroxi del PLC-T puede enlazarse a través de una unión Si-C con un resto sililo, por ejemplo a través del aco lamiento isocianato mencionado arriba. El es uema de reacción ara la re aración del

El PLC-T funcionalizado con el grupo sililo se denomina en lo sucesivo como PCL-T-1/3-trietoxisilano, el PLC-T funcionalizado con dos grupos silano en lo sucesivo como (PCL-T-2/3-trietoxisilano.

Alternativamente puede incorporarse en lugar de PLC-T por ejemplo celulosa en la red inorgánica. En estos casos la celulosa se funcionalizó con epiclorhidrina, resultando celulosa funcionalizada con epoxi o diol. Mediante una reacción de reticulación con un (hetero)policondensado de ácido silícico con contenido de grupos etoxi, la celulosa puede incorporarse en el (hetero)policondensado de ácido silícico.

Las dos variantes de reacción muestran dos de las muchas posibilidades de la incorporación de los grupos degradables biológicamente: en el primer caso se produce un enlace de estos grupos a través de un enlace Si-C, en el último caso a través de un enlace a la red orgánica.

Para poder controlar la relación de la red inorgánica con respecto a la proporción orgánica, la condensación hidrolítica de los silanos modificados, tal como se ha descrito arriba, con sustituyentes orgánicos degradables biológicamente, puede llevarse a cabo en presencia de otros compuestos que pueden condensarse de forma hidrolítica, de la fórmula M^b(X)^b, estando seleccionado M de entre un metal, que puede incorporarse tal como se ha descrito arriba a través de átomos de oxígeno en la red inorgánica del (hetero)policondensado de ácido silícico, es decir, de entre Al, Si, Zr, Ti, B, mientras que B representa la etapa de oxidación formal de este metal y X, tal como se ha descrito para los silanos, significa un grupo sensible a la hidrólisis o un grupo hidroxi. Puede usarse por ejemplo como compuesto de la fórmula M^b(X)^b, un tetraalquiloortosilicato de la fórmula Si(OR)⁴ con R = metilo o etilo y/o un alcoholato de aluminio. Este último puede presentarse de forma complejada para ralentizar la reacción de condensación hidrolítica de este componente en la formación sol-gel, lo cual conduce a la formación de estructuras de red expandidas.

Es preferente además de ello, que la laca de revestimiento a emplear de acuerdo con la invención tenga buenas propiedades de revestimiento. Para ello es ventajoso, si bien no obligatorio, añadir uno o varios componentes, los cuales influyan positivamente en las propiedades de revestimiento (formación de película) y/o de barrera. Éstos pueden ser por ejemplo componentes orgánicos o componentes con una proporción orgánica, los cuales pueden polimerizarse orgánicamente y de este modo formar una red orgánica adicional para el aumento del efecto de barrera del revestimiento, y/o presentar grupos polares, para mejorar la adherencia al sustrato. Como grupos que pueden polimerizarse orgánicamente se adecuan grupos con anillos reactivos, como grupos epoxi o dobles enlaces con C=C no aromáticos, como grupos (met)acrilo, en particular (met)acrilato. Una polimerización orgánica mediante calor es con respecto a una polimerización a través de luz de este tipo, superior, dado que el endurecimiento térmico técnicamente puede realizarse de modo muy sencillo. Dado el caso esto puede ser no obstante desventajoso, por ejemplo, cuando el sustrato reacciona de forma sensible al calor, por lo cual pueden ser adecuados también grupos polimerizables mediante inducción de luz. La presencia de grupos epoxi es particularmente preferente, dado que éstos no solo pueden someterse a una polimerización inducida por calor, sino durante la polimerización resultar también grupos hidroxi, los cuales garantizan una buena adherencia al sustrato.

El componente, el cual influye positivamente en las propiedades de revestimiento, es preferentemente un componente inorgánico con una proporción orgánica, concretamente un silano con un resto ligado al silicio a través de carbono, que porta un grupo polimerizable orgánicamente, por ejemplo un epoxisilano o un (met)acrilsilano. Ha resultado ventajoso el uso de un epoxisilano modificado mediante alcoxi, por ejemplo de (3-glicidiloxipropil)trimetoxisilano, conocido por las siglas GLYMO. Este silano puede someterse junto con el silano que porta el componente degradable biológicamente y dado el caso uno o varios compuestos condensables hidrolíticamente de la fórmula M^b(X)^b, a una reacción de condensación hidrolítica.

Es deseable además de ello, que las capas obtenidas a través de la aplicación de la laca presenten buenas propiedades de barrera con respecto al paso de oxígeno y de vapor de agua. Por experiencia es conocido que buenos efectos de barrera con respecto a oxígeno y vapor de agua conllevan efectos de barrera también con respecto a otros gases, vapores y sustancias olorosas. Esto es muy significativo por ejemplo cuando las pastillas a revestir han de protegerse de este tipo de gases, vapores y sustancias olorosas o para evitar la emisión de olores o reducirla, los cuales parten de los alimentos a revestir.

El material de revestimiento adecuado de acuerdo con la invención para el revestimiento de alimentos y pastillas, puede prepararse del siguiente modo:

(a) producción llevada a cabo de acuerdo con el procedimiento sol-gel, de un (hetero)policondensado de ácido silícico, mediante condensación hidrolítica de

(i) al menos un tetraalquiloortosilicato y/o al menos un trialcoxisilano glicidílico, así como

(ii) un derivado de policaprolactona funcionalizado con uno o dos grupos sililo, preferentemente un policaprolactontriol, el cual porta al menos dos componentes [O-(CH²)^m-C(O)-O]ⁿ, siendo m = un número entero entre 2 y 8 y n 1, 2 o 3 o mayor a 3, pudiendo adoptar n diferentes valores, donde el (hetero)policondensado de ácido silícico además de ello

(iii) se produjo opcionalmente mediante el uso de un compuesto de aluminio condensable hidrolíticamente, preferentemente un terc-butilato de aluminio complejado, así como

(iv) un agente disolvente, seleccionado entre alcoholes y compuestos con contenido de grupos acetilacetona, opcionalmente en mezcla con agua, y dado el caso

(b) incorporar una sustancia antibacterialmente eficaz en el (hetero)policondensado de ácido silícico.

En configuraciones particularmente ventajosas de la invención se usa el material de revestimiento de acuerdo con la invención en combinación con una capa inorgánica, preferentemente separada de la fase de gas, como SiO^x con x = 1,5 - 1,8, u otro óxido metálico. A este respecto la capa separada de la fase de gas puede aplicarse directamente sobre el sustrato y revestirse del material de revestimiento de acuerdo con la invención, o a la inversa. Son particularmente ventajosas combinaciones de capas, en las cuales se aplica una capa de acuerdo con la invención sobre una capa separada de la fase de gas o se encuentra entre dos de estas capas. Los sustratos revestidos de las combinaciones mencionadas muestran nuevamente valores de barrera mejorados, y en concreto también en caso de capa de polímero híbrido relativamente delgada (en particular por debajo de 10 |jm, por ejemplo en el intervalo de 1 a 5 jm). Los sustratos revestidos de una combinación de una capa de SiO^x y una capa de acuerdo con la invención, mostraron valores de barrera contra el paso de oxígeno y vapor de agua, los cuales quedaron muy por debajo de los valores exigidos para los envases de alimentos.

Las lacas que se han descrito anteriormente pueden aplicarse sobre los núcleos de medicamente o alimentos. La aplicación puede producirse a través de las más diversas técnicas de aplicación (por ejemplo mediante pulverización). Tras la reticulación orgánica de la laca se obtienen de este modo revestimientos de barrera para las pastillas o alimentos.

La cantidad de aplicación se encuentra preferentemente entre 3 y 10 % en masa. El grosor de capa puede ajustarse preferentemente a intervalos entre 1 a 250 jm , de manera más preferente aún de 5 a 100 jm.

Del estado de la técnica se conoce además de ello la incorporación de materiales de carga inertes en el revestimiento. Éstos no deberían ser reactivos químicamente, higroscópicos, dispersables ni tener un tamaño de partícula, el cual influya en la apariencia óptica del revestimiento. Son materiales de carga típicos almidón, almidón modificado químicamente, dextrina, celulosa microcristalina, derivados de celulosa no solubles, así como compuestos inorgánicos (por ejemplo, talco, TiO² , SiO², silicatos, materiales de arcilla, carbonatos no solubles y fosfatos). La proporción del material de carga (preferentemente en una cantidad de 1 - 25 % del revestimiento) es dependiente del material. El almidón o la dextrina mejoran las propiedades mecánicas y facilitan el procesamiento. Los materiales de carga inorgánicos, como los silicatos, mejoran la barrera de humedad.

De acuerdo con la invención puede verse que los (hetero)policondensados de ácido silícico con PCL-T incorporado tienen una buena adherencia sobre diferentes sustratos y son transparentes, así como degradables biológicamente. Ejemplos de realización

Materiales usados:

Alcoxisilano funcionalizado con epoxi (GLYMO), dos alcoholatos metálicos adicionales (tri-sec-butóxido de aluminio, AsB y un tetraalcoxisilano, habitualmente tetrametoxisilano), cloruro de amonio, hidróxido de amonio, etanol, agente complejante (acetoacetato de etilo, EAA), alcoxisilano con contenido de isocianato (isocianatopropiltrietoxisilano), policaprolactontriol, ácido clorhídrico 0,1 M.

A1- Funcionalización de policaprolactontriol con grupos trietoxisilano

La funcionalización de policaprolactontriol (PCL-T) con grupos trietoxisilano se produjo basándose en Liu et al. (LIU, P.; HE, L.; SONG, J.; LIANG, X.; DING, H.: Microstructure and thermal properties of silylterminated polycaprolactonepolysiloxane modified epoxy resin composites. En: Journal of Applied Polymer Science 109 (2008), P.1105-1113). En primer lugar se secaron 50,0 g (166,67 milimoles) de PCL-T para eliminar agua absorbida. El secado se produjo en vacío (bomba rotativa de paletas) a 100 °C. La funcionalización de un tercio (o a modo de alternativa, dos tercios) de los grupos hidroxi del PCL-T se llevó a cabo a continuación a 80 °C en argón, en cuanto que se añadieron por goteo 41,23 g o 166,67 milimoles (42,46 g o 333,34 milimoles) de isocianatopropiltrietoxisilano en una hora al PCL-T. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80 °C en argón. La reacción se comprobó mediante espectroscopia de transmisión IR en cuanto a completitud. Se mantuvo una ancha banda entre 3750 y 3000 cm^-1, que ha de asociarse a las oscilaciones de los grupos hidroxi del PCL-T, lo cual muestra, que durante la funcionalización del PCL-T no se produce ninguna hidrólisis de los grupos trietoxisilano. Una banda dominante del grupo NCO a 2272cm-1 desapareció por completo tras 18 horas, lo cual confirma que todos los grupos isocianato del isocianatopropiltrietoxisilano habían reaccionado formándose un grupo carbamato. Se obtuvo un líquido claro altamente viscoso. La caracterización del producto se llevó a cabo mediante espectroscopia de transmisión IR (Nicolet 6700, empresa ThermoFisher Scientific, resolución: 4 cm-1, intervalo de medición: 4000 cm-1 a 400 cm-1) y NMR (DPX400, Bruker). A través del cálculo de la integral en el espectro 1H-NMR pudo comprobarse que la funcionalización sencilla condujo a 100 % del producto funcionalizado de forma sencilla y que la funcionalización doble dio como resultado un rendimiento casi igual de alto.

A2 - Funcionalización de celulosa con epiclorhidrina y posterior reticulación con un (hetero)policondensado de ácido silícico con contenido de grupos epoxi

Para la funcionalización se dispersaron de acuerdo con Dong et al [Dong, S.; Roman, M.; J. Am. Chem. Soc. 129 (2007), 13810] 4,00 g (24,66 milimoles) de celulosa en 328 ml de una lejía de sosa de 1 M y a continuación se agitaron con 2,28 g (24,7 milimoles) de epiclorhidrina durante 2 h a 60 °C. El polvo calcáreo, blanco, obtenido se filtró y se lavó con agua destilada hasta la neutralidad. Se secó a 60 °C y se molió finamente.

A continuación se mezcló un policondensado de ácido silícico con contenido de grupos epoxi preparado de acuerdo con el estado de la técnica, con la celulosa funcionalizada; la mezcla se sometió a una reacción de polimerización. B - Preparación y caracterización de los sistemas de laca

Ejemplo de comparación:

Se preparó una laca estándar usando los siguientes componentes:

GLYMO, preferentemente en una cantidad de 40 - 80 % en moles, referido a todos los materiales de partida con contenido de silicio,

TMOS, preferentemente en una cantidad de 20 - 60 % en moles, referido a todos los materiales de partida con contenido de silicio,

terc-butilato de aluminio complejado con acetoacetato de etilo, preferentemente en una cantidad de 1 y 30 % en moles, referido a la cantidad molar de GLYMO más TMOS.

La complejación del terc-butilato de aluminio sirve para ralentizar la hidrólisis y la condensación del compuesto de aluminio, para evitar un crecimiento demasiado rápido de la red de óxido.

Para la síntesis de la laca estándar se dispuso AsB y se añadió por goteo EAA. Una vez que la mezcla se hubo agitado durante 30 minutos, se añadieron TMOS, GLYMO a la preparación, y se mezcló homogéneamente. A continuación se añadió por goteo agua (1-estequiométricamente a los grupos hidrolizables) y se agitó la preparación de laca durante 3 h a temperatura ambiente. Se obtuvo una solución clara incolora con un contenido de sustancia sólida de 49 % en peso.

Ejemplo “laca de referencia" (1-PCL-T-1/3):

El ejemplo de comparación se repitió con arreglo a que se reemplazó una parte de GLYMO por PCL-T funcionalizado (reemplazado un tercio de los grupos hidroxi), de tal modo que la proporción en masa del PCL-T funcionalizado (referido a la sustancia sólida) se encontró en 16 % en peso.

Todos los demás sistemas de laca se prepararon partiendo de la síntesis descrita arriba con modificaciones en la formulación de laca. Todas las modificaciones llevadas a cabo se indican en la tabla anterior. En el modo de proceder básico durante la síntesis no se llevaron a cabo modificaciones.

Antes de la subsiguiente aplicación de las lacas, se diluyeron todos los sistemas con una mezcla de etanol/agua (proporción en masa 1:1) hasta llegar a un contenido de sustancia sólida de 22 % en peso (sin incluir el aditivo antibacteriano).

La completitud de la reacción de hidrólisis tras la síntesis de laca se examinó mediante espectroscopia Raman (espectrómetro RFS 100 de la empresa Bruker, potencia: 500 mW, intervalo de medición: 4000 cm-1 hasta 200 cm-1, resolución: 4 cm-1).

La durabilidad de los sistemas de laca se comprobó tanto mediante espectroscopia Raman, como también la determinación de la viscosidad cinemática (viscosímetro de tipo Ubbeloh del tipo AVS 410 de Schott/SI Analytics GmbH).

La determinación del contenido de sustancia sólida de los sistemas de laca se produjo mediante calentamiento a 200 °C durante una hora. Se llevó a cabo respectivamente una doble determinación.

Revestimiento mediante rasqueta y endurecimiento

El revestimiento de las lacas se llevó a cabo mediante rasqueta espiral (modelo 358) de Erichsen y el dispositivo de embutición de película Coatmaster 509 MC de Erichsen. Se trabajó con una rasqueta espiral con una anchura de película de 220 mm y un bobinado de alambre de 20 |jm. Los grosores de película en húmedo resultantes se encontraron por lo tanto en el intervalo de 20 jm . La velocidad de aplicación fue de 12,5 mm/s. Como sustrato se usó lámina de PLA (30 jm) o lámina de celofán (45 jm , 20 x 27 cm) y para las muestras NMR de cuerpo sólido una placa de teflón. Para las mediciones de la biodegradación se usó lámina de PET (100 jm). Durante la comprobación de la adherencia de capa se trataron previamente los sustratos con corona. El endurecimiento de los revestimientos se produjo a 100 °C durante 1 h (láminas de PLA) o 130 °C durante 1 h (láminas de PET y placa de teflón) en un horno de convección U 80 de la empresa Memmert GmbH Co. KG. Tras el endurecimiento se midió un grosor del revestimiento de aproximadamente 5 jm.

Pueden lograrse revestimientos igual de gruesos con procedimientos convencionales para revestimientos de pastillas.

Evaluación de apariencia y adherencia

Las capas resultantes se examinaron en lo que se refiere a su apariencia y su adherencia en láminas de polilactato (PLA) y de tereftalato de polietileno (PET). La naturaleza óptica se evaluó a simple vista. La adherencia se determinó mediante prueba de cinta adhesiva, que se deriva de la técnica de reticulación con desgarro adhesivo (DIN EN ISO 2409). La adherencia de la capa sobre el sustrato se evalúa a este respecto con las categorías TT 0 (la capa a través de la prueba no se separa del sustrato) hasta TT 5 (la capa se separa por completo del sustrato). Para la prueba, una cinta adhesiva con fuerza adhesiva definida, se pegó libre de burbujas y se presionó sobre el revestimiento. Tras una duración de 1 minuto se tiró de la cinta adhesiva en un segundo con un ángulo de aproximadamente 60° en dirección de tracción y a continuación se valoró la adherencia.

Con todos los materiales se obtuvo un revestimiento transparente, liso, homogéneo, libre de defectos. Independientemente del contenido de PCL-T seleccionado, así como de las demás variaciones de la composición de laca, todas las capas tuvieron la misma buena calidad. La prueba de cinta dio como resultado los siguientes valores:

Biodegradabilidad

La biodegradabilidad de los revestimientos preparados se probó de acuerdo con la norma ISO 14885-1:2005 y mediante almacenamiento de las muestras en un compost. Las láminas de PET revestidas se sujetaron para la prueba de compost en un marco deslizante y se unieron por el lado posterior con una muestra de control no degradable (revestimiento sobre lámina de ^p E^t ). Las muestras se colocaron tras ello perpendicularmente en el compost, de modo que la totalidad de la muestra quedó cubierta por tierra. El compost se preparó a partir de llamado compost activo seco de Kompostwerke Würzburg GmbH, agua (aproximadamente 50 % en peso referido al compost seco) y acelerador de compostaje Radivit® de la empresa Neudorff (aproximadamente 5 g por litro de compost). Los microorganismos del compost y del acelerador de compostaje son de este modo activos aproximadamente durante dos a tres semanas. El compost se reemplazó cada tres semanas y todas las muestras se limpiaron cuidadosamente y se fotografiaron. Con señales visibles de una degradación biológica se examinaron las muestras mediante microscopia de escaneado láser (VK-X200 de Keyence Corporation).

El almacenamiento de los revestimientos de 1-PCL-T-1/3, 2-PCL-T-1/3 y 3-PCL-T-1/3 en el compost condujo a primeras apariciones de degradación, que fueron mayores, cuanto mayor fuese la proporción de PCL-T en el material.

La biodegradabilidad con la ayuda de microorganismos contenidos en compost es un indicador de que los materiales de capa son degradados también por organismos superiores, entre ellos mamíferos y humanos, o por sus bacterias intestinales.

Formación de red

La densidad de red inorgánica de los sistemas de laca endurecidos se examinó mediante HPDEC de 29Si-cuerpo sólido / espectroscopia de MAS-NMR. A través de la asignación de los grupos T y Q pudo asegurarse que todos los precursores participantes se incorporaron en la red inorgánica.

La densidad de red inorgánica pudo estimarse mediante las condiciones de intensidad de los grupos T. La tabla 1 muestra la densidad de red de los diferentes sistemas de laca en comparación

Tabla 1

En la siguiente tabla 2 se ordena la densidad de reticulación de la estructura de red orgánica e inorgánica de los sistemas de capa endurecidos basándose en la evaluación de los espectros 13C-cuerpo sólido-NMR y 29Si-cuerpo sólido-NMR en relación con el sistema de referencia 1-PCL-T-1/3.

Tabla 2

Propiedades de barrera

Las capas de SiO^x aplicadas mediante PVD (deposiciones en fase de vapor físicas) sobre tereftalato de polietileno (PET/SiO^x) tienen permeabilidades al vapor de agua (WVTR) en el intervalo de 0,12 g/m²/d. Su permeabilidad al oxígeno (OTR) se encuentra en aproximadamente 0,23 cm³/m²/d/bar. Estos valores se encuentran algo por encima de los valores exigidos a los envases para alimentos, de 0,10 g/m²/d para la WVTR y de 0,1 cm³/m²/d/bar para la OTR. En caso de combinarse esta capa inorgánica con una capa híbrida “clásica" de (hetero)policondensados de ácido silícico modificada orgánicamente, tal como la “laca estándar” descrita arriba, estos valores, en el caso de grosores de capa de aproximadamente 1 a 5 |jm, pueden reducirse a razón de hasta 92 % (WVTR) o 96 % (OTR) y de este modo a valores requeridos para envases para alimentos. Para una combinación de una capa SiO^x con respectivamente una de las capas de acuerdo con la invención, pudieron determinarse con grosores de capa comparables, valores, los cuales, después de todo estaban reducidos aún a razón de 69-85 % (WVTR) u 87-91 % (OTR) con respecto al sistema PET/SiO². Esto muestra que la incorporación de componentes degradables biológicamente en el (hetero)policondensado de ácido silícico, resta a las capas únicamente poco de sus excelentes propiedades de barrera. La reducida tasa de transmisión de vapor de agua es a este respecto particularmente sorprendente.

En correspondencia con ello, las lacas de acuerdo con la invención se adecúan para la preparación de materiales de revestimiento para alimentos y productos farmacéuticos.

La figura 1 que acompaña muestra los valores determinados. Como “estado de la técnica-ORMOCER®” se denomina aquí una laca, la cual se preparó a partir de un material híbrido de acuerdo con el ejemplo de comparación arriba descrito. El revestimiento, el cual se indica con "45 % en peso de contenido de PCL-T", se corresponde aproximadamente con el ejemplo de arriba 3-PCL-T-1/3, habiéndose reemplazado no obstante una proporción aún mayor de GLYMO por ^pCL-T, de tal modo que el contenido de PCL-T aumentó de 41 a 45 % en peso. El revestimiento, el cual se indica con “15 % en peso de contenido de PCL-T”, se corresponde aproximadamente con el ejemplo de arriba 1-PCL-T-1/3, es decir, la laca de referencia, habiéndose reemplazado no obstante, algo menos de GLYMO por PCL-T, de modo que su contenido es de solo 15 % en peso.

Para el uso como revestimiento de pastillas o alimentos es necesaria una apariencia impecable. Se examinó la apariencia de dos revestimientos desarrollados sobre un sustrato de patrón basado en tereftalato de polietileno (sustrato PET). Las capas con contenido de biopolímero desarrolladas presentaron o bien un 30 % en peso de proporción de quitosano o un 45 % en peso de proporción de PCL-T sobre un sustrato de PET. En ambos revestimientos preparados, con contenido de PCL-T o de quitosano, se obtuvo una superficie transparente, lisa, homogénea, la cual no presentó defectos. Independientemente del contenido de biopolímero seleccionado, las capas presentaron, con una adherencia excelente sobre el sustrato, la misma buena calidad óptica.

Capas degradables biológicamente con buenas propiedades de barrera

Los revestimientos de pastilla requieren en particular excelentes propiedades de barrera con respecto a sustancias olorosas, vapor de agua y oxígeno, cuando se trata de sustancias activas sensibles al oxígeno o al vapor de agua. Mediante la adaptación de la densidad de red y la polaridad del material de revestimiento polímero híbrido, es posible en combinación con capas de óxido inorgánicas, como por ejemplo, SiOx (1,5 < x < 1,8), lograr valores de barrera muy buenos [Amberg-Schwab, S.: Handbook of Sol-Gel Science and Technology, Vol. 3, Ed.: S. Sakka, Kluwer Academic Publishers, Norwell, Cap.21 (2004), P. 455]. La capa de polímero híbrido aplicada reduce la microporosidad y nanoporosidad.

La combinación con una capa de óxido inorgánica puede representar un revestimiento funcional. El material usado de acuerdo con la invención puede presentarse en un compuesto de capas con una o varias otras, preferentemente, capas inorgánicas. El compuesto de capas es comestible.

Se examinaron a modo de ejemplo para la invención la permeabilidad al oxígeno y la permeabilidad al vapor de agua, respectivamente con y sin revestimiento de barrera de polímero híbrido. El examen de la permeabilidad al oxígeno se llevó a cabo de acuerdo con DIN 53 380 (23 °C, 50 % de humedad relativa), el examen de la permeabilidad al vapor de agua de acuerdo con DIN 53 122 (23 °C, 85 % de humedad relativa). Resultó para el sustrato una permeabilidad al oxígeno de 160 cm³/m²*d*bar, para el sustrato revestido con el polímero híbrido una permeabilidad al oxígeno de 10 cm³/m²*d*bar. En el caso de la permeabilidad al vapor de agua resultó para el sustrato modelo biodegradable un valor de 140 g/m²*d, para el sustrato modelo biodegradable revestido con polímero híbrido, un valor de 30 g/m²*d.

La figura 1 muestra la tasa de transmisión de oxígeno (OTR, a 50 % de humedad relativa y 23°C) y de vapor de agua (WVTR, a 90 % de humedad relativa y 38°C) de los revestimientos desarrollados con contenido de quitosano y de PCL-T en un sistema de capas de lámina de PET y capa de SiO^x . La marca en 0,1 cm³/m²*d*bar en la permeabilidad al oxígeno y la marca en 0,10 g/m²*d en la permeabilidad al vapor de agua representa el requisito con respecto a la barrera para envases de alimentos.

Exámenes de citotoxicidad

En las figuras 2 y 3 se indica la citotoxicidad in vitro de algunos materiales de PCL-T. Figura 2 citotoxicidad in vitro de plaquitas de vidrio revestidas de la laca que puede usarse de acuerdo con la invención.

Células de la línea celular de fibroblastos murinos (L929) crecieron durante 24 h sobre tres placas de vidrio revestidas de diferentes policondensados de ácido silícico modificados orgánicamente. Una vez que se añadió el reactivo con contenido de tetrazolio WST-1, se midió la densidad óptica (OD⁴⁵⁰) del cultivo celular. 3 representa el resultado de la placa de vidrio con laca de referencia, 4 muestra el resultado para la placa de vidrio con 2-PCL-T-1/3 y 3 el resultado para la placa de vidrio con 1-PCL-T-1/3.

En la figura significan:

* = células crecieron en pocillos (en recipiente, sin sustrato de vidrio)

** = células crecieron sobre las placas de vidrio

*** = células crecieron en pocillos y se trataron tóxicamente con 1 % de SDS (esto quiere decir, se mataron de forma precisa para imitar un sustrato tóxico) (SDS = dodecilsulfato sódico)

Dado que la viabilidad de L929 es proporcional con respecto al valor de la densidad óptica del cultivo celular, puede determinarse a partir de OD450 la citotoxicidad: una muestra se considera como no citotóxica cuando OD⁴⁵⁰ s 80 % del valor para la muestra en blanco es Nc2 (la línea negra caracteriza esta zona).

Figura 3: citotoxicidad in vitro de plaquitas de vidrio revestidas de la laca que puede usarse de acuerdo con la invención

Se obtuvieron extractos de policondensado de ácido silícico mediante agitación de las placas de vidrio estériles revestidas del policondensado de ácido silícico durante 24 h en un medio de cultivo celular (DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium) en condiciones fisiológicas y asépticas. A continuación se incubaron los cultivos celulares subconfluentes (L929) durante 24 h en soluciones de extracción no diluidas y se prepararon de manera análoga a la lámina anterior, para determinar OD⁴⁵⁰.

Con “Ormocer” se indica la laca de referencia

En la figura significan:

* = células crecieron en pocillos (en recipiente, sin sustrato de vidrio)

** = células se dejaron crecer en medio, el cual estuvo incubado como los extractos 24 h

*** = células crecieron en pocillos y se trataron tóxicamente con 1 % de SDS (esto quiere decir, se mataron de forma precisa para imitar un sustrato tóxico) (SDS = dodecilsulfato sódico)

Las figuras muestran que los dos materiales de revestimiento que pueden usarse de acuerdo con la invención no son citotóxicos con respecto a células de mamíferos, dado que alcanzan el valor mínimo. Por lo tanto, estas composiciones pueden usarse como revestimientos para medicamentos y alimentos.

El extracto de contacto con policondensado de ácido silícico modificado orgánicamente sin grupos degradables biológicamente es débilmente citotóxico.

Mediante un revestimiento degradable biológicamente, seguro para la salud, sobre las pastillas, que tiene propiedades de barrera excelentes, es posible reemplazar PVDC y aluminio por materiales de envase alternativos, los cuales por sí mismos no han de tener ningún efecto de barrera destacable, pero que tienen capacidad de embutición. Son concebibles además de ello también conceptos de envasado alternativos más sencillos, por ejemplo una renuncia a la individualización en envases blíster.

Las propiedades de los materiales de revestimiento altamente funcionales pueden ajustarse, combinarse y diseñarse a medida de forma precisa más allá del efecto de barrera. Tal como se ha explicado arriba, los revestimientos son por ejemplo estables en medio ácido, pero pueden ajustarse también del tal modo que se disuelvan ya en el estómago. La composición del revestimiento puede seleccionarse de tal modo que se comporte de manera inocua en el cuerpo.

Mediante las excelentes propiedades de barrera del revestimiento de nuevo desarrollo podrán ahorrarse en el futuro en el caso de los materiales de envase láminas con contenido de cloro y láminas de aluminio. Son concebibles conceptos de envasado alternativos más económicos. El revestimiento de barrera mejora además de ello la durabilidad de los productos farmacéuticos y alimentos.

Además de ello, a través del uso de acuerdo con la invención pueden prepararse productos, los cuales son revestimientos comestibles y tienen las siguientes propiedades:

- sin sustancias tóxicas, alergénicas y no digestibles

- estabilidad estructural y evitación de daños mecánicos durante el transporte, el manejo y la venta

- buena adhesión a la superficie del alimento y revestimiento uniforme

- semipermeables: para algunos productos es deseable una migración de gas o de agua controlada en y desde el producto a proteger. Un ejemplo para ello es el transporte de fruta y verdura, dado que los productos están sometidos a menudo aún durante el transporte hacia el comercio, a un proceso de maduración (transpiración aeróbica y anaeróbica).

- Evitación de la absorción o entrega de componentes, que estabilizan el aroma, el sabor, nutrientes y propiedades organolépticas; sin modificar a este respecto el sabor o la apariencia óptica

- garantizar una estabilidad bioquímica y microbiana y simultáneamente protección contra ensuciamientos, infestación por plaga, expansión de microbios y otros tipos de desintegración

- mantenimiento o mejora de los atributos estéticos o sensoriales (apariencia, sabor, etc.) del alimento

- uso como portador de aditivos deseados como: sabor, olor, color, nutrientes y vitaminas. Incorporación de antioxidantes y sustancias activas antimicrobianas.

- Preparación sencilla y económica.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una composición, que contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, como revestimiento aplicado sobre la superficie de un sustrato seleccionado de entre un medicamento y un alimento, o como componente de un revestimiento de este tipo, siendo los grupos orgánicos, polímeros.

2. Uso según la reivindicación anterior, siendo los grupos orgánicos uno o varios tipos de polímeros orgánicos naturales o sintéticos.

3. Uso según las reivindicaciones 1 o 2, siendo los grupos orgánicos en parte o exclusivamente grupos degradables biológicamente.

4. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, presentándose los grupos orgánicos incorporados al menos en parte a través de enlaces Si-C en el condensado.

5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, presentando el (hetero)policondensado de ácido silícico además de ello grupos orgánicos incorporados en el condensado a través de enlaces Si-C, que pueden polimerizarse orgánicamente de forma térmica o fotoquímica, en particular grupos epoxi.

6. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, presentando al menos una parte de los grupos orgánicos una cadena de hidrocarburo con 2 a 8, preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono, que se encuentra entre dos grupos seleccionados de entre grupos éter, éster, amida y uretano.

7. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, presentando al menos una parte de los grupos orgánicos al menos dos cadenas de hidrocarburo con 2 a 8 átomos de carbono, que se presentan con cadena ramificada entre sí.

8. Uso según una de las reivindicaciones 6 y 7, presentando al menos una parte de los grupos inorgánicos degradables biológicamente, el componente [O-(CH²)^m-C(O)-O]n, siendo m un número entero entre 2 y 8, siendo n 0, 1, 2 o 3 o mayor de 3 y, siempre y cuando el componente mencionado se presente múltiples veces en el grupo orgánico, degradable biológicamente, pudiendo adoptar diferentes valores, con la condición de que n sea en el único o en al menos uno de los componentes mencionados, 1 o mayor de 1.

9. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, estando seleccionados los grupos orgánicos del grupo que consiste en policaprolactontriol, quitosano, celulosa y bloques de celulosa.

10. Procedimiento para la preparación de un producto de revestimiento, seleccionado entre medicamentos y alimentos revestidos, que comprende las siguientes etapas:

(i) la aplicación de una composición que se presenta opcionalmente en un agente diluyente y/o disolvente y contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos polímeros, sobre un sustrato seleccionado de entre un medicamento y alimento;

(ii) el secado y/o el endurecimiento de la composición.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende antes de la etapa (i) o tras la etapa (ii), la etapa (iii), en la cual se recubre el sustrato al menos parcialmente de una capa de óxido metálico.

12. Procedimiento según las reivindicaciones 10 u 11, en donde se usa la composición descrita en una de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Producto de revestimiento quepuede prepararse según el procedimiento de las reivindicaciones 10 a 12.

14. Producto de revestimiento que presenta un sustrato, seleccionado de entre un medicamento y un alimento, y un revestimiento de una composición aplicado sobre el sustrato, que contiene (hetero)policondensado de ácido silícico modificado con grupos orgánicos, siendo los grupos orgánicos polímeros.

15. Producto de revestimiento según la reivindicación 14, en el cual está contenida la composición indicada en una de las reivindicaciones 1 a 9.